PRISE EN CHARGE du CANCER du PANCREAS OPERABLE

Ombeline  de  Boissieu                  11.02.2012  

Plan 1 °/ Contres indications opératoires

–  Liées au terrain –  Liées à la tumeur

2°/ Chirurgie 3°/ Traitements adjuvants 4°/ Traitements néoadjuvants

Introduction •  Cancer non opérable = 85 % des cas

–  État général – Métastases –  Localement avancé

•  è 15 % de cancers opérables/résécables

•  Risque de découvrir des contres indications lors de la chirurgie +++ (métastases, envahissement ganglionnaire…) : jusqu’à 10% des cas

Contres indications liées au terrain

•  Défaillances viscérales : cardiaque, pulmonaire, rénale, cirrhose avec signes d’HTP

•  Métastases viscérales

•  Carcinose péritonéale (ascite)

Rappel  anatomique  

Critères de non résécabilité locorégionaux •  Envahissement vasculaire

Ø  ARTERIEL : - Artère mésentérique supérieure (AMS) - artère hépatique - tronc coeliaque

Ø  +/- VEINEUX

- VMS ou tronc porte si envahissement > 50% de l’axe veineux, signes d’HTP (cavernome portal) ou partie proximale de la VMS

è RCP ++

VMS  AMS  

AH  

T  D2   Pancréas  

Limite  de  la  résecabilité  :  envahissement  veineux    ≤  180°  

J.R  Delperto  

Critères de non résécabilité locorégionaux (2)

•  Envahissement ganglionnaire à distance :

- hile hépatique - racine du mésentère - rétro-péritonéal - inter-aortico-cave

Traitement chirurgical

è Chirurgie d’exérèse carcinologique = seul TT à visée curative = possible dans seulement 15 % des cas

•  Cancer de la tête : Duodéno-pancréatectomie céphalique

(DPC)

•  Cancer du corps ou de la queue : Spléno-pancréatectomie gauche

•  +/- résections veineuses

Traitement chirurgical •  Laparotomie

1°/ Bilan lésionnel : exploration abdominale première +++ : recherche de CI opératoires ou de critères de non

résecabilité : - Métastases hépatiques - Carcinose peritonéale - Envahissement de l’AMS - Métastases ganglionnaires para aortiques, coeliaques…

+/- examen extemporané si doute sur une contre indication

opératoire (ex. ganglions inter-articocaves)

DPC

2°/ Résection duodéno-pancréatique • Marge rétro artérielle ++ • +/- résections veineuses si envahissement • Conservation pylorique = option mais risque de gastroparésie

DPC macroscopiquement « curatives » 30% à 50% de marges envahies

Pourquoi autant de récidives après chirurgie ?

VMS VMS

AMS AMS

VCI et Aorte

VCI et Aorte

49 51

71

29

% %marges - marges +

Willet, Ann Surg, 1993 Yeo, Ann Surg, 1995

DPC (2)

3°/ Rétablissement de la continuité technique de Child : 3 anastomoses :

- pancréatico-digestive è pancréatico gastrique ou jéjunale : résultats similaires

- hépatico-jéjunale

- gastro-jéjunale

Spléno-pancréatectomie gauche

Curage ganglionnaire

•  Lymphadénectomie régionale recommandée : ganglions : •  péri pancréatiques •  hépatiques propres, communs et pédiculaires (DPC) •  bord droit du TC et de l’AMS (DPC) •  bord gauche de l’AMS et du TC (SPG) •  dans l’épiploon gastro splénique (SPG)

ggls juxta pancréatiques

•  Examen d’au mois 10 ganglions ++

Curage ganglionnaire (2)

•  Pas d’intérêt démontré de la lymphadénectomie étendue :

è  Augmentation de la morbi-mortalité

è  Pas d’amélioration de la survie

Traitements adjuvants

CHIMIOTHERAPIE pendant 6 mois +++ 5 FU et acide folinique 6 cycles Ou GEMCITABINE 6 cycles = référence TNCD  

•  Etude ESPAC 1

p ≤ 0,05 Efficacité de la chimiothérapie adjuvante par 5 FU + AF sur la survie globale.

