אימונולוגיה

רובי קידר אימונולוגיה

1

שיעור ראשון

מערכת האימונית הינה מערכת בעלת מנגנון מוגדר שמטרתו היא הגנה על האורגניזם האורגניזם נתון באופן מתמד לאיומים שונים חלכם בעלי , המורכב במצבי פגיעה שונים

כמו כן קיימים איומים ביולוגיים של , כגון חבלה –אחרים בעלי אופי פיזיקלי , אופי כימיישנם גם תהליכים אנדוגנים היכולות , פוגעים בגוףחיידקים ה –מערכת מיקורבית אלו מוטציות שונות חלקן מוטציות זניחות שלא משפיעות ואחרות –לפגוע באורגניזם

יכולות להיות מוטציות סרטניות המובילות להפרת המאזן הרקמתי של האורגניזם .ופגיעה ברקמה בה מתפתח הגידול

זו הגנה המוכתבת –ניזם פיתח מגנון הגנה כנגד כל אחד מאיומים שונים אלו האורגקיים בסיס גנטי , קיימים גנים שונים המוגדרים להגנה על האורגניזם –ברמה הגנטית

מהגנום הינו חלק ממערכת ההגנה של 30%-כ, נרחב המשתייך למנגנון ההגנהאלו מוטבעים –מנגנונים אלו מתחילים בדפוסי התנהגות של אורגניזמים , האורגניזם

מנגנונים אחרים הם חושים חדים יותר של האורגניזם המתריעים לו מפני סכנה , גנטיתמנגנונים נוספים אלו מנגנונים הפועלים ומפרידים בין מערכות האורגניזם , מתקרבת

, העור לדוגמא מהווה מערכת הגנה המבודדת את האורגניזם מסביבתו, לבין הסביבהמלנוציטים המייצרים את , ור קיימם פגמנטיםבע, אך מערכת זו אינה מערכת הרמטית

הסיליה –במערכת הנשימה יש את האברונים התאיים , המלנין ומגן מפני נזקיי קרינה .שפעילותם ותנועתם נועדה לסילוק והרחקת מזיקים מהמערכות הפנימיות בגוף

יים מנגנון נוסף בעור החיצוני הוא בלוטות הזיעה השוטפת את המיקרואורגניזמים המצו, זיעה זו איננה רק מיים אלא מכילה נוגדנים –על פני העור ומסוגלים לפגוע באורגניזם

אנזימים ורמות חומציות שונות המשפיעות ומרחיקות את האורגניזמים המאיימים על מצב דומה יש בבלוטות הדמעות המכיל אנזימים המפרקים מיקרואורגניזמים , האורגנזים

.מת העיןשונים ומונעים פגיעה ברקהקייבתי בשילוב של אנזימים PHמערכת ה –במערכת העיכול יש שני מערכות עיקריות

כמו גם , שונים המונעים את שרידות מיקרואורגניזמים במערכת העיכולמיקרואורגניזמים קומנסליטיים המצויים בפלורה הטבעית של מערכת העיכול ומהווים

.פוטנציאל מזיק לאורגניזם המורכבאלמנט המשפיע על שרידות הגורם הזר בעל

מערכת הגנה פנימית המשמשות למצבים של , בנוסף לכל אלו יש מערכת שורה .חדירת מיקרואורגניזמים מזיקים וזרים לתוך המערכת

המערכת –נתקל במערכת הגנה , פולש פטוגני או לא, עם חדירה של אלמנט זר

.מערכת זו מורכבת ממספר מנגנונים, האימונית של הגוףהפולש פוגש עם כניסתו את רכיבי המערכת האימונית עם מעבר של פולש את

.המנגנונים החיצוניים

זו מערכת לא ספציפית , המערכת המולדת –השורה הראשונה זו המערכת האינייט .ה בסיסית מולדת של האורגניזםהמורכבת מחלבונים ותאי המהוים את הזרוע להגנ

, זו מופעלת רק לאחר חדירת הפתוגן –מושרית /בנוסף קיימת מערכת הגנה אדפטיביתכמו גם מערכת זו פועלת באופן , חדירת הפולש מהווה את המשרה להפעלת מערכת זו

.בניגוד למנגנון הכללי של המערכת המולדת, ספציפי כנגד הפתוגן עצמו ולא אחרותמערכת זו מתאפיינת , מושרית הינה מערכת ספציפית לאלמנטים חודריםהמערכת ה

אחד האלמנטים שמבדיל אותה –בכושר לפיתוח זיכרון חיסוני כנגד פולשים מוגדרים כלומר המערכת זוכרת את הפתוגן במצבים של חדירה שניה של , מהמערכת המולדת

המערכת מגיבה לפתוגן –זיכרון זה מייעל את פעילותה של המערכת –אותו פתוגן תאים מוגדרים לפולש –מערכת זו מורכבת מתאי זיכרון , באופן מהיר יותר ויעיל יותר

.הספציפי

רובי קידר אימונולוגיה

2

סיכום קצר

:קיימות צמד מערכות

אלו מהוות את יתרונה של –מערכת מיידית וכללית – מערכת אינייט .אך חסרונה נובע מחסר הספציפיות של מערכת זו, המערכת

מערכת המתאפיינת ביכולת זכרון ופעילות ספציפית – אדפטיביתמערכתחסרונה בא בעיקרו מפרק הזמן הנדרש להנעת פעילות , כלפי פתוגנים שונים

.מערכת זו .צמד מערכות אלו פועלות בצורה סינרגיסטית ומפצות אחת על חסרונה של השניה

אלו –מערכות אחרות מערכות אלו אינן יכולות לפעול ללא פעילות או נוכחות של

.מהוות קו אחרון כנגד פולש

?מניין, מקור המונח? אימונולוגיה – סמנטיקה

?...ומשמעותו מס –מונח שנקבע על ידי הקייסר , מטבע ברומאית -מוניס (.מפני תשלום מיסים )-חסינות – אימוניס

ות שונות של במהלך ההיסטוריה של מדע האימונולוגיה נתגלו בשלבים שונים פעילהחל מהתפתחות של מערכות הומורליות וכלה במערכת התאית –רכיבי המערכת הזו

.המשלימות אחת את פעילותה של השניה

מחקרים המתקדמים , פיתוח תנגודת חיסנית כנגד פולשים זרים למערכת האורגניזמיםהתנגודת החיסונית מופעלת לא דווקא כנגד גורמים –הראו כי המערכת החיסונית

קיימת פעילות של המערכת גם כתגובה למולקולות מסיסות שונות ולאו רק –פתוגנים קיימים נוגדנים כנגד ABO-מערכת ה –במערכת הדם , -חיידקים או אורגניזמים חודרים

מחלות , דם זרותנוגדנים המזהים כדוריות –אלמנטים זרים הקיימים בכדוריות הדם התגלו כתוצאה מתגובות –מחלות רבות שלא ניתנות להסבר אטיולוגי –אוטואימוניות קיים שיבוש –מערכת התנגודת החיסונית מופעלת כנגד גורמים עצמיים –אוטואימוניות

ניתן לראות תופעות רבות –ביכולת האבחנה של המערכת בין גורמים זרים למקומיים .יה גראביס ואחרותכאלו כמו מיאסטנ

אלרגיה , מחלות בהן חסר רכיב משמעותי של התגובה החיסונית –מחלות חסר חיסוני אלרגיה איננה , אלו נובעות כתוצאה מתגובת חיסון הרסנית ולא תקינה, ורגישות יתר

פעילות יתר טוקסית של מערכת החיסון כתגובה לאנטיגנים לא ! מחלה אוטואימונית .פתוגנים

מצבים שונים של השתלות מערכת החיסון מהווה אחת --יה של השתלות אימונולוגזה מזוהה על ידי מערכת החיסון –המכשלות הגדולות לפעילות האיבר המושתל

.ומוביל לדחיה של האיבר ותקיפתו על ידי מערכת החיסוןמערכת החיסון מהווה רכיב בקרה כנגד פעילות התמרה סרטנית –תנגודת לסרטן

.כנגד התפתחות סרטנית וזו נבדלת מהתגובה האימונולוגית המגיבה לפתוגן ולהגיב

אבחנה בין עצמי לזר

מערכת החיסון לא נועדה רק לטפל בתחום המצומצם של חדירת פתוגנים מזהמים .מערכת זו נועדה לזיהוי והבדלה של האורגניזם בין עצמי לזר, לגוף

.הגדרות בסיסיות ומושגים

נוגדן – ANTIBODY- גורם מסיס המופיע בסרום של אורגניזמים מפותחים–

אלמנט זה , גורמים אלו הם הנוגדנים אלו חלבונים מסוגים שונים ופונקציות שונות .נקשר ולעיתים מנטרל את האלמנט הזר

רובי קידר אימונולוגיה

3

אנטיגן- ANTIGEN – עליו נקשר הנוגדן בצורה , כל חומר המעורר תגובת נוגדן :אנטיגנים יכולים להיות מסוגים שונים, ספציפית

חלבונים. פפטידים. פולי סוכרים.

חומצות גרעין מסוגים שונים. יעוררו תגובת תנגודת חיסונית לאשומנים. בה חיסונית אימונוגניות היא היכולת הכמותית של אנטיגן לעורר תגו – אימונוגן

אימונוגניות –אנטיגניות מתארת יכולת של חומר מסויים לעורר תגובה חיסונית ) (מהווה מדד לפעילות המתגובה כתוצאה מאנטיגניות

לדוגמא הזרקת המוגלובין , פרמטר המגדיר את מידת האימונוגניות –זרות, עכברותהיה תגובה אימונוגנית ב, אנושי לעכבר יעורר תגובה חיסונית בעכבר

הזרקה של ההמוגלובין לאדם לא תעורר תגובה אימונוגנית מאחר וזהו אינו גורם משמע ככל שהמרחק הפילוגנטי גדול יותר הסיכוי ומידת התגובה , זר

.האימונוגנית גבוהה יותר 1למערכת החיסון קיים סף רזולוציה העומד מעל –גודל מולקולרי מינמלי-

5KD – אלמנטים הקטנים מטווח גדלים זה, יגניםמערכת החיסון עיוורת לאנט , .האימונוגניות של האנטיגן גדלה עם הגודל של האנטיגן

כך –ככל שהמבנה הבסיסי של האנטיגן מורכב יותר –מורכבות המבנהכאשר בונים שרשרת פפטידית מאבן : דוגמא, האימונוגניות שלו חזקה יותר

התגובה האימונוגנית של אורגניזם תהיה קלה יותר מאש כאשר –בניין אחת מגוון –לאותו אורגניזם יוזרק פולי פפטיד באורך זהה המורכב מצמד אבני בניין

.יותרo דטרמיננטה אנטיגנית, EPITOP – בחלבון יכולים להופיע מספר

אלו אתרים המעוררית תגובת נוגדן יחודית –דטרמיננטות אנטיגניות כלומר חלבון מוגדר יכול לעורר מספר גדול של , ננטה זולדטרמי

לו יוצרים שרשרת זהה בגודלה אך מורכבת רק מאבן , משפחות נוגדן, בנין אחת כמו ליזין אזי כל הדטרמיננטות על פני הפולי פפטיד הנדון

ככל שמורכבות , אלו זהות ומזוהות רק על ידי משפחת נוגדן אחתמיננטות על פני החלבון ומכאן גם המבנה גדלה כך יש יותר דטר

משפחות הנוגדנים המכירות אותן ומכאן מגבירות את התגובה .האימונוגנית

לכל פרט ישנו סט –רקע גנטי קובע את האימונוגניות של אנטיגן – רקע גנטילדוגמא שני זנים מוגדרים גנטית , גנים המכתיבים את עצמת התגובה האימונית

פולי פפטיד המורכב רק )ליזין -A-הזרקה של פולי 2-ב –של עכברים 11ו 2-כמה שמצביע על הבדל , לא תהיה תגובה כלל 11-אך בזן( מחומצות אמינו ליזין

אין הרקע הגנטי 11כלומר בזן , ליזין A-גנטי בפעילות המערכת המגיבה לפולי .להפעלת תגובה חיסונית כתגובה להזרקה

2שיעור

אימונוגניות ככל שהאנטיגן מורכב יותר הוא . היכולת של אנטיגן לעורר תגובת חיסון –ניותאימונוג

פרמטר נוסף שקובע אימונוגניות הוא הגיל של הפרט . מעורר אימונוגניות חזקה יותרולכן , למערכת החיסון לוקח כחצי שנה להבשיל לאחר הלידה בבני אדם. המתחסן

יהיה הרבה ( חודשיים לאחריה-חודש)דה כאשר הוא ניתן מייד לאחר הלי, אותו האנטיגןגם אצל אנשים . שלוש לאחר הלידה-פחות אימונוגני מאשר אם הוא ניתן שנתיים

כמו ירידה בתפקוד מערכות רבות )מבוגרים יש ירידה ביכולת הקיבולת החיסונית הטווח האופטימלי לקבלת אימונוגניות חזקה (. כבד, כליות, ריאה-לב –אחרות

ולאחריו שוב ירידה 60-65ני אדם הוא מחצי שנה לאחר הלידה ועד לגיל לאנטיגנים בב

רובי קידר אימונולוגיה

4

יש חיסונים ; חיסונים נשתדל לתת בעיקר בתקופה הזו, לכן. בעוצמת האימונוגניותבחיסונים פעילים שתפקידם . גם בתקופה אחרת, בעיקר פאסיביים, מסויימים הניתנים

. תינוקות בגיל למעלה מחצי שנהלעורר את פעילות מערכת החיסון של הגוף נותנים ב

כמה אנטיגן מוזרק –פרמטר נוסף הקובע אימונוגניות של אנטיגן היא שיטת החיסון לא תמיד העליה בכמות ? מיקרוגרם או מיליגרם, האם מוזרק לגוף נאנוגרם. לגוף

יש אופטימות של כמות האנטיגן והוא . האנטיגן תואמת את העליה באימונוגניות שלוכמות גדולה של (. את האופטימום קובעים בניסויים)סוג אנטיגן אחד לשני שונה מיכולה דווקא לדכא את תגובה החיסון במקום לעורר , מעבר לכמות אופטימלית, אנטיגן

גם (. כמו הזרקת כמות אפסית)אותה וסך התגובה תהיה אימונוגניות בינונית או חלשה לכל אנטיגן יש . 'וכו IV, IP, IM, Subcotaneהאם זה –מיקום הכנסת האנטיגן חשובה

. וזה תלוי גם בסוג האינפקציה שרוצים להגן מפניה עם החיסון, אתר הדבקה אופטימליכדי לתת חיסון יעיל כנגד שפעת מעוניינים שהמניפסטציה של התגובה החיסונית תהיה

ם לכן היום מנסי; בריאות, פעילה הרבה יותר ואפקטיבית יותר במערכת הנשימהידי הפיכתו מתרכיב של הזרקה לשריר לתרכיב לשפעת -לשכלל את חיסון השפעת על

אם תרסיס כזה יעורר את תנגודת (. למשל בתרסיס)הניתן דרך מערכת הנשימה נקבל –בתאים האלוואולרים של מערכת הנשימה –התגובה במערכת הנשימה

דרך מחזור הדם רוצים לטטנוס שהדבקתו היא דווקא. אימונוגניות חזקה יותר לשפעת. חסינות מפושטת בגוף כולו –חסינות סיסטמית

פעמיים , האם מזריקים פעם אחת –חשוב לא רק אתר ההזרקה אלא גם כמות ההזרקה

ככל שמתקדמים ומזריקים יותר ויותר אנטיגן במספר פעמים עוקב הזיכרון ' –וכוהאימונוגניות –גדנים רבים יותר החיסוני מתגבר ובתגובה שניונית ושלישונית מקבלים נו

בחיסונים כלפי גורמים פתוגנים משתדלים לתת את . הולכת ומשתפרת, הולכת וגדלהבכלבת היה נהוג לתת את . החיסון מספר פעמים כדי לעורר את התגובה החיסונית

היום שיפור את התרכיב ונותנים אותו ארבע פעמים בהפרש ; פעמים רצוף 14החיסון ארבעה שבועות יש תנגודת טובה ומספיק יעילה -ם ובמהלך של שלושהשל כמה ימי

. נגיף הכלבת –מנת לנטרל את הגורם הפתוגני -על

:רשימת מושגים

קיימים סוגים , חומר המגביר אימונוגניות של אנטיגן מסוים – Adjuvant –וונט 'אג .וונט'רבים של חומרים הנכללים בהגדרתם כאג

חיסון הטטנוס כדוגמא

כאשר בוחנים את תרכיב חיסון הטטנוס אנו רואים כי מדובר בנוזל המתאפיין בצבע .וונט המצוי בתמיסה'את הגוון הזה מקנה לתרכיב האג, לבנבן

חלבונים אלו הינם , חיסון זה אינו מכיל את בקטריות הטטנוס עצמן אלא רק חלבונים, משוחררים על ידיה או, הטוקסינים המשפיעים על האדם ומצויים על פני הבקטריה

האתר בעל –חלבון הטוקסין בתרכיב החיסון הינו חלבון שהאתר הפעיל על גביו ?כיצד מועיל החיסון, אם כן, מנוטרל באמצעים כימיים, הטוקסיות

המערכת החיסונית יוצרת נוגדנים לדטרמיננטות , למעשה אין צורך ממשי באתר הפעילאפיטופים שונים על פני חלבון הטוקסין ובכך גם נחסך הצורך באורגניזם , שונות

מתרחש גם כאשר המערכת איננה –זיהוי הטוקסין מאוחר יותר לחיסון , הבקטרי כולו .האתר הטוקסי –מכירה את האתר הפעיל

לו יוזרקו הטוקסינים , הטוקסין המוחלש איננה מספקת, אך למרות זאת הזרקת החלבון

אלו במהרה ידוללו בדם והסיכוי הממשי של המערכת לזהות אותם יקטן ואיתו יעילות את התגובה , כאמור, המגביר Adjuvant -כאן נכנס לתמונה תפקידו של ה, החיסון

?ברכיצד נעשה הד, האימונית לאנטיגן מוחדר

רובי קידר אימונולוגיה

5

מוביל להתהוות צברים של חלבוני האנטיגן המוחדרים בתרכיב Adjuvanלמעשה העיקרון כי המערכת מזהה טוב יותר -המנגנון פועל על עקרון פשוט יותר, החיסון

היא זו המגבירה את Adjuvant -פעילות זו של ה, ככל שאלו גדולים יותר –רכיבים זרים .בתרכיבהאימונוגניות של האנטיגן המוחדר

למרות שהעיקרון , אך לא כולם פועלים באותה צורה Adjuvantקיימים מגוון סוגים של

.וסוג האנטיגן אותו מחדירים לפרטAdjuvant -ביצירת חיסון יש להתאים בין סוג ה, זההאלו לא Adjuvant -קיימים גם חומרים על שומניים כמו שמן מינראלי המשמשים כ

בתרכיב החיסוני אלא יוצרים אמוליסה המונעת את התמוססות קושרים את בחלבונים האמוליסה מפרקת באיטיות , שכאמור מוריד מיעילות החיסון, החלבונים בדם ופיזורם

.רבה יותר אך איננה מונעת את התגובה של המערכת האימונית לנוכחות האנטיגן הזרכיבי חיסון המיועדים בתרAdjuvant -משמש כ שאינו, לדוגמא, שמן מינרלי הינו חומר

נפיחות , אדמת, עלול להוביל לתגובה דלקתית, בבני אדם, חומר זה, לבני אדם .ולכן משמש חומר זה יותר בחיסון של בעלי חיים, ותסמינים נוספים באיזור ההזרקה

בעל משקל מולקולארי קטן , או נגזרת של חומר מסויים, חומר – Hapten –האפטן

מונעת את ההכרה שלו על ידי המערכת –ר זה קטן היותו של חומ, 1KD-מתעורר תגובה , לרוב חלבון נשא, קשירתו של חומר זה לנשא, האימוניתכלומר החומר יכול להמצא בשני , הפיכתו של ההאפטן לאימונוגני –חיסונית

:מצביםלמולקולת נשא והגוף לא מכיר אותו ולכן קשור איננומצב בו החומר .1

. איננו אימונוגניהמאפשרת את הכרתו על ידי –למולקולת נשא קשורמצב בו החומר .2

.ומכאן הוא חומר אימונו גני, המערכת האימוניתTNP – כמולקולה עצמאית איננה משפיע על הגוף, מולקולה טבעתית ארומטית קטנה ,

קשירה בריאקציה כימית להתהוות קשר , קשירת מולקולה זו לחלבון נשא( TNP+נשא)והזרקה של המולקולה החדשה , למולקולה קוולנטי בין החלבון

כלומר , TNPלפרט תוביל להתהוות נוגדנים כנגד הצמד ובין היתר גם כנגד TNP הוא סוג של האפטן.

OVA – חלבון המשמש כנשא לסוגי האפטן שונים, חלבון הביצה. KLH – מקורו בבעל חיים ימי, כיום לא נעשה בו שימוש, חלבון נשא מסוג נוסף.

, יוביל ליצירה של משקע, עירבוב של אנטיגן ונוגדן קיים המזהה אנטיגן זה –במבחנה

ריאקציה של שני , האנטיגן והנוגדן הינם מסיסים בנוזל הפלזמה –כיחידות עצמאיות באמצעים , במרבית המקרים, יצירת משקעאלו האחד עם השני וקישור בינהם מוביל ל

אמפירים הגיעו למסקנה כי קיים יחסי ישיר בין כמות הנוגדן הקשור לאנטיגן ובין (ילמד בהמשך.)המשקע

, במצבים בהם הוזרקה לארנבת תמיסה של חלבון נשא עליו נקשרה בריאקציה כימית

מוצו הנוגדנים כנגד ולאחר פרק זמן מסויים , לדוגמא TNP, מולקולת האפטן מסויימתמולקולת ההאפטן מדמה של הארנבת ניתן היה לראות כי הוספה של חומרים אלו לא

האם היתה או לא הייתה תגובה של נוגדנים אלו –נשאלה השאלה , יצרה משקע ?ומדוע

על )שונה מזה שהוזרק לארנבת , בשלב הבא הושרו נוגדנים אלו עם חלבון נשא אחרית הנוגדנים איננה טהורה ויתכנו נוגדנים גם לחלבון הנשא מנת לשלול מצב בו תמצ

, (OVAבמקום KLHלדוגמא נעשה שימוש ב -שבו נעשה שימוש כאשר הוזרק לארנבתבתמיסה זו ניתן היה לראות כי נוצר , חלבון נשא זה היה קשור למולקולת ההאפטן

, פטן זיהובעיקר כאלו המכוונים כנגד ההא, הדבר מצביע על כך שנוגדנים, משקע .האפטן+נקשרו והובילו ליצירת משרע עם מולקולת הנשא

מכאן ניתן להסיק כי מולקולות קטנות לאחר אינטראקציה עם הנוגדן המיועד – כלומר .להן אינן יוצרות משקעים

רובי קידר אימונולוגיה

6

כי אינו הגורם המוביל לשקיעה של הקומפלקס , ניתן להסיק, כמו כן הנוגדן עצמו .נוגדן+אנטיגן

האפטן ניתן לראות כי המשקע +כאשר שמים תערובת של האפטן וקומפלקס הנשאקטן יותר מאשר במצב בו לא מוסיפים את , האפטן+שנוצר לאותה כמות של נשאהנוגדנים מזהים את ההאפטן וזה מתחרה מול –משמע , מולקולת ההאפטן ללא נשא

.הקומפלקס על קישור לנוגדנים

לא יווצרו בלעדית –חלבון הנשא וההאפטן הקשור עליו במצב שבו אנו מחדירים את , הנוגדנים שיוצרו יהיו לדטרמיננטות שונות על פני הקומפלקס –נוגדנים להאפטן עצמו

למעשה יווצרו יותר נוגדנים המזהים את , יווצרו נוגדנים גם כנגד חלבון הנשא, דהיינוואילו האתר הקשור להאפטן –החלבון מאחר וזה מכיל על פניו דטרמיננטות רבות יותר

.הינו דטרמיננטה אחת מבין כמה

משמש מגביר , להאפטןAdjuvant -לסיכום ניתן למעשה לומר כי חלבון הנשא משמש כ .אימונוגניות של מולקולות שונות

3שיעור

לאחר –לחלבון נשא מחברים האפטן –נוגדים להחדרת האפטן –תגובה אימונית לאחר שנדמם אותה נראה נוכחות של נוגדנים לנשא –שבוע בדם של הארנבת

.לו נחליף את הנשא בנשא אחר ניתן יהיה לראות תגובה שונה, ולהאפטן –כאשר נבחן זאת על ידי מידת המשקע נראה כי המשקע שיווצר לנו מהמצב האחרון

איננה מכירה את הנשא זאת כי המערכת בדמה של הארנבת –ניראה משקע קטן יותר .אלא את ההאפטן בלבד

ניתן לראות כי מידת המשקע שנוצר –שינוי של מבנה ההאפטן עם חלבון נשא אחר לו לדוגמא מזיזים את השייר הסולפורי מעמדת –יורדת כאשר משנים את את הטבעת

החלפה של הקבוצת הסולפאט בקבוצות אחרות מורידות את מידת , אורטו או פרא ?מה זה אומר, בגודל ובמטען מוריד את רמת הזיהוי של הנוגדן את ההאפטן –ע המשק

שינוי של , הדבר מצביע על מידת ספציפיות נרחבת והתאמה הדוקה ביותר לאנטיגן .האפיטופ מהווה אלמט המשפיע על יכולת הנוגדן לזהות

מליון 10כלומר קרוב ל –הדבר מצביע על יכולת נרחבת של המערכת ליצירת נוגדנים

דטרמיננטות אנטיגניות , מליון אפיטופים 10נוגדנים יכולים להיווצר בגוך האדם כנגד מליון סוגי חלבונים שונים 10המצב מעיד על מערכת תאית שיכולה להניב , שונות

לרוב בהתאמה 1:1מליון דטרמיננטות אנטיגניות שונות ביחס של 10-התואמים לאחד מ .מלאה

10או –מליון נוגדנים שונים 10אם מדובר בתא המסוגל ליצור לה: נשאלת השאלה

?מליון נוגדנים שונים 10מליון תאים המסוגלים ליצור מליון החלבונים 10מליון גנים שונים המקודדים לכל אחד מ 10האם מדובר במערך בן

?השונים שיוצרים את הנוגדנים במגוון הרחב הזה

.טיגןצורות היפותטיות של נוגדן ואנ

כיצד נוצר המשקע מסיסיות של מולקולה תלויה ביחס בין שטח הפנים שלמולקולות מסיסות יוצרות קשרים אלקטרוסטטיים , נפחה/המולקולה לגודלה

המים תומכים את –עם המיים השומרים על יכולתה של המולקולה לצוף שני אלו מהווים? מה קורה כשמערבבים נוגדן ואנטיגן, משקל המולקולהכיצד אינטראקציה בין שני אלו מובילים לשקיעה של , אלמנטים מסיסים

?כיצד פרמטרים אלו מכתיבים לנו את מבנה הנוגדן, הקומפלקס

רובי קידר אימונולוגיה

7

ניתן לנחש , כל אנטיגן מורכב ממספר רב של דטרמיננטות אנטיגניות על פני חלבוןקשר הנוגדן קיימות צורות שונות בהן נ, כמה אתרי קישור יש לנוגדן על פני האנטיגן

הדבר עדיין משמר על , לכל דטרמיננטה אנטיגנית נקשר נוגן בודד אחד, לאנטיגן .מסיסותה של המולקולה החדשה שנוצרת

לו קיימים צמד אתרי קישור של הנוגדן לאנטיגן יתכן שיוצר קישור צולב שמובילה צורה הקושרות של סבכה המקטינה את שטח הפנים בין מספר רב של מולקולות נוגדן

.מספר גדול של מולקולות אנטיגן

הדבר תלוי מיחס בין כמות האנטיגן , תופעה זו אינה מתרחשת בצורה אופטימאלית .אנטיגן/זהו פרמטר הניתן לכימות ביחסים שונים של ריכוזי נוגדן, לנוגדן

אליה מכניסים כמות הולכת וגדלה של –במערכת ניסוי מכניסים ריכוז נוגדן קבוע מאחר –עלייה זו אינה ממשיכה לינארית , פרוצדורה זו יוצרת עקומת השקעה, ןאנטיג

, עודף של אנטיגן, אנטיגן/וקיימת נקודת אופטימום בה נוצר שקע מקסימלי ביחס נוגדןמצב של עודף נוגדנים יוצר סיטואציה שבה כל , בניגוד לצפוי יוצר ירידה במשקע

במצב , גדנים אך ללא יצירת קשרי צילובמולקולת אנטיגן אפופה במספר גדול של נולעומת זאת במצב , האופטימום יש יצירה של קשרי צילוב בצורה אופטימאלית כמעט

ללא יצירת , יש יצירה של קומפלקסים בודדים אך עדיין מסיסים –של עודף אנטיגן .מבנה הסבכה השוקע

