prise en charge du lmnh diffus grandes cellules b...

Prise en charge du LMNH diffus

grandes cellules B (DLBCL)

ALGERIE

Mai 2014

Anne-Sophie Michallet

Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), not otherwise specified (NOS)

Common morphologic variants

Centroblastic

Immunoblastic

Anaplastic

Molecular subgroups

Germinal-centre B-cell-like (GCB)

Activated B-cell-like (ABC)

Immunohistochemical subgroups

CD5-positive DLBCL

Germinal-centre B-cell-like (GCB)

Non-germinal-centre B-cell-like (Non-GCB)

DLBCL subtypes

T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma

Primary DLBCL of the CNS

Primary cutaneous DLBCL, leg type

Epstein-Barr virus–positive DLBCL of the elderly

Other lymphomas of large B cells

Primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma

Intravascular large B-cell lymphoma

DLBCL associated with chronic inflammation

Lymphomatoid granulomatosis

ALK-positive DLBCL

Plasmablastic lymphoma

Large B-cell lymphoma arising in HHV8-associated multicentric Castleman disease

Primary effusion lymphoma

Borderline cases

between DLBCL and Burkitt lymphoma

between DLBCL and classical Hodgkin lymphoma

DLBCL WHO Classification (2008)

• Différents sous types de DLBCL

• Le traitement doit-il être différent en fonction

du sous type?

– Intermediate Burkitt or Hodgkin

– Plasmablastic (CD20-)

– “Double hit” myc+ bcl2+

– Primary CNS DLBCL

Alizadeh AA et al. Nature 2000;403:503-11.

GC B like

Activated B

like

Une origine différente?

Profil expression génique et DLBCL

Activated B-cell likeGC B-cell like

NFK B activation

BCL2 translocations, t(14;18)

C-rel amplification

LMO2 IgH M

BCL6

CD10

MUM1/IRF4

+3

18q21 amplification

BCL6 translocations

Mir-125b

Mir-17-92

Mir-155

Mir-21

Mir-223

BCL2

FOXP1

2 maladies différentes

Hans CP et al. Blood 2004;103:275-82

Immunohistochimie as surrogate

DLBCL = One Shot Cancer

• Seul les patients en RC après la première ligne

de traitement ont une chance d’être guéris!

• Une minorité des patients qui progressent

répondent alors au tt de rattrapage et peuvent

être intensifiés

• 40% des patients intensifiés ne rechutent pas

Objectif du treatment: obtention d’une RC durable

PFS et OS Etudes LNH 87/93/98

7 years: PFS = 47.5% [46-49%]; OS = 56% [54-57%]

8-9%

7400 patients

18-80 years old

Que faut il connaître avant d’initier le

traitement de première ligne?

• Age

– jeune (<61 y)

– âgé (60-80 y)

– Trés âgé (>80 y)

• IPI – age-adjusted IPI

– Score 0

– Score 1

– Score 2 or 3

Survie en fonction du score IPI

6696 patients inclus dans les études randomisées du GELA

Overall survival Progression-free survival

B Coiffier unpublished data

Comment choisir le bon traitement?

• Patient

– Age, co-morbidités, dépendance

– Espérance de vie

• Lymphome

– Facteurs pronostics

• IPI, biologie …

– origine cellulaire: ABC vs GC

Un traitement par sous groupe de patients?

• Jeune (<60 or 65 ans)

– Localisé: stade I ou aaIPI=0

– Sous groupe “standart”: aaIPI=1

– Défavorable: aaIPI=2 or 3

• âgé (65 – 80 ans)

– Localisé: stade I ou aaIPI=0

– aaIPI=1 à 3

• Très âgé (>80 ans)

Un traitement de réfèrence

R-CHOP

60 3 12 15 189 21 Wks

No radiotherapy

R-CHOP 21

R-CHOP

60 3 12 15 189 21 Wks

No radiotherapy

R-CHOP 21

Objectives

Fin de traitement : >90%

RC

Survie à 10 ans: >80%

Quand le R-CHOP est-il insuffisant?

• Si taux de RC < 90%

• Si taux de rechute >10%

• Sujet âgé

– Maladie non localisée

• Patients jeune

– aaIPI score 1

– aaIPI score 2/3

– “double hit”

Maladie localisée / IPI=0

Quelque soit l’âge!

