ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΣΤΑΘΕΡΗΣ ΣΤΗΘΑΓΧΗΣ ΜΕ ΝΕΟΤΕΡΑ

ΦΑΡΜΑΚΑ (ΚΑΤΑ).

Τσούγκος Ηλίας

Καρδιολόγος

Πανεπιστημιακός Υπότροφος

Β Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική

ΠΓΝΑ Αττικόν

Aims of treatment

• Improve prognosis by preventing myocardial

infraction and death

1. Reduse plague progression

2. Stabilize plague2. Stabilize plague

3. Prevent thrombosis if endothelial dysfunction or plague rapture

occurs

• Minimize symptoms

Treatment algorithm for novel antianginal drugs

∆υναµικό ενέργειας στο

φλεβόκοµβο

Εκλεκτική αναστολή του ρεύματος If

Αποκλειστική µείωση της καρδιακής συχνότητας

RR

0 mV

•Μέσω µείωσης κλίσης διαστολικού ρυθµού εκπόλωσης, χωρίς επίδραση στις παραµέτρους άλλων δυναµικών ενέργειας•Μέσω µείωσης κλίσης διαστολικού ρυθµού εκπόλωσης, χωρίς επίδραση στις παραµέτρους άλλων δυναµικών ενέργειας

Thollon C Thollon C Thollon C Thollon C et al.et al.et al.et al. Br J PharmacolBr J PharmacolBr J PharmacolBr J Pharmacol 1994; 112:371994; 112:371994; 112:371994; 112:37----42.42.42.42.

-40 mV

-70 mV

IvabradineIvabradine

ΙΝΙΤΙΑΤΙVE

Tardiff J et al. Eur HJ 2005;26: 2529-2536

• Η σύγκριση των επιδράσεων της ιβαβραδίνης και ατενολόλης στην ικανότητα άσκησης

ασθενών με σταθερή στηθάγχη

• Τυχαιοποιημένη διπλά τυφλή παράλληλων ομάδων μελέτη

• (1) 4 εβδομάδες 5mg ιβαβραδίνης bid έναντι 50mg ατενολόλης od και

(2) 12 επιπλέον εβδομάδες 7.5 ή 10 mg ιβαβραδίνης bid έναντι 100mg ατενολόλης

Συμπερασματικά:

Ο αναστολέας If ιβαβραδίνη είναι εξίσου

αποτελεσματικός με την ατενολόλη αποτελεσματικός με την ατενολόλη

για την αντιμετώπιση της σταθερής στηθάγχης

ΡΑΝΟΛΑΖΙΝΗ• Ρανολαζίνη: Καινοτόµος δράση µε εκλεκτική αναστολή του

καθυστερηµένου ρεύµατος νατρίου

• Μείωση οξείδωσης λιπαρών οξέων µε αποτέλεσµα την αύξηση της οξείδωσης γλυκόζης

• Έχει αντι-ισχαιµική δράση µόνη της ή σε συνδυασµό µε υποµέγιστες δόσεις λοιπών αντιστηθαγχικών φαρµάκων (Chaitman BR et al, JACC 2004)

• ∆εν επηρεάζει καρδιακή συχνότητα ή τοιχωµατική τάση

Ισχαιµικό κύτταρο

Μελέτη ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina)

PH Stone et al, J Am Coll Cardiol 2006

Αποτελέσματα

• Χαμηλότερη συχνότητα στηθαγχικών επεισοδίων στην

ομάδα της ρανολαζίνης (p=0.028)

• Λιγότερη χρήση νιτρωδών στην ομάδα της ρανολαζίνης

(p=0.014)(p=0.014)

• Mικρότερη συχνότητα στηθάγχης στην ομάδα της

ρανολαζίνης (p=0.008)

• IvabradineShort term randomised controlled trials of ivabradine monotherapy have shown similar increases in total exercise duration and similar reductions in the frequency of angina compared with atenolol or amlodipine. One trial found that the addition of ivabradine to atenolol resulted in small increases in total exercise duration and time to angina on the treadmill, but did not reduce the frequency of angina. Ivabradine is ineffective in atrial fibrillation but finds its main indication in patients in sinus rhythm who cannot tolerate or

How safe is Ivabradine?

