procedure diagnostiche del campione operatorio dopo terapia neoadiuvante

• Procedure diagnostiche del campione operatorio dopo terapia neoadiuvante.

• Stefania Dante (ULSS 6 Vicenza)• Pavon Ida (ULSS 13 Dolo-VE)

Terapia neoadiuvante nel carcinoma della mammella

Indicazioni al trattamento :

Neoplasia primitiva localmente avanzata

Neoplasia primitiva di dimensioni ridotte con fattori prognostici negativi.

Obiettivi della terapia neoadiuvante

• Consentire l’esecuzione di un intervento chirurgico conservativo se le dimensioni della neoplasia

impongono un intervento demolitivo.

• Rendere radicalmente operabile una malattia localmente avanzata.

• Monitorare in vivo la risposta al trattamento.

Chemioterapia neoadiuvante

Generalmente costituita da antracicline e taxani, associata a Trastuzumab in pazienti HER 2 positive.

Markers predittivi di risposta: • bassa o assente espressione dei recettori ormonali• alto grado• istotipo invasivo non lobulare• Ki 67/Mib1 elevato• iperespressione di HER 2

Chemioterapia neoadiuvante

I regimi impiegati si sono dimostrati efficaci nella riduzione di massa.

La risposta patologica su T e su N è correlata con una prognosi migliore sia in termini di sopravvivenza globale che

libera da malattia

Valutazione pretrattamento

• CLINICA (dimensioni del T, stato della cute, stato degli N, secondarietà)

• IMMAGING (plurifocalità, microcalcificazioni, studio degli N)

• PATOLOGICA

Tipologia di prelievo per la valutazione patologica

• tru-cut multipli (almeno 5) con ago da 14-16 gauge su ogni focolaio sospetto

• biopsia a cielo aperto (solo se non è possibile la biopsia)

• valutazione cute (necessaria in presenza cT4)

Valutazione dello stato linfonodale

• N+ clinico-strumentale: FNAC per conferma

• N dubbio clinico-strumentale: FNAC con campionamento multiplo

• N0 clinico-strumentale: ?

Valutazione stato linfonodale

A tutt’oggi è indicata sempre la dissezione linfonodale del cavo ascellare indipendentemente dal cT pre e post-

chemioterapia.

In corso studi di fattibilità del linfonodo sentinella (sia prima che dopo CT

neoadiuvante)

MARCATURA DEL TUMORE

Al momento della biopsia diagnostica è necessario posizionare un repere nella

neoplasia (clip, tracciante, ecc.)

In alcuni centri si esegue tatuaggio sulla proiezione cutanea del T

Valutazione istologica pre CT neoadiuvante

Richiesta di esame istologico:

• Dati della paziente• Sede, dimensioni della lesione e stadio cTNM• Dati clinico-strumentali• Tipo di biopsia (tru-cut, a cielo aperto)• Richiesta di valutazione assetto recettoriale, Ki 67/Mib 1, Her 2

Valutazione istologica pre CT neoadiuvante

Referto:• Carcinoma infiltrante: n° biopsie diagnostiche, istotipo, grading

• Carcinoma in situ: istotipo, grading e sua proporzione rispetto alla

componente infiltrante

• Altro: Microcalcificazioni, invasione vascolare, necrosi, infiltrato infiammatorio

ecc.

• Valutazione R.O., HER2, Ki 67/Mib 1

• Valutazione cutanea: infiltrazione, ulcerazione, angioinvasione

• Valutazione di N

Diagnostica dopo terapia neoadiuvante

La polichemioterapia può indurre su T e/o N:

1. Risposta patologica completa (CR)

2. Risposta patologica parziale (PR)

3. Nessuna risposta: malattia stabile (SD)

La risposta su T ed N può essere diversaLa gradazione della risposta sul T va eseguita

esclusivamente sulla componente infiltrante

Il carcinoma in situ residuo deve essere segnalato ma non va considerato nella valutazione della risposta

Richiesta di esame istologico dopo terapia neoadiuvante

• Dati della paziente• Tipo di chemioterapia• cT ed cN pre-trattamento• Tipo di procedura bioptica precedente• Reperi nel T• Plurifocalità, microcalcificazioni• Risposta clinico-strumentale alla chemioterapia• Tipo di chirurgia, reperi di orientamento del campione

operatorio

Valutazione macroscopica del tumore residuo

Risposta patologica completa (CR):• Identificazione del letto tumorale può essere

difficile. Area a contorni mal definiti centralmente di

aspetto edematoso e/o fibroso.• Necessario campionamento di tutta l’area

con sezioni contigue di mm 3-5.