Neoptolemos.  N  Engl  J  Med  2004  

•  Etude CONKO – 001 : essai controlé, randomisé, multicentrique

368 patients opérés

Gemcitabine surveillance Mediane de survie Sans récidive 13,4 mois 6,9 mois p ≤ 0,01 Survie globale 22,5 mois 20,2 mois (ASCO 2008) p ≤ 0,005

.  

Oe:le  H,  JAMA.  2007  Jan  17    

Oe:le  H,  JAMA.  2007  Jan  17  

0

0,25

0,50

0,75

1 S

urvi

e cu

mul

ée

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 mois

Gemcitabine Médiane : 22,8 mois (IC 95% : 18,5-27,2) (censurés : 23,5%)

Observation Médiane : 20,2 mois (IC 95% : 17,7-22,8) (censurés : 10,9%)

Log Rank p=0,005 (censurés : 17,2%)

N + et N - R0 et R1

Etude  CONKO-­‐1  

•  Etude ESPAC–3 : 1088 patients opérés Gemcitabine 5-FU + AF Survie globale 23,6 mois p = 0,39 23 mois EI gave 7,5% p ≤ 0,01 14 %

Neoptolemos  JP  et  al.,  JAMA.  2010  Sep  8    

ESPAC-3 : survie en fonction du traitement

Médiane) : 23,0 mois (95%CI:21.1, 25.0) Médiane : 23,6 mois (95%CI:21.4, 26.4)

χ2LR=0.74, p=0.39, HRGEM VS 5FU/FA=0.94 (95%CI: 0.81, 1.08)

Effets  indésirables  graves  :              Gem:7,5%                                              p  ≤  0,01                        5-­‐FU:    14  %  

Traitements adjuvants (2) Y-a-il une place pour la radio-chimiothérapie ? ESPAC-1 : è Bras RCT (avec 5 FU) : survie inférieure à ceux n’en ayant pas reçu : 15,9 mois vs 17,9 mois, p = 0,005 è délétère

l’association RT-CT n’est pas recommandé en première intention en France (mais critiques méthodologiques de l’essai : mauvaise qualité de la radiothérapie probable)

 Neoptolemos  JP,  et  al.  N  Engl  J  Med.  2004  Mar  18  

 

•  EORTC-FFCD : étude de phase II 90 patients opérés gemcitabine gemcitabine 4 cycles 2 cycles

puis RT 5 semaines avec

gemcitabine ttes les semaines

Médiane de survie Sans récidive 11 mois p = 0,6 12 mois

.  Van  Laethem  JL,J  Clin  Oncol.  2010  Oct  10;  

 

•  Méta-analyse 2005 des essais randomisés pour les TT adjuvants du cancer du pancreas

è  Confirme l’efficacité de la chimiothérapie adjuvante

è  Pas de bénéfice démontré en terme de survie avec la RCT

è  MAIS une analyse en sous groupe suggère que la RCT est plus efficace que la CT chez les patients R1 ou R2

Meta-analysis of randomised adjuvant therapy trials for pancreatic cancer.Stocken DD et al. BJC 2005

è  Avis d’expert (TNCD) Une RCT peut se discuter après une phase de CT en cas de marges

positives : 50,4 gray + 5 FU en perfusion continue ou capécitabine

Traitements adjuvants (3)

AU TOTAL : recommandations du TNCD • CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE :

•  5 FU + AF 6 cycles (recommandation grade A) •  Ou GEMCITABINE 6 cycles +++ (recommandation grade A •  Ou LV5FU2 12 cycles (avis d’expert)

• +/- RCT en cas de marges positives (avis d’expert) •  50,4 Gy + 5 FU en perfusion continue ou capécitabine

Traitements adjuvants (4) •  ESPAC 4 : etude de phase III en cours

–  Comparaison gemcitabine + capécitabine vs gemcitabine –  Chez les patients opérés d’un ADK du pancréas