The rate of discontinuation of ivabradine owing to

unwanted adverse effects (21% per patient year)

when prescribed for angina is comparable to that of

amlodipine (22%) and higher than that of atenolol

(16%). Adverse effects include visual

“flashing lights” known as phosphenes

in up to 16% of patients, which are

usually only mild to moderate in patients in sinus rhythm who cannot tolerate or have contraindications to conventional heart rate lowering agents (β blockers, non-dihydropyridine calcium channel blockers), when it can be used safely in obstructive pulmonary disease.8 Ivabradine is associated with an absolute reduction in all cause mortality of 2% in patients with heart failure9; it may thus have a role in angina complicated by heart failure, when heart rate is not reduced sufficiently by β blockade (>75 bpm) or when β blockers are not tolerated.

usually only mild to moderate in

intensity and transient. They result from

blockage of the Ih current in the retina, which is

similar to the cardiac If current. Other unwanted

effects include blurred vision, izziness, headache, and

arrhythmias (first degree atrioventricular block,

ventricular extrasystoles).

Swedberg K, Komajda M, Bohm M, Borer JS, Ford I, Dubost-Brama A,

et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a

randomised placebo-controlled study.

Lancet 2010;376:875-85.

• RanolazineRandomised clinical controlled trials show that ranolazine improves exercise performance and decreases the frequency of angina and nitrate consumption, both as monotherapy and in combination with other antianginal drugs. These symptomatic benefits are not associated with prognostic benefits, the MERLIN-TIMI 36 trial reporting no difference in fatal and non-fatal cardiovascular endpoints after non-ST elevation myocardial infarction compared with the control group. Evidence is emerging that, in patients with angina and

How safe is Ranolazine?Undesirable effects with ranolazine tend to be mild to moderate in severity and often develop within the first two weeks oftreatment. The most common are constipation, nausea, and weakness. In trials, the incidence of adverse events leading to study discontinuation was 6.3% in patients treated with ranolazine and 3.0% in patients treated with placebo.

Ranolazine has been associated with small is emerging that, in patients with angina and suboptimally controlled type 2 diabetes, ranolazine may have both antianginal and glucose lowering effects; further study is, however, required.18 19 At present, as with the other novel antianginal drugs, the main guideline indication for ranolazine is in patients who cannot tolerate, or have contraindications to,β blockers or calcium channel blockers.

Ranolazine has been associated with small dose related increases in the heart rate corrected QT interval (2/6 sec/1000 ng/mL),but this has not been associated with an increase in the incidence of arrhythmias.

BMJ 2013;347:f4726 doi: 10.1136/bmj.f4726

(Published 9 September 2013)

How cost effective are they?

BMJ 2013;347:f4726 doi: 10.1136/bmj.f4726 (Published 9 September 2013)

Καρδιακή Αποκατάσταση

1. Υπάρχει αναγκαιότητα για αποκατάσταση

2. Σε ποιες κατηγορίες ασθενών

3. Ποια ειναι τα προγράµµατα αποκατάστασης

Σωματική Άσκηση και Στεφανιαία Νόσος

• Αυξάνει την µέγιστη πρόσληψη οξυγόνου (VO2) κατά 21-23%

Uchida I. et al 2002

• Μειώνει τα συµπτώµατα στηθάγχης Shephard, R.J. and Balady G.J. 1999

• Βελτιώνει την καρδιακή συχνότητα• Βελτιώνει την καρδιακή συχνότηταStahle, A. et al 1999

• Προστασία από επανέµφραγµα κατά την κόπωση

Franklin B. and Shephard R. 2000

Σωµατική Άσκηση και

Καρδιακή Ανεπάρκεια

• Αυξάνει την ικανότητα οξυγόνωσης του µυός κατά 40%

Gielen S. et al 2005 - Hambrecht R. 2002

• Αναστρέφει την υπερτροφία αριστερής κοιλίας

Hambrecht et al 2000

• Καθυστερεί τον µυϊκό κάµατο• Καθυστερεί τον µυϊκό κάµατοMcConnell TR. et al 2003

• Βελτιώνει την ενδοθηλιακά εξαρτώµενη ικανότητα αγγειοδιαστολής των παράπλευρων αγγείων

Huonker M., Keul J. 2001

• Βελτιώνει τον όγκο παλµού Leipzig Heart Failure Trial 2003

• Μειώνει την υπερτροφία του µυοκαρδίου

Erbs S. et al 2003

Σωματική άσκηση

ΣΝ και χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια

• Η φυσική - σωµατική δραστηριότητα και η άσκηση (εκγύµναση) θεωρείται ισάξια µε την πνευµατική εκπαίδευση

