29-11-2017

1

Surviving sepsis

Snapper 2017

Marieke de Regt

Internist-infectioloog UMCU

Inhoud

• Casus

• Pathofysiologie

• Definities

• Behandeling

• Take-home message

Casus

• Man, 47 jaar

• RvK SEH: koorts na bezoek Thailand (3d terug)

• VG/

– Syndroom van Marfan

– ‘99 aortaklepprothese: kunstklep

• Med/ acenocoumarol; statine, losartan

• Anamnese:

– 3d koorts tot 40.1 C en koude rillingen

– Druk achter ogen

– 1 week geleden eenmalig diarree

• Metingen:

– RR 125/50 mmHg, P 96/min, T 38.8 C, RF 22/min

– EMV max

Casus

Is er sprake van een sepsis?

A. Ja, want ernstige respons op infectie

B. Ja, want verdenking infectie + 3 SIRS criteria

C. Nee, want maar 1 qSOFA criterium

D. Misschien, afhankelijk of bloedkweek positief wordt

• Infectie

– Virulentie

– Load

– Lokalisatie

• Host response

– Genetische achtergrond

– Comorbiditeiten

– Immuunsuppressie

– Medicatie

Sepsis

Sepsis – pathogenese cellulair/moleculair

Pro-en anti-inflammatoire respons - multi-orgaanfalen, diffuse intravale stolling - secundaire infecties bij ‘immuunparalyse’,

29-11-2017

2

Sepsis – enige getallen

• Wereld:

– toenemende incidentie

geschat

– ~ 27 miljoen cases per jaar

• Hoge mortaliteit

– Top 3 doodsoorzaken IC

– Voor antibiotica: ~80%

– Nu ~20-40%

SSC Crit. Care Med 2017; Rhodes et al. BMJ2016

Internationale definitie sepsis 1991-2016

• Systemische inflammatoir respons op een

infectie

– SIRS + (verdenking) infectie

• Diagnostische criteria

• Prognostische stadiering: ernstige sepsis,

septische shock

Bone et al. Chest 1992, 101: 1644-55 Jacobellis v Ohio, 378 US 184, 197 (1964) (J. Stewart concurring)

Internationale definitie sepsis 1991-2016

• Systemische inflammatoir respons op een

infectie

– SIRS + (verdenking) infectie

• Diagnostische criteria

• Prognostische stadiering: ernstige sepsis,

septische shock

Bone et al. Chest 1992, 101: 1644-55 Jacobellis v Ohio, 378 US 184, 197 (1964) (J. Stewart concurring)

Consenus panel 1991: “This consensus statement is not the “last word” on these disorders. We must resign ourselves to the fact that these new criteria are not perfect. In a hypothetical example, during the study of a new therapeutic drug, the experimental treatment of a group of patients defined by these consensus criteria might demonstrate that the drug is not beneficial, with the result that it is discarded. Yet, with the use of a different set of criteria, the agent might be found to be beneficial. As we learn more about the cause of SIRS, it may become necessary to readjust our terminology. Such adjustments in language would be a small price to pay if we finally learn how to substantively improve outcome for patients with these disorders.

Internationale definitie sepis vanaf 2016

• Concept definitie sepsis:

“Levensbedreigende orgaan dysfunctie door gedysreguleerde host response op

infectie”

• Criteria sepsis (Sepsis-3) – ~Ziekenhuismortaliteit >10%

– (q)SOFA (als maat voor orgaanfalen) ≥2 + (verdenking) infectie

• Definitie septische shock “subset sepsis met > mortaliteit (>40%) door circulatoire/cellulaire/metabole

abnormaliteiten”

– Criteria (alle 3 nodig):

• sepsis

• vasopressie nodig om MAP >65mmHg &

• lactaat > 2 mmol/L ondanks adequate vochttoediening

Sepsis-3

Sepsis-3 criteria voorspellen beter de in-

hospital mortaliteit!

-> Let op: prognose – geen diagnose

1Seymour et al. JAMA. 2016;315(8):762-774. doi:10.1001/jama.2016.0288 2Freund et al. JAMA. 2017;317(3):301-308. doi:10.1001/jama.2016.20329 3Finkelsztein et al. Critical Care. 2017; 21:73

2

29-11-2017

3

Casus

Is er sprake van een sepsis?