à suivre…

Traitements néoadjuvants AVANTAGES • ↓ dissémination tumorale pré opératoire

• ↓ taux de marges positives +++

• ↓ irradiation du montage chirurgical : ↓ fistules anastomotiques

• Identifier les patients avec évolution métastatique rapide

• Tissus mieux oxygénés qu’après la chirurge meilleur RCT sensibilité

• Bon état général è plus grand nombre de patients traités en situation néoadjuvante

Traitement néoadjuvant (2) INCONVENIENTS • NON VALIDE , non recommandé en dehors d’essai thérapeutique

• Preuve histologique nécessaire

• Drainage biliaire en cas d’ictère

• Risque de méconnaitre des métastases viscérales en l’absence de laparoscopie

• ↑ morbidité post opératoire

Traitements néoadjuvants (3) Intérêt probable pour les tumeur de « résécabilité limite », « borderline » à haut risque de résection R1 Tumeur border line Axe veineux mésentérico-portal contact ≥ 180°

sténose courte

accessible à une reconstruction

Axes artériels contact TC, AMS, AH disparition de l’espace graisseux périartériel engainement ≤ 180° J  R  Delperto  

TRAITEMENT NEOADJUVANT (4)

Dans le cadre d’un essai thérapeutique ++ Centres experts

Conclusion •  Traitement à visée curative = chirurgie = 15 % des cas seulement

•  Chimiothérapie adjuvante systématique : •  Gemcitabine •  Ou 5 FU + AF

•  RCT adjuvante à discuter en cas de marges positives, après la chimiothérapie

•  TT néoadjuvants non validés : essais thérapeutiques en centres experts

1-Traitement adjuvant

AVANT  (néoadjuvant)  

APRES  (adjuvant)  

Traitements péri-opératoires : synthèse

Avantages Inconvénients

- Sélection malades

(observation ~ 3 mois)

- Vascularisation tumeur +

- Début sans délai Drainage biliaire

Preuve histologique

-  fistules post-op Morbidité (artérielle)

- Réduction taux marges + Effet sur la survie ?

Avantages Inconvénients - Extension tum.

- définie

Vascularisation

résidus tumoraux+/-

- Accord chirurgiens Délai après DPC

- Augmente survie

Traitement  adjuvant  

ConfirmaCon  de  l’uClité  d’une  chimiothérapie  adjuvante…                    Chirurgie      Chirurgie  +  CT      Survie  médiane  survie  5  ans  Survie  médiane  survie  5  ans  

 ESPAC-­‐1  (5FU/FA)  14  mois    8,4%    19,7  mois    21,1%  CONKO  01  (gem)  20,2  mois    11,5%    22,1  mois    22,5%  ESPAC-­‐3  (5FU/FA)          23,0  mois    20%  *  ESPAC-­‐3  (gem)          23,6  mois    22%  *  

               *  :  esXmaXon  

Gemcitabine  pas  supérieure  au  5FU/FA    (efficacité)  :  HR  0.94,  p  =  0.39    Mais  tendance  si  N+  et  résecXon  R1  ?  

Tendance  en  faveur  de  la  gemcitabine  par  rapport  au  5FU/ac.  folinique    Tolérance,  effets  secondaires,  compliance  /  dose-­‐intensité    

ConfirmaCon  des  facteurs  pronosCques  (quelle  que  soit  la  CT)    Grade,  Stade,  N0  vs  N+,  R0  vs  R1  

Traitement  adjuvant  

En  cours  :  Gem  vs  Gem+capécitabine  (ESPAC-­‐4)      A  venir  :  Gem  vs  FOLFIRINOX  (France)      À  revoir  quand  on  aura  le  marquage  hENT-­‐1….  

Intérêt  d’un  traitement  néoadjuvant  ?  