• Η πρώτη αναφορά για την ευεργετική δράση της σωµατικής άσκησης στους καρδιαγγειακούς ασθενείς έγινε από τον William Heberden που αναφέρει ότι ένας ασθενής του θεραπεύτηκε από τη στηθάγχη αναφέρει ότι ένας ασθενής του θεραπεύτηκε από τη στηθάγχη επειδή πριόνιζε ξύλα µισή ώρα κάθε µέρα

• Η µειωµένη όµως ικανότητα για άσκηση (ανοχή στην κόπωση) που χαρακτηρίζει τους ασθενείς µε χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια αποτέλεσε για πολλά χρόνια (µέχρι προ 15ετίας) τη βασική αιτία που η συνήθης (παραδοσιακή) συµβουλή προς τους ασθενείς αυτούς ήταν να αποφεύγουν τη σωµατική άσκηση

Ωφέλεια από την άσκηση

Παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί

αναδιαμόρφωσης της αρ.κοιλίας

και εξέλιξης της ΧΚΑ

• Εκτός όµως του συµπαθητικού και του συστήµατος

ρενίνης - αγγειοτενσίνης - αλδοστερόνης, ενεργοποιούνται

και άλλες ουσίες (αντιδιουρητική ορµόνη, ενδοθηλίνη,

νατριουρητικά πεπτίδια)

αλλά και η φλεγµονώδης διεργασία

Η «φλεγμονώδης υπόθεση»

• Η ανοσοφλεγμονώδης ενεργοποίηση προκαλείται από τις αιμοδυναμικές μεταβολές, την υπερφόρτιση του κοιλιακού μυοκαρδίου, το αυξημένο οξειδωτικό stress και την ισχαιμία - υποξία

Διαταραχές της περιφέρειας

στη χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια

Η επιδείνωση των συμπτωμάτων των ασθενών με

ΧΚΑ σύμφωνα με τη «μυϊκή υπόθεση»

Η ευεργετική δράση της

σωματικής άσκησης στη

χρόνια καρδιακή

ανεπάρκεια ExTraMATCH

BMJ 2004;328:189–91

HF ACTIONΗ επίδραση της σωματικής άσκησης

στην επιβίωση των ασθενών με ΧΚΑ

JAMA 2009;301:1439-50

2331 ασθενείς

Άσκηση και Έμφραγμα Μυοκαρδίου

Τύπος Στόχοι Ένταση/Συχνότητα/

διάρκεια

Χρόνος

Αεροβική

•Κινητοποίηση

μεγάλων μυϊκών

•Αύξηση VO2max

και κατώφλι

αερισμού

•Μειωμένες τιμές

•40-80% VO2max

•ΚΠΑΠ 11-15/20

•3-7 μ/εβ

•20-40 λ/συν

4-6 μήνες

μεγάλων μυϊκών

ομάδων

Μειωμένες τιμές

ΑΠ και ΚΣ σε

υπομέγιστες

προσπάθειες

•20-40 λ/συν

Μυϊκή

ενδυνάμωση

•Κυκλική

Προπόνηση

Αύξηση μυϊκής

δύναμης και

αντοχής

•2-3 μ/εβ

•8-10 ασκήσεις

•10-15 επαν Χ 3set

4-6 μήνες

Άσκηση και Καρδιακή Ανεπάρκεια

Τύπος Στόχοι Ένταση/Συχνότητα/διάρκεια Χρόνος

Αεροβική

Κινητοποίηση µεγάλων

µυϊκών οµάδων

Αύξηση VO2max

και κατώφλι αερισµού

Αύξηση αντοχής

40-70% VO2max

ΚΠΑΠ 11-16/20

3-7 µ/εβ

20-40 λ/συν

3 µήνες

Μυϊκή ενδυνάµωση

Κυκλική Προπόνηση Μείωση µυϊκής ατροφίας Χαµηλές αντιστάσεις

πολλές επαναλήψεις 3 µήνες

Καρδιακή αποκατάσταση

1. Inpatient CR (also known as Phase 1 CR): to hospitalized

patients following a CVD event

2. Early outpatient CR (also known as Phase 2 CR): in the

outpatient setting early after a CVD 3 to 6 months after outpatient setting early after a CVD 3 to 6 months after

the event for as much as 1 year after the event

3. Long-term outpatient CR (also known as Phase 3 or Phase

4 CR): longer term delivery of preventive and

rehabilitative services for patients in the outpatient setting

Αναγκαία Κριτήρια για την συμμετοχή σε

προγράμματα αποκτάστασης

1. Αντιρροπούµενη Καρδιακή Ανεπάρκεια για τουλάχιστον 3 εβδοµάδες

2. ∆υνατότητα οµιλίας χωρίς δύσπνοια (κάτω απο 30 αναπνοές/ λεπτό)

