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Dr Pablo Maroto (me ha tocado) Hospital Sant Pau
¿Por qué trataría con Abiraterona y no con otra alternativa? Algunos datos y mucha filosofía
Actividad antagonista del receptor androgénico
D4A2
Bloqueo de las 3 fuentes de producción de andrógenos1
Mecanismo de acción completo…..
1. De Bono, Abiraterone and Increased Survival in Metastatic Prostate Cancer. NEJM. 2011;364:1995-2005
2. Zhenfei, Conversion of Abiraterone to D4A drives anti-tumor activity in prostate cancer. Nature. 2015. doi:10,1038/nature14406
3. Luliani, Biological and clinical effects of abiraterone on anti-resorptive and anabolic activity in bone microenvironment, Oncotarget 2015
Actividad anabólica y antiresortiva a nivel ósea3
de Bono JS et al. N Engl J Med 2011;364:1995-2005.
301. Prolonga SG en CPRC en progresión a Docetaxel
Ryan CJ et al. N Engl J Med 2013;368:138-148.
Kaplan–Meier Estimates of Radiographic Progression-free Survival, Overall Survival, and Subgroup Analyses at the Second Interim Analysis. 302. Prolonga SG en CPRC sin Docetaxel
previo
Mediana OS – Abiraterona + prednisona vs. Placebo + prednisona:
PSA solo: 18.3 vs. 13.6 meses (HR=0.63; 95% CI: 0.47-0.84; p=0.0016)
Radiográfica: 14.8 vs. 10.5 meses (HR=0.78; 95% CI: 0.65-0.93; p=0.0052) Beneficio de supervivencia
observada con AA en subgrupos de pacientes con progresión de PSA solo o Progresión Radiológica
Fizazi et al. Final Overall Survival (OS) Analysis of COU-AA-301, a Phase 3 Study of Abiraterone Acetate Plus Prednisone in
Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (mCRPC) Pretreated With Docetaxel. Communicationin the 2011 European Multidisciplinary Cancer Congress, European Cancer Organization, Stockholm, Sweden. Datos públicos en
http://futurecast.tv/mediapool/BOPA-ECCO-ESMO-2011.pdf.
Watchful waiting? 301
Levemente sintomáticos
HR (95% Cl): 0.81 (0.66-
0.95)
P = 0.0151
34.7 vs. 30.3
Asintomáticos BPI 0-1, baseline PSA ≤ 80 ng/mL & Gleason < 8
HR (95% Cl): 0.61 (0.43-
0.87)
p = 0.0055
53,6 vs. 41,8
Post- Hoc 302 COU-AA-302
39% 19 %
Watchful waiting? 302
Y además de la SG…. Las P’s
Preservar
Calidad de Vida
Performance Status
Prevenir
Dolor
Complicaciones (e.g. SRE’s)
Deterioro en performance status
Abiraterona y Calidad de vida
Retrasa la progresión del dolor: BPI-SF1 Retrasa el tiempo hasta el uso de
opioides2
Mejora el estado funcional de los
pacientes: FACT-P 2
1.Rathkopf DE, et al. Updated Interim Efficacy Analysis and Long-term Safety of Abiraterone Acetate in Metastatic Castration-resistant. Prostate Cancer Patients Without Prior Chemotherapy (COU-AA-302). Eur Urol (2014),
2. Basch E. et, The Lancet Oncology (2013)
3. Sternberg C.N. et al., Effect of abiraterone acetate on fatigue in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer after docetaxel chemotherapy, Annals of Oncology (2013)
OS was defined as the time from randomisation to the date of
death regardless of cause. Overall survival was determined by
investigator observation during the treatment period and follow-
up period
11
ABIRATERONA ENZALUTAMIDA
HR 0,75 (0,60-0,93)
NR vs. 27,24 meses
43% eventos
HR 0,81 (0,70–0,93)
34·7 vs. 30·3 meses: 4,4 MESES
68% eventos
HR 0,70 (0.59-0.83)
32,4 vs. 30,2 meses: 2,2 MESES
31% eventos
HR 0,77 (0,67-0,88)
35,3 vs 31,3 meses: 4 MESES
45,6% eventos
Y con respecto a Enzalutamida.... SG: Comparables
HR 0,79 (0,65-0,95)
35,2 vs. 30,1 meses: 5,1 MESES
56% eventos
HR 0,73 (0,62-0,85)
NR vs 31,0 meses
38,2% eventos
Fizazi, Abiraterone Acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled
phase 3 study, Lancet Oncology, 2012, Vol 13
Data from Beer T et al. N Engl J Med 2014; epub
SG comparable, buscar otra información. Algunos dicen que…....