טווח האופטימום -איזור אקווילנט

זאת על מנת לבחון –רמה של נוגדנים כלפי נגיף מוגדר כאשר בוחנים -נקודת הטיטרבעקומת השקעה נבחן , האם קיימת הדבקה וכן מה תגובת מערכת החיסון כלפיה

זהו –במיהול בו מתקבלת נקודת האופטימום –במיהולים שונים –איזור האקויולנט .המיהול של נקודת הטיטר

בחינה דו מימדית של נקודת –התגובה האימונית מתבצעת המערכת תלת מימדית

האופטימום יכולה להיעשות על גבי מערכת דו מימדית של צלחת אגר על ידי יצירת נקודת יצירת המשקע המתבטא , אנטיגן ונוגדן –גראדיינט דיפוזיה בין שני האלמנטים

בצורה זו ניתן לזהות גם גיוון של אנטיגנים –כקו מצביע על נקודת האופטימום .בתכשיר

דיוס המרחק מנקודת החדרת האנטיגן מקנה את מידת הריכוז של האנטיגן והנוגדן ר .ובאמצעים מתמטיים ניתן לחשב

כתוצאה מכך נוצרת –ל במכיל נוגדנים 'הרצה של אנטיגן בג –טיל -אלקטרופורוזה

.ל'גודלו של הטיל מעיד על ריכוזו ההתחלתי של האנטיגן המורץ בג, צורה דמויית טיל

זה יוביל –תא דם אדום או חיידק –יושב על תא –האנטיגן כלפיו הנוגדן מכוון כאשר ליצירת משקע כתוצאה מיצירת המבנה של נוגדנים העוטפים את המבנים התאיים

נוגדן , חיידקים עצמם שוקעים במבחנה עקב היותם גדולים מכבר/התאים –הגדולים .ר מבנה של אגלוטינאטהיוצר קומפלקסים צולבים עם תאי דם אדומים יוצ

, במצב נורמאלי כדוריות הדם ישקעו לתחתית המבחנה ויצרו משקע נקודתי אדוםהוספה של נוגדנים כנגד אלמנטים על פני תאים אלו יעכבו את יצירת המשקע הנקודתי

.RBC-יובילו ליצירת אגלוטינאט המעקב את שקיעת ה –התהוות אגלוטינציה של נוגדן עם על ידי בחינת –בצורה זו מוודאים את סוג הדם

.דגימת דם מסויימת

רובי קידר אימונולוגיה

8

אימונו אלקטרו פורזה

שיטה זו משמשת , מכניסים בחורים נוגדן ובשוקת את האנטיגן עצמו –משני צידי שוקת .באבחנה של חלבוני סרום בדגימת סרום מסויימת

נים של השוקת כתוצאה מהאלקטורפורזיה חלבונים שונים יעברו דיפוזיה לאיזורים שוובהתאם לדיפוזיה שלהם לכיוון הנקודות בהן הושמו נוגדנים יכולים לזהות את

.החלבונים השונים הקיימים בסרום

אלקטרופורוזה של חלבוני סרום , במערכת ניסוי נבחנה אלקטרופורוזה של חלבונים שונים במצבי לפני ואחרי חיסון

לאחר חיסון במערכת אנטיגנים , במשתנים השונים נראו רמות שונות לחלבונים שוניפונצפה כי השינוי היחידי באלקטרופורוזה היה בהרצה של חלבוני – Cשל ציטכרום

נעשתה ספיחה של הנוגדנים –התוצאות על מנת לעשות וידוא של, הגמאגלובוליניםהתוצאות , על ידי יצירה של משקע והסרום ללא המשקע הורץ שנית באלקטרופורוזה

כי נוגדנים מצויים –מדברים אלו הגיעו למסקנה –הראו דמיון למצב לפני החיסון .בפאזה של חלבוני גמא גלובולינים

הפפאין יצר , ות על ידי פפאין את מערכת הגמא גלובולינים נעשתה הפאדה לפרקצי

הפרקציה השלישית , שני פרקציות שוות במידת הספיחות שלהן –שלוש פרקציות שני הפרקציות האחרות הן פרקציות זהות בגודלן –התאפיינה בנטיה להתגבשות

.זאת מאחר ואלו לא יוצרות משקע –המולקולרי המהוות אתרי הקישור לאנטיגן המערכת , Fcולזו היוצרת מבנה קריסטלי נקרא Fabשני הפרקציות הראשונות נקראו

הורצה על ידי חלבון ביקוע פפסין חלבון זה יצר שני פרקציות בניגוד לשלושה שנוצרות שיצרה מבנה Fcאך במקרה זה התהוותה פרקציה זהה לזו של –על ידי הפפאין

–ומת זאת היתה בעלת משקל כפול הפרקציה השניה לע, קריסטלי ששקע בתמיסהמה –משמע יוצר קשרי צילוב –אך זו יצרה משקע במבחנה בנוכחות של האנטיגן

.שמעיד על נוכחות של שני אתרי קישור על פניה של פרקצית חלבון הגמא גלובולין

בנויות משרשראות חלבון המגושרות על Fabמולקולת הנוגדן נמצאה כי שני הפרקציות צמד שרשראות ארוכות וצמד קצרות -Yים די סולפידיים אלו יוצרים תצורת ידי קשר

היא זו המכילה בתוכה את האתרים Fabפרקציית ה, המגושרות בקשרים די סולפידיים .קושרי האנטיגן

מילומה מרובה

, בחולים במילומה מרובה, ונס גילה חלבון'שנה חוקר בריטי בשם בילף ג 100לפני

, תגלה דמיון בין חלבון זה לחלבון הגמא גלובולין במאפייניו השוניםה, המופיע בשתןמסתבר כי מחלה זו היא סרטן הנובע מתאים שתפקידם הפיזיולוגי הוא יצירה של

תאים אלו פעילים ויוצרים נוגדנים המופעים בסרום אך –באדם בריא , מולקולות נוגדןדן לרוב נוצרות שתי ביצירת הנוג, ללא שחרור חלבוני השרשרת הקלה לשתן

כקומפלקס אלו לא יכולים לעבור דיפוזיה –ואלו מידית נקשרים זה לזה –השרשראות למעשה המערכת במחלה זו יוצרת עודף של , הכבדות נותרות בסרום הדם, בכליה

.חלבוני שרשרת הקלהתא המתרבה ללא –כמצוי במצבים סרטניים –מחלה זו נובעת מפגם בתא פגום בודד

מצב זה יוצר –בצורה זו נוצר בחולה נוגדן הומוגני -ה ומשתלט על מח העצםבקריש רוב נוגדנים אך לאפיטופ –השתלטות של תא בודד המקטין את מגוון הנוגדנים

החולים במחלה זו הינם רגישים , אחד כי התא הסרטני השתלט על מפעל הנוגדנים .מסיבה זו בדיוק –ביותר לזיהומים

נפה כי במשפחת השרשראות –שה כמושא מחקר למערכות הנוגדנים מחלה זו שימ

קפא ולמדא מאחר ויש רק קידוד לשני –סוגים של שרשראות קלות 2הקלות קיימים .אלו

רובי קידר אימונולוגיה

9

דלטא , דמא, אפסילון, קטגוריות אלפא 5במקרה של שרשראות הכבדות נמצאו ונות וצירופים שונים הסוגים הללו בווריאציות ש 5באדם בריא יש את כלל –ואפסילון

אלו מוגדרות לפי , וריאציות נוגדנים שונות 10אלו יוצרות , עם שני השרשראות הקלות G ,M,A,D מסוג Igמשפחות שונות של נוגדנים 5ומגדירות לנו –השרשראות הארוכות

השרשרת הכבדה היא –השרשרת הקלה לרוב אינה מאפיינת את פונקציית הנוגדן , E-ו .את התנהגות הנוגדן זו המכתיבה

4שיעור

אלו –סוגים של שרשראות כבדות 5כמו גם –סוגים של שרשראות קצרות 2אפיינו אלו המכתיבות , סיווגי נוגדן המוגדרות בעיקרן על ידי השרשראות הכבדות 10בונות

.את הפונקציה של הנוגדן

אלו –את הנוגדנים והשרשארות הכבדות והקלות מנקים משתן של חולה מיאלומה ניקוי של השרשראות מסרום של אדם בריא , מפרישים את השרשראות הקלות בשתן .אינו יעיל למטרות של ריצוף השרשראות

אלו הם החלקים הווריאבילי –ברצפים של שרשראות קלות ניתן למצוא שני חלקים

ניתן למצוא –קילודלטון 12.5 –מחצית השרשרת , ני השרשרת הקלהוהקבוע על פ –אך אלו נבדלים בין שני סוגי השרשראות הקלות , רצפים קבועים בין הפרטים השונים

כלומר הרצף יהיה זהה בכל שרשראות הקפא וכן בכל שרשראות הלמדה , קפא ולמדהשתנה לעומת זאת יהיה הרצף המ, בכל הפרטים החולים מהם נלקחו הדגימות לריצוף

, Cטרמינלי של השרשרת ותקרא Cהרצף הקבוע יהיה מצידה ה, שונה בין פרט לפרטמאפיין , ויבוא בצד האמינו טרמינלי של השרשרת Vואילו הרצף הווראיאבילי יקרא

שם ניתן יהיה למצוא רצפים וריאביליים –דומה ניתן לראות גם בשרשראות הכבדות אך היחס היחסי בין –רשרת כמו במקרה של השרשראות הקלות במיקום יחסי זהה לש

1/2בקלה )הרצפים לכלל השרשרת הוא שונה במקרה של השרשרת הכבדה האיזורים הקבועים יהיו זהים , (בשרשרת הכבדה 1/4מהשרשרת הוא ווריאבילי ואילו

.דיוקלכל קטגוריית שרשראות כבדות יהיה אותו רצף ב' מיו וכו, לכל שרשראות הגמא

בתיאור סכימטי של מולקולת הנוגדן ניתן לראות כי יש לנו קשרים די סולפידיים ניתן לראות כי , הקושרים בין שרשראות כבדות לקלות וכן בין שני השרשראות הכבדות

אלו למעשה מהווים את –האיזורים הווריאביליים בשני השרשראות נמצאים באותו איזור .ווים את האתר לזיהוי שלואתר הקשירה של האנטיגן ומה

האיזור הווריאבילי בנוגדן

האיזורים הווראיביליים יהיו זהים זה לזה בשני השרשראות -באותה מולקולת נוגדן

אך לא תהיה זהות מחייבת בין שרשרת קלה –הכבדות כמו גם בשרשראות הקלות .לשרשרת כבדה

שיירים פפטידיים מתאפינים 125בתוך האיזורים הוראיביליים ניתן לראתו כי מתוך

לא כל השיירים לאורך החלק המשתנה של , עמדות שונות בהיפרווריאביליותאיזורים יותר ווריאביליים –ניתן לראות דרגות הבדל משתנות –השרשראות השונות

כנו עמדות בהן יהיה מספר מוגבל של כלומר ית –וכאיזורים אחרים יותר ווראיביליים בסקר , יתכן וימצאו 28ואילו עמדות כמו עמדה , חומצות האמינו 20חומצות אמינו מתוך

10בעמדה זו ימצאו וראיציות של כ, מפרטים שונים שהיוו מקור לדגימת הנוגדנים 30ו 50, 90אלו מאפיינות את האיזורים סביב חומצת האמינו –חומצות אמינו או יותר

.על פני האיזור המשתנה בשרשרת הקלה .מצב דומה ניתן לראות באיזורים מקבילים של האיזור הווראיבילי בשרשרת הכבדה

רובי קידר אימונולוגיה

10

:לאיזורים השונים על פני השרשראות השונות קיימת נומנקלטורה של האיזרים השונים

VH וראיבילי של השרשרת הכבדה CH איזור קבוע של השרשרת הכבדה VL איזור וראיבילי של השרשרת הקלה. CH איזור קבוע של השרשרת הקלה

איזורים 6 –איזורים היפר וריאביליים אלו מאפשרים את הקישור הספציפי לאנטיגן

יוצרים את נקודת המגע , מהשרשרת הכבדה 3-מהשרשרת הקלה ו 3 –היפר ווראיבלים .והקישור בין הדטרמיננטה האנטיגנית והנוגדן

אלו , חד ערכית לאנטיגן היעודי-ים ההיפר ווראיביליים יוצרים את ההתאמה החדהאיזורשנוי באחד , ואלס בין שני האלמנטים השונים-דר-יוצרים אינטראקציה של קשרי ואן

שינוי בחומצה אמינית שבונה את האיזור –של אתר הקישור או האנטיגן –הצדדים אלא –חד ערכית לאנטיגן -ינו מתאים חדההיפר וראיבילי יוצרת מצב בו הנוגדן כבר א

נוצרות וריאציות שונות של –כמו הבדל במפתח ומנעול , יוצר התאמה לאנטיגן אחר .מליון 10ווראיביליות בסדר גודל של , יכולות קישור בין הנוגדנים לדטרמיננטות הושנות

PH את הספציפיות אך אינו יכול לשנות –יכול להשפיע על האפיניות של נוגדן לאנטיגן

לא ( שכאמור משפיעים על קונפורמיות חלבוניות) PHכלומר נוגדן בתנאי –האנטיגנים 1.ישנה את החד ערכיות שלו לאנטיגן

בניתוח תלת מימדים ניתן לראתו כי השרשראות הקלות והכבדות –מולקולת נוגדן

ים נמצאים בקרבה האיזורים הווראיבילי, נמצאות במצב בו החלבונים דיי שזורים זה לזה .פיזיקלית אלו לאלו היוצרים את אתר הקישור

ניתן לראות כי החלק המשתנה , על חלבוני נוגדן נקיים להומוגנויות Xבדיפרקציית קרני

והקבוע בכל אחת השרשראות יוצרים מבנה גלובולארי עם שרשרת פוליפפטידית .הימקשרת בין איזורים אלו

ין לראות כי זה נגרם כתוצאה מלולאות תוך שרשרתיות נ, המבנה הגלובולארי המדובר

–הנבנות באמצעות שיירים ציסטאינים היוצרים קשרים די סולפידיים בתוך השרשרת קישור זה מחייב נוכחות של ציסטאין בעמדות , ולא רק כגישור בין שני שרשראת זרות

השרשאות המיועדות ליצירת מבנה הלולאה של האיזורים המשתנים והקבועים של , חומצות אמינו 60-אלו יוצרות לולאות בנות כ, עמדות אלו הינן עמדות שמורות, השונות

בקצוות על פי חישוב ניתן לראות כי נמצא , חומצות אמינו 50-ובינהן גשר פפטידי בן כמוטציות של עמדות הקריטיות ליצירת מולקולת הנוגדן , חומצות אמינו 25-30כ

מוטציה באי מאלו –ם תוך שרשרתיים בין שיירי ציסטאין אלוהעמדות היוצרות גשרי .לא פעילה, יוביל ליצירת מולקולת נוגדן לא יעילה

בשרשרת הכבדה האיזור הקבוע בשרשרת –בשרשרת הכבדה ניתן לראות מצב דומה

איזורים אלו יוצרים קשרים בדומה למצב , מזה של השרשרת הקלה 3הינו גדול פי באיזור הקבוע ולולאה נוספת 3 –לולאות 4כך שנוצרות – המתואר בשרשרת הקלה

.קריטיות לפעילותו של הנוגדן ויעילותו –כמו בשרשרת הקלה , ואלו, באיזור הוראיבילי

אך זו לא , למולקולה שנועדה לקישור אנטיגן בלבד, נחשבת, מולקולת הנוגדןקישור של הנוגדן לאנטיגן אינה הפונקציה העיקרית , הפונקציה הבלעדית של הנוגדן

קישור זה , לרוב קישור לאנטיגן אינו מספיק, לצורך ההגנה החיסונית של המערכתם של מערכת החיסון לחיסול הפתוגן לאנטיגן מפעיל תוכנית פונקציות של תאים שוני

תתכן התאמה חלקית –חד ערכי מתייחס להתאמה מוחלטת –יש לצין כי הכונה בקישור חד 1

מצב כזה של , בין אנטיגן לנוגדן עם הבדל של חומצת אמינו אחת באיזורים ההיפרוראיביליים

תגובה שתהיה , נקרא מצב של תגובה צולבת 100%תגובה בין נוגדן ואנטיגן שלא מתאימים ב .חלשה יותר מאשר בין דטרמיננטה והנוגדן היעודי לה

רובי קידר אימונולוגיה

11

Fcקיימים תאים כמו מקרופאגים שונים על פניהם קיימים קולטנים ל, עליו נקשר הנוגדןקיימות מערות משלים המוביליות לליזיס של , אשר קושרים את הנוגדן לתאים בולעניים

.החיידק הפתוגן כמו גם פונקציות שונות בתגדובה לקישור לאנטיגןזה מגשר בין שני לולאות –קיים איזור שנקרא ציר הנוגדן Fab-ו Fc-ה בין איזורי

זו מובילה , נקודה זו עשירה בחומצת האמינו פרולין, CH2-ו CH1השרשרת הכבדה על , של הנוגדן -Fabגמישות החיונית למנח זרועות ה –לגמישות של מולקולת הנוגדן

אך במקביל נדרשת , ריבוי אפיטופיםיש צורך ב, מנת ליצור קישור בין אפיטופ לנוגדןהיו מקובעות בזווית Fab-לו היה מדובר בנוגדן בו שני זרועות ה, גמישות של הנוגדן

אזי הנוגדן היה מקובע רק לתמונה תלת מימדית מוגדרת של אפיטופים –ספציפית -Fabקיומו של ציר הנוגדן המאפשר את גמישות זרועות ה, הנמצאים במרחק מוגבל

לנוגדן למצוא את האפיטופים היעודיים לו בווריאציות מרחביות משתנות של מאפשר .האפיטופים על פני הפתוגן

–לאחר תרגום הנוגדן בתאים , כמו חלבונים רבים גם נוגדנים רבים הם גליקופרוטאינים

אלו חיוניים –י שם קיים תהליך גליקוזילציה של חלבון הנוגדן 'אלו נודדים לגולגזיהוי מוחלט של הנוגדן על ידי הקולטן או המשלים מוכתב לא , לפונקציה של הנוגדן

נדרש מבנה סוכרי אנטגראלי של המבנה –רק על ידי הרצף הפפטידי על גבי החלבון על מנת שאלמנטים שונים אלו יזהו את הנוגדן ויפעילות את המערכת לכיוון חיסול או

.בפתוגן טיפול אחר של המערכת

5שיעור

:המשך –נוגדנים

הנוגדן מסמן , קישור נוגדן לאנטיגן אינו מהווה פרמטר מספיק לנטרול הפתוגןמשפחות שונות של נוגדנים , למערכת משנית ועיקרית להרס ונטרול נשא האנטיגן

גיוס המנגנונים, פעילות מנגנונים שונים ומגונים של מערכות שונות טיפול בפתוגנים :אלו מכתיבות את אופי התגובה –היעודיים נעשה על ידי הזרועות הקבועות של הנוגדן

מנגנון נטרול

מנטרל את -היקשרות הנוגדן לטוקסין באתר הפעיל, כאשר קיים פתוגן מפריש טוקסין .פעילותו

מנגנון קישור צולב

רגאטיים המסולקים קישור צולב בין מספר רב של יחידות אנטיגן ויחידות נוגדן יוצר ארג .ביתר קלות על ידי המערכות של תאים בלעניים כמו המקרופאג

(מלשון תבלין)מנגנון אופסוניזציה

מנגנון המייעל את פעילות הבולענית של מקרופגים בסילוק של חיידקים או אלמנטים .פתוגניים שונים

להם Fcוע העל נוגדנים אלו בזר –חיידק זה נעטף על די נוגדנים , ישנו חיידק -אלו מזהים את הנוגדן על –קולטנים על פני מקרופגים , קיימים אתרים יעודיים

.ובצורה זו החיידק נבלע ביתר קלות על ידי הפגוציט, פני החיידק

מערכת משליםחלבנים בהם 9מערכת זו יוצרת מבנה בן , מערכת חלבונים המופרשים מתאי פגוציט

, מפעיל תהליכי ליזיס של החיידק 9ואילו חלבון , טיוצר את הקישור לפגוצי 3חלבון .שילוב של אלו עם נוגדנים מוביל ליעול התגובה לפתוגן

רובי קידר אימונולוגיה

12

תכונות האימונוגלובולינים השונים

IgM- אלו –אלו מובילים לנטרול רעלנים ואלמנטים פתוגניים , בעל שרשרת ארוכה מיועל , ומסייע באופסוניזציה, Bגם כן משמשים כרצפטורים על פני הלימפוציט

משמש קולטן IgMיפריש נוגדנים בתגובה לחדירה פתוגנית נוגדן Bמנת שתא קישור זה מפעיל את הלימפוציט ומוביל ליצירה – Bעל פני לימפוציטים מסוג

.והפרשה שלו לסרום על מנת לנטרל את הפתוגן –בסרום מופיע מפנטמר –מתאפיין ביחודיות ביחס לנוגדנים אחרים Mאימונגלובולין

Jהמחוברים על ידי האיזורים הקבועים שלהם באמצעות חלבון –מחומש נוגדנים .המקשר בינהם והופך אותו פנטמר נוגדני

IgG- מנטרל רעלנים ופתוגנים שונים כמו גם מסייע , נוגדן המסיע בהפעלת המשלים

וא יכול לעבור מהאם אימונו גלובולין זה הינו מתייחד בכך שה, באופסוניזציהעובר פאסיבית מהאם –זהו הנוגדן המסוגל לעבור בתאי האפיתל , לעוברנוגדן זה הינו נוגדן בעל זמן מחצית חיים ארוך המאפשר להגן על , לעובר

בבני אדם , העובר בטרם השלים את התפתחות מערכת ההגנה העצמאית שלום אלו מכילים אתרים נוגדני, תתי משפחות של נוגדנים מסוג זה 4קיימים

גם את מערכת המשלים הפועלת על הפתוגן ומובילה , הקושרים בנוסף לנוגדן .לליזיס של פולשים אלו

או הפעלה ממושכת , הפעלה ביתר –לאימונוגלובולינים יכולה להיות השפעה שלילית

בסוג –גם מצבי אי התאמה , כמו לדוגמא במצבי אלרגיה –יכולה לגרום נזק רקמתי שונה יכול להוביל RHכאשר האם והעובר מתאפיינים בסוג –חיובי או שלילי RHם הד

אלו מגיבות עם –של האם כנגד כדוריות הדם של העובר IgG-לתגובה של נוגדני העל ידי הפעלה של מערכות המשלים המובילים לליזיס של כדוריות –כדוריות הדם העובר , מוליטית של העובר עד למותומכאן מתפתח מחלה של אנמיה ה –הדם העוברי

באופן –אותו הגוף של האם באופן רגיל דוחה –מבחינת האם נחשב כשתל רקמתי זר .תמוהה במהלך ההריון לא מתרחשת דחיה כזו בין השניים

נוגדני – RHלמצבים של ניגוד עניינים בין נוגדני האם ודם העובר פותחו נוגדנים כלפי

את , שלילי RHחיובי ועובר עם RHילי מוזרקים לאם לה יש של RHנוגדנים ל, אדםאלו נקשרים לכדוריות דם של העובר שמתערבבות -הנוגדנים מזריקים לדם האם

מנטרלים את אלו ומונעים פיתוח של נוגדנים אימהיים כנגד , באופן זעום עם דם האםאחרי , ראשוןאת הפרוצדורה יש לבצע עם ההריון ה, דם האם וכך פותרים את הבעיה

כ "סה)זריקה זו ניתנת בטרימסטר השלישי בתחילתו ופעם נוספת , כן זו לא יעילה (.פעמיים

חשיפות לאנטיגן

מחשיפה לחשיפה יש פעילות משופרת יותר , מפעם לפעם –עם חשיפה לאנטיגן בתגובה הראשונית נדרשים ימים מספר להתפתחות הנוגדנים , יחסית לפעם הראשונה

עם חדירה שניה של האנטיגן ניתן , IgMלאנטיגן ומופרשת רמה מוגדגרת של נוגדני :לראות תגובה שניונית המתאפיינת בפעילות שונה מזו הראשונית

.ימים לתגובה חיסונית 10ובה הראשונית לקח אם לתג

כמו גם ניתן לראות כי , ימים 3תוך –בתגובה השניונית התגובה היא יותר מהירה

הינה באותה רמה Mאמנם הפרשת האימונוגלובולין –התגובה החיסונית חזקה יותר של בזכות יכולת הזכרון – IgGכמו בתגובה הראשונית אך קיימת פעילות גבוהה של

.המערכת

רובי קידר אימונולוגיה

13

IgA – נוגדן זה מתאפיין בפעילויות דומות לאלו של הנוגדנים האחרים אך גם כןנוגדן זה נמצא ברובו על פני חוץ הגוף בנוזל החוץ –מתאפיין בפעילות יחודית

צורה שניה , תצורה חופשית ומסיסה –נוגדן זה יכול להופיע בשני תצורות , גופיבצורה זו הוא בלבד הוא מופיע בנוזל , Jשרשרת שלו היא דימר הקשור על ידי

ישנו חלבון נוסף הקשור עליו ומייצב את מבנה הדימר Jבנוסף לחלבון , החיצונישם מגן עליו מפני אנזימים פרוטאוליטים וכן מייצב את החלבון , בנוזל החוץ גופי

רא חלבון נוסף זה מהווה חלק מקולטן הנק, שיכולים לפגוע בנוגדן PHבתנאי polyIgR רצפטור זה קושר את הדימר , המזהה את הדימר את הנוגדני

קישור זה מוביל לאינטרנליזציה של הנוגדן והעברתו לנוזל , האימונוגלובוליניבצד השני של התא המפריש את הנוגדן קיים אנזים החותך את , ההפרשה

י אדם בנ, הרצפטור תוך שנשאר חלק חלבוני המגן על הנוגדן בנוזל החוץ תאי .אלו מחולקים לשני תתי משפחות

IgD – אלו נוגדנים שלא ניתן למצוא , מערכת נוגדנים הממוקמת על פני תאי לימפוציט

אין הכרח של נוכחות שני , אלו מובילים להפעלה של התא הלימפוציט, בסרוםהפעלה , דיי באחד מהם להפעלה של תאי הלימפוציט IgM-ו IgDהנוגדנים יחדיו

.ה לסינתזה של מגוון נוגדנים ולא נוגדנים יחודייםזו מוביל

IgE – נוגדנים אלו כמוIgD כמו גם אינם , אינם מצויים בסרום אלא ברמה אפסיתחוקר יפני גילה כי נוגדנים אלו משוחררים , נמצאים על פני תאי לימפוציט

אלו נקשרים לתאי הפיתום באמצעות , (פיתום)לסרום עד להגיעם לתאי מאסט חדירה של אנטיגן ספציפי וקשירתו לנוגדנים , קולטנים יעודיים שם הם יושבים

הפעלה זו , פני תאי המאסט מוביל להפעלה של תאי המאסט אלו על –חומרים שונים כמו היסטמין –מתאפיינת בהפרה גרנו לארית של תוכן התאים

–חומר מעורר תגובה דלקתית המגבירים את התגובה החיסונית בצורה שונה .על ידי גיוס של מערכות נוספות כמו כיווץ כלי דם ותופעות אחרות

המוביל –של מערכות אלו הינה שלילית למערכת ונקראת אלרגיה פעילות יתר .מערכת הנשימה או העור –לתסמינים שליליים בהתאם למיקומם של אלו

–כיצד מתאפינת סינתזה של חלבונים בעלי מאפיינים מנוגדים –נשאלת השאלה

ליות הזו כיצד הוראיבי, איזורים קבועים ואיזורים משתנים אלו המאפיינים בנוגדניםזו מנסה לתאר כיצד תא מסוגל –זו מוסברת על ידי התאוריה הסלקטיבית , מתאפשרת

–תאוריה זו גורסת כי על פני תאים יוצרי נוגדן , לציור חלבון משתנה לפי הדרישות בגוףחדירה של אנטיגן לגוף מוביל , קיימים קולטנים בעלי צורה תלת מימדית משתנה

וזו מובילה לסנתזה של חלבון יעודי –לקישור שלו לקולטן בעל וריאציה מוגדרת .המותאם לקולטן הזה

לשם כך , מליון 10אך לא –תאוריה זו מסבירה וריאציה בסדרי גודל של כמה עשרות , זו גורסת כי תא מסוגל ליצור חלבון יחיד בלבד –רוקטיבית פותחה התאוריה הקונסט

אך הוריציות נוצרת כתוצאה מכך שחלקו הקושר של הנוגדן נוצר תוך שימוש באנטיגן מאחר וזו אינה –אך גם תאוריה זו נפסלה , היא זו שמאפשרת הקריאטיביות –כתבנית