3. Καρδιακή συχνότητα ηρεµίας κάτω απο 110 bpm/min3. Καρδιακή συχνότητα ηρεµίας κάτω απο 110 bpm/min

4. Λιγότερη απο µέτρια κούραση

5. Καρδιακός ∆είκτης πάνω απο 2.1 και ΚΦΠ<12mmHg

Συνταγογράφηση της άσκησης

1.Μορφή της άσκησης2.Συχνότητα3.∆ιάρκεια3.∆ιάρκεια4.Ενταση

Μορφές Άσκησης

1. Αεροβική ή ισοτονική άσκηση:Περπάτηµα, jogging, κολύµβηση, ποδήλατο ή δυο νέες µορφές άσκησης (εµβύθιση σε χλιαρό νερό ή εκκεντρη άσκηση)

2. Εργοµετρικό ποδήλατο (εφαρµογή µικρης φορτισης – σταθερές και αναπαρώγιµες συνθήκες άσκησης, δυνατότητα monitoring, και αναπαρώγιµες συνθήκες άσκησης, δυνατότητα monitoring, διαλλειµατική άσκηση µε φορτιση 30 sec και διάλλειµα 60 sec).

3. Ισοµµετρική άσκηση: ασκήσεις αντίστασης - περιοδική ασκηση µικρών οµάδων µυών µε περιόδους ηρεµίας

∆ιάρκεια και φάσεις εκγύµνανσης

1. Συχνότητα: 3-5 φορές την εβδοµάδα

2. ∆ιάρκεια κάθε συνεδρίας: 30 λεπτά

3. Φάσεις της συνεδρίας:

• Προθέρµανση (10 λεπτά)• Προθέρµανση (10 λεπτά)

• Βασικό στάδιο (15-20 λεπτά)

• Χαλάρωση (5 λεπτά)

Στάδια Άσκησης

• Στάδιο καλής φυσικής κατάστασης (4-6 εβδοµάδες)

• Στάδιο Βελτίωσης (6 µήνες)

• Στάδιο µακράς διάρκειας συντήρησης• Στάδιο µακράς διάρκειας συντήρησης

Από την αρχαιότητα ως σήμερα

2010 μ.Χ.

Κατ’ οίκον vs νοσοκομείο

• Τα προγράμματα καρδιακής αποκατάστασης είτε εντός νοσοκομείου είτε κατ’οίκον έχουν τις ίδιες επιδράσεις σε ασθενείς χαμηλού κινδύνου.

Jolly K et al Int J Cardiol 2006

• Το κατ’ οίκον προγράμματα αποκατάστασης επιβαρύνει οικονομικά το σύστημαυγείας περισσότερο από το πρόγραμμα σε κλινικό περιβάλλον σε ασθενείς

• Το κατ’ οίκον προγράμματα αποκατάστασης επιβαρύνει οικονομικά το σύστημαυγείας περισσότερο από το πρόγραμμα σε κλινικό περιβάλλον σε ασθενείςχαμηλού κινδύνου.

Jolly K et al Health Technol Assess 2007

• Σε πρόσφατη μετά-ανάλυση δεν βρέθηκαν διαφορές μεταξύ των δύοπρογραμμάτων τόσο στην κλινική εικόνα των ασθενών μετά από έμφραγμα ήαγγειοπλάστική όσο και στην ποιότητα ζωής τους.