Quizá + Enzalutamida
1.Diabetes
2.Deterioro renal
3.Edemas
4.Insuficiencia hepática?
5.Insuficiencia cardíaca
Quizá + Abiraterona 1. Dolor. Prednisona puede ayudar 2. Si ya tienen fatiga 3. Polifarmacia 4. Trastornos neurológicos de base 5. Ancianos ?
Keep in mind that the steroids with abiraterone are not supra-physiologic
Como son comparables, buscar otra información. Algunos dicen que…....
Quizá + Enzalutamida
1.Diabetes
2.Deterioro renal
3.Edemas
4.Insuficiencia hepática?
5.Insuficiencia cardíaca
Quizá + Abiraterona 1. Dolor. Prednisona puede ayudar 2. Si ya tienen fatiga 3. Polifarmacia 4. Trastornos neurológicos de base 5. Ancianos ?
Keep in mind that the steroids with abiraterone are not supra-physiologic
05.05.2011 TITLE | Copy 17
En ningún paciente ha sido necesario aumentar la dosis
de prednisona 5 mg para manejar efectos
mineralocorticoides
Análisis de Seguridad
RESULTADOS
IMAAGEN M0 CRPC
Endpoints secundarios
Abiraterona no está contraindicado en pacientes diabéticos Agencia europea del medicamento (EMA): se cree que las
convulsiones observadas con enzalutamida son el resultado del bloqueo del receptor GABA. Metformina y diabetes en sí por la lesión vascular favorece el desarrollo de convulsiones
CONTRAINDICACIONES DE USO DE ABIRATERONA SEGÚN FICHA TÉCNICA
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Mujeres embarazadas o que puedan estarlo (ver sección 4.6).
Insuficiencia hepática grave [Clase C de Child-Pugh (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.2)].
“As discussed in the assessment of the initial MAA, enzalutamide penetrates
the blood brain barrier and has been associated with a potential for seizure
in preclinical studies, possibly through binding to the GABA receptor”
Ficha técnica Zytiga Informe EPAR Xtandi
Como son comparables, buscar otra información. Algunos dicen que…....
Quizá + Enzalutamida
1.Diabetes
2.Deterioro renal
3.Edemas
4.Insuficiencia hepática?
5.Insuficiencia cardíaca
Quizá + Abiraterona 1. Dolor. Prednisona puede ayudar 2. Si ya tienen fatiga 3. Polifarmacia 4. Trastornos neurológicos de base 5. Ancianos ?
Keep in mind that the steroids with abiraterone are not supra-physiologic
20 Behl A, et al. J Clin Oncol 2016;34(suppl 2S): Abstract (and poster) 235.
Estudio observacional restrospectivo. Analizando: 6,116 patients (592 ENZ; 5,524 BIC) 2,448 with metastases
Enzalutamida: desórdenes neuropsiquiátricos
Conclusion: existe una proporción significativamente mayor de alteraciones neurológicas en pacientes tratados con enzalutamida que con bicalutamida.