R-CHOP x 6

PAS DE RADIOTHERAPIE

LNH 93-4: IPI=0; >60y

R

CHOP X 4

CHOP X 4 +

IF RT

CHOP

CHOP plus radiotherapy

Pro

ba

bilit

y o

f E

ve

nt

Fre

e S

urv

iva

lP = 0.5

5y EFS: 64%

5y EFS: 61%

n=277

n=299

median f-up= 7y

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Years after Randomization

CHOP


Pro

ba

bilit

y o

f O

ve

rall S

urv

iva

l

n=299

n=277

5y OS: 72 %

5y OS: 68 %

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12


P = 0.5 median f-up= 7y

G Fillet, JCO 2007

- Identical CR rates

- More secondary

cancers with RT

R

CHOP X 4

CHOP X 4 +

IF RT

CHOP


Pro

ba

bilit

y o

f E

ve

nt

Fre

e S

urv

iva

l

P = 0.5

5y EFS: 64%

5y EFS: 61%

n=277

n=299

median f-up= 7y

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12


50% survie n’est pas acceptable!

DONC

Adjonction de rituximab

6 cycles of R-CHOP

Maladie localiséetraitement basé sur le PET scanner

R-CHOPx3

R-CHOPx1

IFRTPET Pos

PET Neg

L Sehn et al. ICML 2011

134 patients, 57% stage I & 43% stage II

TTP associé au résultat du PET

6543210

1.0

.9

.8

.7

.6

.5

.4

.3

.2

.10.0

PET- positive

PET- negativeP

erc

en

t S

urv

iva

l

Time (years)

L Sehn et al. ICML 2011

Etude en cours

aaIPI = 0

Avant traitement Après traitement

..

..

..

Tomographie par emission de positons : le PET-scanner

Parfois couplé au scanner conventionnel

Place de la TEP-FDG dans les

Lymphomes

Le point de vue de l’’’’hématologue

Intérêt du PET-TDM dans les Lymphomes

• STADIFICATION = FACTEUR PRONOSTIQUE

– Sites anatomiques (extra-ganglionnaires+++)

– Taille des lésions

• EVALUATION DE LA REPONSE AU TRAITEMENT

– Evaluation précoce de la chimiosensibilité (2 cures)

– Valeur pronostique positive (4 cures)

• SURVEILLANCE =

DIAGNOSTIC DE MALADIE RESIDUELLE

– Chimiothérapie de rattrapage

Importance du STADE

Rôle déterminant du PET dans le « staging »?

– LMNH Agressifs diffus grandes cellules B = 100%

– MALADIE DE HODGKIN = 98%

Les interrogations : Fixations variables?

� LMNH indolents

cas du Folliculaire

Diagnostique de transformation

� LMNH T périphériques

� cas particulier du POPPEMA

L’’’’Efficacité du PET dépend du type histologique!

Evaluation précoce de la réponse en cours de traitement :

PET indicateur pour un traitement « personnalisé »

Evaluation précoce de la chimiosensibilité

Définir les bons et mauvais répondeurs

�MALADIE DE HODGKIN

PET 2 et PET 4 : Données du Protocole H10

� LMNH AGRESSIF

Protocole LNH037B

FDG-PET (+)

..

..

..

Before treatment At 2 cycles At 4 cycles

Before treatment At 2 cycles At 4 cycles

FDG-PET (-)..

..

..

..

..

..

Identification des patients susceptible de rechuterimportance du PET

Valeur du PET intermédiaire

2 cycles

2 cycles

4 cycles

4 cycles

C Haioun Blood 2005; 106: 1376–81

BON REPONDEUR

MAUVAIS REPONDEUR

Intérêt du PET précoce

Si sa valeur prédictive est importante :

tous les patients “non-respondeurs” doivent

immédiatement bénéficier d’une thérapeutique

aggressive

LNH07-3B

DLBCL ; <60 yearsaa-IPI = 2-3

PET 4

Arm A

A1

A2

B2

B1

R-ACVBP14 + MTX IT + G-CSF

PET 2PET 4

R-CHOP14 + MTX IT + G-CSF

Z-BEAM + ASCTMTX iv

MTX iv AraCR- IFM / VP16

Salvage : CORAL

PETPET

4+

PET Results

Salvage : CORAL

Arm B

A1

A2

B2

B1

2- /4 -

2+ /4 -

2- /4 -

4+

PET 0 PET 4 PET FinalR

R-CHOP14 + G-CSF

Thérapeutique personnalisée : PET indicateur

P < 0.001log rank

0.00 0.25 0.750.50 1.00 1.25 1.751.50 2.000.00

0.25

0.50

0.75

1.00

2.250.00 0.25 0.750.50 1.00 1.25 1.751.50 2.000.00

0.25

0.50

0.75

1.00

P < 0.001log rank

OS EFS

92 %80%

43 %

53 %

yearsyears

Negative Pet Positive PET

p log rank = 0.0003 p log rank = 0.0002

JF Filmont et al ; Cancer 2007

Y a t’’’’il une place pour le PET dans

l’’’’évaluation des lymphomes indolents?

