Y U A N D A N I

FARMAKOLOGI ANTIARITMIA

TUJUAN PEMBELAJARAN

Mahasisma dapat menjelaskan

Mekanisme aritmia

Farmakologi dasar obat antiaritmia

SUBPOKOK BAHASAN

DEFINISI

ELEKROFISIOLOGI JANTUNG

MEKANISME ARITMIA

PENGGOLONGAN OBAT ANTIARITMIA

DEFINISI ARITMIA

Kondisi jantung dimana terjadi gangguan pada: Pembentukan impuls Pacemaker

Konduksi impuls

Kombinasi keduanya

Akibatnya mengganggu laju dan atau waktu kontraksi otot jantung untuk mempertahankan curah jantung normal

Abnormalitas ritme jantung Bradycardia – denyut jantung lambat(<60 beats/min)

Tachycardia – denyut jantung cepat(>100 beats/min)

ELEKTROFISIOLOGI JANTUNG

POTENSIAL MEMBRAN ISTIRAHAT

Pada potensial membran istirahat bagiandalam sel lebih negatif dibanding di luar

Disebabkan perbedaan distribusi ion inside vs. outside cell Na+ lebih tinggi diluar daripada didalam

Ca+ lebih banyak “ “ “ “

K+ lebih tinggi di dalam sel daripada di luar

Kondisi ini dipertahankan oleh kanal ion selectif; pompa aktif; dan exchangers (mis: pertukaran 3 Na+ dengan 2 K+

POTENSIAL AKSI JANTUNG

Fase 0 depolarisasi cepat (masuk Na+ )

Fase 1 repolarisasi parsial (masuk Na+ arus deactivasi, keluar K+ )

Fase 2 plateau (masuk kasium arus lambat)

Fase 3 repolarisasi (arus kalsium inactivasi, keluar K+)

Fase 4 (masuk Na+

lambat, keluar K+

lambat) „autorhythmicity‟

Periode Refractory (Fase 1-3)

Fase 0 – kanal cepat Na terbuka dan depolarisasi cepat Membawa Na+ ke dalam sel (arus masuk), mengubah potensial membran

Arus keluar transient akibat pergerakan Cl- dan K+

Fase 1 – permulaan repolarisasi cepat

Penutupan kanal cepat Na+

Fase 2 – Fase plateau Ditahan oleh keseimbangan antara pergerakan masuk Ca+ dan keluar K +

Memiliki durasi yang panjang dibandingkan saraf dan jaringan otot lain

FASE POTENSIAL AKSI JANTUNG

Fase 3 – repolarisasi Kanal K+ tetap terbuka ,

Membolehkan K+ keluar, menyebabkan repolarisasi

Kanal K + akhirnya tertutup ketika potensial membran mencapai level tertentu

Coresponden dengan gelombang T pada ECG

Fase 4 – Fase istirahat (potensial membran istirahat) Phase cardiac cells remain in until stimulated

Terkait dengan diastol

FASE POTENSIAL AKSI JANTUNG

KANAL ION

-80

-60

-40

0

-20

+20SA node

AtriumAV node

VentrikelmV

250 mdetik Kurva potensial aksi di jantung

SA Node terdapat di subepicardial pd atrium

kanan

SA node adalah Pace maker´

SA node dipersarafi oleh sistem saraf otonom

FIRING RATES OF ESPECIALIZED HEART TISSUES:

SA Node fibers 60-100 beats x´

A.V. Node fibers 40-60 beats x´

His-Purkinge system 30-40 beats x´

Ventricles < 30 beats x´´

AKTIVASI ELEKTRIK JANTUNG

Reflex control of heart rate

Sistem Parasmpatetikpredominates (reseptormuscarinic M2 )

Sistem Simpatetik(reseptor ß1)

Meningkatkan denyutjanutng(chronotropicpositive)

meningkatkanautomatisitas

Memfasilitasikonduksi AV node

Ritme Sinus Normal

Konduksi dimulai dari SA node ke ventrikel melalui AV node dan sistem His-Purkinje

Konduksi melalui AV node berjalan lambat Konduksi mellaui His bundles dan Purkinje fibres berjalan cepat

MEKANISME ARITMIA

Gangguan Pembentukan Impuls

Tidak ada signal dari pacemaker

Timbulnya ectopic pacemaker Dapat berasal dari sel konduksi (sebagian besar dapat beraktivitas

spontan)

Biasanya di bawah kontrol SA node jika terlalu lambat sel konduksi menjadi lebih dominan

Biasanya diakibatkan other injury (ischemia, hypoxia)

Timbulnya oscillatory afterdepolariztions Dapat menginisiasi aktivitas spontan dari jaringan nonpacemaker

Dapat diakibatkan oleh obat (digitalis, norepinephrine) yang digunakan untuk tritmen kardiopatologis yang lain.