SINDROME DE ENCEFALOPATIA REVERSIBLE Primera experiencia descrita
Paciente 1 con insuficiencia renal pero Sin
antecedentes de HTA, dolor de cabeza,
convulsiones:
Tras 4 meses de tratamiento con enzalutamida, ingreso
en urgencias con:
• Estado mental alterado, agravado en las ultimas dos
semanas
• Confusion, dificultad en hablar
• HTA: 188/97 mm Hg
• Deficit cognitivo/linguistico leve-grave: insuficiencia
en razonamientos logicos, memoria, comprension
auditiva, funcionalidad, expresion escrita
• MRI anormal indicativo de edema vasogenico
anormal
• Microhemorragias cerebrales multifocales
Invest New Drugs (2015) 33:751-754
Apnea del sueño
• Paciente de 58 a sin factores de riesgo para apnea, que tras 6 semanas en tratamiento con ENZ aparece este síndrome, y tras la retirada mejora
• Relación directa interacción Enzalutamida con R-GABA
• Puede verse agravado o verse con mayor frecuencia en pacientes mayores, obesos (no olvidemos que la prevalencia de obesidad o sobrepeso es mayor en pacientes con CAP) con tratamientos antiepiléticos y/o opiciaceos
• Relación Sdr. Apena del sueño e HTA
Labrize F. et al, Enzalutamide andsleep apnea: an emerging central nervous system side effect? Annals of Oncology Advance Access published October 7, 2015
Como son comparables, buscar otra información. Algunos dicen que…....
Quizá + Enzalutamida
1.Diabetes
2.Deterioro renal
3.Edemas
4.Insuficiencia hepática?
5.Insuficiencia cardíaca
Quizá + Abiraterona 1. Dolor. Prednisona puede ayudar 2. Si ya tienen fatiga 3. Polifarmacia 4. Trastornos neurológicos de base 5. Ancianos ?
Keep in mind that the steroids with abiraterone are not supra-physiologic
Abiraterona: Efecto sobre la fatiga a largo plazo
Retrasa la aparición de
intensidad y la interferencia de la
fatiga con la calidad de vida
Reduce la intensidad y la interferencia de la fatiga con la
calidad de vida
Sternberg CN. et al., Effect of abiraterone acetate on fatigue in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer after docetaxel chemotherapy, Annals Oncol (2013)
Como son comparables, buscar otra información. Algunos dicen que…....
Quizá + Enzalutamida
1.Diabetes
2.Deterioro renal
3.Edemas
4.Insuficiencia hepática?
5.Insuficiencia cardíaca
Quizá + Abiraterona 1. Dolor. Prednisona puede ayudar 2. Si ya tienen fatiga 3. Polifarmacia 4. Trastornos neurológicos de base 5. Ancianos ?
Eventos cardiovasculares a largo
plazo
Abiraterona seguro a nivel cardiovascular Subanálisis del COU-AA-302 (EC)
Ryan CJ et al. Phase I Clinical Trial of the CYP17 Inhibitor Abiraterone Acetate Demonstrating Clinical Activity in Patients With Castration-Resistant Prostate Cancer Who Received Prior Ketoconazole Therapy. J Clin Oncol 28:1481-1488
Hipertensión a largo plazo
A los 24 meses no se mostraron diferencias estadísticamente
significativas entre el brazo de abiraterona y el de prednisona en la
aparición de nuevos eventos cardiacos
Los efectos adversos cardiacos del grado ¾ no fueron significativos
tanto a corto como a largo plazo
A los 24 meses no se mostraron diferencias estadísticamente
significativas entre el brazo de abiraterona y el de prednisona en la
aparición de nuevos eventos de hipertensión
El numero de nuevos casos de hipertensión del grado ¾ no fueron
significativos tanto a corto como a largo plazo
30 Procopio_JCO 2013
51 pacientes evaluados
Abiraterona + prednisona es segura y bien tolerada en pacientes con comorbilidades cardiacas controladas y con factores de riesgo de enfermedad CV
No se observó ningún evento cardiaco durante el tratamiento
Seguridad de abiraterona en pacientes con comorbilidades Cardiovasculares
Práctica clínica habitual
Comorbilidades cardiovasculares preexistentes y factores de riesgo en pacientes que participaron en el estudio
%
Comorbilidades cardiovasculares prexistentes
Hipertensión 41%
• Controlada 39%
• No controlada 2%
Isquemia cardiaca 12%
Ritmo anormal 6%
Desórdenes valvulares 6%
Infarto 9%
Trombosis 7%
Desorden vascular periférico 4%
Metabolismo anormal
• Diabetes 12%
• Hipercolesterolemia 18%
Efectos adversos asociados a abiraterona
Grado 1-2 Grado 3-4
Retención de líquidos 18% 0%
Hipertensión 16% 0%
Astenia 15% 3%
Dolor abdominal 4% 0%
Prurito y Rash cutáneo 2% 3%
Nausea 2% 2%
Anemia 2% 0%
Diarrea 2% 0%
Como son comparables, buscar otra información. Algunos dicen que…....