Les critères d’’’’évaluation

1- réponse thérapeutique par rapport au

bilan initial

2-% de réduction tumorale

Evaluation scannographique seule

Patients âgés- IPI > 0

R-CHOP x 8

Existe t’il un meilleur

traitement?

Etudes du GELA: 10 ans de suivi

B Coiffier et al. Blood 2010;116:2040

Autres options?

• R-CHOP-14

• R-CHOP + X

• R-CHOP suivi par X

• Chimiothérapies fortes doses

LNH 03-6B

3 months

C5 FU1

Randomisation Response

Induction Phase Consolidation Phase

Consolidation Phase

Rituximab + CHOP14

+ MTX IT

Rituximab + CHOP21

Response

C2 C7 C8

Induction Phase

C1 C2 C3 C4 C5 C6 C7 C8 FU1FU0

FUn

Rituximab + CHOP21

+ MTX IT

Response

8 weeks 10 weeks

12 weeks 13 weeks

C1

FUn

FU0

Rituximab + CHOP14

C3 C4 C6

3 months

3 months 3 months

Aranesp, one weekly subcutaneous injection in Arms A1 and B1

Filgrastim ou Pegfilgrastim according to physician decision R Delarue et al. ICML 2011

Etude R-CHOP 14/21

3y-PFS : 60% vs 62%

HR: 0.99 (95%CI: 0.78-1.26); p=0.94

PFS OS

3y-OS : 69% vs 72%

HR: 0.93 (95%CI: 0.76-1.26); p=0.76

Conclusion R-CHOP 14 vs. 21

• Hypothèse

– R-CHOP-14 supérieur au R-CHOP-21

• Résultats

– UK: PAS DE DIFFERENCE

– GELA: PAS DE DIFFERENCE

• Conclusion

R-CHOP tous les 21 jours est le STANDART

Etudes du GELA: 10 ans de suivi

40% réfractaires à 2 years

25% rechutes à 2 years

B Coiffier et al. Blood 2010;116:2040

Patient jeune, IPI =1

R-CHOP 14 vs. 21

R-ACVBP

Patients jeunes: quelles options?

• Traiter tous les patients de façon identique?

– Indépendament des facteurs pronostiques

• Stratifier selon IPI

• Rechercher de nouveaux indicateurs de survie

LNH 03-2B: R-ACVBP vs R-CHOP

*Pas de radiothérapie dans les 2 bras de tt

R

60 3 12 15 189 21

R-ACVBP 14

R-CHOP 21

Wks

MTX R-IFM-VP16 Ara-C

0 2 4 6 10 14 24 Wks

4 IT-MTX

C Rechert et al. Lancet 2011;378:1858

Taux de réponses à la fin du tt

ORR R-ACVBP

92%

ORR R-CHOP

88%

84

82 4

80

81

9

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

CR/CRu PR SD PD

%o

f re

spo

nd

ing

pa

tie

nts

R-ACVBP

R-CHOP

p-value: 0.5727


Etude LNH 03-2B


EFS

OSDFS

PFS

R-ACVBP ou R-CHOP?

• R-CHOP une chimiothérapie mieux tolérée

MAIS INFERIEURE AU R-ACVBP

• Solution:

– Evaluation des facteurs pronostics avant tt

– R-CHOP= pronostiques favorables

– R-ACVBP= pronostiques défavorables

Patient jeune IPI= 2/3

R-ACVBP

Intérêt d’une intensification thérapeutique

(Autogreffe)?

Etudes GELA

DLBCL/ Autogreffe

< 60 ans , 2-3 aa-IPI factors

ACVBP

0 2 4 6

R

HD-MTX

CBVM

PBSCT

13

Wk

R-ACVBP

0 2 4 6

R

HD-MTX

BEAM

PBSCT

13

Wk

LNH98-3B

241 pts

LNH03-3B

209 pts

R

Rituximab

Observation

Introduction Rituximab

With rituximab

Without rituximab

Fitoussi O et al. Hematologica 2011;96:1136

ACVBP vs R-ACVBP + PSCTLNH98-3/LNH03-3B aaIPI=2,3

Quels sont les patients à intensifier?

