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PK/PD en Multiresistencia
Julio César García CasallasQF MD Esp. MSc.
Jefe del Departamento de Farmacología Clínica y Terapéutica
Director Especialización en Farmacología ClínicaUnidad de Cuidados Intentivos Clínica Universidad de La Sabana
Profesor AsistenteUniversidad de La Sabana
Tengo un Tesoro…..
NO SE COMPARA CON LA PLATA NI CON EL ORO….
CUANDO NO HAY EVIDENCIA
CASO• Hombre de 66 años, pensionado. 14 días de malestar
general, odinofagia, nauseas, emesis alimentario y diarrea sin moco ni sangre, hospitalizado en Yopal durante 10 días, requirió tto ab sin precisar. Dan salida y desde hace 2 días orina turbia, polaquiuria, y fiebre no cuantificada. Antecedente de trauma raquimedular y cateterismos intermitentes. Por requerir PIR remiten.
• Ingresa con alteración del estado de consciencia,
deshidratado, FC: 128 lpm, FR: 14, TA:84/52, T: 38.9 C°. Paciente que a pesar de reanimación con líquidos no presenta adecuada respuesta por lo cual se inicia vasopresor y se traslada a la UCI
• Paciente se le inicia reanimación guiada por metas, vasopresor, se recibe los primeros paraclínicos:
• Hemograma: leucos: 15,710, N: 87,6, L: 5,10, Hb:14,2, Hto: 41,9, Plq:177.000. Cr. 1.8, BUN 45, DC: (CKDEPI): 28 ml/min, P de O: Bacteriuria, Piuria, Gram centrifugado de O: Bacilos gramnegativos 10XC
CASO CLÍNICO
En UCI Tratamiento: IOT.
Inician tratamiento antibiótico empírico con piperacilina/tazobactam 4,5 g en bolo y continúan a 18 g en infusión continua, por presunta infección de vías urinarias asociada a catéter vesical.
CASO CLÍNICO
CASO CLÍNICO
• Está de acuerdo con el tratamiento escogido:• A. Si• B. No, prefiero cefepime• C. No, prefiero Meropenem sin ajustar • D. Si, pero ajustado a la función renal• E. No, prefiero piperacilina/tazobactam +
vancomicina ajustado a función renal
NO AJUSTAR A LA FUNCIÓN RENAL EN LAS
PRIMERAS 24 A 48 H
BOLO DE ANTIBIÓTICO?
Urocultivo
CASO• Reporte de laboratorios después de su
Intervención: Hemocultivos negativos
PARACLINICOS UCI AL INGRESO
UCI (18 H DESPUES)
pH/HCO3 7,21/14 7,11/10
ACIDO LACTICO 3,1 3,9
TRANSAMINASAS (ALT)
130 155
CREATININA ,.8 2,8
SODIO 130 132
POTASIO 3,8 3,0
CASO CLÍNICO
• Con el reporte del Urocultivo y evolución dela pacientes, se decide suspender Pip/Tazo. Cuál de los siguientes esquemas utilizaría?• A. Meropenem + Fosfomicina• B. Doripenem + Polimixina B• C. Meropenem + Colistimetato de sodio• D. Tygeciclina + Polimixina B• E. Fosfomicina + Polimixina + Tygeciclina
El paciente evoluciona inicialmente hacia la mejoría sin fiebre, destete progresivo de los inotrópicos, sin embargo a las 72 h del tratamiento se deteriora nuevamente con aumento del SOFA de 4 a 9 y SIRS. Se Hemocultiva con el siguiente reporte:
CASO CLÍNICO
MDR
Alguna sugerencia…..
Ciclo del Código Sepsis
Resultado Clínico
Problema: Combo 1: Vanco/Mero
MDR MO
Factores de Riesgo para Infección por MDR. Jiménez JN. 2009; Villegas MV. 2015
Conceptos Generales de
PK/PD
0 2 4 6 8 10 12
32
16
8
4
2
1
Tiempo (horas)
Con
cent
raci
ón p
lasm
átic
ade
l fár
mac
o (
g/m
l)
T1/2
0 2 4 6 8 10 12
32
16
8
4
2
1
Tiempo (horas)
Con
cent
raci
ón p
lasm
átic
ade
l fár
mac
o (
g/m
l)
T1/2
Efecto sobre la Cp?
En cuáles AB?
Qué Hacer?
Disminución de la CpDosis de Carga
AB HidrofílicosDisminución de la Cp
Dosis de Carga AB HidrofílicosAumento de la Cp
Ajustar Do
Efecto sobre la Cp?
En cuáles AB?
Qué Hacer?