A. Ja, want ernstige respons op infectie

B. Ja, want verdenking infectie + 3 SIRS criteria

C. Nee, want maar 1 qSOFA criterium

D. Misschien, afhankelijk of bloedkweek positief wordt

Casus

• Klinisch achteruit

• Koorts 40.4 C, P 120/min, RR 96/50 mmHg, RF 24/min,

sat 97% O2-

• Verward; EMV13

->qSOFA =3 >> Sepsis!

Maar wat nu?

Sepsis – behandeling: zuurstof

• Optimaliseren oxygenatie weefsels

– Verminderen ademarbeid

• Hyperoxie gevaarlijk?

– Onduidelijk

• Invasieve beademing: longprotectief!

Sepsis – behandeling: vocht resuscitatie

Hoe, wat, hoeveel, hoe snel?

A. synthetische colloïden

B. HSA: humaan serum albumine

C. 0,9% NaCl

D. Ringer’s lactaat

E. maakt niks uit

Vocht: wat?

• Crystalloiden!

– NaCl 0.9%

– Ringer’s lactaat

Minder hyperchloremische acidose

Geen verschil op harde eindpunten

• Albumine wsl niet beter

– Wisselend bewijs

– Surviving Sepsis Campaign ‘16:

Overweeg in septische shock naast

crystalloiden

• Geen colloïden!

– Verhoogde mortaliteit

– Verhoogde kans nierfalen

Vocht: hoeveel en hoe snel?

• Initiele vochtresuscitatie: geen goede evidence

• Advies SSC 2016: Start minimaal 30 ml/kg crystalloiden i.v. in 1e 3 uur

• Verder vullen – o.b.v. hemodynamische status, urineproductie en lactaat

– Streef MAP 65 mmHg1 • Hogere MAP: geen effect op mortaliteit; meer AF; minder dialyse in pt met hypertensie

– Cave: te veel vullen – potentiele associatie verhoogde mortaliteit2

-> Rol echo?

1Asfar et al. SEPSISPAM. NEJM 2014; 2Wiedermann et al. NEJM 2006

29-11-2017

4

Vocht: hoeveel en hoe snel?

• Rol lactaat?

– Geen directe maat weefselperfusie

• Weefsel hypoxie

• Aerobe glycolyse

• Leverfalen

– Wel geassocieerd met slechtere uitkomst

Gotts et al. BMJ 2016; SSC Crit Care Med 2017

Casus

• O2, vulling en paracetamol iv gestart

Volgende stap?

- wat?

- Hoe snel?

Sepsis- behandeling: empirische antibiotica

• Golden hour?

– Meeste evidence: hoe sneller, hoe beter

• Eerst kweken!!

• Gericht empirisch behandelen

– Werkdiagnose!

– Focusonderzoek (beeldvorming, sneltesten)

– Lokale resistentie

– Oude kweken

– Risk/benefit: hoe ziek is patient?

• Source control!

(denk aan andere presentatie/verwekkers bij

immuungecompromitteerde patienten)

Ferrer et al. Crit Care Med 2014

Casus

• Aanvullende anamnese , LO, Ao

– 3d koorts, koude rillingen, malaise, druk achter ogen, 1x diarree

– Thailand: alles behalve dierenbeten en onveilige seks. Vaccinatie+

– LO: ABCDE; souffle kunstklep;

– CRP 123 mg/L, L 16 *10^9/L, US 75 L, X-th gb

• Werkdiagnose:

– Salmonella (of andere GI-infectie)

– UWI

– Cave: endocarditis; toch malaria

• Tx: ceftriaxon 1dd 2 gram iv

Casus

• Aanvullende anamnese , LO, Ao

– 3d koorts, koude rillingen, malaise, druk achter ogen, 1x diarree

– Thailand: alles behalve dierenbeten en onveilige seks. Vaccinatie+

– LO: ABCDE; souffle kunstklep;

– CRP 123 mg/L, L 16 *10^9/L, US 75 L, X-th gb

• Werkdiagnose:

– Salmonella (of andere GI-infectie)

– UWI

– Cave: endocarditis; toch malaria

• Tx: ceftriaxon 1dd 2 gram iv

> 1 uur na gift ceftriaxon: hypotensief, tachycard, T 41.4 C

Sepsis – behandeling: vasopressie

• Waarom?

– Verhoging cardiale pre- en afterload, cardiac

output

– Verbetering weefselperfusie

• Wanneer?

– Geen goede evidence

– Praktijk: meestal pas na 2-3L vulling

– Start < 6 uur mogelijk lagere mortaliteit1

• Welke?