.  Faire  diminuer  une  tumeur  limite  (bordeline)    .  Stériliser  les  marges  (?)    .  Période  de  «  sélecXon  »    (détecXon  des  malades  à  progression  rapide)    Pas  de  standard,  essais  thérapeuCques  seulement  

Les  traitements  néoadjuvants  

TRAITEMENTS SYMPTOMATIQUES du cancer du pancréas

ICTERE •  CANCER OPERABLE Pas d’indication à un drainage biliaire préopératoire SAUF cas particuliers :

- angiocholite - long délai d’intervention - bilirubine ≥ 350 µmol/L - patient symptomatique (prurit)

.  

van  der  Gaag  NA,  et  al.N  Engl  J  Med.  2010  Jan  14    

ICTERE (2) •  CANCER NON RESECABLE Prothèse biliaire +++ moins invasif, plus de récidive

- métallique ++ car délai d’obstruction plus long - plastique si doute diagnostique

Ou Chirugie palliative : anastomose cholédoco-duodénale tenir compte de l’expérience du centre++

Etude Shepard et al. Etude Smith AC et al.

prothèse   chirurgie   prothèse   chirurgie  

Nbre  de  paXents   23   25   101   103  

Succès  du  drainage   91%   92%   94%   91%  

complicaXons   22%   40%   10   28  

Mortalité  à  30  jours   9%   20%   7   17  

Récidie  d’ictère   17%   2%   18   3  

Survie  médiane   152  j   125  j   ≥  5  mois   ≥  5  mois    

Shepherd  HA,  et  al  Br  J  Surg.  1988  Dec    Smith  AC,  et  al,  Lancet.  1994  Dec  17.    

STENOSE DUODENALE

•  Prothèse duodénale +++ Ou •  Chirurgie palliative : gastro – jéjunostomie ou anastomose gastro jéjunale

TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE •  Douleur

•  Psychologique

•  Nutrition

•  Anticoagulation préventive

PEC globale….

Cancer du pancréas et symptômes : les 5 « D »

Douleur

Drainage biliaire

Digestif (sténose)

Dénutrition

Dépression

Sténoses biliaires et duodénales

Survie médiane 11 mois - 80 % d’obstruction biliaire

- 20 % d’obstruction duodénale

Maire F, Am J Gastroenterol 2006

Algorithme : Ictère et cancer du pancréas

Résécabilité ? OUI

DPC sans drainage* préalable sauf si :

Angiocholite Ictère invalidant

Prothèse extractible

Puis DPC

Algorithme : Ictère et cancer du pancréas

Résécabilité ? OUI

DPC sans drainage* préalable sauf si :

Angiocholite Ictère invalidant

Prothèse extractible

Puis DPC

Pas résécable en per op

Dérivation chirurgicale

Algorithme : Ictère et cancer du pancréas

Résécabilité ? OUI

DPC sans drainage* préalable sauf si :

NON

Angiocholite Ictère invalidant

Prothèse extractible

Puis DPC

CPRE + prothèse métallique ( couverte)

Succès Echec

Drainage radiologique par voie percutanée

Pas résécable en per op

Dérivation chirurgicale

Sténose duodénale et cancer du pancréas

Maire F, Am J Gastroenterol 2006

80% : Sténose du genu superius ( cancer de la tête)

Sténose de D3-D4 : 20 % (cancer du crochet)

Clinique Vomissement post-prandiaux précoces

Tableau d’obstacle digestif haut

- TDM avec opacification digestive haute

Ou

- TOGD ( longueur de la sténose)

Sténose duodénale

Prothèse

Carcinose péritonéale

CI Prothèse +++ Pas de sténose : Gastroparésie ? , Morphiniques ?, Post chimio ?

Efficacité des Prothèses duodénales

Une seule prothèse duodénale au cours de la maladie

=

70 % des patients

Prise en charge de la douleur

Douleur neuropathique Douleur par exces de nociception

Douleur osseuse Douleur morale

Prise en charge de la douleur

. Morphiniques ++ à doses suffisantes, voie orale à privilégier . Interdoses (1/6 dose totale) . Ne pas oublier la composante neurogène +++

(dérivés neurotropes : Trileptal, Lyrica, Neurontin) . Co-antalgiques (AINS, …) . Bloc coeliaque : efficace mais plus rarement fait

Dénutrition et cancer du pancréas

Pesez les malades : BMI : Poids (kg) / Taille2(m2)

Indice de masse corporelle (poids/taille2) > Dénutrition : • < 18,5 pour moins de 65 ans • < 22 pour 65 ans et plus et/ou •  Perte de poids récente ≥ 5 kg