Quizá + Enzalutamida
1.Diabetes
2.Deterioro renal
3.Edemas
4.Insuficiencia hepática?
5.Insuficiencia cardíaca
Quizá + Abiraterona 1. Dolor. Prednisona puede ayudar 2. Si ya tienen fatiga 3. Polifarmacia 4. Trastornos neurológicos de base 5. Ancianos ?
Keep in mind that the steroids with abiraterone are not supra-physiologic
Monitorización: Interacciones de Abiraterona
Abiraterona es un inhibidor de:1
- CYP2D6: se recomienda precaución con
codeina, dextrometorfanol, flecainida,
haloperidol, metoprolol, propranolol,
desipramina, risperidona, propafenona,
flecainida, codeína, oxicodona y tramadol
-CYP2C8: monitorizar pacientes: pioglitazona
-transportador OATP1B1: sin datos clínicos
* Para información detallada ver apartado 4.5 de la FT de Abiraterona
1.Ficha técnica de Abiraterona
Monitorización: Interacciones de Enzalutamida
Enzalutamida es inductor enzimático potente y hay interacción con muchos medicamentos comunes sustratos de enzimas o transportadores. La reducción de las concentraciones plasmáticas puede ser sustancial y puede dar lugar a una pérdida o reducción del efecto clínico. También hay un riesgo de que la formación de metabolitos activos aumente. Principales interacciones: con grupos de fármacos que pueden verse afectados: 1 - inductor potente de CYP3A4: -Analgésicos (p. ej. fentanilo, tramadol); Antibióticos (p. ej. claritromicina, doxiciclina), Antiepilépticos (p. ej. carbamazepina, clonazepam, fenitoína, primidona, ácido valproico), Antipsicóticos (p. ej. haloperidol), Betabloqueantes (p. ej. bisoprolol, propranolol), Antagonistas del canal del calcio (p. ej. diltiazem, felodipino, nicardipino, nifedipino, verapamilo), Glucósidos cardíacos (p. ej. digoxina), Corticoides (p. ej. dexametasona, prednisolona), Antivirales VIH (p. ej. indinavir, ritonavir), Hipnóticos (p. ej. diazepam, midazolam, zolpidem), Estatinas metabolizadas por el CYP3A4 (p. ej. atorvastatina, simvastatina), Medicamentos tiroideos (p. ej. levotiroxina) -inductor moderado de
- CYP2C9: warfarina - CYP2C19: diazepam, omeprazol - CYP2B6 - UGT1A1
Puede que todo el potencial de inducción de enzalutamida no se manifieste hasta aproximadamente un mes después del inicio del tratamiento, al alcanzarse las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de enzalutamida, aunque ciertos efectos inductores pueden ser evidentes antes.
NO interesado en SG Sí en cuidar nietos
Eso de la fatiga no le parece muy bueno.....
Prevail: <75 >75
Fracturas 10 16
Caídas 8 21
Astenia 13 17
< apetito 10 17
Aplicable a la vida real…..
Matthew Smith J Urol 2015
Patients over 75 were less likely to get docetaxel but OS benefit
remained