AB LipofílicosAumento de la Cp
No Do de Carga, Ajustar Do
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PK/PD en MDR
Guías en MDR
• Las Enterobacterias MDR y las XDR son un problema de salud pública
• No existen guía basadas en la evidencia para el tratamiento de bacterias multiresistentes
• Diagnóstico y tratamiento controvertido• Carencia de ensayos clínicos controlados• Recomendaciones basadas en estudios
observacionales
Enferm Infecc Microbiol Clin. 2015 May;33(5):338-41
Perfil FarmacocinéticoColistimetato Sódico
(CMS)Colistina Base Polimixina B
Cmax NA 5- 7.5mcg/mL 1.8 mcg/mL
Tmax NA 10min IV N
V. Distribución No No No
U. proteinas No Conocido, baja 50% 79 -92%
Metabolismo Pro fármaco: hidrolisis
No conocido No conocido
Vida media 2 -3 horas 5 horas 4.3 -6 horas
Eliminación 60% renal Sin cambios
80% renalSin cambios
0.04 -0.86% en orina sin cambios
Farmacocinética
100%
61.1%
7%
31%
Vm: 23.6 min
Vm: 55.7 min
Bergen PJ, Bulitta JB, Forrest A, Tsuji BT, Li J, Nation RL. Pharmacokinetic/pharmacodynamic investigation of colistin against Pseudomonas aeruginosa using an in vitro model. Antimicrob Agents Chemother. 2010; 54:3783–3789
Dosis de Colistimetato de Sodio
Dosis Optima: 2,1 mg/kg;70.000 UI/Kg
Dosis de Colistimetato de Sodio
Dosis Predictiva: 2,8 mg/kg;93 MUI/Kg
Crit Care Med 2015; 43: 11-87-1193
43,5% de NefroTx
Dosis de Colistimetato de Sodio
Dosis de Colistimetato de Sodio
Esquema de dosificación sugerido
TFG Dosis Css: 0,03 MUI
>70 1. Carga: Css objeto x 2.0 x peso2. Mantenimiento día: Css objeto (1,5*CrCL + 30) en 3 dosis
10-70 1. Carga: Css objeto x 2.0 x peso2. Mantenimiento día: Css objeto (1,5*CrCL + 30) en 2 dosis
<10 no HD 1. Igual….
HD 1. Css objeto ( 1,5*(CrCL) + 30) en 2 dosis2. Agrega : 50% DCD si admin 1h antes de terminar HD3. Agrega : 30% si DCD se administra después de HD
TRRC 1. Css objeto (1,5*36 (CrCL) + 30) q 8-12h
Dosificación Diaria Recomendada INFX NO SEVERAS: 50.000 UI/Kg hasta 90.000 UI/kg repartida en 3 dosis(1,2,3)
Dosificación Diaria Recomendada INFX SEVERAS: Bolo de 6 a 9 MIU y continuar 90.000UI/Kg hasta 120.000 UI/KG (4)
Ref; (1) Enferm Infecc Microbiol Clin. 2015 May;33(5):338-41 (2) Sociedad de Infectología Clínica de Uruguay. Uso de antimicrobianos en infecciones por microorganismos multi y panresistentes y Guías para el tratamiento de bacterias productoras de KPC. 2011.(3) Colistimetato de sodio GES. Ficha Técnica. Ministerio de Sanidad. Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios. (4): García JC: Guía Institucional: Tratamiento de Bacterias MDR. CUS 2016
• The mean ± SD daily dosage of i.v. colistin was 7.0 ± 2.4 and 6.4 ± 2.3 million international units (IU), respectively (p 0.13); the average daily dosage of inhaled colistin was 2.1 ± 0.9 million IU.
• The outcome of infection was cure for 62/78 (79.5%) patients who received i.v. plus inhaled colistin vs. 26/43 (60.5%) patients who received i.v. colistin alone (p 0.025); all-cause in-hospital mortality was 31/78 (39.7%) vs. 19/43 (44.2%), respectively (p 0.63); all-cause intensive care unit (ICU) mortality was 28/78 (35.9%) vs. 17/43 (39.5%), respectively (p 0.92).
• The use of inhaled colistin was independently associated with the cure of VAP in a multivariable analysis (OR 2.53, 95% CI 1.11–5.76).
Impacto en mortalidad de K. pneumoniae R a carbapenemes tratados con diferentes
antibióticos
Tomado de Cantón R, ASM 2014 a partir de información de Dalikos et al.Exper Rev Anti Infec 2012; 10:1393-1404
UTILIZAR EL CARBAPENÉMICO CON
ADECUADA PENETRANCIA AL TEJIDO Y
CON MIC < 8
http://www.slideshare.net/garciaj.cesar/antibioticos-en-terapia-de-reemplazo-renal-continua
Injuria Renal Aguda
No usar CG, MDRD, CKD EPI……
Entonces:
Cr en Orina de 8 a 12 h
DC: (Cru/Crp)*Vu/720min
http://www.slideshare.net/garciaj.cesar/gua-farmacoteraputica-en-bacterias-multiresistentes
• En desarrollo vacunas frente a gérmenes multiresistentes
• Inmunidad pasiva con IgG exclusiva no sirve en la prevención y tratamiento de infecciones bacterianas
• IgG enriquecida con IgM e IgA ofrece ventajas de protección innata frente a bacterias
• El estudio comparó la prevención de diferentes anticuerpos con y sin IgM in vivo e in vitro frente a gérmenes nosocomiales
IgGAM en MDR• Ppales Bacterias MDR: Acinetobacter baumanii, Klebsiella
pneumoniae y Pseudomonas aeruginosa• IgGAM reduce in vitro las UFC de Gérmenes MDR• Se realiza un estudio retrospectivo de casos y controles en
pacientes con infecciones severas por bacterias MDR• Criterios de Inclusión:
• Sepsis severa y Shock Séptico• VAP por gramnegativos MDR • Inicio de IgGAM dentro de las primeras 24 horas del inicio de los síntomas
• Criterios de exclusión: • VIH• Neutropenia menor de 1000• Corticoides por más de 15 días a dosis de 0.4 mg/kg• Inmunodeficiencia primaria• Infección asociada a cateter
IgGAM en MDR• End points:
• Primario: Mortalidad por todas las causas a 28 días• Secundarios: Impacto de la IgGAM en la infección a los 28 días y sobre la
bactermia
IgGAM en MDR