.החלבון מסבירה את המבנה הגלובולארי היחודי שבו מסתדרת מולקולת

, המווסתת בין שני תאוריות אלו, את תאוריות אלו מחליפה תאוריית הברירה השבתית –מליון סוגי תאים המסוגלים כל אחד ליצור נוגדן יחודי 10תאוריה זו גורסת כי קיימים

חדירה של אנטיגן מפעילה תגובה , כל תא שכזה הוא שבט, כל תא מייצר נוגדן אחרוהפרשה של –התרבות שלו –ובה זו מובילה להכפלה של התא תג –של השבט היחודי .נוגדן יעודי לאנטיגן

מליון נוגדנים מוגדרים מראש על ידי 10תאוריה זו גורסת כי לכל פרט קיים ארסנאל בן

.תאורי הזו הוכחה כנכונה -מליון תאי שבט 10

רובי קידר אימונולוגיה

14

10מתוך 1של במחלה זו קיימת התמרה סרטנית –מחלת המולטפל מיאלומה כדוגמה כתוצאה יש השתלטות של השבט והתרבות בלא הצגה של , מליון תאי השבט

מכאן ניתן להניח כי מחלה זו היא תאונה של תגובה חיסונית שלא , אנטיגןכלומר קיימים מנגנונים שונים המבקרים ומרבנים , נעצרה בנקודת הזמן היעודית

וות מוגדר של תאים אין מ, את מערכת התגובה השבטית של התאים הללו .אין סגירה של תהליך התגובה החיסונית -במערכת הזו

מליון 10כלומר כל אחד מתוך מ –אין ספציפות אנטיגנית –לנוגדן המיאלומה כלומר אין משותף בין , הדטרמיננטות האנטיניות יכול להוות מקור להתפתחות המחלה

.המקרים

?כיצד ניתן לקבל נוגדן מונוקלונארי

יצירה של נוגדן יעודי לפי דרישה, צעים מעבדתיים ניתן לתכנן נוגדנים לפי הזמנהבאמ

דטרמיננטות אנטיגניות בנוגדן

-הזרקה של נוגדן אדם לארנבת לדוגמא, מולקולת האימונוגלובולין כגורם זר בגוףאילו דטרמיננטות אנטיגניות מזוהות על ? כיצד המערכת בארנבת תגיב לנוגדן ההומני

?נוגדן פני :סוגים של דטרמיננטות אנטגניות על פני מולקולת נוגדן 3צבורה זו ניתן להגדיר

איזוטיפיות .1 אלוטיפיות .2 אדיוטי פיות .3

דטרמיננטות איזוטיפיות

–אלו מאפיינות את האיזורים הקבועים על פני השרשראות הקלות והכבדות של הנוגדן כלומר , אלו קרוס ראקטיביות שרשראות אחרות

דטרמיננטות אלוטיפיותדטרמיננטות בודדות על פני הנוגדן המאפיינות צורות אלליות שונות על גבי אותה

קודונים שונים על פני הרצף , שרשראות הנבדלות זו מזו בבסיסים שונים, שרשרת .הבונה את החלבון

על –צורת האלוטיפ מאפשרת אבחנה לגבי מצבים בהם נעשית השתלה של מח עצם .רר האם התבססה ההשתלה או נכשלהמנת לב

פיותאידיוטידטרמיננטות

נוגדן אידיוטיפי מתחרה עם –אלו דטרמיננטות מעטות המתאפינות בווריאביליות .האנטיגן על קישור לדטרמיננטה

מספרית יהיה רוב של נוגדנים איזוטופיים בגלל ריבוי בדטרמיננטות יחסית

.לדטרמיננטות האנטיגניות האחרות

כיצד מתאפשרת הוריאטביות , כיצד מתאפשר קידוד גנטי של חלבוני הנוגדן השונים ?מליות סוגי חלבונים 10שמובילה להתהוות מגוון בן

יש צורך במערכת קידוד היוצרת שוני באיזורים ההיפרווראיביליים וכן איזורים קבועים יונאליות התגובה קונסרבטיביות על מנת לקיים את פונקצ –באותה מולקולה חלבונית

.החיסונית

:מערכת זו מוסברת על ידי צמד תאוריותתאוריה זו מסבירה את התופעה בכך כי בתאי הגזע קיימים –תאוריית שורת תאי הגזע

כל תא מקבל גן לנוגדן –מליון רצפים וריבליים שוניים המתמינים לתאים יוצרי נוגדן 10 .המכתיב לנוגדן יעודי –בכל תא שבט קיים רק גן אחד מופעל , אחר

רובי קידר אימונולוגיה

15

:אלו פיתחו תאוריה אחרת, לעומת תאוריה זו עלו טענות נגד על בזבזנות בגנטיקה

תאורית המוטציה הסומטיתמליון מוטציות 10עד –גן זה עובר מוטציות ושנות , תאוריה זו גורסת כי קיים גן בודד

.שונות המובילות לווריאביליות הנרחבת

כיצד מכתיבים את המוטציות ומגבילים אותם לאתרים –ה לתאוריה זו קמה בעי ?בלי שינוי של האיזורים הקבועים –הווראיבילים של החלבון

6שיעור

במהלך ההיסטוריה התפתחו שני אסכולות גנטיות שניסו להסביר את המגוון הנרחב :של עולם הנוגדנים

מליון תאים באופן 10אלו מתבטאים ב -קיימים גן לכל נוגדן –תאורית הגנים .1 .סלקטיבי

קיים גן בודד בו קימת מוטציה היוצרת את –תאורית המוטציה האקראית .2 .הווריאביליות הנרחבת

.שני אסכולות אלו נתקלו בבעיות שונות לגבי הסבר לווריאביליות הנרחבת הזו

גילויים שונים בתחום , האינפורמציה בתאעם ההבנה של המבנה הגנטי וצורת תזרים רטרו )הביולוגיה התאית שהראתה כי קיימים תהליכים גם של טקראנסקריפציה הפוכה

(.וירוסים

–הבעיה של התאוריה הראשונה באה לידי ביטוי בנוגע לאיזורים הקבועים בנוגדן יה השניה התאורי, מליון פעמים באופן מחזור 10כלומר אותו איזור חוזר על עצמו

שזו תשפיע על רק אל האיזורים המשתנים –סלקטיביות המוטציה –נתקלה בבעיה של .של הנוגדן

תאוריה זו גרסה כי –בשלבים מאוחרים יותר עלתה התיאוריה הפותרת בעיות אלו

וגן או כמה גנים לאיזור הווראיבילי –גן אחד לאיזור הקבוע –למעשה קיימים שני גנים תאוריה זו גרסה כי שני גנים אלו מקודדים לפוליפפטטיד , לה המתאימהבהתאם לאסכו

שמוביל להתהוות mRNAקיימים תהליכים המאחים את שני הגנים ליצירת –אחד .פוליפפטיד אחד

זה שימש כ , של שרשרת קפא mRNAבה נלקח –נעשתה סדרת תניסויים 80-בשנות ה

של האיזור הקבוע mRNAאחד שהיה – נעשה שימוש בשני סוגי פרובים, DNA-פרוב לשנחתך על ידי אנזימי DNAבמערכת הניסוי מורץ ,בלבד ושני של שני האיזורים יחדיו

נצפה כי הופיעה פרקציה אחת לפרוב –הרצה של אלו באלקטרופורוזה –רסטריקציה אשר אחת מהן חפפה את זו של הפרוב לסגמנט C+V-ואילו שני פרקציות לפרוב ה C-ה .הדבר הוכיח כי מדובר בשני גנים שונים –משמע קיימים שני לוקוסים , -Cה

–בדגימה של חולה המיאלומה נצפה לוקוס נרחב ויחיד כאשר הורצה אותה פרוצדורה .המסקנה היתה כי בחולי המיאלומה נעשה שחבור של שני הגנים למקטע יחידי

השרשרת הקלה

המקודדים לאיזורים הווריאבילייים וגן לאיזור גנים שונים 40סיכמאטית נמצא כי קיימים הגנים קיים איזור 40בין הגן לאיזור הקבוע לאיזורים בני , הקבוע של גן השרשרת קפא

.אלו מקשרים בין חלקי השרשרת השונים Jסגמנטים הנקראים , מקטעים 5המכיל

רובי קידר אימונולוגיה

16

מדות של הצ –קיימת התמיינות של איזורים אלו B-עם ההתמיינות התאית של תאי ה --Jהסגמנטים השונים מתחבר לאחד מחמשת סגמנטי ה 40אחד מ – Vסגמנט מסוג

40-ונותרים אחד מ" נמחק" –שארית החומר הגנטי בין שני סגמנטים ספציפיים אלו ועד -J+Vכל סגמנטים מקצה ה --Jסגמנטי ה 5-של השרשרת עם אחד מ V-סגמנטי ה

mRNA-מאוחר יותר נעשית עריכה של ה –משועתקים C-לאיזור המכיל את סגמנט השהתאחו ונוצר -V+Jוצמד איזורי ה Cכך שנותרים רק האיזורים -mRNAושחבור של ה

mRNA המתורגם לחלבון הנוגדן.

סוגי 200אלו יוצרים מגוון של J-סגמנטי ה 5-ו V-סגמנטי ה 40הצירופים השונים של ניתן למצוא שורה של –השונים הסגמנטים 40בכל אחד מ Vברצף של גן , Bתאי

12נוקלאוטידים בינהם תמיד יחצצו 9נוקלאוטידים ואיזור בן 7בני –אקסונים שמורים V-סגמנטי ה 40והינם שמורים בין Vאלו איזורים במורד הזרם לגן –נוקלאוטידים

.השוניםים שני קיימ J–אך במעלה הזרם ל –השונים קיים רווח J-בין רצפים אלו לאקסון ה

נוקלאוטידים המהווים תמונת מראה לרצפים הדומים 7נוקלאוטידים ו 9רצפים בני רווח החשוב –נוקלאוטידים 23כאשר בינהם קיים רווח בן V-באיזור מורד הזרם לגני ה

.לתהליך

ויוצרים ( V-ו J)איזורים אלו יוצרים היברידיזציה בין האיזור ההפטמרי בשני הגנים השונים וכן לולאה גדולה יותר של , רצפים 23ו 12לולאות מהספייסרים בני ה –לאות שני לו

.החומר הגנטי הקיים בין איזורי שחבור אלו –אשר מזהים את התהוות מבנים אלו של לולאות 2-ו RAC – 1באמצעות צמד אנזימי

המסויים עם J-ומובילים להצמדה של חלבון ה DNAאלו מניעים תהליכי שחבור של הכל החומר הגנטי שבונה את איזורי , איתו נעשה הזיווג של איזורי השחבור V-חלבון ה

כלומר חומר גנטי הולך לאיבוד – DNA-השחבור והלולאות השונות נחתך ונפרד מהאלא חיתוכם והוצאתם –אין תהליך של דחיסת גנים והשתקתם –בתאים הממויינים

.מהרצף

השרשרת הכבדהלמעשה , בשרשרת הכבדה מצאו מבנה דומה לזה שתואר במצב של השרשרת הקלה

–בשני הצדדים ( נוקלאוטידים 9)והנונמר ( נוקלאוטידים 7)בין ההפטמר –היה הבדל רווחים שווים –קיימים איזורים שווים של ספייסרים V-וסגמנט ה J-בסמוך לסגמנט ה

שכן לא –מצב זה יוצר בעיה –קלאוטידים נו 23ואלו בני –בין שני האתרים השמורים .נוצרת לולעה עם ההכלאה בין שני ההפטמרים והנונומרים

באיזור זה -Dקיים איזור הנקרא –למעשה התגלה כי קיים איזור ברווח שבין שני הגנים כלומר , קיימים האתרים היוצרים את הלולאות המזוהות על ידי אנזימי הרסטריקציה

ובין כל צמד נונומר – Dהפטמריים ונונומריים משני צידי האתר המוגדר קיימים איזורים נוקלאוטידים אותו צריך על מנת ליצור את הלולאות המזוהות 12והפטמר ישנו הרווח בן

.על ידי האנזימים הרקומביננטים שפועלים בו

איזורי שחבור שונים היוצרים את הווראיביליות 4כלומר בשרשרת הארוכה קיימים .סגמנטים שונים 30מורכב מ Dאיזור , הנרחבת יותר של השרשראות הכבדות

ואלו יוצרים את הווריאביליות –תהליכי השחבור הגנטי מתרחשים באופן אקראי

כמו גם עונה –מה שמתאים במידה מסויימת את תאוריית המוטציה האקראית , הגדולה .הנוגדן לתאורייה של מספר מורכב של גנים שונים שבונים את

בשרשראות , השונים J-ו V-בין שרשראות קפא ולמדא יש הבדל במספר סגמנטי ה

מספר הווריאציות השונות של –הכבדות קיים מספר דומה לכל סוגי השרשראות צירופים בין האיזורים השונים כמו גם ווראיביליות הצירופים בין שרשראות הכבדות

ון וריאציות אפשריות מתוך אלו יש ניצול מעשי מלי 252-והקלות יוצר מגוון של יותר מ .מליון 10של

רובי קידר אימונולוגיה

17

תהליך הרקומבינציה –קיים ספייסר משמעותי , בחלבון 95-96עמדות J-וה V-באיזורי החיתוך בין סגמנטי ה

המוילב לסטיה ( יתכן מכוונת)תתכן סטיה –פעילות אנזימי הרסטריקציה אינה מדויקת וזו מובילה לווראיביליות של חומצות האמינו הנכנסות נוקלאוטידים לכל כיוון 1-2בת . מוטציה –שם

מוטציה זו מובילה להתהוות של האיזורים ההיפר ווראיביליים שנצפו בשרשראות .באתרים הווריאביליים –השונות

7שיעור

, קלות וכבדות מצויים על גנים שונים וכרומוזומים שונים –הגנים לשרשראות השונות .התוצר הסופי מוביל ליצירה של הנוגדן, למרות כל אלו

מוביל ליצירת הרצפים הקובעים את הספציפיות DNA-בתהליכים של שחבור בקומבינציות של גנים שונים שרשראות השונות מובילות את , האנטיגניות של האנוגדן

תהליכים אלו של שחבור יוצרים שבטים שונים , נוגדן אותו יצור התאהספציפיות של ה .היוצרים את הארסנל הנוגדני

תהליך זה מכתיב את הספציפיות האנטיגנית שנקבעת על ידי יצירת הרצף הנבדל של .של השרשרת הכבדה Cו V ,J ,Dבשרשרת הקלה ואילו את ה Cהשונים עם גן ה V Jגני

למדה מצויות על פני כרומוזומים שונים אלו מתאפיינים קפא או –שרשראות קלות 5במצב של השרשראות הכבדות מ, באיזורים הקבועים המאפיינים שרשראות אלו

של כל סוג שרשרת כבדה downstreamלכל שרשרת כבדה מצוי גן –הסוגים אלו .V-וה Jה, D-ביחס לגני ה

, בר בשלב העוברי קיים הארסנלכ, במהלך ההתמינות של תאי יוצרי נוגדן ממח העצם

המכילים IgD-ו IgMאלו למעשה נוגדנים מסוג –תאי ארסנל זה מתאפיינים בקולטנים סוג , היחודי לתא זה V-D-Jעם הרצף –את האיזורים המאפיינים את התא יוצר הנוגדן

של mRNA-שחבור ה –האיזור הקבוע נוצר על ידי תהליך הספלייסינג –שרשרת הנוגדן .השונים C-י הגנ

איזור זה מקודד – MCמצוי איזור הנקרא C-לגן ה IgM – downstreamבמקרה של , לחומצות אמינו הידרופוביות המעגנות את הנוגדן כרצפטור על פני המבראנה של התא

–ההבדל בין שני אלו , IgDאותו מצב גם במצב של שרשרת דלתא המקודדת לנוגדן איזור זה מוביל – SCשל השרשראות הכבדות קיים אזור Cלרצפי MC-בין איזור ה

באיזור זה קיים קידוד לחומצות אמינו הידרופיליות המאפשרות , למסיסות של הנוגדןנעשה על ידי IgMהאבחנה בין שני אלו במקרה של , את קיומו המסיס של הנוגדן

.אלטרנטיבי( שחבור)ספלייסינג

עם הגיבו והיקשרו לאנטיגן מוביל IgD-ו IgMתא המבטא , בתגובה ראשונית לאנטיגןמסיבה זו -SCאין את איזור ה IgD-ל), ליצירה של אנטיגנים יעודיים המסיסים בפלזמה

אם התגובה הראשונית הזו יש הפיכה של התא ( אין נוגדנים מסוג זה המסיסים לדםתהליך זה –איזוטופי ' בתהליך של סוויץ, ניבמפגש מש IgGלתא זיכרון והפרשה של

downstreamעם אחד מהאיזורים הקבועים VDJמאפשר שחבור מחדש של אותו רצף downstreamשחבור זה נוצר הודות לרצפים הומולוגיים המצויים , (IgD)לאתר הדלטא

אנטראקציה בין אתרים אלו יוצרת לולאת שחבור , C-לאתרי ה upstreamו VDG-ל –המובילה לתהליך בו נופלת האינפורמציה המצוייה בין צמד אתרים הומולוגיים אלו

כך שנוצר מצב בו תאים יכולים ליצור רק נוגדנים לפי האיזורים הקבועים שנותרו downstream לאתר הסוויץ'.

רובי קידר אימונולוגיה

18

מוטציות סומאטיות בשרשרת ההכבדה

קיימים תהליכים שונים של , במהלך התהוות הסוגים השונים של תאים מיצרי נוגדןשחבור המובילים ליצירת המגוון הרחב של תאי שבט וכתוצאה למגוון הרחב של

.הנוגדנים כנגזרתריגוש של תאים אלו על ידי אנטיגן פעמים נוספות מובילות לעליה באפיניות של

ן נית –במהלך אינטראקציות שלישוניות ורבעוניות , נוגדנים הנוצרים על ידי תאים אלובצורות נוקודתיות המובילות לעליה – VDJ-להבחין במוטציות סומאטיות באיזורי ה

.באפיניות זו

:ככלל ניתן לסכם את כלל האלמנטים התורמים לגיווניות הנוגדנים .ריבוי גנים לאיזור הווריאבילי בשני סוגי השרשראות .1 (.דהשרשרת כב) J-D-Vאו ( שרשרת קלה)J-Vרקומבינציות שונות בצירופי .2 .אי דיוקים בתהליכי הרקומבינציה .3 .מוטציות סומאטיות נקודתיות .4 .זיווג אקראי בין שרשראות קלות לכבדות .5

.שבטי תאים שונים/ארסנל נרחב של נוגדנים/כלל אלו מובילים למגון

ביטוי של אלל אחד יוביל להשתקה של –הוצאה מן הכלל של אלל –קיימת תופעה ביטוי של שרשרת קלה אחת , כך גם במקרה של שרשראות קלות בתא –האלל השני

כך שכל תא מייצר את הנוגדנים –מוביל להשתקה של הגנים לשרשרת השניה .קפא ישתיק את למדא או להיפך, היחודיים לו

תא הפלזמה יוצר הנוגדן

יצירת תאים לאחר התמינות להפרשה של סוג מוגדר של נוגדן יהיה מחוייב למסלול .נוגדנים אלו

, נוגדן פלורוסנטי מסומן פלורסנטית –על ידי שימוש בפרוב פלורסנטי –היסטוריה

אלו הכילו את –זו הושרתה בסמן הפלורוסנטי ונצפו תאים , בפאזה סלולארית של הדםהסתבר כי תאים אלו הינם בעלי שרידות של מספר , הנוגדנים שסומנו על ידי הסמן

.אלו כונו תאי פלזמה –שבועות בודדים

בלוטה זו הינה פעילה , תוארה בלוטה המצויה בקלואקה של העוף –במודל של עופות נחשבה בלוטה זו כמערכת המעורבת –בתחילה , בתקופה העוברית של האפרוח

באפרוחים להם הוסרה הבלוטה נצפה כי אלו התפתחו בצורה , בהתפתחות האפרוחהומים מכאן הסיקו כי בלוטה זו מכילה דוקא אלמנטים תקינה אך היו רגישים יותר לזי

משם בלוטת ) Bמכאן תאים אלו אופיינו כתאי , המעורבים במערכת האימונית של העוףתאים מאלו אובחנו במערכת פלורוסנטית ונצפה כי אלו הראו סימנים ( הבורסה בעוף

.על פני ממבראנת תאים מבלוטה זו

בגידולים של בלוטת התימוס , בלוטת התימוסנעשתה בחינה של –במערכת אחרת עכברים אלו לא פיתחו , הנגיף המדובר הוחדר לעכברים חסרי תימוס, ממקור ויראלי

.את הסרטן אך היו בעלי רגישות רבה יותר לזיהומיםתאים במערכת התימוס נבחנו ליצירה של נוגדנים אך לא נצפה יצור של נוגדנים בתאים

, Bמאוחרים יותר נצפה קשר בין אלו לבין תאי הלימפוציט בשלבים, ממערכת התימוסאלו מסוגלים גם כן זיהוי של אנטיגנים על ידי , Tאלו אובחנו כלימפוציטים מסוג

.לא אימונוגלובולינים –קולטנים יחודיים

רובי קידר אימונולוגיה

19

אלו –ליצירת נוגדנית -מסתבר שאין הפעלה מיידית של תאי ה –עם חדירה של אנטיגן השראה –אלו מבצעים הפעלה –מגיבים לאנטיגן T-תאי ה, Tשל תאי נדרשים תגובה

.ליצירת הנוגדנים B-של תאי ה, מסתבר כי שני אלו אינם אלמנטים בלעדיים המספקים לתגובה של המערכת לאנטיגן

, את האנטיגן Tתאים אלו מציגים בפני תאי –לצורך כך יש צורך בתא מקרופאג בולעני .בתגובה נרחבת יותר Bורק לאחר מכן קיימת הפעלה של מערכת הלימפוציט

יש צורך , אך לא בצורה מספקת ליצרית נוגדנים B-אנטיגן יכול להפעיל את תא ה Tאותם תאי , B-על מנת להגביר את הפעילות של תאי ה Tבאינטראקציה עם תא

, (תאי דנדריט, מקרופאגים) APCיים נדרשים את הצגת האנטיגן על ידי תאים בלענמסלול , B-יוצרים שני מסלולים של תאי ה Bעם תאי Tכתוצאה מאינטראקציה של תאי

שרידות של –אלו מתים לאחר שבועות מספר , מפרישי נוגדן –ליצירת תאי פלזמה תאים אלו מובילה להתפתחות של סרטן המשבש את פעילות החיסונית של המערכת

הוא תאי זיכרון שמגיבים באופן מהיר יותר B-מסלול שני שבו הולכים תאי ה, האימונית .ויעיל יותר בתגובה לחדירה של פתוגן

תא גזע , תא אב, מקורם בתא גזע –כלל תאי המערכת החיסונית ותאי מערכת הדם

המאפויטי שמהווה מקור לכלל תאי המערכת הדם תאי הדם ותאי מערכת החיסון .ונים את המערכה ההאמפוייטיתאלו ב –השונים

8שיעור

:חזרה קצרההמערכת ההמפויאטית מקורה בתא גזע יחידני המהווה מקור לכלל תאי המערכת

.היושב במח העצמות –תא זה יכול להתמיין לשני צורות ביניים עיקריות

אלו יהיו תאי –כל תאי הבת של תא הביניים הזה –תא מוצא לימפואידי .1 .השורה לימפואידית –יט מסוגים שונים לימפוצ

תאי , תא ביניים אשר כל תאי הבת שלו יהיו תאי מילואיד –תא מיאלואידי .2 .השורה המילואידית

השורה הלימפואידית

זהו –תאים אלו עם קינונם במח העצם יכולים לרכוש יכולת ליצירת אימונוגלובולינים

ומשם להתהוות תא , לימפוציט זה יכול להמשיך לעבור הפעלה, Bלימפוציט מסוג תא זה יחיה בבלוטת הלימפה שם יהיה כמה ימים עד , פלזמה פעיל היוצא נוגדנים

.בלא קשר לנוכחות של אנטיגן או לא –למותו

, תא מסייע המפעיל, Tשם יתהווה תא , תא מוצא לימפואידי יכול לנדוד גם לתימוסציטוטוקסים המסוגלים לזהות אנטיגנים Tקיימים תאי , Bי לימפה מסייע להפעלת תא

אלו משפעים בעיקר בשלבים מתקדמים של , ספציפים המתבטאים על תאי מטרהתוקפים תאים עצמים – Tתאים ציטוטוקסיים משורת תאי לימפה , הדבקה ויראלית

חלבונים עצמיים חדירה ויראלית מובילה לשינויים בהצגת –שמראים הידבקות ויראלית .ציטוקיניים Tומכאן לזיהוי של אלו על ידי תאי , של תאים מערכתיים בגוף

אלו אינם נגישים לתוכן תאים אליהם –נוגדנים אינם יעלים לרוב בהדבקה ויראלית

אלו –ציטוטוקסיים מסייעים גם בתהליכי התמרה סרטנית Tתאי , חדרו וירוסיםגם מול תאים אלו לא מועילים –עצמית בתאים אלו מובילים להפעלת תהליכי השמדה

.המערכות הנוגדניות

רובי קידר אימונולוגיה

20

אלו תאים חסרי , NK-אלו תאי ה –תא לימפויידי נוסף העובר התמיינות במח העצם תאים אלו מתפקדים בדומה לתאי , אלו תאי המערכת החיסונית המולדת, ספציפיות

ידית של אלו בתגובה להתמרה יתרונם בפעילות המי–תאים אלו , ציטוטוקסיים Tלימפה תאים אלו , אך חסרונם נובע מחסר הספציפיות שלהם, סרטנית או חדירה ויראלית

.1:1-הינם חסרי קולטנים יחודיים המזהים פתוגנים ברמה הקרובה ל

השורה המילואידית

בדם אלו –היסטולוגית תאים אלו ידועים כמונוציטים , תאים בולעניים – פגוציטיםשם הם , עם דיפרנציאציה ויציאה של תאים אלו לרקמה, ים בגרעין אחדמתאפיינ

–מורפולוגית תאים אלו נבדלים אך פונקציונאלית תאים אלו זהים , הופכים למקרופאג .למעשה זה אותו תא

על גבי תאים אלו קיימים קולטנים עליהם נקשרים , תאים מרובי גרנולות – תאי מאסט

בזרם הדם אלו –במצב נייד , ומצויים ברקמות השונות IgEשרשראות ארוכות של נוגדני .תאים מרובה גרנולות –מופיעים כבאז ופילים

אלו מתאפיינים גם כן בגרעין – גם הניטרופילים נמניםעל משפחת הגרנולוציטים

אלו מעוררים את התגובה הדלקתית שמגייסת מערכות אחרות בתגובה , פולימורפי .החיסונית

, אלו בעלי תפקיד משני בתגובה החיסונית, תאים החשובים בקרישת הדם – טסיות דם

עיקר פעילותם הוא בתהליכי , אלו מפרישים חומרים המובילים לאגרגציה של חיידקים .הקרישה

.ל גם האריטרוציט אך אינו חלק מהמערכת החיסוניתכמובן שבשורה זו נכל

לפרק ולהציג אנטיגן , תא מציג אנטיגן המסוגל לבלוע, תא מילואידי – תא דנדריט

.Tלכבוד תאי לימפה מסוג תאים אלו הינם תאים , מקרופגים המציגים אנטיגן/תאים אלו מצטרפים למונוציטים

יטים בעיקרם אחראיים על הרס חיידקים מונוצ/מקרופאגים, "מקצועיים"מציגי אנטיגן תאי הדנדריט הינם תאים יעודיים , ותפקיד משני מציגים אנטיגנים למערכת הלימפאטית

.שתפקידם התמציתי הוא פרוק והצגה של אנטיגנים לכבוד המערכת הלימפואידית

סמנים על גבי תאי המערכת הלימואידית

על פני , תחת מיקרוסקופ –פוציט שונים קיים קושי בהבחנה ספציפית בין תאי לימלימפוציטים שונים קיימים סמנים שונים המתבטאים ספציפית על גבי הלימפוציטים

או IgM הסמן המשמעותי ביותר הוא האימונוגלובולינים Bעל לימפוציט מסוג , למינהםIgD ,יםסמנים אלו הם קולטנים לחלבונים שונים כמו קולטנים לחלבוני מערכת המשל ,

.ולאלו תפקיד חשוב IgGקיימים קולטנים לאימונוגלובולינים אחרים כמו

אלו סמנים המהוים מקור –ואחרים CD2 ,CD3קיימים סמנים יחודיים כמו Tגם על תאי סמנים אלו משותפים לאורגניזמים , cluster Of differentiation –להבדלות של תאים אלו

קיימים על כלל תאי CD3( יתכנו סמנים אחרים יחודיים גם לאורגניזמים מסויימים)שונים .תאי עזר או תאים ציטוטוקסים –השונים T-ה

יחודיים לסוג CDכמובן שקיימים סמנים יחודיים לא רק לסוג האורגניזם אלא גם סמני .מסייעים Tהמצויים רק על תאי לימפה CD4כמו סמני , תאי הלימפה

רובי קידר אימונולוגיה

21

מערכת הלימפה, במערכת כלי הלימפה –קיימת זרימה של תאי הלימפה –עם יצורם של תאים אלו

מערכת זו בנויה מקשריות , מערכת זו ממחזרת את תאים אלו מכלל רקמות הגוף כאשר באיזור, הלימפה המקושרות על ידי מערכת מסועפת המקבילה למערכת הדם

...., הוריד התת בריחי הימני קיימת השקה בין מערכות אלו

קשרית הלימפה

:ניתן לראות כי זו מחולקת למדורים שונים – קשרית הלימפה

לשכבה זו נדחסים תאי לימפה שמקורם במערכת – שכבת הקורטקסתאים אלו עוברים , לשם אלו נכנסים מבעד לצינורות האפרנטים, הלימפאטית

.Bכבת הפרא קורטקס בשכבה זו יתרכזו תאי לימפה מסוג מהקורטקס לש שכבת קשרית לימפה בה יתרכזו תאי לימפה מסוג – שכבת הפרא קורטקסT.