• Se presente repere prelevare tutta l’area adiacente.

• Microcalcificazioni non scompaiono dopo CT(utili per riconoscimento area con Rx).


Risposta patologica parziale (PR):

Il residuo può apparire: nodulare, sclerotico, focolai multipli che contornano un’area edematosa

e/o sclerotica.

Tutte le lesioni evidenti vanno descritte, misurate e campionate

Se possibile includere in toto dell’area


Malattia stabile (SD):

Descrizione e dimensioni della lesione

eCampionamento multiplo (valutazione istologica di

risposta)

Valutazione macroscopica del campione operatorio

• Descrizione e campionamento del parenchima adiacente e a distanza

• Descrizione e campionamento orientato dei margini chirurgici

• Descrizione e campionamento della cute (prelievi multipli se cT4 pre-CT)

• Descrizione e campionamento di areola e capezzolo

Campionamento del cavo ascellare

Il trattamento farmacologico può ridurre il numero dei linfonodi repertati e indurre fibrosi cicatriziale, che può

renderne difficoltosa la ricerca.

Necessario prelevare tutti i linfonodi e le aree di addensamento fibroso repertati.

Valutazione istologica del tumore post CT neoadiuvante

• Riduzione di volume della neoplasia con fibrosi sostitutiva: area di stroma vascolare jalino con edema e fibroelastosi, macrofagi schiumosi, linfociti e siderofagi e assenza di strutture duttulo-lobulari (letto tumorale).

• T con cellularità e indice mitotico ridotti e alterazioni citologiche regressive: vacuolizzazioni, citoplasma laccato, picnosi e/o “gigantismi” nucleari. (Immunoreattività per CK conservata).

• Unità duttulo-lobulari adiacenti: atrofia, sclerosi, atipie reattive

Valutazione del grading post CT neoadiuvante

Le alterazioni regressive possono inficiare la valutazione del grading.

Il grading istologico pre CT rimane un fattore prognostico indipendente sia

per la sopravvivenza libera da malattia che per quella globale.

Il significato prognostico delle modificazioni del grading post CT non è ancora stato ben determinato.

Valutazione istologica del tumore post CT neoadiuvante

Carcinoma duttale e lobulare in situ: • scarsa risposta • possibili atipie chemio-indotte.

Emboli neoplastici: • scarsa risposta• presenza di atipie chemio-indotte

VALUTAZIONE ISTOLOGICA DEL T RESIDUO

• Foto letto tumorale in CR

Letto tumorale

Cellule tumorali isolate


• Foto letto tumorale in CR

Letto tumoraleCellule tumorali residue e flogosi


• Foto di atrofia ed atipie chemioindotte sul parenchima normale

Modificazioni chemioindotte sul T ma non su ADH


• Foto di alterazioni sul T chemioindotte (penso 5 circa)

Atipie chemioindotte


• Foto di DCIS (?)

Invasione vascolare isolata


• Foto di LCIS (?)

Invasione vascolare

Invasione vascolare derma


• Foto angioinvasione senza T residuo

Risposta minima alla CT

Valutazione istologica di Npost CT neoadiuvante

• Le metastasi possono regredire parzialmente o totalmente.

• Le aree di regressione presentano: fibrosi,

depositi di macrofagi schiumosi e siderofagi.

• La malattia residua può presentare alterazioni chemio-indotte (per minima malattia

residua: utile ricerca ICH).