Afterdepolarizations

Afterdepolarizations are abnormal depolarizations of cardiac myocytes that interrupt phase 2, phase 3, or phase 4 of the cardiac action potential in the electrical conduction system of the heart

Early afterdepolarizations (EADs)

occur with abnormal depolarization during phase 2 or phase 3, and are caused by an increase in the frequency of abortive action potentials before normal repolarization is completed. Phase 2 may be interrupted due to augmented opening of calcium channels, while phase 3 interruptions are due to the opening of sodium channels. Early afterdepolarizations can result in torsades de pointes, tachycardia, and other arrhythmias.

Delayed afterdepolarizations (DADs),

on the other hand, begin during phase 4 - after repolarization is completed, but before another action potential would normally occur. They are due to elevated cytosolic calcium concentrations, as might be seen with digoxin toxicity.[3][4] The overload of the sarcoplasmic reticulum may cause spontaneous Ca2+ release during repolarization, causing the released Ca2+ to exit the cell through the 3Na+/Ca2+-exchanger which results in a net depolarizing current

Gangguan Konduksi Impuls

Reentry:

Requires two distinct conduction pathways with a conduction block in one pathway, and a region of slow conduction in the other.

Mekanisme Reentry

FARMAKOLOGI DASAR OBAT ANTIARITMIA

Mekanisme Utama:

Penyakatan Kanal Natrium

Penyakatan Efek Otonomik Simpatis Pada Jantung

Memperpanjang Periode Refrakter efektif

Penyakatan Kanal Kalsium

Klasifikasi obat anti aritmia spesifik (Vaughan Williams):

Kelas I: block kanal sodium Ia (quinidine, procainamide,

disopyramide) AP Ib (lignocaine) AP Ic (flecainide) AP

Kelas II: antagonis ß-adrenoceptor (atenolol, sotalol)

Kelas III: memperpanjangpotensial aksi dan perioderefractory (menekan ritme re-entrant) (amiodarone, sotalol)

Kelas IV: antagonis kanalKalsium. Impair propagasiimpuls pada nodal dan area yang rusak (verapamil)

Phase 4

Phase 0

Phase 1

Phase 2

Phase 3

0 mV

-80mV

II

IIII

IV

Subclass IA

Menyebabkan depresi sedang fase 0

Memperpanjang depolarisasi

Meningkatkan durasi potensial aksi

Meliputi:

Quinidine – 1st antiarrhythmic used, untuk aritmia atrial dan ventricular, meningkatkan periode refractory

Procainamide – meningkatkan periode refractory

Disopyramide – memperpanjang durasi aksi, hanya digunakan untuk tritmen aritmia ventricular

Kelas I – Penghambat kanal cepat Na+

Subclass IB

Menyebabkan depresi lemah fase 0

Memperpendek depolarisasi

Menurunkan durasi potensial aksi

Meliputi:

Lidocaine– memblok kanal Na+ terutama di sel ventricular, juga baik untuk aritmia karena digitalis

Mexiletine – turunan lidocaine oral, aktivitasnya sama

Phenytoin – antikonvulsan yang juga bekerja sebgai antiaritmia sama seperti lidocane

Subclass IC Menyebabkan depresi kuat fase 0

Tidak mempunyai efek pada depolarisasi

Tidak ada efek pada durasi potensial aksi

Meliputi:

Flecainide

• Konduksi lambat di semua bagian jantung

• Juga menghambat abnormal automatisitas

Propafenone

• Konduksi lambat

• β – blocker lemah

• Blokade some Ca2+ channel blockade

Quinidine

Efek pada jantung: Menekan kecepatan pacemaker (terutama dari pacemaker

ektopik)

Menekan konduksi dan eksitabilitas (terutama pada jaringan yg terdepolarisasi)

Memperpanjang periode refrakter

Memperpanjang masa potensial aksi

Efek pada luar jantung: Menyekat adrenoseptor-alfa yg dpt menyebabkan vasodilatasi

dan refleks peningkatan kecepatan nodus sinoatrial

Toksisitas Jantung:

Efek antimuskarinik pada jantung yg dapat menghambat efek vagal peningkatan kecepatan sinus dan peningkatan konduksi atrioventrikular

1-5 % pasien mengalami syndrom quinidine syncope: nyeri kepala ringan berulang dan episode pingsan akibat torsade de pointes

Luar Jantung:

Gangguan saluran cerna: mual, muntah, diare

Dapat meningkatkan kadar plasma digoxin dan memicu toksisitas digitalis

Berdasarkan dua aksi:1) Blokade reseptor β–adrenergic miokardial2) Stabilisasi membran langsung melalui blokade kanal

Na+

Meliputi:PropranololMempunyai efek blokade β–adrenergic miokardial dan

stabilisasi membranSlows SA node dan ectopic pacemakingDapat memblok aritmia yang diinduksi oleh exercise

β–adrenergic blockers lain memiliki efek yang miripMetoprolol, Nadolol, Atenolol, Acebutolol, Pindolol, Stalol,

Timolol, Esmolol

Kelas II – β–adrenergic blockers

Menyebabkan delay repolarisasi dan memperpanjang periode refractory

meliputiAmiodarone – memperpanjang potensial aksi dengan

delaying efflux K+

Ibutilide – pemasukan lambat Na+

Bretylium – awalnya dikembangkan untuk hypertensi tetapi juga menekan ventricular fibrillation akibat infark miokard

Dofetilide – memperpanjang potensial aksi dengan delaying K+ efflux with no other effects

Kelas III – Penghambat kanal K+

Bretilium

Efek pada Jantung Memperpanjang periode refrakter efektif dan masa potensial

aksi ventrikuler (tetapi bukan atrial)

Karena menyebabkan rilis awal catecholamine maka dapat memberikan efek inotropik positif pada pemberian awal

Efek luar jantung

Efek simpatoplegik

Efek samping utama: Hipotensi postural

memperlambat laju konduksi AV pada atrial fibrillation

Meliputi:

Verapamil

Diltiazem

Kelas IV – Penghambat kanal Ca2+

Verapamil

Efek pada Jantung: Menyekat kanal kalsium baik yang dlm keadaan aktivasi atau

inaktivasi

Memperpanjang konduksi atrioventrikular dan periode refrakter efektif secara tetap

Menekan early dan delayed afterdepolarization

Efek Luar Jantung Dilatasi perifer, yang dapat bermanfaat pada hipertensi

Toksisitas Jantung:

Efek Inotropik Negatif

Penyakatan atrioventrikular pada dosis besar

Luar Jantung:

Konstipasi, kelelahan, kegelisahan dan edema perifer

OBAT ANTIARITMIK LAINNYA

ADENOSINE

Mekanisme Kerja:

meningkatkan konduktans kalium dan hambatan aliran

masuk kalsium yang diinduksi cAMP

Hiperpolarisasi dan supresi potensial aksi (y bergantung kalsium)

ToksisitasPemendekan napas atau rasa terbakar didada (spasme bronkus)

MAGNESIUM

Mekanisme Kerja:

mempengaruhi kanal natrium, kanal kalium tertentu, dan kanal kalsium, Na+/K+ ATPase

Terutama diindikasikan pada pasien hipomagnesemik yang diinduksi-digitalis

KALIUM

Mekanisme Kerja:

Kalium ditujukan untuk menormalkan gradien kalium dan cadangan di dalam tubuh

Hipokalemia: early afterdepolarization dan pacemaker ektopik meningkat

Hiperkalemia: depresi pacemaker ektopik dan memperlambat konduksi

OBAT ANTIARITMIK LAINNYA

Pacemakers

Implantasi electrical leads yang dipasangkan ke pulse generator Lebih dari 175,000 implanted per tahun:

1) Two leads used, one for right atrium, other for right ventricle2) Pulse generator terdiri dari microcircuitry dan battery

dipasangkan ke logam dan diletakkan ke dlm “kantung” di bawah kulit dekat the clavicle

3) Pulse generator mengirimkan signal ke logam yang diprogram untuk mengkontraksi atria, kemudian ventrikel

Pulse generator dapat menangkap aktivitas elektrik yang ditimbulkan oleh jantung dan hanya mengirimkan impuls elektrik jika dibutuhkan

Pacemakers hanya dapat digunakan pada bradycardia, tidak dapat mengubah kondisi tachycardia

Implantation of Pacemaker