Dalal HM et al BMJ 2010

Σχετικές Αντενδείξεις

1. Αυξηση του σωµατικού βάρους πάνω απο 2kg τις τελευταίες

1-3 ηµέρες

2. Περιοδική θεραπεία µε δοβουταµίνη

3. Μείωση της ΑΠ κατα την άσκηση3. Μείωση της ΑΠ κατα την άσκηση

4. Σύµπλοκη κοιλιακή αρρυθµία σε ηρεµία ή κατα την διάρκεια

της άσκησης

5. NYHA IV

6. Καρδιακή συχνότητα πάνω απο 100 bpm/λεπτό

7. Περιοριστικές καταστάσεις µη καρδιακής αιτιολογίας

Απόλυτες Αντενδείξεις

1. Σηµαντική ισχαιµία σε χαµηλό έργο <2METS

2. Επιδείνωση των συµπτωµάτων τις τελευταίες 3-5 ηµέρες

3. Αρρύθµιστος διαβήτης

4. Οξύ συστηµατικό νόσηµα ή εµπύρετο4. Οξύ συστηµατικό νόσηµα ή εµπύρετο

5. Πρόσφατο εµβολικό επεισόδιο

6. Περικαρδίτιδα ή Μυοκαρδίτιδα

7. Μέτρια ή σοβαρή στένωση της Αορτικής Βαλβίδας

8. Πρόσφατο έµφραγµα µυοκαρδίου< 3 εβδοµάδες

9. Πρόσφατη έναρξη της κολπικής µαρµαρυγής

Κριτήρια τροποποίησης και τερματισμού

του προγράμματος

1. Σηµαντική κούραση ή δύσπνοια κατα την άσκηση > 40

αναπνοές/λεπτό

2. S3 ή υγροί ρόγχοι

3. Μικρή πίεση σφυγµού (διαφορά συστολικής – διαστολικής3. Μικρή πίεση σφυγµού (διαφορά συστολικής – διαστολικής

πίεσης <10mmHg

4. Μείωση της αρτηριακής πίεσης πάνω απο 10mmHg κατα την

άσκηση

5. Αυξηση των σύµπλοκων κοιλιακών αρρυθµιών κατα την

διάρκεια της άσκησης

6. Ζάλη – Ωχρότητα - Σύγχυση

The Usefulness of Ranolazine for the Treatment of Refractory Chronic Stable

Angina Pectoris as Determined from a Systematic Review of Randomized

Controlled Trials.

• Abstract

Despite the use of traditional antianginal medications (i.e., β blockers, calcium channel blockers, and nitrates) and revascularization therapies, symptoms of chronic stable angina pectoris (CSAP) persist in ≥25% of patients. The objective of this systematic review was to synthesize the available evidence from randomized controlled trials (RCTs) of ranolazine for the treatment of CSAP. We systematically searched the Cochrane Register of Controlled Trials, EMBASE, and MEDLINE through July 2013 for RCTs comparing ranolazine with placebo or antianginal medications administered as part of usual care for the management of CSAP. End points of interest included exercise stress test performance (duration, time to angina, and time to ST-segment depression), frequency of angina attacks/week, nitroglycerin use/week, and quality of life. We identified 7 RCTs (n = 3,317) of patients with CSAP due to coronary artery disease. quality of life. We identified 7 RCTs (n = 3,317) of patients with CSAP due to coronary artery disease. Comparators included placebo, amlodipine, and atenolol. All but 1 trial showed a statistically significant improvement in all 3 exercise stress test parameters with ranolazine compared with placebo. Ranolazine also reduced angina frequency and nitroglycerin use compared with placebo. These findings were consistent whether or not patients were also prescribed traditional antianginal pharmacotherapy. In conclusion, ranolazine reduces anginal symptoms among patients with symptomatic CSAP despite their use of traditional antianginal medications

Am J Cardiol. 2013 Dec 27. pii: S0002-9149(13)02473-9. doi: 10.1016/j.amjcard.2013.11.070. [Epub ahead of print]

• Efficacy and safety of ranolazine in patients with chronic stable angina.

• Kloner RA, Hines ME, Geunes-Boyer S.

• Author information

• Abstract

• Chronic stable angina (CSA) impairs patient quality of life, is associated with increased patient mortality, and is a prominent symptom of coronary artery disease (CAD), the latter being prevalent worldwide in patients. Currently, therapeutic options for patients with CSA include β-blockers, calcium channel blockers, nitrates, and ranolazine. Ranolazine is a first-in-class piperazine derivative that inhibits the late inward sodium current in cardiac cells and is considered an effective and safe option for treating patients with CSA. As with any first-in-class agent, it is important for the practitioner to be familiar with the safety profile of the drug. Therefore, the objective agent, it is important for the practitioner to be familiar with the safety profile of the drug. Therefore, the objective of our article is to review safety data on the use of ranolazine in patients with CSA. Clinical data show that ranolazine is well tolerated: major treatment-associated adverse events include dizziness, nausea, headache, and constipation. Ranolazine treatment is also associated with QTc-interval prolongation; however, QTc-interval prolongation withranolazine does not appear to have clinical consequences-in fact, several studies suggest that ranolazine therapy may have an antiarrhythmic effect in patients. Notably, ranolazine is hemodynamically neutral in that it exerts its antianginal effect without significantly impacting patient heart rate or blood pressure. In addition, small decreases in glycosylated hemoglobin levels have been seen in patients with type 2 diabetes mellitus. Overall,ranolazine (in doses of 500 mg and 1000 mg, twice daily) is a safe and effective option for monotherapy or add-on therapy to reduce anginal symptoms in patients with CSA.