מידור זה של תאי הלימפה נעשה באמצעות חלבוני הדבקה הקיימים על פני התאים אלו מתאימים לרצפטורים הקיימים על פני תאי האנדותל –ונבדלים מסוג אחד לשני

.ונבדלים בין המדורים השונים של קשרית הלימפה

זה משונע לקשרית הלימפה שם נעשה הזיהוי ותגובת , עם חדירה של אנטיגן לגוףאלו –בקשרית הלימפה עם הגעת האנטיגן יווצרו מרכזים בקורטקס , המערכת לאנטיגן

הלימפה שם נעשית פרוצדורת יצור הנוגדנים המוזרמים ממערכת –רמינציה 'מרכזי ג .למערכת הדם המשיקה לה

:המערכת הלימפאטית מחולקת לשני סיווגי איברים

המקור להתמיינות הראשונית והבשלת תאי – איברים לימפאטיים ראשוניים .הלימפה מהם זורמים אלו לתאי הלימפה השניוניים

האיברים אליהם מגיעים תאי הלימפוציט – איברים לימפאטיים שניונייםהבשלים שם עם תגובה עם נוגן קיימת התמיינות נוספת של תאים אלו והתגובה

במידה ואלו לא פוגשים אנטיגן אלו ישהו במערכת הלימפה או , החיסונית הנדרשת .הקשרית מספר ימים עד למותם של תאים אלוקיימות רקמות עניות ברשתות , ימפהקיימות רקמות שאינן מרושתות על ידי מערכת הל

על אלו , ומכאן אלו נחשבים לאתרים מיוחסים מבחינת המערכת החיסונית –לימפה , באיברים אלו קיים לגוף אינטרס למנוע תגובה חיסונית, אשכים ורחם, עין, נמנים המוח

.במחלות אוטואימוניות, במצבים של תגובה חיסונית מוגזמת יכולים להגרם נזקיםתהליך דלקתי מופרז במוח יכול , נזק רקמתי הוא בלי הפיך כמעט לחלוטין –וח במ

.לשם כך קיים מחסום הדם מוח, להוביל להרס תאי של מערכת המוח

אלו חלבונים ליגנד בעלי קולטנים יעודיים על פני –מסייעים מספקים ציטוקינים Tתאי .ללא ספציפיות אנטיגנית של תאים אלו B-תאי האלו מהווים אלמנטים המבקרים את –של אלו מובילה להפעלה של תאים אלו קליטה

.אלו לא יעברו חלקה למרות האינטראקציה עם הנוגדן, B-החלוקה התאית של תאי ה –ציטורינים אלו יכולים להשפיע לא רק בהשפעה אנדוקרינית אלא גם אוטוקרינית

.בקבוצות ציטוקינים שונותהפרשה וקליטה עצמית של תאי לימפה –הפעלה עצמית

יש צורך בתגובה עם אנטיגן ולאחריה בלבד – Bעל מנת להפעיל באופן מוחלט תאי .יפעלו ציטוקינים את התא הלימפואידי

ציטוקינים – B-משפיעים אל רק על תאי ה Tציטוקינים אלו המופרשים על ידי תאי ה .אלו מובילים גם להפעלה של תאי השורה המילואידית

.מסייעים מניעים ומווסתים את עצמת התגובה החיסונית Tתאי

רובי קידר אימונולוגיה

22

Tתאים אלו בעלי פונקציה הפוכה לאלו של תאי TRאלו תאי Tקיימת שורת תאי תאים אלו מהווים תגובת נגד לפעילות , תאים אלו מדכאים תגובה חיסונית, מסייעים

את התגובה החיסונית אלו פועלים על ידי ציטוקינים המפסיקים –של תאי א מסייעים מאזן זה , תאים מעוררים ותאים משתיקים –מאזן בין שני תאים אלו , או מרסנים אותה

.קובע את רמת התנגודת החיסונית

כיום קיים גם שימוש מלאכותי בציטו קינים בכדי להשפיע על התגובה החיסונית.

–ינים שונים גם התמינות תאי הדם במח העצם מונעת כתגובה לנוכחות של ציטוק, ציטוקינים מכתיבים את ההתפתחות לכיוון השורות המילואידית או הלימפואידית

מאזנים שונים של ציטוקינים שונים משפיעים ומכתיבים לכיוון המסלול המיועד אליו כמו גם לתת קטגוריות שונות להתפתחות תאי המוצא בשורה , יתפתחו תאי המערכת

.הלימפואידית או המילואידית

מדוע אלו לא יכולים ? נדרשים להצגת אנטיגן Tמדוע תאי -נשאלת השאלה ?B -להיות מזוהים על ידי חלבונים מסיסים כמו במקרה של תאי ה

נמצא כי , מתחום השתלות האיברים.... סיפור ארוך..... התשובה לשאלה זו הגיעה

אך לעומת זאת , ABOהשתלת דם מספקת את התאמת מערכת ה –בניגוד לתרומת דם התגלה כי , קיים צורך בהתאמה גנטית, בהשתלה של רקמות אחרות אין זה מספיק

תגובת הדחייה מתבטאת על ידי דחייה של קבוצת חלבונים הקיימים על ממבראנות מערכת , (באדם 6)אלו מצויים בתאחיזה על כרומוזום יחיד –תאי הרקמות המושתלות

, לקס חלבונים הקובעים את ההתאמה בין רקמותקומפ – MHCחלבונים אלו כונתה חלבונים , אלו חלבונים ממבראנליים, חלבונים אלו מתבטאים על פני כלל תאי הגוף

– class1&class2בעיקר חלבוני , אלו מתחלקים למספר סוגיםClass 1 וריאציות באדם 3אלו באים בA ,B ו-C , חלבונים אלו מתבטאים על פני תאים

.בלבד בעלי גרעיןClass2 – תאים מציגי אנטיגן –אלו קיימים רק על תאי המערכת החיסונית.

חלבונים אלו נמצאו על לוקוסHLA באדם 6בכרומוזום.

:מערכת זו מתאפיינת במספר אלמנטים

לאותו גן קימים צורות אלליות שונות –חלבונים אלו מתאפינים בפולימורפיזם. כל אלל של גנים במערכת זו -ו דומיננטיותהגנים במערכת זו מתבטאים בק

.מתבטאים בו זמניתשני אלמנטים אלו מכתיבים מצב בו התאמה בין שני פרטים הינה בסדר גודל של

מכאן נובעת בעיקרה הבעיה להתאמת –במצב של אי קירבה משפחתית , 1:800000 .איברים למטרות השתלה

של תאומים זהיםתיאום מושלם לא יכול להתבצע מלבד במצבים.

מערכת הבוחנת תגובתיות של מערכת החיסונית בתגובה לשתלים – MLRמערכת ערבוב של שני דגימות דם ממקורות שונים ובחינה של התגובתיות עד למות התאים )

(.במערכת הדמית, אפיון התגובה –בחינה של מערכת בתגובה לשתל –( חד כיוונית)– MLRUDמערכת

.לת מערכת דם אחת זו תשחק את השתל ושניה תהיה פעילהבמערכת זו מנוטרמערכת תגובתית –במערכת החד כיוונית ניתן לראות שתי פאזות שונות של תגובתיות

בשלבים מאוחרים , מסייעים Tפאזה בה מסגסגים תאי , פאזת סגסוג של המערכת –שני פאזות אלו מאופיינות על ידי –ציטוטוקסים Tיותר ניתן לראות פאזת הרג של תאי

.שונות המופעלות CDמערכות

רובי קידר אימונולוגיה

23

לא ניתן לראות MLR-בין שני רכיבי המערכת ב Class 2כאשר קיימת התאמה בחלבוני לעומת זאת קיימת התאמה , כלומר ניתן לראות רק פאזת סגסוג CD8תגובה של פאזת

גם כן לא את התגובה של תאי אך –לא ניתן יהיה לראות את פאזת השגשוג Class 2-בCD8 – פאזת תאיT משמע פאזת הסגסוג היא האלמנט המשפיע והמניע , ציטוטוקסיים

.8CD-של פאזת הבהינתן שלא – Class 2לכן במצבים של השתלת רקמות מועדפת התאמה של חלבוני

.ניתן למצוא התאמה מלאה של שני המערכות

–ון הזר עליהם לזהות גם חלבונים עצמיים יזהו את החלב Tעל מנת שמערכת תאי האלו המזהים רק חלבונים זרים –בניגוד למערכת הנוגדנים , MHC-אלו חלבוני מערכת ה

יש , זיהוי הזר בקונטקס של העצמי נעשה כאשר תאים מודבקים על ידי נגיף, בלבדת שברי חלבונים אלו מוצגים על ידי מערכ, פירוק של חלבוני הנגיף בתא המודבק

שילוב של אלו מזוהה על ידי –חומצות אמינו 7-11אלו מציגים שרשראות בנות – MHCהמזהים את צירוף האלמנטים הללו של T-על פני תאי ה TCRקולטן ה, Tמערכת תאי ה

והפעלת מערכות הרג –יש זיהוי של חדירת מערכת זרה לתאי רקמה עצמית , עצמי וזר .התא המודבק

MHC Class 2בקונוטציה של חלבוני –ם שברי חלבונים זרים מסייעים מזהי Tתאי

.עצמיים

9שיעור

[דקות 5להשלים ]

בעלי מבנה –אלו חלבונים –מתאפיינים במבנה זהה בין כלל בני האדם MHCחלבוני האך בין בני אדם קיימים וריאציות שונות בחומצות אמינו מוגדרות באיזור השקע –זהה

.זו על מנת ליצור פולימורפיות גבוהה –המזהה את הפפטידים העצמיים

לו הפתוגן –לו מתרחש מצב כזה עם חדירות של פתוגן –לו היה מצב של מונוגניות .MHCאך אינו מזוהה על ידי מערכת ה –עובר מוטציה

גודלת MHCהכיסוי של מערכת ההגנה של – MHCלו קיימים שני אללים שונים של ריבוי האללים המתבטאים על , אלו ההומוזיגוטים –מהפרטים 1/4לתמותה של

.ממבראנות של תאים מגדיל את הסיכוי לזיהוי של המערכת

מסוגלת להציג מגוון רחב של פפטידים MHC-הריבוי של אללים יוצר מצב שמערכת ה .הצגה זו מאפשרת את הפעלת המערכות השונות שמזהות את מצבי החדירה –

אלו מזהים את שינויים של מערכים , זר MHCמזהים Tתאי –במערכת החיסונית אלו מובילים להפעלה של מערכת – MHC-פפטידים המוצגים על ידי מערכת ה

.כך גם במצב של שתלים –תאים בעלי מאפיינים לא עצמיים החיסונית כנגד אותם

IR על פי צורת ההצגה של –גנים אלו קובעים את עצמת תנגודת החיסונית –גניםMHC .ליזין-A-של הפפטיד הפולי

הגרוב על פני חלבון ה, לא מדובר בהכרה ספציפית של נוגדן את אנטיגן-MHC העלאת המגוון מתאפשר על ידי , יםמכוונת לקשור סדרה מוגבלת של פפטיד

בצורה זו המערכת יכולה להיות בעלת , MHC-הפולימורפיזם של חלבוני ה .רזולוציה גבוהה יותר

–בעל סוג אחד של –כל פרט הינו מונו מורפי –הפולימורפיזם הינו ברמת האוכלוסיה MHC אך הגיוון האוכלוסייתי מאפשר את מידת ההגנה.

רובי קידר אימונולוגיה

24

לעומת זאת עוברים את ההבשלה במוח Bתאי , עוברים תהליך של הפשרה Tתאי את ההבשלה המלאה עושים –עוברים תהליך של הבשלה חלקית Tתאי ה, העצםלהכרה של אלמנטים " סדרת חינוך"תאים אלו עוברים בתימוס , בתימוס Tתאי ה

.בתהליך המתרחש בתימוס – MHCעצמיים של ה

קולטן זה מצוי אך ורק על -TCRעושה קולטן ה MHC+הפפטידאת הזיהוי של קומפלקס קולטן זה הינו קומפלקס חלבוני המאוגן , (חלבון זה אינו מסיס) Tגביי ממבראנת תאי

שרשראות אלו , אלפא וביטא –חלבון זה בנוי משתי שרשראות –על הממבראנה מבני לקצה בקצה הפונה החוצה קיים איזור המתאפיין בדמיון -מעוגנות לממבראה

.עצמי MHC-חלק זה בנוי בכדי לזהות פפטידים זרים ו –הווראיבילי של מולקולת הנוגדן אל – 3CD-שרשרות דלתא ואפסילון –משני צידי הקומפלקס קיימים צמד מולקולות

.אחראיות על יצוב המבנה החלבונישל קומפלקס החלבון על פני הממבראנה

אלו אחראיות על העברת –ימת שתי שרשראות זיטא קי –בחלקו הפנימים של הקולטן מניע את תהליכי הפרשת הציטוקינים ותהליכי –האותות מהרצפטור לפנים התא

.צמד שרשראות אלו הינן בעלות פעילות אנזימטית, ההתמיינות

קיימם עוד צמד חלבונים בעלי –גן משותף –ולנוגדן קיים גן אב TCR-מסתבר כי לנכללים בקבוצת העל של – TCR-לבונים אלו עם חלבוני הנוגדן והח –דמיון מבני

משפחת על של חלבונים אימונוגלובולינים בעלי גן אב משותף , פמילי-סופר Igחלבוני אך הדיפרנציאציה הפונקציונאלית של גנים -שהעניק להם את המבנה הדומה

.לחלבונים אלו התרחשה במהלך השנים

ITAM – הקיימים על השיירים הציטוזוליים של חלבוני ה מוטיבים שמורים-CD3 מאחר ואלו מכילים מוטיבים בעלי פעילות –אלו אתרים שומורים , ושרשראות הזיטא

אלו המניעים את תהליכים העברת , אנזימטית של אוטופוספורילציה של שיירי טירוזין .עצמי MHCעם תגובה שלו מול פפטיד זר על T-האותות התוך תאיים של תא ה

לאו הם בעיקר מצבי העיגול על –מהטיפוסים השונים MHC-קיים הבדל בין חלבוני ה

מתאפין בשני מערכות חלבוניות המעגנות אותו על פני 2טיפוס MHC –פני תאים אלו .1על פני טיפוס 1לעומת , הממבראנה

, תות נוספתקיימת מערכת העברת או TCRבנוסף לסטימולציה של התא מול חלבוני ה – T-אשר מצויים על פני תאי ה 8CD/4CD –זו מתאפשרת על ידי חלבוני קוסטימולציה

להעברת האותות , MHC-אלו נקשרים ומגיבים עם האיזור הקבוע על פני חלבוני ה .הסטימולטוריים

7B ו-CD28 אלו קוסטימולציה נוספות המגיבות עם תאי הT- כלל תגובות עם חלבוני

על מנת לכוונן ולבקר את מידת –הינם מערכת בקרה משנית –יה הקוסטימולצבלבד או עם B7ישילו אחד מחלבונם אלו ויוותרו עם Tלרוב תאי , התגובה האימונית

28CD – זאת על מנת למנוע תגובתיות יתר של המערכת.

לו אלו לא מושתקים על ידי מערכות הסבילות –קיימים תאים המסוגלים להגיב לעצמי מערכות הסבילות הינן מערכות שנועדו לבקר את , אלו יגרמו למחלה אותו אימונית –

.רמות התגובה החיסונית

בדומה לחלבוני הנוגדן ניתן לראות מבנה הדומה לזה של – TCRהקידוד הגנטי של :הנוגדן בשני השרשאות

גנים בלוקוס של האיזור הווריאבילי 70מתאפיינת ב שרשרת האלפאV , אלואלו משתחברים עם לוקוס המכיל גן של –ממגוון רחב Jמשתחברים עם גן

.האזור הממבראנילי הקבוע של החלבון

רובי קידר אימונולוגיה

25

גנים בלוקוס 52מתאפיין ב שרשרת ביתאV , זה משתחבר עם גן יחידD – כאשר – Jשני אלו משתחברים עם גני , שלא תורם לגיוון מאחר וישנו אחד

בשרשרת –ן ישנו האיזור הקבוע של החלבון בקצה הממבראנלי של החלבוהביתא קיים איזור קבוע נוסף המצוי במרכז בין שני צברים של לוקוסים מרובי

Jאיזורים קבועים מגושרים בלוקוס 2לא יהיו -בסופו של תהליך השחבור, Jגני .אלא רק איזור קונסטאנטי אחד –

צמד שרשראות אלו עוברות תהליכי שחבור בצורה דומה לזו שמתרחשת בשרשאות .הנוגדנים –האימונוגלובוליניות

– Tבתימוס מתרחשים שני שלבים של סלקציה בתאי ה

קיימת התמיינות של תאים המגיבים עם – בקורטקסMHC עצמיים בלבד , .יס מושרהעצמיים יעברו תהליך אפופטוז MHCתאים שלא יזהו חלבוני

בשלב –מתרחש שלב שני של תהליך הסלקציה , המדלה – בליבת התימוסאלו –זה קיימת פרוצדורה בה תאים שעברו את שלב ההתמיינות הראשון

.יעברו סינון ויעברו תהליך אפופטוזיס –שמזהים פפטידים עצמיים

עצמיים MHCתאים אלו יוצאים עם יכולת לזהות חלבוני –בסופו של תהליך הסלקציה .הנושאים פפטידים זרים

10שיעור

או 1טיפוס MHCקיימים רצפטורים המציגים פפטידים עצמיים על חלבון Tעל פני תאי הבהנתן מצה לחדירת פתוגן מוביל –אלו מוצגים –על פני תאים בולעניים 2טיפוס

-השונים המעוררים את תאי ה MHCלתהליכים שבסופם מוצג פפטיד זר על פני חלבון T ,תאים אלו נדרשים לקוסטימולציה הנקשר לחלק קבוע על פני חלבון ה-MHC ויוצר

בנוסף קיימים חלבוני קוסטימולאציה נוספים , המסייע T-לתא ה MHC-קשר בין חלבון ה –המצויים על פני תאים בלעניים 7Bוכן חלבוני Tמצויים על גבי תאי CD28חלבון –

.Tב של שני אלו מוביל להפעלה של תהליכים שונים בתא השילו

אינם מתבטאים באופן נורמאלי קונסטיטוטיבי על פני מקרופאגים כמו 7Bחלבונים כמו – 7Bנייחים אינם מבטאים את –מקרופגים לא פעילים , חלבונים אחרים מאלו שהוזכרו

אלו שלא יציגו את –ים לכך חיידקים שעברו בליעה של חלבונים ואלמנטים זרים שונ7B לא יפעילו את תאי הT – אי הפעלה זו לא , ולא תהיה הפעלה של אלו האחרונים

על מנת שאלו יפרישו ציטוקינים שיעוררו ויפעילו , Tתניע תהליכים שונים בתא הלמקרופאגים Tקישור תאי , מפעיל תהליכים אלו 7Bהקוסטימולציה של , המקרופאגים

מצב , T-מוביל לשיתוק של תאי ה –ללא הקוסטימולציה , 7Bללא המציגים פפטיד זר במיוחד במצבים של סימביוזה עם חיידקים , זה חשוב לטולרנטיות של המערכת

.קוסימביוזה זו נוצרת בזכות הסבילות של המערכת, בפלורה הטבעית של הגוף

ין תא אלו יוצרים קשר ב –חלבונים המתחכמים למערכת הבקרה –אנטרוטוקסינים חלבונים , MHCללא הצורך בהצגת פפטיד זר על פני חלבוני Tמציג אנטיגן לבין תא

אלו חלבונים , MHCוחלק הקבוע על פני TCRמגשרים חיצונית בין חלבון אלו –סטפילוקוקל )המסוגלים ליצור קשר שכזה -אנטרוטיראלים ואנטרובקטריאלים

אלו יוצרים הפעלה של רפרטואר נרחב ( חיידקים לדוגמא המסוגלים ליצור מצב כזה –תגובתיות יתר של מערכת החיסון , מנטרלים את הספציפיות של המערכת, Tשל תאי

תאי לימפה אלו עוברים גם מוות אפופטוטי , הפרשת יתר של ציטוקינים ברמות טוקסיותהפעלה נרחבת של תאים אלו מוביל לסילוק נרחב של תאי –מתוכנן לאחר הפעלתם

.-Tה

רובי קידר אימונולוגיה

26

אלו , צריכים לעבור ריגוש על מנת להציג אניגן –כאמור תאים מציגי אנטיגן שונים הפעלה שכזו מובילה לשיתוק של , Tיכולים להציג אנטיגנים גם ללא הפעלה של תאי

הפעלה של תאים מציגים אלו נעשית כתוצאה מתגובה בין , המגיב אם תאים אלו Tתא חלבון שמור TLRזהו חלבון ה , אלמנטים פתוגנים לחלבוני רצפטור על פני תאים אלו

חלבונים משותפים –רצפטורים אלו מזהים חלבוני תבנית של חיידקים , אבולוציוניתדו גדילי וארים שמזהים רצפטורים RNAכמו כמו כן קיימים אלמנטים אחרים, לחיידקים

7Bרצפטורים אלו מעוררים את תא מציג האנטיגן להעלות חלבוני , ממשפחה זוועירור של תגובה בשרשרת Tהנדרשים לקוסטימולציה הנדרשת להפעלת תאי

.תהליכים נמשכת מנקודה זו

, לתאים מסייעים ותאים ציטוטוקסיים -Tכאמור קיימת הפרדה באוכלוסיית תאי ה-ו TH1המסייעים אלו T-תת משפחות של תאי ה –קטגוריות נוספות 2במקביל קיימות

TH2 ,אלו נבדלים זה מזה בסוג הציטוקינים שתאים אלו מפרישים: 1TH ומשפיעים על , מפריש ציטוקינים משפעלי מקרופאגים ומגבירים את פעולתו

. ים'אשר מגבירים את קצב הבליעה של מקרופאג להפרשת נוגדנים Bתאי

TH2- מפרישים ציטוקינים שמפעילים תאיB אך הם לא ייצרו נוגדנים שיגבירו את . מהירות הבליעה אלא נוגדנים אשר מנטרלים את האנטיגן

המעוקקית תגובה TNFאו ILקיימת סידרה של ציטוקינים כמו ציטוקינים ממשפחת

.לו מעורבים מרכזית בבקרה החיסוניתציטוקינים א, דלקתית

:קבוצות של ציטוקינים 4קיימות

וקינים הפעילים במערכת המולדת באופן לא ספציפיסדרת ציט. סדרת ציוקינים הפעילים באופן ספציפי כתוצאה מהפעלה ספציפית של מערכות. אלו מופרשים על ידי תאי , קיימים ציטוקינים ספציפיים לאנטיגןT ספציפים

.ומעוררים מערכות לא ספציפיות

....

כימוקינים אלו ציטוקינים שעיקר פעילותם הוא בגרימת תנועה של , סדרה של ציטוקינים מזן חדש

אחת הדרישות החשובות של תגובת חיסון היא אטרקציה של תאים , לויקוציטיםלתופעת הדלקת אטרקציה זו היא הגורם , דלקתיים מאיזור הפריפריה לאיזור הדלקת

אלו מופיעים –אדמומיות וחום של האיזור נגוע , כאב, המקומית ומתאפיינת בנפיחות, כתוצאה מהפרשה ופעילות של ציטוקינים אלו בתגובה לחדירה של אלמנט דלקתי

אלו מופרשים בצורה היוצרת גראדיינט של אלו ובהתאם לגראדיינט קיימת אטקרציה .של אלמנטים מערכת החיסון

מערכת המשלים

אלו –מערכת המשלים נתגלתה במצב שבו ערבבו אנטיסרום עם תמיסה בקיטראילית –מצב דומה ניתן היה לראות במצבים של עירוי דם , הראו ליזיס בנוכחות של תמיסה זו

הוביל למצב של ליזיס בתאי הדם –מצב של החדרת סוג דם מסוג אחד לפרט במערכת ניסויים , כת מורכבת מנוגדנים יחודייםבהתחלה חשבו כי המער, המוזרקים

, מעלות קיים ניטרול של יכולת הליזיס 56ראו כי לו מחממים את מערכת האנטיסרום לעדיין קיימת יכולת אגלוטינציה של אלו עם –חימום זה היה ידוע כי אינו פוגע בנוגדנים

אלו חלבוני –לחימום נמצא כי קיימות מערכות נוספות של חלבונים רגישים , הבקטריות .המובילים לליזיס שנצפה בין האלמנטים הזרים לסרום

עם קישור של נוגדן , כי מגוייסות על ידי הקישור של אנטיגן נוגדן, נמצא –מערכות אלו

עליו נקשרת מערכת חלבונים של מנגנון – Fcלאנטיגן מתקיים שינוי סטרי בזרוע ה

רובי קידר אימונולוגיה

27

ישנן , מתאפיינות במבנה הדומה לזה של נוגדןאלו – Cזוהי מערכת חלבוני , המשליםקישור זה מוביל , על פני הנוגדן 2Cאלו חלבוני זרועות הנקשרות לרכיב ה C1qחלבוני

החלבון הרביעי – C4אלו מובילים לגיוס של , Rו Sמסוג C1לשינוי אלוסטרי בחלבוני מבוקע על ידי 4C-חלבון ה –של מערכת המשלים 1Cשמגוייס לקומפלקס עם חלבוני

C1s לשני יחידותC4a וC4b ביקוע זה חושף רצף הידרופובי , בתהליך של ביקוע אנזימטינקשר לממבראנה ומגייס C4b –חלבון זה , שנקשר לשכבה השומנית של הממבראנה

נקשר 4C – C2bשל מערכת המשלים ומבוקע גם כן לשני תתי יחידות כמו C2את כאמור יכול להקשר גם )ממבראנת החיידק או התא הזר ויוצר קומפלקס על פני -C4bל

(.לתאי דם אדומים זרים שניתנים בעירוי של דם לא תואם

בעלות C2b&C4bחלבון זה עובר ביקוע על ידי קומפלקס חלבוני – C 3הרכיב הבא הוא שמצטרף לקומפלקס של C3bהמסיס ו C3aתוצרי הביקוע הם , פעילות אנזימטית

באותה צורה מבצעת מערכת , ומבצע הגברה של הפעלת המשלים C2b,4bחלבונים שעבר C5b קומפלקס החדש שנוצר עם שלושת החלבונים ומצטרף חלבון חמישי

מערכת זו חוזרת על עצמה עד , ביקוע אנזימטי על ידי הקומפלקס התלת חלבונין על פני שעובר עיגו C8לאחר מכן בא חלבון , שאינם עוברים ביקוע 7ו6לרכיבים

–מגייס את הרכיב האחרון במערכת C 8חלבון , חודר לפנים הממבראנה –המבראנה כמו כן , לאייר-חלבון זה חודר את הממבראנה הבי –חלבון זה הינו יחודי – 9Cחלבון

רבות יוצרת C9התפלמרות של יחידות , חלבון זה מתאפין ביכולת ליצירת פולימריםטבעות אלו , תא עליו מופעלת מערכת המשליםטבעת על פני הממבראנה של ה

פורות על פני הממבראנה –שעוברות את הבילאייר הממבראנלי מוביל ליצירת חורים .שמוביל לליזיס של חידקים ותאים זרים

המסלול האלטרנטיבי של מערכת המשליםנויה מערכת זו ב, מסלול זה אינו תלוי נוגדנים –קיים מסלול נוסף של מערכת המשלים

המהווים P-ו B ,Dבמסלול זה קיימים פקטורים נוספים אלו , על סדרת חלבונים נוספת .של מערכת המשלים C3bרכיבים המפעילים מסלול אלטרנטיבי זה בשיתוף מול רכיב

על ידי מבנים גליקופרוטאינים מסויימים מסוגלים להפעיל את חלבון –קיימים חיידקים

תהליך זה מתרחש על ידי ביקוע של , של מערכת המשלים האלטרנטיבית Bפקטור –שנוצר ברמה C3bקושר את פקטור Bbפקטור , על ידי החיידק Ba-ו -Bbל Bפקטור