Risposta patologica completa su N

CK AE 1-3

VALUTAZIONE ISTOLOGICA DEGLI N

Foto regressione completa su N

Regressione parziale su N


Foto regressione parziale su N

ICT in N


Foto regressione parziale su N con minimo residuo

Risposta completa su N: sclerosi

ICT in N: sclerotico

Valutazione fattori prognostici predittivi post CT neoadiuvante

• Dati discrepanti riguardo il significato e la variabilità di espressione di ER, PR, HER2

• Non essendoci accordo viene consigliata la rivalutazione sulla malattia residua.


Espressione recettori ormonali:

Nella maggioranza dei casi non si modifica

Discrepanze: • deficit campionamento • selezione di cloni cellulari diversi

• modificazioni chemioindotte.


Espressione di HER 2:

Nella maggioranza dei casi non si modifica

Discrepanze:• deficit campionamento• eterogeneità del tumore • selezione di cloni cellulari diversi


Ki 67/Mib1

marcato decremento dopo CT neoadiuvante

indicatore di risposta alla terapia?

se nel contesto del T residuo ci sono indici di proliferazione diversi potrebbe essere utile quantizzare anche la componente con minima/assente

espressione

VALUTAZIONE DEI FATTORI PROGNOSTICI

Espressione del Mib1:

foto

KI 67 in cellule atipiche

KI 67 in cellule atipiche

KI 67 in parte non responsiva

Variabilità intratumorale KI 67

Quantificazione della regressione tumorale

• La gradazione della risposta deve essere sempre riportata nella diagnosi.

• Quantificazione del grado di regressione su T e su N.

Sistema di gradazione secondo Pinder

Gradazione della risposta su T:

• Risposta patologica completa (CR)

• Risposta patologica parziale (PR)

• Nessuna evidenza di risposta alla terapia: malattia stabile (SD)

Gradazione risposta patologica

Risposta patologica completa (CR):

A assenza di carcinoma residuo

B assenza di carcinoma infiltrante con presenza di carcinoma in situ.

Gradazione risposta patologica

Risposta patologica parziale (PR):

A minima malattia residua (<10%)

B residuo di malattia (tra 10-50%)

C residuo di malattia (> 50%)

Sistema di gradazione secondo Pinder

Gradazione della risposta su N:

• Non evidenza di metastasi né segni di risposta

• Non evidenza di metastasi con di segni di risposta

• Presenza di metastasi con segni di risposta

• Presenza di metastasi senza segni di risposta

STADIAZIONE ajcc ypTNM

• ypT0 (CR)

• ypT1a,b,c (PR%)

• ypT2 (PR%)

• ypT3 (PR%)

• ypT4 (PR%)

• ypT1,2,3,4 (SD)

STADIAZIONE ypN• ypN0: assenza di metastasi e di segni di

risposta

• ypN0: assenza di metastasi con segni di risposta

• ypN1/2/3: presenza di metastasi e di segni di risposta

• ypN1/2/3: presenza di metastasi senza segni di risposta

Report istologico dopo CT neoadiuvante

• Presenza di carcinoma infiltrante e in situ: con dimensioni, multifocalità, alterazioni citonucleari,

istotipo e grading.• Percentuale regressione su T• angioinvasione, necrosi, infiltrato infiammatorio.• N° linfonodi repertati, N°metastatici • Grado regressione su N.• Stato dei margini, della cute, del capezzolo e

modificazioni del parenchima adiacente• R.O., Ki 67/Mib1e HER2• ypTNM associato a grado di regressione

Problemi su ypT da discutere

ypTx quando?1. Angioinvasione con CR del T?

2. Cellule neoplastiche residue isolate o in microaggregati nel letto tumorale?

3. Microfocolai multipli residui attorno al letto tumorale (associati o no con punto N°2)?

Problemi su ypN da discutere

• ICT: senza segni di risposta e su più N: ypN0(i+)? ypN1/2/3 ?

• ICT: con segni di risposta e su più N: ypN0 (i+)? ypN1/2/3 (PR%) ?

• N+ inferiore a mm. 2 senza segni di risposta e su più N: ypN1mi? ypN1/2/3 (PR%)?

• N+ inferiore a mm. 2 con segni di risposta e su più N: ypN1mi? ypN1/2/3 (PR%)?

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