– Noradrenaline

• geassocieerd met lagere mortaliteit tov

dopamine2

– Overweeg toevoegen vasopressine

– Dopamine

• Geen gunstig effect nierfunctie3,4

• Bij aanhoudende hypotensie evt toevoegen

1Waechter et al. Crit Care Med 2014; 2Avni et al. PLoS One 2015; 3de Backer et al. NEJM 2010; Parker et al. Ann Intern Med. 1983; SSC Crit Care Med 2017

29-11-2017

5

Sepsis – behandeling: corticosteroiden?

Sepsis – behandeling: corticosteroiden

• Vele studies, reviews, meta-analyses

– Conflicterend bewijs: wel/geen effect mortaliteit

• Advies SSC 2016:

– Geen hydrocortison indien HD stabiel met vocht/vasopressie

– Indien niet HD stabiel: hydrocortison 200 mg iv per dag

– Testen

• ACTH test niet nuttig

• Random cortisol test niet nuttig

NB. Wel steroiden bij verdenking (tertiaire) bijnierschorsinsufficiëntie

2014 TRISS trial

RCT met IC populatie septische shock

n= 998

streef Hb 4,4 vs 5,6

Sepsis – behandeling: bloedtransfusie

Holst et al. NEJM 2014; 371

Streef Hb sepsis > 4,4 mmol/L

Sepsis-behandeling: glucose

• Intensieve glucose control versus conventioneel

– 4,5-6,0 mmol/L versus <10 mmol/L

• Conflicterende studies

• Recente evidence:

– Meta-analyse in IC sepsis pt:

• Geen verschil mortaliteit

– NICE-SUGAR: RCT alle IC pt

• Verhoogde mortaliteit intensieve controle

Advies SSC 2016: glucose < 10 mmol/L in IC pt

1Song et al. Biomed Res Int 2014; 2NICE-SUGAR, NEJM 2009

Sepsis – gefaalde therapie

Gotts BMJ 2016;353:i1585

Sepsis- nieuwe therapeutische middelen

29-11-2017

6

Casus

Casus

• Werkdiagnose: leptospirose met Jarisch-Herxheimer

reactie

• Zekerheidshalve eenmalig gentamycine

• Twaalf uur later:

– HD stabiel

– 11 L gevuld; vasopressie niet (goed) mogelijk

• Daarna spoedig herstel

Take home messages

• Sepsis frequent en ernstig ziektebeeld: hoge mortaliteit/morbiditeit

• Zeer heterogeen: scala aan verwekkers/foci/gastheren

– Herkenning en diagnose lastig

– qSOFA: identificatie slechte prognose

• Pathofysiologie: zeer complex

– Pro-inflammatoire respons

– Anti-inflammatoire respons

– MOF/DIS/immuunsuppressie

Meer en meer kennis, maar nog meer vraagtekens

• Therapie nog verre van tailor-made

– Antimicrobiele middelen

– ondersteunende maatregelen

• Vroege herkenning en geprotocolleerde opvang zeer belangrijk!

Take home messages - behandeling

Gotts BMJ 2016;353:i1585

Survived sepsis?

Nationale richtlijn sepsis in de maak (2019)

SPACE cohort SePsis in Acutely ill patients in the Emergency room

Sepsis-2

Sepsis-3

Klinische blik

Zorgpad sepsis

- Verbetering herkenning - Verbetering zorg - Onderzoek

29-11-2017

7

Sepsis - pathogenese

• Verhoogde adhesie leucocyten • Procoagulante staat (DIS) • Vasodilatatie • Verlies barriere functie • -> oedeem

- Verhoogde permeabiliteit longcapillairen - Dysfunctie epitheliale barriere - Interstitieel oedeem -> alveoli - ARDS

- Verhoogde permeabiliteit darmepitheel - Translocatie -> systemische inflammatie - Darmschade door o.a. pancreasenzymen

- Cholestase - Verminderde leverfunctie - Verminderde klaring enterale pathogene

lipiden - coagulopathie

AKI: - Prerenaal - ATN - Cytokines/immuungemideerde

microvasculaire en tubulaire dysfuntie

- Anti-inflammatoire signalen - Encefalopathie/delier

- Direct effect cytokines - Toxines door lever/nier

dysfunctie - Myocardiale depressie - Verlaagde systemische vaatweerstand - Cardiac output: normaal -verhoogd

- Immuun systeem dysfunctie - CD4/CD8+ depletie - cytopenieen

- Immobiliteit - Myopathie - catabool