אלו יוצרים קומפלקס , NBLונוצר על ידי מסלול המשלים הרגיל או מסלול ה –באזלית C3b,Bb – י זהו קומפלקס אנזימטי המסוגל לבקע את חלבונC3 בדומה לקומפלקס

C4b,C2b , בצורה זו נוצר יותר מסלול משוב חיובי המוביל ליצירה של יותרC3b,Bb עד-ו Iאלו הם פקטורים , לשם כך קיימות מערכות בקרה שונות, למיצוי של חלבונים אלו

H אלו מבצעים פירוק של חלבוניC3b והפיכתם ל-IC3b , במערכת האלטרנטיבית, עוברים איזון על ידי חלבון הפרופרידין המייצב את הקומפלקס C3b,Bbקומפלקס

9Cעד 3Cבהמשך קיימת שרשרת תהליכים הממשיכה כמו במסלול הקלאסי מ .ומובילה לליזיס של החיידק

למעשה המסלול האלטרנטיבי הינו מסלול המוצא של מערכת המשלים הספציפית

ותר בסולם האבולוציוני בהם לא מערכת זו ניתן למצוא בענפים נמוכים י, הקלאסית .קיימת מערכת הנוגדנים

חלבון זה מסוגל לקשור שיירי מנוז , מסלול חלבונים קושרי סוכר – MBLמסלול ה, חלבון זהת עם זיהוי של חיידקים עשירים במנוז, הקיימים על פני גורמים פתוגנים

והלאה C3ם וכן הלאה ע C2שלאחריו קיימת הפעלה של – C4מפעיל את חלבון ההפעיל למסלול C3b-חלבוני ה" מלאי"מסלול זה יוצר את , לליזיס של הבקטריה

.המשלים האלטרנטיבי

רובי קידר אימונולוגיה

28

:מערכות המשלים השונות מתאפיינות במגוון של תפקידים ליזיס של תאים .1 אופסוניזציה של תאים באמצעות המרכיב השלישי .2

אלו , השונות aיחידות –לחלבונים המסיסים הנוצרים מחלבוני המשלים השונים

משמשים ליגנדים למערכות שונות ומתפקדים ככימוקינים המובילים להשפעות על תאי .אפיתל כמו גם גיוס של אלמנטים דלקתים שונים

13אימונולוגיה שיעור

הקדמה

הדבקהאלו , המקרופגים, חדירת פתוגן מתחילה עם מפגש שלו מול מערכת החיסון האינייט

משופעלים ומשפעלים T-עד לשלב בו את ה, רצפטורים כלליים המזהים פתוגניםבעלי .תהליכים אימונים אחרים

שלב ראשון של התגובה החיסונית לאחר הדבקה

עם , מפגש בין התאים הבלעניים לבין הפתוגן מובילים לפרוק וחיסול מיידי שלו :ונולוגיים שוניםהפרשה נלווית של ציטוקינים המובילים למגוון תהליכים אימ

גיוס תאים נוספים לאיזור ההדבקה. הרחבה של חדירות האפיתל בכלי הדם באיזור ההדבקה. הפרשה של כימוקינים המסמנים את איזור ההדבקה ומאפשרים את זהוי האתר

.האינפקטורי

עליה זו בחום הגוף נועדה לפגוע , ציטוקינים אלו מובילים לעליה בחום הגוף .כמו גם יעול התגובה החיסונית בפעילות הפתוגן .שעות הראשונות לאינפקציה 4-24-כל אלו קורים בשלבי ה

שלב שני של התגובה לאחר ההדבקה

מצב היוצר רפרטואר נרחב –הינו אקראי B-ו Tרכישת רצפטורים על גבי תאי הלימפה קיים , יחידנית, לשם תגובה פתוגן יש צורך בהפעלה של מערכת ספציפית, של שבטים

Tהפעלה זו מתרחשת על מנת ליצור שורת תאי , T-צורך בהפעלה ספציפית של תאי ההפעלה זו של תאי הלימפה במערכת האדפטיבית יכולה , פרוליפרציה –להתמודדות

הטחול או קשריות הלימפה , בלוטות הלימפה: להתרחש במספר אתרים ברחבי הגוף .במעי בעיקר

חר שרשרת תהליכי הפעלה של מקרופגים בשלב נוצרת לא T-הפעלה זו של תאי ההפעלה זו נעשית על ידי תאי דנדריט המצויים , מופעלים בשלב השני T-תאי ה, הראשון

תא זה נע לבלוטות –תא דנדריט זה בולע חלקים או מפרק את הפתוגן , ברחבי הגוף .הלימפה

בבלוטת , זה נע לבלוטת הלימפה, פתוגן על ידי תא הדנדריט/עם קליטה של האנטיגןכלל שורת תאים Tctlותאי , Bתאי Th –הלימפה מתרחשת הפעלת תאי הלימפה השונים

שעות עוברים מבעד לבלוטת 24במשך T-כלל תאי ה, זו מופעלת בבלוטת הלימפהכך שבכל בלוטת לימפה יש –ה והדם עוברים בזרימת הלימפ T-כלל תאי ה –הלימפה

T-מצב זה מאפשר את ההפעלה של תא ה –שעות 24מעבר של כל התאים כל T-על פני תאי ה, T-המתאים לפתוגן מאחר ולא ניתן לבצע גיוס ספציפי של תאי ה

, בין מערכת הלימפה T-קיימים רצפטורים לכימוקינים המווסתים את תנועת תאי ה Tאלו נקראים תאי –ל הזמן בין מערכת הלימפה ומערכת הדם תאים אלו שעוברים כ

לבלוטת הלימפה T-עם הגיע תא ה, אלו תאים שלא באו במגע עם אנטיגן – נאיביים

רובי קידר אימונולוגיה

29

של תאים אלו על ידי 2קיימת הפעלה –שם מוצג האנטיגן על ידי התא הדנדריטי , T-פני תא ההאינטראקציה בין האנטיגן המוצג על ידי תא הדנדריט לרצפטור על

הפעלה זו מובילה לביטוי של קבוצת , הפעלה זו מובילה לפרוליפרציה של תאים אלורצפטורים לכימוקינים שיובילו תאים מופעלים אלו –רצפטורים שונה על פני תאים אלו

.אפקטורייםתאים אלו יקראו תאים –לאיזור האינפקציה לידי ביטוי באופי הרצפטורים ההבדל בין תאים נאיביים לבין תאים אפקטורים בא

מבטאים רצפטורים ייםבתאים נאי –לכימוקינים השונים לגביהם תאים אלו מגיבים שתאיםבעוד , לכימוקינים המווסתים את תנועתם בין בלוטת הלימפה למערכת הדם

מבטאים רפרטואר רצפטורים שמגיב לכימוקינים המווסתים את תנועת אפקטורים .ינפקציהתאים אלו לאיזור הא

.שבוע –אלו לוקחים זמן –כלל תהליכים אלו הינם תהליכים מתמשכים

הפעלה היחידנית –תהליך הצגת האנטיגן על ידי מנגנון שורת התאים הדנדריטים .זהו אחד המנגנונים המונע את המחלה האוטואימונית –לבלוטת הלימפה

כאמור להפעלת תאיT צמד סיגנלים אלו –יש צורך בהפעלה בת שני סיגנליםלא כל תא יכול , תאי הדנדריט –יכול להיות מסופק רק על ידי תאים מציגים

וזאת גם על מנת למנוע את התהליך של – T-להוביל להפעלה של תאי ה .התפתחות מחלה אוטואימונית

אלו תאים –קיימת מערכת זיכרון –עם סיום התגובה החיסונית והתמודדות מול הפתוגן

אלו תאים שמגיבים ולא נזקקים להצגת אנטיגן על –ים שפגשו בעבר אנטיגן אפקטורתאים אלו ישהוו בבלוטות , אלו מגיבים במהירות מול חדירת האנטיגן –מנת להגיב

.Bומסוג Tשם ישהו תאי הזיכרון מסוג –הלימפה או שונים מאלו של התאים הנאיביים –תאי הזכרון יראו ביטוי של רצפטורים אחרים

תאים אלו לא , רצפטורים אלו משאירים אותם בבלוטת הלימפה –התאים האפקטורים ולא , בבריכות תאי לימפה –משונעים או מווסתים בגוף אלא נשמרים במערכת הלימפה

.נעים בין מערכת הלימפה והדם

–תאי העזר של המערכת – T-על מנת ליצור נוגדנים זקוק לסיוע של תאי ה B-תאי הותאי המקרופאג על ידי הכרה B-תאים אלו באים באינטראקציה עם תאי ה

.הקיימים על גבי תאים אלו 2טיפוס MHCהמסייעים עם T-ואינטראקציה של תאי ה

.T-אין מערכת אחרת המפעילה את תאי ה –מפעילים רק תאי הדנדריט T-את תאי ה

התאים המזהים TNKאת תאי ה יש –בין כלל תאים אלו המופעלים בתגובה החיסונית .תאים המציגים סממן לחדירת פתוגן ופועלים להרג של תאים פגועים אלו

14אימונולוגיה שיעור

אלו , כניסת פתוגן מובילה לפגישה ראשונית עם מקרופאגים ותאים דנדריטים –תזכורת תאי הדנדריט , מפרישים סמנים המפעילים ומסמנים למערכות החיסוניות האחרות

שם הוא מציג אנטיגנים של הפתוגן עד להפעלת –נודדים לכיוון בלוטת הלימפה .המערכת הלימפטית המדוייקת והיחודית לאנטיגן

יפוציטיים שעברו הפעלה נודדים לכיוון אתר חדירת הפתוגן שם הם פועלים עד תאים ל .לסילוק הפתוגן ויצירת תאי הזיכרון

באופן , של תאי הלימפה המגיבים לאנטיגן המוצג -cloneמשמעה הפעלת ה – הפעלת תאים 2

.ספציפי, יחידני

רובי קידר אימונולוגיה

30

NK-תאי ה

אלו מהווים חלק מהמערכת האינאייט ומהווים, שעות 24תאים אלו מגיעים אחרי תאים אלו התגלו , תאים אלו לא נדרשים להפעלה, מתאי המערכת החיסונית 5-10%

אך כיום ידוע כי תאים אלו משמשים בתגובה לחדירה , פקידם להרג תאים סרטנייםבת .ויראלית

על ידי הפרשת כימוקינים –תאים אלו מהווים אלמנט רגולטיבי למערכת האדפטיבית .וציטוקינים שונים המפעילים תאי מערכת זו

?כיצד מתרחשת פרוצדורת ההרג של תאים אלו

:רצפטורים משני קבוצות עיקריות על גבי תאים אלו קיימים

רצפטורי הרג. רצפטורים מעכבים.

אלו דואגים , 1טיפס MHCאלו רצפטורים הנקשרים למולקולות –רצפטורים מעכבים .לא יהרגו את העצמי NKשתאי

רצפטורים אקטיב טורים , להרג התא NK-מכוונים תאי ה MHCבהינתן חסך במולקולות

MHCמדוע תאי דם שאינם מבטאים את ה, נקשרים לליגנד תאי המוביל למות התאהתשובה ? NK-כמו תאי דם אדומים אינם עוברים מוות מושרה על ידי תאי ה 1טיפוס

, נובעת מכך שתאים אלו אינם מכילים את הליגנד האקטיבטורי שמוביל למות התאימים ותאים מודברים בוירוסים וטפילים מורידים את ביטוי מולקולת תאי סרטן מסוי

.ומונעים את המתתם–האקטיבציה על פני התאים הנגועים

, מאוגנת –אלפא -אלו בנויות משרשרת כבדה, ER-נוצרות ב 1טיפוס MHCמולקולות הסים קומפלק, שלושת אלו נדרשים ליצירת הרצפטור, פפטיד זיהוי וכן תת יחידה ביתא

אלו מזהים את , אלו מלווים את המולקולה בשלבים שונים של התפתחותה והרכבתה .המולקולה ומסייעם בטעינת הפפטיד ושינוע הקומפלקס לממבראנת התא

י ומשם מועברות 'מולקולות אלו עוברות מודיפיקציות כגון גליקוזילציה בגולג .לממבראנת התא

:המעורבים בתהליךפגמים במערכת החלבונים השונים

פגם בתעלת ה-TAP (אחד מתתי היחידות שבונה את התעלה) , התעלהפגיעה באלו מובילה , MHCאשר נטענים לתוך ER-שמכניסה פפטידים לתוך ה

.פרטים אלו מתים בגיל מוקדם, על פני התא -MHCלירידה בכמות ה

סתגלנות של נגיפיםNEF – חלבון וירוס ה-HIV ,יר הציטופלזמטי של החלבון הנקשר לשיMHC- ומוביל

.לאינטרנליזציה של המולקולה-מה MHC-אלו באמצעות צמד חלבונים מובילים לעקירה של מולקולות ה – CMVנגיפי

ER והוצאתם לציטופלזמה ודגרדציה של חלבון זה.

.כלל אלו מובילים לחסך של רצפטורים אלו על פני הממבראנה

גידוליםהשרשרת הקלה שנקשרת –טן המולקולה של הביתא גלובולים בסוגים שונים של סר

פגיעה , לשרשרת האלפא וחיונית לפעילות המולקולה כמו גם במבנים אחרים בתא .בגן לחלבון זה מוביל לפגיעה במערכת זו כמו גם מערכות אחרות בתא, בחלבון זה

, NK-של תאי העל פני התאים יורד העיכוב 1טיפוס MHCעם ירידה במספר המולקולות

יהרגו את התא NK-תאי ה –במידה וקיים ליגנד הפעלה מתאים על פני תאים אלו .הפגוע

רובי קידר אימונולוגיה

31

NKעל כל תא , קיימות משפחות נרחבות של רצפטורים מעכבים NK-על פני תאי ה

כך שנוצרת וריאציות בין קלונים באשר למנגנוני , רצפטורים כאלו בממוצע 5קיימים .כך שנוצרות תתי אוכלוסיות NK-ו נוצרת שונות בין תאי הבצורה ז, העיכוב שלהם

מקרה , ובעיקר לוירוס ההרפס, רגישים להדבקות ויראליות NKאנשים נטולי מערכת

-ספציפי של הדבקה ויראלית כרונית נמצא כי באותה פרט הופיע מצב שבו כלל תאי הNK ל עיכוב תמידימה שהציב אותם במצב ש, הראו סימן לקיומו של רצפטור יחידי.

:רצפטורים מעכב

LIR – רצפטור המזהה את מולקולות הMHC באתר הביתא גלובולין כמוגם את רכיב ה-3C של יחידת האלפא.

חלבוני ה-MHC לוקוסים שונים עם 6מתוך –קיימים בווריאציות שונותהאיזור שבו –של החלבון gruveשונות זו מתרכזת באיזור ה, וריאטיביות נרחבת

כך שנוצר מצב שלכל סט של , חומצות אמינו 30-40נקשר הפפטיד איזור בן 20-באיזורים אלו נקשרים שרשראות בנות כ, מולקולות נקשרים פפטידים שונים

לכל מולקולת , אלו מתאפיינות במוטיבי קישור שונים, חומצות אמינו מוגדרותMHC יה מתקיים צירוף מוטיבים לכל פרט באוכלוס, קיים מוטיב קישור אחר

-לאתרים שונים על פני ה –אלו מזוהים על פפטידים ברצפים מוגדרים –שונים MHC.

מזהה באופן גורף LIRרצפטור מסוג , 1טיפוס MHCמכירה קבוצות של -NKמערכת ה .מתאפינים ברצפטור מסוג זה NK-תאי ה 20%כ --MHCכמעט לחלוטין את מולקולות ה

KIR2D – 1אלו מזהות את מולקולות –רצפטורים בת שני קבוצות משפחתHLAC ושניה

HLAC2 ,אלו רצפטורים שלא מזהים את הפפטיד על פני ה-MHC – אלו שני .NK-מסייעים ואתר אחר ל T-אתרים שונים שמגיבים אחד עם תאי ה

CD94/NKG2 – מולקולותHLAE – מולקולה זו טוענת את המולקולה המסמנת את

-MHCאותו סיגנל שמעביר את חלבון ה, ER-ל MHC-וקולת ההכנסת מומסמל , ל"מולקולת סיגנל זו מזוהה על ידי הרצפטור הנ, ER-י ל'מהגולג

.MHC-לתקינות תהליך סינתזת מולקולות הHLAE מולקולה זו , אין פולימורפיות של מולקולה זו בבני האדם –הינה מולקולה יחידה

MHCמציגה את הפפטיד המשמש סמן לוקליזציה של –אך בהבדל -MHCזהה מבנית ל .זוהי מערכת יחודית לפפטיד, במקום פפטיד עצמי אחר

כלומר ישנו מנגנון המתאים את הסינכרון , אינו מצוי למערכת המעכבים MHCחלבון ה .בין שני מערכות אלו

MHC-ה יזהו את NK-שתאי ה –תהליך הסלקציה המוביל לחד ערכיות בין שני המערכות אך ישנו רצפטור אחד , כיום ההנחה סוברת כי אין קשר כזה, המתאימים אינו ברור

.מעכב כנגד העצמי

HIV ו-CMV – מורידים את חלבוני הMHC –אך מותירים את רכיבי הHLAC ו-HLAE .NK-המעכבים כנגד תאי ה

-של תאי הומעכבים את פעולת ההרג NK-אלו ורצפטורים אחרים קיימים על פני תאי ה

NK.

רובי קידר אימונולוגיה

32

רצפטורי ההרג

אלו , משפחות רצפטורים המפעילים הרג תאים 7קיים רפרטואר של NK-על פני תאי ה-רצפטורים אלו הינם יחודיים לליגנדים שונים המפעילים את תא ה, מזהים תאים נגועים

NK ,בצורה זו נוצרת , רצפטורים אלו קשורים לא כקוולנטית לחלבוני סיגנל תאיים .שכבת בקרה נוספת

כיצד קבוצה מצומצמת של רצפטורים זו מגיבה למגוון כה רחב של –נשאלת שאלה תא מודבק מזוהה על פי –של נוגדן Fcמזה את זרועה ה –לדוגמא 16CD, פתוגנים

16CDנוגדנים אלו מזוהים על ידי רצטור –אלמנטים שונים באמצעות נוגדנים יעודיים .והרג התא הנגוע NK-ומאפשרות את הפעלת ה

NKG2D – רצפטור זה מזהה אלמנטים שונים המעידים על –רצפטור הפוטנטי ביותר

DNA-נזק ל, הדבקה ויראלית, מספר אלמנטים החל מעקה שעוברת על התא MICA ,NICB ,ULBP1/2/3/4אלו מבוטאים על ידי מולקולות שונות כמו ', וכו

.יות ומזוהות על פני ממבראנת התאאלו מופע, ואחרים המעידים על מצב התאקיימים גידולים , גם למערכות אלו קיימים מנגנוני עמידות בהתמודדות עם מצבים אלו

בהם ישנו אנזים שמוריד מולקולות אלו ממבראנת התא ומונעים את מות –סרטניים .התא

NKp30/NKp44/NKp46 – קבוצת רצפטורים המתבטאים על פני תאי ה-NK אלו מזהים

כמו גם אלמנטים CMV-של נגיף ה pp65של וירוס השפעת וכן חלבון HA-את חלבוני ה .של על פני סרטניים

בהריון NK-תאי ה

מדוע זה , כאשר העובר הינו אלמנט זר בחלקו לאם –בהריון –נשאלת השאלה

?אינו מזוהה על ידי מערכת החיסון של האם ולא עובר דחיה

נמצא כי קיימת , הנחה לא נכונה –ר עם תאי האם תאי העובר לא מצויים בקשלעיגון העובר בדופן , כניסה של תאים עובריים לרקמת העם ליצירת הפלצנטה

.יש קשר ישיר, רחם האם תאי מערכת , הנחה לא נכונה –אין נוכחות של תאי מערכת החיסון בסביבה זו

מערכת מתאי 80%ו –מתאי איזור המפגש בדצידואה 40%החיסון מהווים .NKאלו תאי –מכלל התאים בסביבה 35%החיסון כלומר

קיימים רצפטורים לכימוקינים יחודיים המעכבים את פעילות NKנמצא כי על פני תאי הכימוקין שמושך את –נמצא כי תאי העובר מבטאים את הליגנד , ההרג של תאים אלו

.ופועל על אלו שם NKה

15אימונולוגיה שיעור

שהוא ? מדוע מערכת החיסון של האם אינה פועלת כנגד העובר –שאלנו את השאלה למעשה בתווך בין האם לעובר הרכב המערכת החיסונית הינה שונה מאשר , גורם זר

.בשאר גוף האם

אלו מבטאים כימוקינים שונים , תאים של העובר החודרת לרקמת העוברקיימת מערכת חדירה זו של טרופובלאסטים לכלי הדם , לאיזור הרקמה NK-המגייסים את תאי ה

קיימים , יכולה בשלב מסויים למחלות אוטואימוניות במקרים מסויימים –האימהיים אלו מסוגלים להוביל –רים והיותם רק חצי ז –דיווחים כי תאים אלו עוברים לזרם הדם

זיהוי של מצבים כאלו יכול להיות על סמך מספר , לתהליכים אוטו אימוניים באם

רובי קידר אימונולוגיה

33

כמו גם , העובריים שהינם תוצר של שני אללים מהאם והאב MHCפקטורים כמו ה .Y-בו ניתן לזהות תאים על פי כרומוזום ה –במצבים של עובר זכר

NK שם קיים כימוקין המשאיר –רקמת הדצידואה הנמצאים בזרם הדם נמשכים לתוך

.אלו נעלמים לקראת התרימסטר השלישי, אותם שם

וכן כיצד אלו לא ? באותו איזור NKמה תפקידם של תאי ה –נשאלת השאלה בעובר הינו -MHCמחצית מה)בחלקו שמהווה אלמנט זר –הורגים את העובר

?(NK-ממקור אבהי ואינם מזוהים על ידי מערכת העיכוב של תאי ה

המערכות המפעילות את מנגנון ההאג –אלו אינם מבטאים ליגנדים , תאים אלו מסתברמולקולה זו HLA-Gמסתבר כי קיימת קבוצת חלבוני , NKבאמצעותו הורגים תאי ה

מולקולה זו מתבטאת רק בנשים , מתבטאת רק על הטרופובלאסטים ורק בשלב ההריון LIR1הטרופובלאסטים מתבטאים ועוברים אינטראקציה מול מולקולות , ורק בהריון

.-NKהמעכבות את תאי ה

קיימת התקהלות של תאי –כל מחזור חודשי של אישהNK יחודיים באיזורככל , חודיים הנוצרים עם המחזור ואלו יושבים ומחכים להריוןאלו תאים י, הרחם

.הידוע עד כה

מה –אם כן עולה השאלה –אלו עוברים נטרול – NK-עם ההריון נעשה גיוס של תאי ה ?תפקידם שם

מערכת ניסוי

ל 'במערכת ניסוי הוחדר ג, לחדירת הטרופובלאסטיים NK-במערכת ניסוי נבחן תפקיד ה

חסר מערכת –אותו עכבר , ל זה הוחדר לעכבר'ג, שנדגמו מדצידואה NKהמכיל תאי ונבחן הגידול שצמח –הוחדרו טרופובלאסטים –ל 'סביב איזור החדרת הג, חיסון

שנלקחו NKלעומת זאת , רגיל לא השפיע על הטרופובלאסטים NKנמצא כי , בעכבר, לטיני'אלו הוביללו לחדירה של תאי הטרופובלאסט לתוך הגוש הג –מאיזור הדצידואה

המשמעות של תופעה זו מצביעה על משיכה אקטיבית של הטרופובלאסטים על ידי .מהדצידואה NK-תאי ה

IIמערכת ניסוי

מהדם והדצידואה על צמיחת כלי דם -NKבמערכת ניסוי אחרית נבחנה השפעת תאי ה

אך ללא השפעה , ידואה הובילו להתהוות תהליכי אנדאוגינזהמהדצ NKנמצא כי תאי – .של התאים שנלקחו מהדם

.משנים את תפקידם בהריון NK-משמע בתהליך ההריון נמצא כי תאי ה

האם זה בעל –יוגינזה 'אלו בעלי השפעה על תהליכי אג NKאם תאי –עלתה שאלה

.השפעה על תהיכים סרטניים

IIIמערכת ניסוי

NKבשלבים שונים הוחדרו תאי –ת ניסוי החדר גידול סרטני למודל עכברי במערכנצפה כי אלו לא הובילו להקטנה של הגידול , פריפריאלים וכן מאזור הדצידואה

דצידואליים הראו תהליך שונה של עידוד צמיחת הגידול NK –לעומת זאת –הסרטני .הסרטני

רובי קידר אימונולוגיה

34

נים את תפקידם בצורה כזו המובילה הריוניים מש NKהמשמעות של דברים אלו כי .לשנוי זהות מתאים ציטוטוקסיים לתאים מעצבי רקמה

-HCMVנגיף ה

אלו מונעים את , מפני התא המזוהם MHC-נגיף זה ידוע ביכולות להוריד את מערכות ה

אך במקביל וירוסים אלו מבטאים חלבון המוביל , הפעלת המערכות החיסוניות השונותהנגועים בנגיף זה מראים , על פני התא המודבק NKלביטוי בלעדי של מערכות מעכבות

.רגישות לזיהומים ויראלים שיכולים להוביל למות הפרט

RNA-מיקרובקרות אלו , אלו לא מבטאים או מתורגמים לחלבונים –רגולטורים RNAאלו רכיבי

נוצרים מאינטרונים בצורת RNA-מיקרו, mRNAבאות לידי ביטוי על ידי קישור לקצוות אלו עוברים תהליכי עיבוד שונים על ידי – 300bpפולינוקלאוטידים באורכים של

אלו נקשרים בשני RNAי מקטע,, 22BPעד לגודל של RNA-אנזימים המקצצים את הקישור , mRNAקישור חזק מוביל לדגרדציה של – mRNA-מצבים משפעים עיקריים ל

סוגים שונים 600קיימים כ, המסויים mRNA-רופף מוביל לעיכוב של סינתזת חלבונים מהומהווים תמונת פרופיל של גנים , בהם מבקרים אחוז ניכר של גנים, RNA-של מיקרו

מאיזו רקמה –את מקור הגידול RNA-סרטני ניתן על פי פרופיל המיקרובגידול )שונים (.יצא כאשר בוחנים גדימת גידול מרקמה מסויימת

בנוסף למערכות החלבוניות , המוביל RNA-קיימת מערכת מיקרו HMVCלנגיף ה

-מערכת מיקרו, NK-בחלקו תוך השארת הרכיב מעכב ה MHCשמורידות את חלבון הRNA ת יצירת הליגנדים המאקטבים את תאי הזו מעכבת אNK – ליגנדים משרי סמני .עקה

T-מערכת תאי ה

בנוסף לפעילות של , זה נקלט ומפורק על ידי תא הדנדריט –עם חדירה של פתוגן תא הדנדריט נע לכיוון בלוטות הלימפה ושם מציג את האנטיגנים , מערכת נוספות

.השונים למערכת הלימפואידית

עם פפטיד זר ממקור MHCאלו מזהים חלבוני –כאמור עוברים סדנאת חינוך T-התאי כיצד –נשאלת השאלה , וכל התאים שמכירים פפטידים עצמים לא ישרדו, לא עצמי

על מנת –שהרי הגוף אינו מכיל פפטידים זרים , T-המערכת מבצעת חינוך של תאי ה .T-תאי ה" חינוך"שאלו יעזרו בתהליך

הינו תהליך המתרחש בתימוס בשרשרת תהליכים המובילה T-תאי ה" חינוך" תהליך

.עצמי ופפטידים זרים בשלבים השונים MHCהמוביל לזיהוי של T-את תאי ה

כמוכן ניתן לראות , איבר זה מחולק לאונות, הינו איבר הממוקם מעל הלב –התימוס והה ומדולה המכילה ריכוז המעיל ריכוז לימפוציטים גב –חלוקה שכבתית של קורטקס

.נמוך של לימפוציטים עם כמות רבה של תאים מציגי אנטיגן

מתחיל איבר זה להתנוון 12מגיל , התימוס הינו איבר מפותח כבר מלידה של הפרט .ולהתכווץ

רובי קידר אימונולוגיה

35

מערכת ניסוי

עכבר נטול תימוס ועכבר נטול –במערכת ניסוי נלקחים שני מודלים עכבריים שונים .אך עם תימוס תקין Tי מערכת תא

לשני אלו לא ניתן – T-לו לוקחים צמד מודלים אלו ובוחנים את נוכחות של תאי ה

.בדם Tכי אלו לא יתאפיינו בנוכחות של תאי –לראות משני הסיבות השונות

ומשתילים אותו בעכבר נטול התימוס T-לו לוקחים תימוס מהעכבר נטול מערכת תאי הבאותה מידה לו נלקח מח עצם עם תאי , Tניתן לראות התפתחות של מערכת תאי –

ניתן לראות Tוזה מושתל מהעכבר נטול התימוס לעכבר נטול מערכת ה, Tקדם תאי .נעשית בתימוס, סופית T-מכאן אנו מסיקים כי הבשלת תאי ה –תיקון חוזר של המצב

16שיעור

התימוס

התימוס מחולק לאונות , מיקומו האנטומי הוא מעל הלב, וא איברהתימוס ה – תזכורתבה נצפית חלוקה משתנה של –באונות אלו קיימת חלוקה היסטולוגית של האונה –

MHCבתימוס לזיהוי פפטידים זרים וכן גם זיהוי של " חינוך"עוברים Tתאי ה, T-תאי ה .עצמי

ראות צברים גדולים של תאים לו בוחנים את התימוס לתאים אפופטוטיים ניתן ל

מתוכם שורדים כמה , Tבתימוס נוצרים למעלה מכמה עשרות מליוני תאי –אפופוטים –לכומר , שורדים ויוצאים 3%ומתוך הכלל רק –עשרות אלפים שניתן למצוא במדולה

:זאת משני סיבות עיקריות -מתים בתימוס 97%קרוב ל

אי זיהוי שלMHC (.90%קרוב ל)עצמי זהוי של פפטיד עצמי/זיהוי של זראי.