• Réponses partielles (PET+ après induction)=

rattrapage+ autogreffe

• Tous les patients IPI> 1

• Tous les patients “high risks”(Double hit…)

• Les répondeurs “lents” (PET intermédiaire +)

?

Patients âgés

patient “FIT”: R-mini CHOP

Patient”UNFIT”: R-Chemo

Patients >80 ans

6 cycles of R-miniCHOP, 3 weeks interval

• CD20+ Diffuse large B-cell lymphomahistologically proven

• Age > 80 years

• Non pretreated patient

• aaIPI 0, 1, 2 or 3

• Ann Arbor Stages I bulky to IV

• Perfomance status 0 to 2

• Bone marrow biopsy, lumbar punctionand TEP-TDM were non mandatory

3 months

C5 FU1C1

Inclusion

R-miniCHOP

C2 C3 FU0

3 w

C4

3 w3 w3 w3w 4 w

C6

R-miniCHOP

FUn

RESPONSERESPONSE

R-miniCHOP Dose D1 D2 D3 D4 D5 Prednisone 40 mg/m² X X X X X Rituximab 375 mg/m² X Doxorubicin 25 mg/m² X Cyclophosphamide 400 mg/m² X Vincristine 1 mg DT X

Peyrade F, et al. Lancet Oncol; 2011 12(5):460-8

Causes de décés

ToxicityLymphoma

progressionOthers Total

Treatment

Period

12(including 5

during the

first cycle)

8 7

1 bleeding

27

2 chest pain

1 poor general condition

1 pneumopathy

2 unknow causes

Follow-up

Period0 25

1 stroke

31

1 acute renal insufficiency

1 poor general condition

3 unknown

Total 12 33 13 58

6

F Peyrade et al. Lancet Oncol 2011;12:460

Median OS: 29 months

At two years: 59% ( CI: 49-67)

Survie globale

Intention de traitement

Median FU: 20 months

F Peyrade et al. Lancet Oncol 2011;12:460

Points importants

• “Double hit” DLBCL

• Prophylaxie CNS

• Transformation DLBCL

• Primary CNS lymphome

• Primary cutaneous lymphome

• Association HP DLBCL localisation gastrique

DLBCL “Double hit”

• BCL2 et MYC translocation ou hyperexpression

• Rare, GCB subtype

– Incidence <10% DLBCL

– Environ 20% pour transformation en DLBCL

• Mauvaise réponse à la chimiothérapie

• une survie globale courte

PRONOSTIQUE DEFAVORABLE

RC Lindsey et al. Cur Op Hematol 2012;19:299. S Li et al. Mod Pathol 2012;25:145

Prophylaxie CNS

N Scmitz et al. Ann Oncol 2012;23:1267

• Question: Intérêt de la chimiothérapie IT?

– DSHNHL: 2210 patients DLBCL, 620 avec prophylaxis

– Low risk (aaIPI 0/1): 0 to 0.5%

– High risk (aaIPI 2/3): 4% to 10%

• Benefice du methotrexate HD?

DLBCL= transformation d’un iLMNH

• Situation fréquente, souvent méconnue

• Doit être traité comme un DLBCL primitif

– HDT avec autogreffe en première RC?

• Rechutes tardives plus fréquentes

– Forme indolente (1/3)

– Forme agressive

• Pronostique défavorable/ DLBCL primitif

DLBCL: primitif CNS

• PRONOSTIQUE DEFAVORABLE

• “HD methotrexate-containing regimen” reste

le traitement standart

• Radiothérapie complémentaire trés discutée

Helicobacter pylori-DLBCL localisation gastrique

• Etude rétrospective: 50 patients stade I-II

• Non antérieurement traités

ANTIBIOTHERAPIE: 69% RC

– 11/16 DLBCL

– 18/32 DLBCL (transformation MALT)

• Suivi médian de 7.7 ans: tous les patients en

RC sont vivants sans maladie

Kuo et al. Blood 2012;119:4838

Age <60 y 60 - 80 y >80 y

aaIPI score 0 1 >1 0 >1 All

R-CHOP R-ACVBP R-CT + HDT R-CHOP R-mCHOP

1st line

Relapse Rattrapage + HDT

Nouvelles drogues

x6 x6 x6x8

Proposition Algorithme thérapeutique

Conclusion

Conclusions

• Rechutes après R-CHOP reste difficile à traiter

• Quels traitements pour les rechutes tardives?

• Pas de stratégie curative au moment de la

rechute

PREVENIR LES RECHUTES

ONE SHOT TRAITEMENT

prise en charge du lmnh diffus grandes cellules b...

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