אין עליהם – Tאלו תאים שאינם מזוהים כתאי , T-לתימוס מגיעים תאים פרו

אין זיהוי של תאים אלו לתאי הרג או תאי –הרצפטורים המזהים אותם כתאי לימפוציט אלו מגיעים לתימוס שם הם עוברים , 4CDאו 8CDאלו לא מראים סימנים של –סיוע

בו מתרחשים שני תהליכים שוניםף –את תהליך החינוך זיהוי של הMHC העצמיים והפפטיד הזר.

אימוץ של רצפטורים שונים המזהים אותם ואת תפקודם.

אינן מבטאים את הרצפטורים )דאבל נגטיביים –אלו תאי תימוציטים T-תאי הפרי8,4,3CD ,אנו נעסוק , ואלפא ביתא, גמא דלתא –לשני קטגוריות אלו מתחלקים

–מתוך אלו . cd3'4'8 –אלו מתחילים לבטא את שלושת הרצפטורים , ביתא-באלפא .העצמי MHC-אלו עוברים מוות זאת מאחר ואינם מזהים את ה –מתים 95%קרוב ל

לקים אלו מתח, קיימת נדידה של התאים לכיוון המדולה -חמשת האחוזים הנותרים

אלו תאים שעוברים -2%אלו מתים 5%מתוך , 4CDותאי CD8תאי –לשתי קטגוריות .סלקציה במדולה לזיהוי של פפטידים זרים

עם התקדמות בשלבי ההתפתחות , כלל שלבי המיון הראשוניים מתרחשים בקורטקס

שם מתרחשת –קיימת תנועה של אלו פנימה למדולה , השונים של תאים אלוקטלוג שנעשה לפי הזיהוי –בקורטקס קיימת סלקציה פוזיטיבית )הנגטיבית הסלקציה

(מטרת הזיהוי שנעשה באיזורים השונים

רובי קידר אימונולוגיה

36

|ARIE- פקטור תעתוק המעורב בתהליכים הסלקציה השונים המתרחשים בתימוס. |

תהליך הסלקציה החיובית .העצמי MHC-להכיר את ה T-תהליך בו לומדים תאי ה

זאת יכולה להוביל להרס של תאי –הקרנהT ותאים מציגי אנטיגן.

:במערכת ניסוימשמידים את –,bאו MHC ,aבמערכת עכברית יוצרים עכברים בעלי סוג בודד של

הייתה פגיעה בתאים לאבתימוס )ותאים מציגי אנטיגן בעכברים אלו T-מערכת תאי הותאים מציגי Tמוחדרת מערכת תאי –באמצעות השתלה , (בקורטקסMHC -מציגי ה .שמקורם בצאצאים של עכברים אלו, אנטיגן

בעכברים הטהורים הללו בשניהם קיים – MHCכלומר יש לנו מצב של הופעת שני

רואים שחזור של צורת –בתימוס Tכאשר בוחנים את הכרת תאי ה, abצירוף של , לה ציפו – MHC-ד שני הכלומר במקום תגובה כנג, ההכרה שהייתה בעכברים אלו

MHCהראו תגובה רק ל MHCa-עכברי ה, מקורי של העכבר MHCנראתה תגובה כנגד .b-ובאופן דומה גם בעכברי ה, aמסוג

החינוך של תאי , T-המכתיבה את חינוך תאי ה MHCמכאן הסיקו כי קיימת מעורבות של

שתרם )של התורם APC-ולא תלוי ב –של העכבר המקבל MHC-יהיה על בסיס ה T-הMHC משני הסוגים.)

ומשתילים לו תאי תימוציט –אותו מקרינים MHCbלוקחים עכבר עם –במערכת אחרת

– MHCכלל התאים לא יכירו את ה –במצב זה לא תראה תגובה – aהמכירים את לא T-ולכן תאי ה – a-מקורם מ APC-אך ה MHCaיתחנך על זיהוי –העכבר המושתל

MHCמערכת החינוך הינה בעלת מנגנון הצגת –כלומר )יזהו אותו עם חדירת פתוגן כלומר צריך תיאום בין מערכת –ללא קשר למקורם T-קבוע המכתיב את חינוך תאי ה

מצב השקול לכך שאין ( APC)החינוך בתימוס לבין מערכת התאים מציגי האנטיגן (.כלל Tלפרטים אלו הינם חסרי מערכת תאי

-המתאימה למערכת החינוך הקיימת בתימוס APCלו משתילים מערכת –בעכברים אלו ויגיסו APC-אלו ילמדו להכיר את ה –בתימוס T-עליו מחונכים תאי ה MHCעם אותו

.כלומר תתרחש הצלה של המנגנון, לחדירת הפתוגן

שורה תחתונההוא זה שיקבע את זהות של המקבל T ,MHC-מכתיב את חינוך תאי ה – MHC-זיהוי ה

.T-ויכולת הזיהוי של תאי ה

–ללא רצפטורים מזהים –מתחילים את סדרת החינוך שלהם כי דאבל נגטיב T-תאי ה8,4CD – את האימוץ –ואלו עוברים ומאמצים בשלב הראשון של תהליך החינוך שלהם

ים אלו ובשלב מאוחר יותר מאבדים את אחד מרצפטור, של שני הרצפטורים הללוהסיבה ? מדוע זה כך, ומקבלים את הזהות הסופית שלהם כתאי עזר או כתאי הרג

תאים אלו , שיזהו תאי התימוציט MHC-הראשונית היא האקראיות של זיהוי סוגי הכלומר ישנו תפקיד –אותו הם פוגשים בתימוס MHCמקבלים את זהותם על פי סוג ה

לו עושים מחיקה , הסוגים קיימים בתימוסמשני ( MHC-ה)אלו – MHC-שני לזיהוי ה MHCלו עושים מחיקה של , Tמקבלים רק ליין אחד של תאי , MHC-לאחד מטיפוסי ה

לעומת זאת לו , ללא התפתחות של תאי הרג, מסייעים Tיתקבלו רק תאי – 1טיפוס ניתן יהיה לראות תופעה הפוכה של הופעת תאי – 2טיפוס MHCמבצעים מחיקה של

.מסייעים Tבלבד ללא הופעה של תאי הרג

.להתפתחות לכיוון תאי הרג או תאי עזר הינו אקראי T-התהליך של אימוץ זהות תאי ה

רובי קידר אימונולוגיה

37

11שיעור

זמי בן שושן

כרגע , תאי המערכת החיסונים ומערכת המשלים, עד כה הכרנו את מערכות הנוגדנים

.הזרים החודרים לגוףנעבור למערכת הבקרה המזהה את הפתוגן והאלמנטים קיימות מערכות פתוגניות שמובילות לפגיעה –זיהוי הינו חלק חשוב בפעילות המערכת

, החל מחיידקים, כאשר קיים מגוון רחב של אלמנטים כאלו –בתאים השונים של הגוף המערכת צריכה לזהות אלמנטים אלו –טפילים מולטי סלולאריים וכלה בוירוסים

–דהיינו –לומר שלא תהיה הפעלת יתר בהתאם לפתוגן החודר כ –ולהגיב בהתאם כמו כן מערכת זו חייבת להכיר את , "לא להשתמש בטנק על מנת להרוג חייל בודד"

.ולהבדיל בינם ובין הזר –העצמיים

שם יכול להתרבות ולהפריש , להיות בנוזל החוץ גופי –פתוגן יכול להיות מחוץ לגוף כן ישנם הנגיפים שחודרים לתאים ומשעבדים את מנגנוני התא כמו, אלמנטים טוקסייםאך אלו , קיימים גם חיידקים שונים כמו חיידק הצרעת החודרים לתא)השונים לתועלתם

אלא בתוך וקואולות בתוך התא המופרדות בממבראנה –לא ממש מצוים בציטופלזמה .מהציטוזול

נים חוץ תאיים או תוך תאיים המצויים המופרשים על ידי פתוגנים שו –טוקסינים שונים קישור לנוגדנים או קישור לרצפטורים , יכולים להספג על ידי אנדוציטוזה –בתאים

.ואנדוציטוזה שלהם....( טוקסין ה)שונים על פני התא

כלומר –נגיף זה יוצג למערכת החיסונית בחלקים –נגיף לדוגמא -פתוגן ציטוזולי 1טיפוס MHCוחלקים אלו יוצגו על ידי רכיב תאי , יעשה לו איבוד

שתוביל למות התא 8CDמשורת תאי Tוכתוצאה תופעל מערכת תאי .הנגוע

זאת על מנת למנוע את התרבות הנגיף ופגיעה רקמתית –חיסול התא הינו הכרחי כאשר קיימת ,מובילה לחיסול התא בשרשרת מנגנונים 8CDמערכת ה, רחבת הפרש

ונזק כללי –הינה ברת סיכון רקמתי –תגובה כזו במספר גדול של תאים ברקמה .ברקמה

, כמו מקרופאגים –פתוגנים אלו נבלעים על ידי ווקואולות בתאים שונים –פאגוציטוזה פתוגנים אלו עוברים פירוק בתהליך שבו הוקואולות בהן מצויים

מים המעכלים את הפתוגן ומשחררים עוברות איחוי עם ליזוזו, הפתוגנים 1טיפוס MHCאת האלמנטים של הפתוגן המפורק ומוצגים על ידי

.נאיבייים – 8CDוהפעלה של תאי על ידי –יכולה להיות הצגה של חלקי החיידק שיצאו בפאגוציטוזה – בצורה דומה

ומוביל T 4CDהמוביל להפעלה של תאי 2טיפוס MHCחלבון מציג .טורית של המקרופאג המציגלהפעלה אפק

אלו יכולים –טוקסינים שונים המופרשים על ידי חיידקים שונים – קישור לקולטן

אלו Bלהיקשר לקולטנים או נוגדנים הקשורים על פני שטח פני תא MHSיפורקו בתא בתהליך ליזוזומלי והצגה של חלקי הטוקסין על ידי

שעל ידי T 4CDית של תא הצגה זו תוביל להפעלה אפקטור, 2טיפוס .להפוך לתא פלזמה יוצר נוגדנים B–שרשרת אותו יפעילו את תא

MHC חלבון הנבנה ב -1טיפוס-ER – מולקולה זו מיוצרת ונמצא בסמוך למולקולה

עם הגיע תת היחידה ביתא של ומצטרפת , הקראת קאלקסין המייצבת עת הקומפלקסקישור בין תתי יחידות אלו מוביל , ER-ת ההקיים על פני ממבראנ MHC-לחלבון ה

, קלארטיקולין, 57ERP)לקישור של מערכת חלבונים מייצבים המחליפה את הקלקסין TAP אלו מונעים קישור אקראי של חלבונים שונים המסונתזים ב –וטאפסין-ER , כמו גם

שמכניס שיירים TAP-לבין תעלת ה 1טיפוס MHCטאפסין אחראי על צימוד בין חלבון ה

רובי קידר אימונולוגיה

38

צימוד זה חשוב על מנת שאלו , שרשראות פפטידיות קצרות –שפורקו -חלבוניים (.MHC-ייקשרו לחלבון ה

אלו מהווים חלק ממנגנון של –במערכת התאית קיים מנגנון היוביקוויטין והפרוטאוזום

שונים בתא חלבונים , חלבונים שונים עצמיים או לא –איבוד ופירוק חלבונים שונים בתא תוצרי דגרדציה אלו יכולים לעבור –המסומנים למחזור יפורקו על ידי פרוטאוזום

חלקים אחרים יכולים להיות , למספר מסלולים אלו הם בניה מחודשת של חלבוניםיכניסו חלקי , ATPתוך הידרוליזה של –חלבון זה , TAP-מוכנסים על ידי חלבון ה

קישור זה מוביל – 1טיפוס MHC-קשרו לחלבון הי ER-אלו ב –פפטידים –חלבונים ומהווה סיגנל להעברת –לשינוי קונפורמטיבי שמנתק אותו מחלבוני הליווי השונים

על פני התא 1טיפוס MHCבצורה זו מוצגת מולקולת , לציטופלזמה MHC-חלבון ה (.תאי דם לא יתאפיינו במערכת זו –תאים גרעיניים בלבד )

–חלבונים זרים -קיים פירוק של אלמנטים אלו –טים זרים עם חדירה של אלמנ, בתהליך שתואר –חלבונים אלו מפורקים על ידי מערכת היוביקוויטין והפרוטאוזום

.בצורה זו נותר מצב בו מוצגים אלמנטים זרים על פני תאי הקורבן

כאשר ER-במצויים – 1טיפוס MHC-ניתן למצוא כי מרבית מולקולות ה –כאשר בוחנים .אלו מוכנות להיטען בפפטיד זר עם חדירה –אינן טעונות

אך , חדירת הפתוגן וחיסון התאים הנגועים –מנגנון זה מאפשר את הכרת –כאמור

HSVפתוגנים אלו כמו לדוגמא , במקביל קיימים מנגנונים העוקפים את מערכת הצגה זו MHC-עים את הצגת חלבוני הנגיף ההרפס סימפלקס הינם בבעלי מנגנונים המונ –

-מונעים כניסת פפטידים ל – TAP-בצורות שונות כמו לדוגמא חסימת חלבון ה, 1טיפוס ER וטעינת ה-MHC כמו גם סילוק של חלבונים המובילים לקישור בין , 1טיפוסTAP ל-

MHC קיימים אלמנטים פתוגנים המובילים גם להרס חלבון ה, 1טיפוסMHC- – מוציאםבצורה זו מערכת החיסון אינה מגיבה , ומובילים אותו לפרוטאזום ER-בון מהאת החל

.לפתוגנים אלו

MHC חלבון או אלמנט פתוגני נבלע באנדוציטוזה על יד תא בלעני – 2טיפוס ,אורגנלות המכילות אלמנטים –הווקואליה מתאחה עם ליזוזים

תוצרי עיבוד , חלבון לדוגמא –אנזימאטיים המובילים לפרוק הפתוגן .2טיפוס MHC-ושם נקשרים ל ER-מועברים ל –אלו בליזוזום

חלבונים אלו מצויים על , 1טיפוס MHCכמו ER-זו נוצרת ב, 2טיפוס MHC-מולקולת ה

חלבון זה למעשה משמש אלמנט 2טיפוס MHCחלבוני 3חלבון הקושר – IVCידי עם MHC-שמונעים קישור של ה 1טיפוס MHCבדומה לחלבונים השונים במקרה של

משתחררת וקואולה –עם פירוק של הטריאדה , ER-חלבונים עצמיים המסונתזים בהשומרת על שרשרת זו מפני קישור לחלבונים IVCעם ה 2טיפוס MHCהמכילה את ה

קליפ -עד שנותר חלקיק קטן ה –בווקואולה מתפרקת לעיתה IVCה שרשרת, עצמייםעם איחוי של ליזוזום המכיל חלבון , 2טיפוס MHC-ששומר על אתר הקישור של של ה

–המובילה לשחרור הקליפ HLADMיש צירוף של חלבון –עם הווקואולה –מפורק מולקולת , ם את הקליפואלו מחליפי –וטעינה של רכיבי חלבון המפורקים על בליזוזום

וכן את 2טיפוס MHCמוודאות קישור של פפטיד בצורה תקינה על פני MLADM-ה .שחרור הקליפ

החלבונים השונים הנכנסים בליזוזומים אלו יכולים להיות חלבוני אלמנטים פתוגניים

.כמו גם חלבונים עצמיים המצויים בתווך החוץ תאי

:דמיון מבני מלבד מספר הבדליםהשונים מתאפיינים ב MHCחלבוני ה :דמיון זה מתאפיין ב

בתוכו אחוזים הפפטידים המוצגים על ידי חלבונים אלו" כיס"מבנה של. שני חלבוני הMHC- אחוזים לממבראנה.

רובי קידר אימונולוגיה

39

:שני אלו נבדלים במפר מאפיינים בולטים

מבנית: o MHC מאוגן ברגל אחת לממבראנה – 1טיפוס. o MHC לממבראנה" רגליים"מאוגן בשני 2טיפוס.

תתי יחידות' מס: o MHC בנוי מצמד תתי יחידות – 1טיפוס. o MHC בנוי במקשה אחת 2טיפוס.

זו מחוייבת בהמצאות של קצוות המאגנים את –במבנה הכיס נקשרת שרשרת הפפטיד ..... המולקולה לכיס החלבון

12שיעור

מציג פפטיד ארוך 2טיפוס –השונים מציגים פפטידים באורכים משתנים MHCחלבוני הבדל הנובע מהפרוטאוזומים –יותר לעומת הפפטיד הקצר שמציג פפטיד קצר

.המבקעים החלבונים השונים

באיזור המציג את הפפטיד ניתן לראות וריאטיביות בין שני MHCעל פני חלבוני ה-ורלטיביות זו מאפשרת את ההכרה הנבדלת בין שני אלו על ידי תאי ה –חלבונים אלו

T.

ניתן לראות כי קיימים שלושה גנים המקודדים , NHC-הגנטיקה של מערכת האלו מקודדים לשרשרת אלפא המתחברת לשרשרת ביתא – 1לשרשראות של טיפוס

.מיקרוטובולין שאינו מהווה חלק מהקומפלקס הגנטיMHC קודדת על ידי קבוצה של גנים המקודדים לאיזורים השונים שיוצרים מ 2טיפוס

אלו היוצרים את הטאפסין -TAP/LMPכמו גן ניתן לראות גנים , שרשראות אלפא וביתא .היוצרים את המולקולות הקשורות לפעילות של הקומפלקס

ת עם קישור של גמא אינטרפרון מתקשר לתא מסוים מוביל להגברה ביצור המולקולו

החל מהחלבונים –השונות של המולקולות השונות המעורבות במערכת כולה המעורבים בהצגת פפטידים וכלה במולקולות השונות שמבצעות ביקוע של חלבונים

.וכן מולקולות בעלות תפקידים אחרים

קיימים גנים שונים בינהם גנים האחראים על MHC-בקומפלקס הגנטי של שני טיפוסי המסיבה זו נקרא קומפלקס גנטי זה , שלים כמו גם מערכות חיסוניות שונותקומפלקס המ

.בבני אדם HLM" קומפלקס דחיית השתל"כ

–מלבד מספר אללים המקודדים לאותה מולקולה בכל פרט –פרט נוסף במערכת לדוגמא בחלבון –ביתא DPשרשרת –ניתן לראות פולימורפיות בין נרחבת בין הפרטים

MHC אללים שונים וכן גם בשרשראות השונות הבונות מולקולות 12קיימים 2טיפוסמצב של פוליגניות , זו יוצרת תופעה של ביטוי ורסיטיבלי של מולקולות אלו, אלו

כמו גם , מאידך קיימת וריאטיביות באללים מאידך, קיים שוני בגנים מחד, ופולימרפיות .ם כמו גם מהאב במקבילביטוי של האללים מהא –ביטוי די אללי

, הורסיטיבליות נוצרת כתוצאה מרקומבינציות בין אקסונים בגנים אלו במהלך המיוזה

מסתבר כי וריאביליות זו אינה אקראית לחלוטין אלא מאפינת אתרים מסויימים על פני איזורים וראיביליים אלו מאפינים –אלו ניתן לראות בבחינה תלת מימדית , המולקולה

אלו מצויים בשוליים באותו איזור , זורים הבונים את הכיס המציג את הפפטידאת האי .הקושר פפטיד" כיס"

רובי קידר אימונולוגיה

40

ניתן היה לראות כי בין חומצות –שונות MHCכאשר בודדו משטח תאים מולקולות

חומצות אמינו בעלות דמיון , קיימות חומצות אמינו מוגדרות, אמינו במקומות מסויימיםמכאן נקראו , לו באתרים אחרים קיימת וריאביליות רחבה יותרמוגדר השמורות ואי

אלו מהוות עוגן ( של איזולויצין ופניל אלנין)חומצות אלו באתרים ספציפיים אלו .לקשירת הפפטיד המצוי בכיס החלבון המציג

נוצר מגוון עצום של מולקולות המסוגלות להכיר מגון של מולקולות –בסיכומו של דבר

.פר ומגוון הפתוגנים השוניםהנגזרות ממס

מסקנות

אותו מכיר , המעוגנת על ידי שרשרת אחת לממבראנה 1טיפוס MHCקיימת לנו מערכת על פי ,והפפטיד MHC-שמזהה את האיזורים המוגדרים של ה -Tרצפטור על פני תא ה

ים רצפטור, רצפטורים אלו נוצרים אקראית בתימוס –נוצרים לנו רצפטורים שונים Tתאי רצפטורים אלו באים , השונים T-אלו זהים על כל פני התא אך נבדלים בין תאי ה

בצורה זו נוצרת , שונים על פני האפיתל של התימוס MHCבאינטראקציה על חלבוני :סלקציה

תאים שאינם מזהים כלל חלבוניMHC ישרדו לאאלו –העצמיים. תאים המזהים חלבוניMHC ישרדו לאאלו –אך לא פפטיד זר. תאיT המזהים פפטיד לא עצמי וחלבוןMHC – ישרד כןאלו.

ככל , זיהוי של אנטיגנים מאותו מין מסיבות לא ידועות – אלוריאקטיביות -

ריאקצית הצלבה בין תא שאמור לזהות -הנראה כתוצאה משילוב מנגנונים .אנטיגן של פתוגן

אלו –על גבי שתל זר , הזר או הפפטיד MHCאינטראקציה חלקית חזקה בין החלבון יכולים לעורר דיי חזק תגובה והפעלה של תאים וזה תהליך שבסופו של דבר מוביל

.לתופעת דחיית שתל

אלו נקשרים –אלו מסונתזים על ידי חיידקים –אינטיגנים -הפעלת תאים על ידי סופרללא תיווך של פפטיד MHCומקשרים בין חלבוני Tלרוב לשרשרת ביתא של תאי

ומוביל להפעלה של תגובה התואמת לתגובה כנגד תא אינפקטורי למרות שלא כך .הדבר

תהליכים אלו מובילים להפרשת יתר של ציטוקינים שונים המובילים להתשה של .המערכת החיסונים ופגיעה בה

גד המערכת איננה המערכת היחידה האחראית על הכרת אנטיגנים זרים ותגובה כנ

וחלקן מחוצה MHC-אלו מקודדות כחלק מקומפלקס ה –קיימות מולקולות נוספות , אלו .לו

כיצד בתקופת ההריון אין דחייה של העובר –השאלה היא –הוזכרה בעיית ההריון ?כמו במצב של שתל זר –

אלו לא –על גבי תאים אלו MHCאין מערכת –בתאים החוצצים בין תאי האם והעובר תאים אלו , זאת למרות שאלו תאים מגורענים –על ידי המערכת החיסונית מוכרים

אלו מזהים חלבוני , NKכאלו המזוהים על ידי תאי –יבטאו מערכות חלבוני זיהוי אחרים שמפריש חומרים המעודדים NK-קישור בינהם מובילים להפעלת תא ה –עקה שונים

.סרטניתאפופטוזיס של התאים המראים מצב עקה או התמרה –על פני תאים בגבול בין האם לעובר

אין את מערכת הMHC. תאים אלו מבטאים חלבונים הנקשרים לחלבונים האינהיביטוריים על פני תאי

NK המפצים חוסר של מערכתMHC ומונעים הרג של תאים אלו על ידי מערכת .NK-ה

רובי קידר אימונולוגיה

41

– MHCלקס בו מצוי החלק ממולקולות שבעבר נחשבו כמולקולות זיהוי ומצויות בקומפכמו גם מולקולות המעורבות בתגובה , נמצא כי אלו מעורבות בתהליכים מטבוליים

.החיסונית שאינם חלק מהקומפלקסאלו –מולקולות זהוי שונות אינן מוגבלות לזיהוי חלבוני ליגנד מזהים על פני תאים

יינים מערכות גליקוליפידים ופרוטאוגליקנים זרים שונים המאפ –מזהות ליפידים .פתוגנים שונות

הסיגנאלים המפעילים את המערכת

.תגובות חיסוניות ברובן מערבות תהליכים של העברת אותות תוך תאיים

יש צורך בהפעלה מיידית של , פתוגן –בתגובה חיסונית עם זיהוי של מערכת זרה

זרחון על ידי קינאז והסרה של –תגובה זו נעשית על ידי זרחון , מערכות שונות בתגובה :עם קישור של ליגנד קיימת מערכת בשני צורות שונות, זרחן על ידי פוספטאז

מערכת הקינאז נמצאת כחלק מהשרשרת הרצפטורים. מערכת הקינאז אינה חלק מהרצפטור אלא קשורה עליו בתאחיזה.

תתי יחידות קיימת מערכת המצמדת בין מספר –עם הפעלת הרצפטור על ידי ליגאנד .אלו מבצעות זרחון אחת על גבי השני –של הרצפטור

הגברה זו נעשית על ידי קישור של , זרחון זה של הרצפטור מצריך הגברה של האות

על גבי החלבון 2SHחלבונים על האתרים המזרחנים על גבי הרצפטור על ידי אתר .נעשה גיוס, הנקשר

כלומר נעשית הפעלה של –בצורה מתרחבת תהליך זה מוביל לשרשרת תהליכי זרחון חלבון אחד על ידי זרחון או הסרת זרחון ובצורה זו חלבון זה פועל בצורה דומה על צמד

חלבונים אחרים שמבצעים פונקציה דומה על חלבונים אחרים ובצורה זו מגבירים את .האות

כמו כן קיימת מערכת של שליחים משניים כמו מערכת האדנילאז ציקלאז המופעלת .Gעל ידי חלבוני

מערכת נוספת נעשית על ידי גיוס של חלבונים שונים למערכת הרצפטור או ליפידים .ממבראנליים

:כלומר יש לנו שלושה תהליכים שונים

גיוס חלבונים. הגברה של האות. משנייםהפעלת מערכות שליחים.

קיימת וראיביליות שונה היוצאת איזורים שונים על –הממבראנה התאים אינה הומוגנית

אלו איזורים בעלי מוביליות –קיימים איזורים הנקראים רפסודות –גבי הממבראנה לאיזורים אלו נעים הרצפטורים עם קישור –של הממבראנה ( לרוב פחותה)שונות

קיימות מערכות שונות של קינאזות ומערכות העברת אותו באיזורים אלו לרוב, הליגאנד .על ידי שליחים משניים

באיזורים אלו של הרפסודות , אותות כאמור אינם יכולים להימשך ללא בקרהאלו בנויות משלושה רכיבים –הממבראנליות קיימים מערכות בקרה וריסון של האות

:שונים

פוספטאזות. המסמנת חלבונים המעורבים –וויטינציה מערכת חלבונים המבצעת יוביק

.בתהליך האיתות לדגרדציה המעכלים את החלבונים והרכיבים השונים –ליזוזומים.

.הפעלה וכיבוי של האות –כלומר קיימות שתי מערכות

רובי קידר אימונולוגיה

42

אלו מצויים , העגונים בממבראנה אינם מעבירים סיגנל לתוך התא Igנוגדני ה B-בתא ה .וטיבים של טירוזין קינאז המעבירים את האות פנימה לתאבקרבת חלבוני עזר עם מ

קיימים חלבוני עזר המצויים בקרבת הרצפטור אלו גם כן בין היתר T-על תא המתאפיינים במערכות עזר עם מוטיבים של טירוזין העוברים זרחון ומפעילים את שרשרת

.האותות בתאהמובילים לשינוי MHCלבוני הפעלת רצפטורים אלו נוצרת נעשית על ידי קישור לח

מסתבר כי , קונפורמטיבי של החלבון בצורה המאפשרת את שרשראות הזרחוןנדרשת אינטראקציה מרובה בין מספר רצפטורים –אינטראקציה יחידנית אינה מספקת

אלו נודדים לאיזורים הרפסודה הממבראנליות –המפעילים MHCלמספר חלבוני .המייצבות את הממבראנה

במערכת זו נוצר קישור גם בין , יוצרים דימרים עם הקישור Tטורים אלו על תאי רצפעל פני אתרים MHCאלו נקשרות לחלבוני , בעלות מוטיב קינאזה 4/8CD-מערכת ה

, Tאלו מבצעות זרחון על שיירים חלבוניים תוך תאיים של רצפטור תא ה, באיזור הקבועקינאז המזרחנים אלמנטים תאיים המובילים זרחון זה מוביל לשרשרת גיוס של חלבוני

בין תהליכים אלו נעשית , בשרשרת תהליכים, גיוס>לשרשרת תגובות של זרחוןמהממבראנה המוביל לפתיחה של 3IPהפעלה של פוספטאזות המובילות לשחרור של

כמו –מגייס חלבונים אחרים 3IPהדיאציל גליצרול ממנו נחתך , ERתעלות סידן על הבו זמנית עם שחרור הסידן נעשית הפעלה של מערכות אחרות כמו , ת שונותקינאזו

.מערכות תלויות קלמודוליןמובילים להפעלת מנגנוני ביטוי גני שונה 3IP-דיאציל גליצרול ו –שני אלמנטים אלו

בנוסף לתהליכים אחרים של אותו המתרחשים בתא קיימת –בכל אחד מהמסלולים ן מסלולי האותות השונים מוביל לביטוי של גנים שונים ברמות בקרה שעל ידי איזון בי

.T-הפעלה שונות וכן ליצירה של מגוון ציטוקינים ברמות שונות המופרשות מתא ה

מצריך אותו המאפשרים את 28CDמערכות הקוסטימולאציה השונות כמו מערכת .שונים מערכות סיגנאלים לביטוי גנים המעורבים בתהליכים מטאבולים, החיות

:בקרת התהליכים השונים של מעבר האותות מכיל בתוכו גורמים שונים

תהליך צימוד הרצפטורים. מידת הזרחון. מערכות החלבונים השונים המעורבות בתהליך האותות. מידת השהיית האות.

, מערכת כיבוי המורידה את הזרחנים מהחלבנים הזורחנים, כאמור כל אות מחייב כיבוי

על ידי סימונם –מערכת המפרקת חלבונים שונים המעורבים בתהליך האותות .לדגרדציה באמצעות יוביקוויטין

מערכת זו , 28CDמולקולה אנלוגית ל CTL-4קיימת מולקולת B-עם הכפלה של תאי ה

עם , את האות" מכבות"קישור זה מוביל להפעלת פוספטאזות ה, 7Bן הנקשרת לחלבועליה במספרם והפעלתם מוביל –עולה מספר מולקולת אלו B-פרולפרציה של תאי ה

.להגברה של סימן הכיבוי על פני סימן העוררות של התא

תגובה לציטוקינים דות הרצפטור שעובר תגובה עם קישור של ציטוקינים מובילה לזרחון הדדי של תת יחי

אלו עוברים זרחון והפעלה של STAT –זרחון זה מגייס חלבוני שעתוק שונים , דימריזציה .מסלול המוביל אותם לגרעין התא והפעלת תהליכי שיעתוק שונים בתוך התא

תגובה לכימוקינים

תגובה זו נוצרת כתוצאה מקישרה של אלו לרצפטורים המובילים להפעלת מערכת .המוליכים לשרשרת אותות לביטוי גני שונה במערכת מוכתבת מראש Gחלבוני

רובי קידר אימונולוגיה

43

17שיעור

.ת מול אלמנטים פתוגנים שוניםיעודה של המערכת החיסונית היא בהתמודדו –כאמור

תגובה , לא פתוגנים –היום נלמד על פעילות של מערכת זו כנגד אנטיגנים סביבתיים אלו , של מערכת זו לאלמנים לא פתולוגיים ואלו יכולות להוביל לפגיעות שונות

:מחולקים לקטגוריות שונות

.אלרגיה -1תגובה מסוג .1מערכת זו מובילה להפעיל , בקטגוריה זו נוצרת מערכת נוגדנים כנגד אנטיגן לא פתוגני

. IgGאו IgEתאי מאסט על ידי . 2תגובה מסוג .2

מערכת הפועלת כנגד מרכיבים על פני תאים עצמיים המובילים לפגיעה במערכות .IgGשונות כמו טסיות הדם ומערב נוגדנים

.3תגובה מסוג .3 .מסייעים המובילים לפגיעות שונות Tמערכת זו מערבת פעילות של תאי

אלרגיה

החל מאלרגיה למזון מסוגים שונים –תגובה אלרגית יכולה להוביל לסנדרמונים שונים אלו יכולים )הפרשות של קרדית אבק הבית , קסקסים, אבקנים, ('בוטנים וכו, צדפות)

בנוסך לכל ( ניזול ופריחות עור שונות, עת פריחהאו להופ, להוביל לתגובה אסתמטיתאלו יש גם עקיצות חרקים שונים תרופות ואחרים כלל אלו מוגדרים כאלרגנים

(.אנטיגנים הגורמים לאלרגיה)השפעת אלרגנים אלו , אלו יכולים להוביל לשוק אנפיקלפטי שיכול להוביל למוות

.אלרגנים אלומובילים לתופעות שונות בהתאם לצורת החדירה של .IgEכלל הסימפטומים בתופעת האלרגיה מונחים על ידי נוגדנים מסוג

אלרגנים

של " טובה"אלו מובילים לתגובה , לפעמים עם שרשראות סוכריות, אלו לרוב חלבוניםאלו תאי , ליצירת נוגדנים B-מובילה להפעלה של תאי ה T-תגובה זו של תאי ה, Tתאי TH2 ,הפעלה של תא ה-T 4,13עובר הפעלה על ידי הפרשה של ציטוקינים שונים כמוIL

ציטוקינים אחרים לא מובילים , IgEליצירת נוגדני Bהמובילים להפעלה של תאי .לתגובה דומה

:כלומר יש לנו שני שלבים בהכרה של האלרגן

מפגש עם תא ה-B. מפגש משני עם תאT שמפעיל את תא ה 2עזר מסוג-B מהשלב הראשון.

עלו בעלי משקל מולקולרי נמוך המאפשר –אלרגנים שונים הינם חלבוני פרוטאזה מסיסים ובעלי עמידות גבוהה ביותר המאפשרת את , דיפוזיה מבעד לממבראנות

, T-כמו גם מכילים את הפפטידים המאפשרים הפעלה של תאי ה, תנועתם באוויר .TH2לתאי Tמינונים נמוכים של אלרגן מובילים להתמיינות של תאי

זו עם חדירתה מוביל –חלבון האלרגן הפרוטאוליטי של קרדיט אבק הבית – לדוגמאחדירה ראשונית לא , בין תאים ומאפשר את חדירתו לרקמה -TJלעיכול של חלבוני ה

זה לוקח , בשלב ראשוני זה יש פגישה של אלרגן זה עם תא דנדריט, מובילה לתגובהכתוצאה קיימת – Tמוביל להתמיינות של תאי ו –את האלרגן לבלוטות הלימפה

המכוונים כנגד IgEכאשר התוצאה של תהליכים אלו נוצרים נוגדני , Bהפעלה של תאי עם חדירה –כתוצאה , אלו נקשרים על פני תאי מאסט בקישור חזק ביותר, האלרגן

יל על פני תאי המאסט ומוב IgE זה האחרון נקשר לנוגדני , נוספת של אותו אלרגן .אלרגית-לתהליך שחרור תוכן תאים אלו ולתגובה הדלקתית

רובי קידר אימונולוגיה

44

יתכנו אלרגנים לא !!!! אך לא כולם –מרבית האלרגנים הם חלבוני פרוטאזות .חלבוניים ואלרגנים חלבוניים שאינם פרוטאזות המובילים לתגובה אלרגית

ר אלו מיועדים לעכב פרוטאזות שמקורן בעיק –בגוף קיימים מעכבי פרוטאזות

חסך ביכולת זו של הגוף ליצור מעכבים אלו מוביל להתהוות מצב של , מחיידקים .זו מתאפיינת בפגיעה רקמתית, אקזמה תמידית

מוביל לביטוי של ליגאנד , IgEעם קישור של אלרגן על גבי תאי המאסט באמצעות

ליצירת Bומוביל להפעלת תא ה Bממבראנלי על פניו המזהה רצפטור על פני תאי .נוספים במערכת משוב חיובי IgEוגדני נ

אלו פרטים עם סיכון גבוה –בתגובה לאנטיגן IgEפרטים עם ריכוז גבוה של נוגדני נמצא כי תופעה זו מערבת גנים רבים האחראיים על תופעת הרגישות , לפיתוח אלרגיה

.אלו גנים שחלקם משותף גם למחלות אוטואימוניות אחרות, האטופית והאסטמה

:בחינה מדוקדקת של המערכת ניתן למצוא מעורבות של חלבונים שוניםב 4IL המוביל להפעלה של תאי ה-B – פעילות יתר של חלבון זה יכולה להוביל

.לרגישות גבוהה של המערכת

R4IL – מידת הרגישות של תאי ה-B 4בתגובה לליגנדIL. יעילות מערכת הMHC- קשירה של אלרגנים שונים –יעילות יתר של המערכת

.מוביל לרגישות יתר של המערכת

רצפטורים על פני תאיT השונים המכתיבים את התמיינותם של אלו. אדרינרגים-רצפטורים ביתא.

:מכאן ניתן לקבוע כי קיימים אלמנטים שונים המובילים להתפתחות אלרגיה –כלומר

נטיה גנטית.

סביבה.

שם –אלרגיה גבוה יותר מאשר במדינות לא מפותחות במדינות מפותחות נפיצות ה .מתבטא ההבדל העיקרי במידת ההגינה והחשיפה לחיידקים

ההשארה גורסת כי חשיפת יתר לחיידקים מטה את המערכת ליתר פעילותו ותגובתיות .ומכאן פחות תהליכים אלרגניים 2THעל חשבון 1THשל מערכת

ומכאן , תרופה המדכאת את התולעים, במערכת ניסוי ניתנה לפרטים הנגועים בתולעים

מאחר והמערכת המתמודדת מול פרזיטים )ניתן היה להניח כי תגובה אלרגית תופחת .אך לא כך היה המצב –( הינה אותה מערכת המעורבת באלרגיה

קיימת מתברר כי בתנאים בהם קיימת חשיפה מוגברת לחיידקים וזיהומים .השונים TH-מערכת הפעילה לריסון ובקרה של תגובות תאי ה

במערכת ניסוי , מסתבר כי לגיל קיימת השפעה על מידת התרבותיות של המערכת

עכברית נבחנה עובדה זו נמצא כי חשיפה בגיל מוקדם לאלמנטים מזהמים מחלישה ר מראה נטיה בעוד מנגד חשיפה מאוחרת יות, את המערכת ואינה מגינה על הגוף

.להגנה על הפרט ביתר יעילות

מנגנון

קיימת הפרשה של חומרים שונים IgEתאי המאסט עם תגובה מול האלרגן בתיווך של :מתאים אלו המובילים להשפעות שונות בהתאם לאיזור החשיפה

במעי אלו מובילים –הגברת תנועתיות המעי , חומרים אלו מובילים להפרשת יתר של נוזלים

.ופעות של שלשולים וכיווצי המכילת

רובי קידר אימונולוגיה

45

בקנה הנשימה .חומרים אלו מובילים לצמצום של חלל קנה הנשימה והפרשת מוקוזה מוגברת

בכלי הדם אלו יכולות להוביל , הגברת הפרמיאביליות של דפנות כלי הדם –הרחבה של כלי הדם

.לתופעות של בצקות שונות

זו מובילה לשחרור מיידי של מאגרי סידן –עם תגובה של האלרגן על פני תאי המאסט תוך תאיים המניעים שחרור של תוכן ואזי קולות תא המאסט השונים כמו גם מתעוררים

.תהליכים של פירוק ממבראנות ליצירת לויקוטריינים

, כלל תוצרי ההפרשה של תא המאסט הינו בעל מגון רחב של השפעות ברקמות שונות .'הפעלה של אאוזינופילים וכו, גירוי של קצות עצבים ,החל מכיווץ שרירים חלקים

:על חומרים אלו מופרשים חומרים כגון

אנזימים שונים המובילים לרהמודולציה של רקמת חיבור. הקטלני לפרזיטים אך מוביל לכיווץ שרירים –רעלנים שונים כמו היסטמין

.לחקים והרחבת כלי דם

תגובה דלקטית וגיוס של אאוזינופילים ציטוקינים שונים המובילים להגברת .לאיזור התגובה

(.זהה לזו של הציטוקינים/פעילותם דומה)כימוקינים

מדיאטורים שומניים.

תא זה הינו תא גרנולוציט –תא נוסף המעורב בתגובה האלרגית הוא האאוזינופיל :המכיל וזיקולות עם רכיבים שונים

פרוטאזות חלבונים המפעילים תאי מאסט מטאלו , קולגנזות)אנזימים שונים (.להפרשת היסטמין

חלבונים טוקסינים שונים המובילים למות פרזיטים. ציטוקינים המגייסים אאוזינופילים נוספים.

כימוקינים המנחים נדידת תאים. לויקוטריינים.

.אלו מצויים תחת בקרה ברמות שונות, אלו יכולים בפעילות יתר להוביל לנזק רקמתי

תאים אלו נוצרים לא , תאים אלו מצויים בזרם הדם ולא ברקמה כמו האאוזינופיליםהפעלתם נדרשת סיגנל הפעלה וקישור תוצרי תאי מאסט שונים או –אקטיביים אלו מופעלים ובהתאם לאותות כימיים המובילים אותם לצאת מזרם , IgEקומפלקס

.הדם ולצאת לרקמה

רים דימריזציה עם הכרה של אלרגן ותגובה זו מובילה אלו עוב IgEתאים אלו קושרים להפרשת תכולת תאים אלו תוך שניות עם תגובה תוך דקות של המערכת לחומרים אלו

.בסביבה

השפעה , לחומרים המופרשים על ידי האאוזינופילים קיימת השפעה ארוכת טווח גם כןאאוזינופילים נוספים של כמה שעות המובילה לגיוס של מערכות נוספות ביניהן תאי

.שמסוגלים להגביר את התגובה IgE-עם רצפטורים להתגובה המאוחרת יכולה להוביל להופעה של אפקט משני ממושך יותר בדומה

תגובה כמו התכווצות הברונכאות תופיע שוב לאחר כמה שעות , לתגובה הראשונית .ותמשך פרק זמן ארוך מעט יותר

מאוחרת יכולה להוביל לתגובתיות יתר מתמשכת כמו בפרטים מסויימים התגובה ה

.אסטמה ממושכת

רובי קידר אימונולוגיה

46

לאחר סנסיטיזציה –חדירת האלרגן לו חודר אלרגן לזרם הדם בכמויות גדולות זה יכול להוביל לתגובה סימסטית של

כלל תאי מערכת החיסון המוביל להרחבת כלי דם זו מובילה לכשל מערכתי ומכאן .למצב של שור אנפקלפטי

לו חודר אלרגן בהחדרה תת עורית זה יכול להוביל לתגובה מקומית עם פריחה .וגירוי מקומי של העור בהתאם להפעלת מערכות המאסט והאאוזינופילים השונים

נוצרת תגובה של התכווצות שרירים חלקים –לו חודר אלרגן למערכת הנשימה .וכיווץ ברונכאות

ההשפעה המובילה בסופו של תהליך לו חודר אלרגן למערכת העיכול קיימת .לשלשולים וכיווצי מעי

מצבים כרונים אלו יכולים להוביל , כלל תהליכים אלו יכולים להתפתח למצבים כרוניים

פקטורים אלו , להפרשה של החומרים השונים על ידי האיאוזנופילים ותאי המאסט .יכולים להוביל לנזק ברקמת החיבור באיברים השונים

:פקטורים שונים העלולים להגביר את הרגישות לפיתוח אלרגיות שונות למזוןקיימים

אין פירוק מוחלט של המזון במערכת העיכול של הילוד –בתקופת הינקות– .כתוצאה יכולים להיוותר אלמנטים פפטידיים שיכולים להוביל לתגובה אלרגית

חסך בנוגדניIgA , הנוגדנים המופרשים למוקוזה ואיזורי רירית שונים זה מוביל .לרגישות יתר

אלמנטים שונים נוספים.

קימים אלמנטים נוספים לא מיקרוביאלים המובילים תגובתיות מזיקה של מערכת :החיסון

מחלה זו נגרמת כתוצאה מכך שפפטידים הקיימים בדגנים שונים -מחלת הצליאק

אלו שינויים המאפשרים את –רקים על ידי אנזים טראנגלוטמינאז אלו מפו( גלוטן)וזה , MHC-קשירתו של זה על גבי תאי האפיתל במעי והצגתו באמצעות מערכת ה

המובילים להרג תאים אלו והרס אפיתל NK-בתגובה מוביל לתגובה חיסונית של תאי ה .המעי בנוסף למערכת ה-MHC קיימים אלמנטים תאיים כמוMIC – מציגי אנטיגן

.ולהרג ישיר של התא 8CDהמגיבים עם תאי

טיפול באלרגיה .תרופות שונות סטרואידיות ואחרות המטפלות בתסמינים, קיימות שיטות שונות

תהליך זה מוביל להפעלה של , הזרקה בריכוזים עולים של האלרגן –חיסונים .אלרגיתוהתגובה ה 2THתאים רגולטורים המקטינים את תגובת תאי

מניעה של הפעלת תאיB ליצירתIgE 13,4על ידי עיכוב שלIL או על ידי מניעה .בליגאנד ממבראנלי B-המפעיל את תא ה T-של אינטראקציה בין תא ה

מניעת הפעלה של תאי המאסט או התמודדות מול החומרים הטוקסיים .אנטיהיסטמינים לסוגיהם –המזיקים לרקמה המופרשים על ידי תאים אלו

ומניעת התגובה המאוחרת –חסימת חדירה של אאוזינופילים לרקמה. כיום נעשה שימוש בחומרים שונים בעלי פעילות שונה

ובכך למנוע את שחרור חומרים –חומרים המונעים שחרור סידן בתאי מאסט .מתאים אלו

ואת התגובה –ין חומרים אנטיהיסטמינים שונים החוסמים רצפטורים להיסטמ .כתוצאה מפעילות חומרים אלו

רובי קידר אימונולוגיה

47

:רגישויות אחרות

RHוכן מערכת , Oאו Bאו A-על גבי תאי דם קיימים מבנים סוכריים שונים המוגדרים ככאשר , במהלך ההריון אין קשר בין העובר למערכת החיסון האימהית, חיובי או שלילי

עם הלידה תתכן חדירה של דם עוברי , סוג הדם של העובר הינו שונה מזה של האםתגובה , ליצירת נוגדנים כנגד סוג הדם העוברי, באם, זה מוביל, למחזור הדם של האם

אך לא –שני או שלישי וכן הלאה , ראשון –זו יכולה להתרחש בכל מצב של הריון .בהכרח

בהריון לאחר התגובה החיסונית יתכן מצב בו נוגדנים של האם עוברים את הפלאצנטה .ולהוביל להמוליזה של דם העובר ומותו

שעות לאחר ההריון חשוב למנוע את התפתחות נוגדנים אלו 48לכן בהריונות כאלו RHניתנת לאם מנת נוגדני אנטי ( בור את הפלאצנטההיכולים לע IgGלרוב נוגדני )

.העוברי RHומונעים את התחסנותה של האם כנגד ה

????

:אלו תרופות, גורם נוסף שיכול להוביל לרגישות יתריכול להקשר על , על ידי טבעת מסויימת הקיימת על פני המולקולה, פניצילין לדוגמא

שור זה מוביל לשינוי של החלבון ושינוי מצבו קי, פני חלבונים ולמלא תפקיד של האפטןכך נצרת הכרה של פניצילין בתגובה , ומכאן לתגובה חיסונית כנגד פניצילין, לאנטיגן

.עם נוגדנים ומערכת המשלים :קישור של פניצילין לחלבונים ברקמות שונים יכולים להוביל לפגיעות שונות

להמוליזה כתוצאה מתגובה קישור לחלבונים על פני תאי דם יכול להוביל .או הפעלת מערכת המשלים/חיסונית ו

יכול להיווצר מצב של דלקת כליתית –בצורה דומה גם בתאי הכליה. תגובות אחרות.

.כלל תגובות אלו הן תגובות מתווכות נוגדנים בצורות מסיסה ולא

ו יכולים אל, ללא תיווך של נוגדנים –גם תאים שונים יכולים להוביל לרגישות יתר להוביל לתגובה מעוכבת בת ימים ושבועות ולא שעות או דקות כבתגובות אחרות ואלו

....יכולות להפעיל מערכות תאיות אחרות

18שיעור

קיימת מערכת של רצפטורים המגיבים לרפרטואר גדול של Bותאי Tעל גבי תאי .חלקם פתוגניים ואחרים לא פתוגניים במצבים של מחלות אוטואימוניות –אנטיגנים

תגובה אוטואימונית

קיימים מצבים של תגובות אימוניות המערבת נוגדנים המכירים אלמנטים שונים על פני אלו מוכרים על ידי תאי , IgGלאלמנטים תאיים אלו נקשרים נוגדני , תאים

של הנוגדן ומוביל לתגובה של תאי Fc-וי רכיב המקרופאגים באמצעות זיה/מונוציטים .ומוביל לסילוק של תאים אלו, המוזכרים לעיל –המערכת החיסונית

וזו מובילה למצבים –מצבים כאלו יכולים להתרחש בהכרה של המערכת לתאי הדם .של המוליזה ומצב של אנמיה

ירות תאים עצמיים קימים מנגנונים שונים המובילים להכרה של מערכות משלים המכ

.באמצעות אלמנטים נוספים של המערכת החיסונית ומוביל לליזיס של התאים

IgGקיימת אינטראקציה של אלו עם נוגדני –עם חדירה של אנטיגן אל מתחת לעור .אלו בתורם מובילים לתגובה הדלקתית, אלו מגיבים אם תאי מאסט

רובי קידר אימונולוגיה

48

, סוס המכיל נוגדנים לרעלן הנחש נהוג להחדיר סרום ממקור -במצבים של הכשת נחשקומפלקס זה עובר קטבוליזם אך במקביל קימת פעילות של מערכת מקקומית כנגד

אלו ברובן חלקן –זו יכולה להוביל לנזק מקומי כמו נפריטיס ואחרים , הקומפלקס .קצרות מועד

ת מצב של דלק –תתכן הגררות של התגובה למצב כרוני 1במצבים כמו תגובות מסוג

.כרונית עם נזק מתמשך

במצבים של אנטיגן המצוי –יכול להוביל לתגובה כרונית – 3גם רגישות יתר מסוג תגובה דומה יכולה להתרחש במצבים של , חשיפה ממושכת, בסביבה לאורך זמן

מצבים כאלו יכולים להתרחש במצב של נגיף , פתוגנים המשתהים בגוף עם הזמןליצור אנטיגנים המופרשים בכבד ומכאן לתגובה כרונית ההפטיטיס שממשיך להתקים ו

.לאנטיגן המצוי באופן ממושך בסביבהמצב של , מצבים כרוניים אלו יכולים להוביל לנזקים כרוניים שונים ברקמות השונות

אלו יכולים להוביל לנזקים למערכת האלוואולי של –דלקת כרונית בריאות לדוגמא .הריאות

4וג רגישות יתר מס

:קטגוריות ' רגישות יתר זו מחולקת למס כמו –במצב של חשיפה מממושכת לאנטיגנים שונים – רגישות יתר מעוכבת

אלו מצבים בהם מערכות ', רעלן חרקים וכו, מצבים של חיידק השחפתחידקי השחפת , במצב של שחפת , את החיידק במצב הפחות פתוגני" מקפיאות"ה

, תאים אלו עם פגישה מול האנטיגן, 1מסייעים מסוג Tגורמים לתגובה של תאי , בהם מסתתרים חיידקי השחפת ומובילים לחיסולם –מפעילים את המקרופאגים

עם חדירה מקומית של חידקי שחפת קיימת הפעלה של תאי זיכרון המכירים את ג אלו ינועו לאיזור החדירה ויובילו להנעת התגובה החיסונית האיזורית מסו, הפתוגן

1TH ,שעות מחדירת האלמנט הפתוגני 48-72-תגובות אלו מונעות לרוב לאחר כזו נמשכת תקופה קצובה התלויה בקצב )המניעות את הופעת התגובה הדלקתית

(.סילוק האלמנט הפתוגנימפרישים מגוון רחב של כימוקינים וציטוקינים המגייסים את המערכות 1TH-תאי ה

בין כלל תהליכים אלו קיים מתווכים המובילים , השונות בתגובה החיסוניתלהעלאת מספר מולקולות האדהיזיה על פני תאי האנדותל המאפשרים את יצאת

.אליה חדר פתוגן/תאי המערכת החיסונית לרקמה הפגועה

חומרים , תגובות חיסוניות הנובעת מחדרה של האפטנים שונים– רותתגובות מגושוכן גם יוני , MHCמעובדים ומוצגים על ידי חלבוני , שונים הנקשרים לחלבונים שונים

אלו מעוררים תגובה חיסונית כנגד תאים המצגים את , מתכות שונות כמו ניקלשל המערכת יכולים אלו אלו גם כן מונעים על ידי תאים שונים, החלבונים הנגועים

אך גם יתכן מצב של תגובת תאים אחרים בהתאם להכרתם של 1THלהיות תאי המציג את -MHCתאים אלו את ההאפטן חד הערכיות בין התאים וסוג ה

4CDאו 8CDהאפטן ואלו מטים את התגובה מכיוון של /האנטיגן

מערכת וגורם יש להבדיל בין תגובת אשר בלעדיהן הפתוגן היה משתלט על החלבונים שאינם מהווים פקטור מסכן אך מעורר תגובה , לנזק מערכתי

בעיקר הפעלת יתר של המערכת יכולים להוביל לנזק –נורמאלית לאנטיגן .אלו מצבים של רגישות יתר –מערכתי

רובי קידר אימונולוגיה

49

אלו מחלות המכונות מחלות , קיימות מחלות שונות, במשפחת תגובות אלולרוב פתוגן , מתאפינות מתגובתיות יתר של מערכת החיסון אלו –אוטואינפלמנטרות

אך יתכנו מצבים בהם , חודר בכמות קטנה ומצריך תגובה קצרת טווח וסדר גודלהפתוגן שוהה זמן רב יותר במערכת וזה מוביל לתרבותיות ממושכת של המערכת עד

זו –ונית עם סילוק הפתוגן קיימת מערכת הסוגרת את התגובה החיס, לסילוק הפתוגן, מפסיקה את התגובה ועוצרת את פעילות התאים המופעלים במהלך שהות הפתוגן

פגמים אלו הינם לרוב , קיימים מצבים שונים של פגמים במערכות הריסון הללווהינן נדירות , ואלו ניתנות לטיפול על ידי מתן חומרים אנטיאינפלמטוריים –תורשתיים

.ותלרוב ומופיעות לרוב בתקופת הילדזו מחלה בה קיים פגם ברצטור הקושר –מחלת כרון הינה מחלה נפוצה מעט יותר

.וזה מעורר את התגובה החיסונית, פפטיד-נוראמיד –אלמנט פתוגני לפיכך אין חיסול של , מחלה זו מתרחשת כאשר קיים פגם ברצפטור הקושר אלמנט זה

ומות ונזקים הנגררים כתוצאה זו מובילה להתהוות גרנול, הפתוגן ומכאן לדלקת כרוניתאי הפעלה מיידית וקצרת טווח של המערכת החיסונית , מפעילות היתר של המערכת

.מוביל לתגובה כרונית וממושכת עם נזקים נלווים –עם חדירת הפתוגן

במהלך הזמן נוצרים בו זמנית לרפרטואר התאים במערכת הלימפואידית הנוצרים תאים עלו לרוב , תאים המגיבים לאלמנטים עצמיים, המגיבים לאלמנטים פתוגנים

5%בעולם המערבי קיימת נפיצות של כ, עוברים אלימינציה למניעת פגיעה בעצמיאלימינציה זו אינה מושלמת ונוצרים נוגדנים או תגבות , שבהם סלקציה זו –באוכלוסיה

ריס על ידי כמו תסמונת גרייבס בה קיימת תקיפה של הורמון בלוטת הת –כנגד העצמי בה המערכת החיסונית מגיבה כנגד 1נוגדנים או במצבים אחרים כגון סכרת מטיפוס

.תאי הביתא שבלבלב ומוביל להרס של תאים אלו

.אלו מובילים לתגובה כרונית מתמשכת עד להרס האיבר ומכאן לנזק הנגרר

19שיעור

....המשך מחלות אוטואימוניות

תהליכים שונים המובילים , מקורה בפגמים שונים, תופעה זו של מחלות אוטואימוניותאלו תהליכים המתרחשים –ליצירה של רצפטורים על פני תאי המערכת החיסונית

תהליכים שונים יכולים להוביל להתהוות מצב של תאים המגיבים , באופן שותף .לאלמנטים תאיים של רקמות הגוף

אלו , T-ים שונים מובילים לסינון של תאים אלו ממערכת תאי התהליכ –בתימוס במח העצם קיימים מנגנונים , שונים Tמלבד מנגנון זה הבורר תאי , עוברים מוות וסילוק

באופן נורמאלי נוצרים , תהליכים אלו אינם מושלמים, המגיבים לעצמי Bהמסננים תאי .רק מתחמקים אלא גם נחוציםתאים אלו לא , בכל בני האדם תאים המגיבים לעצמי

אל מסוגלים לזהות את העצמי –אלו תאים במעורבים בהומאוסטזיס T-חלק מתאי ה

.ולהוביל לשרשרת אותות הומאוסטטיות

?כיצד מתמודדת כלל המערכת מול תאים אלו המזהים את העצמי – נשאלת השאלה :אלו תלויים בתהליכים שונים ותופעות שונות

יתסגרגציה אנטיגנ אינטראקציה של תא מערכת חיסון מול אנטיגן עצמי מוביל –אנרגיה פריפרית

.לשיתוק של התא ומונע תגובה נמשכת אלו מרסנים תגובה חיסונית ואיתם את התאים המגיבים לעצמי –תאי בקרה.

המבקרת ציטוקינים המופרשים על ידי תאים המגיבים -מערכת ציטוקינים (.ם הפרשת ציטוקיניםציטוקינים מבקרי)לעצמי

רובי קידר אימונולוגיה

50

מנגנון אוטונומי המביל לחיסול של קלונים בעלי יעילות –מחיקה קלונאליתפעילות מוגזמת של , תגובה יעילה מדיי של מערכת יכולה להוביל לנזק, יתר

המערכת צריכה לפעול רק , מערכת החיסון יכולה להוביל לפגיעה רקמתית .ם מדיי חורגים בכמה מדרישה זוקלונים יעילי –בנוכחות פתוגן ובמידתיות

יכולים להוביל לשבירה של ( זיהומים ואחרים)פקטורים גנטיים וכן גם סביבתיים

.מנגנונים אלו והסרת הרגולציה ממערכת זו ומכאן למחלה אוטואימונית

מנגנון הבקרה

Tבמערכת זו נוצרים קלונים שונים של תאי , התימוס לדוגמא – מחיקה קלונאלית, מקורטקס התימוס לכיוון המדולה Tבמהלך מסעם של תאי ה

, בהגיעם לשלב בו אלו נדרשים להכרה של אנטיגן זר או עצמיאלו , אלו עוברים מוות אפופטוטי –אלו שמכירים אנטיגן עצמי

העצמי אך לא מכירים MHC-ששורדים הם אלו שמכירים את ה .את העצמי

וריות שונות גרסו בעבר כי קיימת ספריה של תא, התימוס מציג קבוצה של אנטיגניםמסתבר במחקרים חדשים יותר כי האנטיגנים , פפטידים עיקריים המתבטאים בתימוס

למעשה קיים , אופייניים לרקמות שונות ואקראיות בגוף T-השונים שמוצגים לתאי הוביל פגם בפקטור זה יכול לה, פקטור שעתוק יחודי המוביל לביטוי של אנטיגנים שונים

המזהים את העצמי ואלו יובילו להתהוות T-מצב בו לא תעשה הסלקציה כנגד תאי ה .של מחלות אוטואימוניות

עם אינטראקציה מול מערכת הצגת האנטיגן זו Tהפעלת תאי – אנרגיה פריפרית

יש צורך באות משני הנדרש להפעלת תא , מצריכה קוסימולציהחיידקים הינם , א אפקטוריעל מנת שזה יעבור התמיינות לת T-ה

שאינם מצויים תחת CGזה מכיל רצפים עשירים – DNAבעלי אלו , אלו יכולים להיות מוחדרים על ידי נוגדנים, מתילציה

על ידי רצפטורים יעודיים , עוברים אינטרנאליזציה לתוך התאעל פני התא B7לבטוי של APCשמעביר אות לתא TLR-9כמו ה

CGעצמי קיימים איים של DNA-גם ב, ורולפעול כקוסטימולאטאלו יכולים גם כן בסיטואציות מסויימות להפעיל –לא ממותלים

Tולהוביל להפעלה של תאי ה APC-מערכת אותות דומה בתאי ה .המכוון לעצמי T-ומכאן לשרידות של תא ה –ולשרידות שלהם

הסיגנל הקוסטימולאטורי הפגם כאן הינו בהתהוות –אלו יובילו להופעת האוטואימוניות .עצמי DNA-בתגובה ל APC-על גבי ה

כשלים במערכות –ישנו קשר מסויים בין מחלות אוטואימוניות לבין מחלות זיהומיות

.שנובעות מזיהומים שונים ואלו המובילים להתהוות האוטואימוניות

כמו אברי , קיימים איברים שונים המבודדים ממערכת החיסון – גיבול מערכת החיסוןאלו איברים בהם פעילות של מערכת –עין , מוח, הרבייההתגובה החיסונית הינם הרסניים לאיברים אלו יותר , החיסון .מפתוגן

אלו איזורים שאינם חשופים לרוב ולכן אנטיגנים שקיימים בהם לרוב לא יוצגו בפני במצבים חריגים , ולכן לא לתגובה של המערכת כנגד אנטיגנים אלו המערכת החיסונית

המשחררות אנטיגנים והרס הגבול בין האיבר , לדוגמא בעין, כגון טראומות שונותמשם להפעלה של קלונים המגיבים לאנטיגנים , אלו יגיעו לבלוטה המנקזת, למערכת

המחסום הוא חד , ניהאלו ולתגובה שיכולה להוביל לתגובה חיסונית כנגד העין השמוח מחסום -ערכי ליציאת אנטיגנים במצבים מסויימים ובמצבים אחרים כמו מחסום דם

.פיזי דו כיווני

רובי קידר אימונולוגיה

51

לרוב התאים שיעברו , כיום ידוע כי התבגרות והתמינות בתימוס אינו תהליך פשטנילי בעוד אלו בע, MHC-אפופטוזיס אלו יהיו תאים בעלי אפיניות גבוהה מדיי לעצמי ול

קיימים מצבי ביניים של אפיניות בינונית לקומפלקס אך עם , האפיניות הנמוכה שורדים .יכול להוביל לתגובה האוטואימונית, יכולת להכיר גם את העצמי

, בנוסף תאים אלו את העצמי זה יכול להגיב מול אינטראקציה של תא זה בזיהוי העצמיבהגיבו מול האנטיגן העצמי יעול , תא זה יכול להשרות על תאים אחרים ולשתק אותם

ואחרים לדכא תגובה לעצמיים וכן גם IL-10תא זה להפריש ציטוקינים מעכבים כמו " .הנמכת הלהבות"אלו תאי בקרה שמובילים ל, לזרים

(קרון)מחלת הקולאיטיס

אלו פועלים כנגד תאים במעי המציגים –במחלה זו קיימם תאים אוטוריאקטיבים , Tבעכברים חסרי מערכת תאי , ניתן ליצור מחלה זו בעכברים, מייםאנטיגנים עצ

אלו –רגולטורים Tלא תאי , ללא מערכת בקרה, נאיביים Tלעכברים אלו מחדירים תאי הוספה של תאים רגולטורים –יובילו להופעה לש מחלה חמורה שתפגע בעכברים אלו

.תפחית מחומרת המחלה ותסמיניה בעכבריםקיימת ירידה בתפקוד התאים הרגולטוריים ויכולתם ליצור ציטוקינים במחלת קרון

.נאיביים Tהמובילים למניעת הפעלה והתמיינות של תאי זו מופיעה על תאים שעברו הפעלה , אך לא בהכרח רק תאים אלו 25CDאלו מבטאים

אך אלו נבדלים בביטוי של פקטור השיעתוק , גם כן אבל רק לאחר הכרה אנטיגניתFOXP-3 הקיים רק בתאים הרגולטוריים.

אלו נפרצות עם התפרצות –במחלות האוטואימוניות קימות מספר מערכות בקרה

.פריצה זו היא זו המהווה מקור למחלה, המחלה ?מה קורה במחלות אוטואימוניות

:מחלות אוטואימוניות ניתן לחלק לפי קריטריונים מוגדרים

בה מותקפים תאי ביתא 1גמא בסכרת טיפוס כמו לדו – מחלות ספציפיות לאיבר .כן גם מחלות אחרות –מחלת הגודפסטור בה מותקפת רקמת חיבור , של הלבלב

סקלרוזיס ואחרים – מחלות סיסטמיות.

?מי במערכת החיסונית הוא הגורם למחלה יכולים אלו להיות נוגדנים. יכולים אלו להיות תאיT.

על מנת לברור מי מבין הגורמים הוא הגורם למחלה יכול להיעשות על יד דגימה של

.עכברי או רקמת תרבית –ובחינה של אלו במודל –רכיבים אלו מדמו של החולה אלו יראו סימנים דומים למחלה בעכברים להם יוחדר הנוגדן –לו מדובר בנוגדנים. בתרבית רקמה משתמשם בתאים המבטאים מאפיינים שונים של המערכת

.מהחולה Tהמותקפת במחלה האוטואימונית ואת אלו מציבים מול תאי תשובה חיובית למי מבחינות אלו או בחינות אחרות שניתנות לביצוע בפרט חולה יכולות

ד עצמי או כנג Tגורם שמקורו תאי , גורם נוגדני)לתת אינדיקציה לאופי המחלה (.שניהם

, על מחלות אוטואימוניות ממקור נוגדני ניתן להראות כי אלו יכולת לעבור גם לילודים

AChנוגדנים כנגד רצפטור ל, מיאסניה גראביס באם יכול להשפיע על העובר לדוגמאתופעה דומה ניתן לרואת גם במחלת , מהאם יכול לעברו לילוד ולהופעת המחלה שם

האצת , חולפות לאחר הלידה עם סילוק הנוגדנים, לו למרבה המזלמחלות א, גרייבסוזה נעשה במקרים –ההחלמה יכולה להיעשות על ידי סינון הפלזמה של התינוק

.חמורים

רובי קידר אימונולוגיה

52

המציגים אנטיגן Bמערבות מנגנון מורכב של תאי ( זעבת) SIEמחלות מסויימות כמו ן דומה אנו רואים בסכרת טיפוס באופ, המובילים ליצירת נוגדנים כנגד העצמי Tלתאי

.טרשת נפוצה או מיאסטניה גראביס, 1

?כיצד יכולה להתחיל מחלה אוטואימונית

זה מוביל לשחרור , תהליכים אלו יכולים לנבוע כתופעת לוואי של זיהום פתוגני ראשוניבין אם על ידי פתוגן או תאי )של אלמנטים אנטיגנים עצמיים מתאים שעוברים הרס

8CD) אנטיגנים אלו נקשרים לתאיB ,אלו מוצגים האנטיגן לתאי ה-T ולתגובה .אוטואימונית

, בקומפלקס עם חלבוני המבנה הסלילי DNAעם הרס תאים יכולים להשתחרר מקטעי

נוגדן |המזהים את ההיסטון ואלו קושרים אותו על ידי רצפטור Bקיימים תאי , ההיסטוניםליכים נוצר מצב בו אלו מציגים רכיב של ההיסטון יחדיו אלו מופנמים ובשרשרת תה

המניע שרשרת תהליכים המובילה לשחרור של נוגדנים המכוונים כנגד Tבפני תא .ההיסטון

חומצת גרעין כחלק מקומפלקס שמשתחרר מהתאים B-בנוסף יכולות להיקשר לתא ה

מאחר ואין יכולת הצגה של חומצות גרעין מוצגים רכיבים של חלבוני היסטון , שנהרסוהמזהה את האלמנט ההיסטוני מוביל לאותה שרשרת Tאותו תא – B-על גבי תא ה

ה האב של הקלון המזה Tכלומר אותו תא )תהליכי הפעלה ודיפרנציאציה קלונארית שרשרת ( DNAזה המזהה היסטונים וזה המזהה B-היסטונים מפעיל את שני סוגי תא ה

הפעלות אלו מובילה לשחרור של נוגדנים כנגד חומצות גרעין בהתאם לאופיו של תא .B-ה

במצבים של זיהוי טסיות דם או כדוריות דם על ידי נוגדנים כנגד מרכיבי שטח פני התא להיות מסולקים בטחול על ידי מקרופאגים ותאים בלעניים בזרם הדם תאים אלו יכולים

טיפול במצבים אלו , ומכאן להוביל לאי ספיקה של מערכת הקרישה כמו גם לאנמיההסרה של –יכול להיות על ידי תרופות מדכאות מערכת החיסון או ספלינוקטומי

ידי נוגדנים איבר הסינון בו נהרסים ונבלעים תאי הדם והטסיות המזוהות על)הטחול (.כנגד מרכיבי שטח פני התא

אלו מתאפיינות בזיהוי של אלמנטים –מגוון של מחלות אוטואימוניות המערבות נוגדנים

לרוב רצפטורים קישור זה מוביל לנטרול של אלו –שונים לרוב על פני שטח פני התא .או הפעלה ביתר של רצפטורים אלו ולמחלה המופיעה כתוצאה

תאים ציטוטוקסיים מכירים באופן חד ערכי את –זמן המחלה האוטואימונית ב –בסכרת

בלי לפגוע בתאים שכנים כמו תאי אלפא יוצרי גלוקגון וזו –תאי הביתא של הלבלב .נותנת את המחלה

במקרים מעטים מתרחש שחרור , זהו איבר מבודד ממערכת החיסון –כאמור -במוח

, קומפטנטיים אינם יכולים לחדור את מחסום הדם מוחתאים , של אנטיגנים מתאי המוחמשתחררת כמות גדולה של אנטיגנים שמגיעים לבלוטה , במצב של דלקת מוח

זו מפעילה את התגובה החיסונית שמובילה לחדירה של תאים אקטיביים , המנקזתשם הם פוגשים תאי מיקרוגליה מציגי אנטיגן מניעים תגובה מקומית והפעלת , למוחכת אימונית המובילה להרס מיאלין בתהליך אירוורזיבלי שיוביל למות הפרט בסופו מער

.של דבר

רובי קידר אימונולוגיה

53

20שיעור

מחלות אוטואימוניות

ידועים גורמים שונים , כיום לא ידוע רבות על מחלות אותו אימוניות והגורמים להםשל הנצה, המשותפים לכלל המחלות ונמצאו מערבות בהתפתחות של מחלות אלו

.מחלות אלובמודלים עכבריים נערכו מבחנים שונים לגנים הומולוגיים לאלו הקיימים בבני אדם

.ומאפשרים למידה של מנגנונים במחלות אלו

ניתן לראות כי לעיתים קיימים הבדלים בין –לו בוחנים מחלות אוטואימוניות שונות ניתן לראות כי אין , אלו המגדרים בזנים טהורים של עכברי מעבדה המדגימים מחלות

משמע קיימים אלמנטים שונים שמשפיעים על –השפעה של מגדר על המחלה 100%בנוסף ניתן לראות קינטיקות שונות של מחלות אוטואימוניות , הופעת מחלות אלו

המשמעות לכך היא כי קיימים , למודלים עכבריים שגודלו בתנאי סביבה שונים .על התפתחות המחלה האוטואימונית אלמנטים אל גנטיים המשפעים

:נמצאו קבוצות גנים שונים המשפעים על מחלות אוטואימוניות

AIRE – פגם בגן זה המופיע במחלות -הינו פקטור תעתוק המשמעותי בעיקר בתימוסלמעשה פקטור תעתוק זה , אוטואימוניות שונות מראה על תפקידו של גן זה

כתוצאה אין זיהוי של שלב הסינון –מוביל לביטוי של גנים מרקמות שונות .המשני בתימוס

3FOXP – הינו גן המתבטא על פני תאיTR ו המבקרים את מידת התגובה תאים אלחסך בגן זה מוביל להתהוות מחלה אוטואימונית , החיסונית ומרסנים את זו

לא רק פגם בפעילות הרגולטורית אלא לפגיעה בפעילות של –סיסטמית אלו מופיעים באופן מאוזן בפלזמה אך , 25CD-ו 4CDמסוג Tמערכת תאי ה

ת לידי ביטוי בפגיעה של תהליכי מחלות אלו באו, הפונקציונאליות שלהם ירודה .הפרוליפרציה של הרקמות הלימפטיות ונזקים מערכתיים

FAS – מבטעים מולקולת רצפטור –ידוע כי לימפוציטים לאחר הפעלהFAS – בתגובהמנגנון זה בא לידי ביטוי על מנת לבקר –מוביל למות תאים אלו FASעם ליגאנד

T-את זו על ידי אות מוות לתא הלעצור –את מידת התגובה החיסונית נוקאווט לגן זה מראה מחלה אוטואימונית המובילה לפרוליפרציה , האפקטורי

גם פגם דומה נמצא , ביתר של מערכת לימפואידית עם פגיעה ברקמות שונו .במחלה אוטואימונית בבני אדם

כאלו –כאלו המבוססים על פגמים גנטיים –קיים מספר קטן של מחלות בבני אדם .המצויים וניתנים לאבחנה גם בעכברים

למעשה כלל הפגמים המערכתיים שכתוצאה מהם באות מחלות אוטואימוניות לידי

אלו מנגנונים המבקרים פעילות יתר והתהוות של מחלות אוטואימוניות –ביטוי .ספונטאניות

.על פני התאמלווה בשינוי בביטוי של רצפטורים שונים ואלמנטים שונים Tהפעלת תא

STL4 – על פניה קיימים מוטיבים של טירוזין המובילה להפעלת –הינה מולקולה כזורצפטורים אלו מגיבים עם אותם , T-את תא ה" מכבות"פספטאזות תוך תאיות ה

ובצורה זו מונע ( אותו אחד שמשמש בשפעול התא כקוסטימולאטור) B7רצפטורים .Tתגובתיות יתר של מערכת תאי הלימפה

הרס רקמתי על ידי תגובתיות יתר של מערכת החיסון מוביל לשחרור של אנטיגנים

–הרס רקמתי מוגבר יכול להוביל לתגובה אימונית כנגד אלמנטים אלו –עצמיים במחלות , במצבים נורמאליים מערכות אלו ירוסנו על ידי מנגנוני בקרה שונים

רובי קידר אימונולוגיה

54

שמחלות אוטואימוניות יכולות להימשך עד למות אוטואימוניות מנגנונים אלו לקויים כך .הפרט

C1q- פגם , קשר לקומפלקס של אנטיגן נוגדן, המרכיב הראשון של מערכת המשלים

זו יכולה להוביל לסילוק איטי , במערכת זו יכול להוביל לתגובת משלים פגומהדורציה ממושכת של , במצבים של אנטיגן עצמי, נוגדן-של קומפלקסים אנטיגן

SLEחלת במ –קומפלקסים אלו ומכאן להופעת של תגובה אוטואימונית (.זאבת)

תוביל בסופו של דבר להופעה של מחלות , בגנים השונים כאמור,כלל פגיעות אלו

.אוטואימוניות

בעכברים

ניתן היה להראות כי פגיעה , על ידי ביטוי יתר או ביטוי חסר של גנים מסויימיםגיעות אלו יכולות להוביל לפ –תוך תאיים וציטוקוניים –במערכות הולכת אותות שונים

שונים יכולים לוהיבל למחלות ILביטוי יתר של קבוצת –לדוגמא , סיסטמיות שונות, אלפא יכול להוביל לדלקות של המעי TNFביטוי יתר של , דלקתיות של המעי

לעומת זאת גם ביטוי חסר יכול להוביל למחלות אוטואימוניות , ריסיס ווסקוליזיס'ארת .SLEפא בחסר יוביל להופעת אל TNF –של אותם פקטורים –אחרות

הטיה –כלומר קיימים פקטורים שונים המחייבים איזון ברמה של אלו בתגובה אימונית .הפרה של זה יוביל למחלה אוטואימונית, של איזון זה

ניתן לראות כי פגיעה בגנים שונים יכולה להוביל לפגיעה במנגנונים שונים ; כלומר

:יתר או תגובה עצמיתהמגנים על הגוף מפני תגובתיות

ריסון של מערכות המזהות עצמיים. מערכות סילוק אנטיגנים. מערכות אותות שונות. מנגנונים אחרים.

אללים שונים נמצאו בתאחיזה למחלות אוטואימוניות –שונות HLAמחלות קשורות

ולעיתים גם ללא העדפה מגדרית גם –עם העדפות משתנות לזכרים או נקבות , שונות .ןכ

משמע , מפני מחלות אוטואימונית' מגנים'מנגד קיימים מצבים שהראו כי אללים שונים יכול HLA, מראים על דיספוזיציה של מחלות אוטואימוניות HLAאללים שונים של

ללקות במחלה –להראות על מצב של רגישות או עמידות של פרט הנושא את האלל .באך אינו גורם מרכזי המכתי, אוטואימונית

אלו ווראיבילים , מציגה פפטיד –הינה מערכת המציגה אנטיגן , HLA-מערכת ה, כאמור

כזו שמשפיעה על מידת היעילות –לפי מידת יעילות ההצגה של פפטידים שונים .ועל מידת סלקציה של תאים בתימוס –בתפקוד של אלו בתימוס

.הסביבה –פקטור נוסף שהוזכר

, אלמנט משמעותי בהתפתחות של מחלות אוטואימוניות שונותכאמור הסביבה מהווה

אלמנטים פתוגנים שונים עם דמיון חלבוני בין אלו לאנטיגנים , קיימות מחלות שונותבעיקר אלו )כלומר הדבקה בפתוגנים אלו והפעלה של אנטיגנים אלו , עצמיים של פרט

נית לתגובה מקבילה יכול להוביל את מערכת האימו( עם הדמיון לאנטיגנים עצמיים .זהים לאלו הפתוגנים/כנגד האנטיגנים העצמיים הדומים

.הדמיון בין אנטיגנים עצמיים לאלו הפתוגניים יובילו לתגובה כנגד העצמי – כלומר

רובי קידר אימונולוגיה

55

מחלות הינם גורם סביבתי המשפיע על התפתחות מחלות – שורה תחתונה .אוטואימונית

לעומת העולם , העולם המערבי הסטרילי יותרלו בוחנים את ההשפעה התרבותית בין

השלישי היותר מזוהם וחשוף לזיהומים שונים ניתן לראות כי נפיצות של מחלות זאת תואמת את התאוריה , אוטואימוניות הינה גבוהה יותר דווקא בעולם המערבי

הגורסת כי חשיפה בגיל צעיר יותר למגוון זיהומים רחב יותר מוביל להתהוות הגנה .ססת יותר כנגד מחלות אוטואימוניותמבו

רעלנים שונים וכימיקלים החודרים ונקשרים לחלבונים , תרופות שונות, מלבד זיהומים

.עצמיים אלו יכולים להוביל לתגובה אוטואימונית כנגד אנטיגן עצמי

קיימים מערכות מגוונות המבקרות ומונעות הופעה של מחלות אוטואימונית – לסיכוםבאחד של מנגנונים אלו בשילוב של פקטורים סביבתיים שונים או פגם גנטי

.כל אחד מאלו בנפרד יכול להוביל להופעה של מחלות אוטואימוניות

21שיעור

דחיית שתל

קיימת מערכת מינורית יותר המתפקדת MHCמלבד הבדלים הקיימים במערכות האלו מצבים בהם רקמה מושתלת מבטאת את החלבונים השונים של , בדחיית שתל

חלבונים אלו יכולים להראות הבדלים מינוריים בצורת הבדלים קטנים של , התורם, בחלבונים הומולוגיים למושתל, חומצת אמינו אחת או מספר חומצות אמינו בודדות

באותו , כי חלבונים הומולוגים אלו יוצגו על פני תאי הרקמה המושתלתיתכנו מקרים .ולעורר בצורה זו תגובה אימונית חלשה –רצף פפטדי שונה בין חלבונים הומולוגים

תגובה עצמית כנגד שתל

מות תאים אלו מלווה , יתכנו תהליכים טבעיים של מות תאים ברקמה המושתלתחלבונים אלו יכולים להיקלט על יד תאים , ושתלתבשחרור של חלבוני תאי הרקמה המ

ובצורה זו לגרום לדחיית –ועירור תגובה אימונית כנגד פקטורים אלו –מציגי אנטיגן .שתל במנגנון תאי

על פני תאי הדם קיימת , המנגנון העיקרי בו נעשית התחשבות בהשתלה הוא הנוגדנים

אנטיגנים אלו מוצגים גם על פני – מערכת זו אינה מוגבלת לתאי הדם, ABO-מערכת הלפרט בעל , Bמפרט בעל פנוטיפ –כך שבמצבים בהם מושתלת רקמה , רקמות אחרות

בפרט המושתל ובצורה זו תתבצע Bאלו יזוהו על ידי נוגדנים אנטי ( Oמלבד ) Aפנוטיפ בתהליכים המערבים הפסקת זרימת הדם לרקמה ודחיית , תקיפה של האיבר המושתל

.השתל

יכולים להיות נוגדנים כנגד מרכיבי שטח תא המצויים על פני הרקמה – כלומרמובילים לחסימת כלי הדם ודחיית , אלו נקשרים לתאי האנדותל, המועמדת להשתלה

.השתל

יש למצוא כי MHC-מלבד מציאת התאמה בין מערכות ה –כך שעל מנת לבצע השתלה בין שני הצדדים של ההשתלה תהיה התאמה בין מערכות נוספות של אנטיגנים ונוכחות

.במושתל כנגד רקמת התורם –נוגדנים בין שני הפרטים

של שני הצדדים ניתן לבצע MHCמציאת ההבדלים בין מערכות ה –על ידי סיווג רקמות .התמה טובה יותר של השתלות בין פרטים

רובי קידר אימונולוגיה

56

:פוי העיקרית לאבחון התאמה בין פרטים נעשית בשני מצביםשיטת המיובחינת תגובה מול מערכת –סיווג נוגדנים לקיחת סירום מהמועמד להשתלה .1

.הרקמה המועמדת בהשתלהשל Tזאת נעשית על ידי ערבוב ואינקובציה של תאי – MHC-סיווג מערכת ה .2

שעברו , מדהמועמד להשתלה מול תאים מציגי אנטיגן של התורם המוע T-בצורה זו נבחנת התרבות תאי ה, (אלו נמנע מהן היכולת להתרבות" )סירוס"

ציטוטוקסיים כתוצאה Tהמעידה על זהוי של אנטיגן זר ומידת התרבות של תאי .APC-ל T-אינטראקציה בין תאי ה/מהמפגש

–צורך מיידי בהשתלה –במצבים של השתלה מיידית , סיווג נדרש תמיד בכל השתלה

לו קיימת אפשרות לפרק זמן ארוך יותר מבצעים טרם , נעשית אבחנה אבחון רקמתיאלו מוצאים נקודתית את ההבדלים בין שני , ההשתלה מבחני התאמה מפורטים יותר

.המושתל והתורם –הפרטים

הריון

בעבר הנחת הבסיס גרסה כי קיים בידוד אימונולוגי בין , הריון הינו מצב מקביל לשתל .כיום ניתן למצוא זיהוי של מערכת אימונית של האם את זה של האב, שני האם והעובר

רקמת השליה הינה רקמה שאינה מציגה על –אחת הסיבות נובעת מאלמנט אנטומי

אך מנגד , Tוכך אלו לא מזוהים על ידי תאי ה –משני הסוגים MHCפניה את מנגנון ה, ולהרוג תאים אלו NK-מוכרים על ידי תאי ה מסיבה זו בדיוק תאים אלו אמורים להיות

אלו מהווים ליגנד המוכר על ידי תאי – HLAGהטרופובלאסטים מציגים –אך תאים אלו .כנגד הטרופובלאסטים NK-ליגנד זה מעכב ומונע את התגובה של תאי ה, NK-ה

Tתאי , המפרק טריפטופן בסביבתם IBOבנוסף תאי הטרופובלאסט מפרישים אנזים חסך זה מונע את –דרשים לנוכחות של טריפטופן על מנת לעבור הפעלה תקינה נ

.הפעלתם בסביבת הטרופובלאסטים ותקיפת הרקמה העוברית

לכיוון Tקיימת הפרשה של ציטוקינים המעכבים את התפתחות תאי , בסביבה זו בנוסףעורבים לתאים אפקטורים המ –אלו מונעים התמיינות של אלו , ואחרים CD8תאי

סביבה המונעת את דחיית , על סמך כלל אלמנטים אלו, בצורה זו נוצרת, בדחיית שתל .העובר

למרות כל אלו קיימות תופעות של הפלות חוזרות ונשנות של הפלות כתוצאה מפעילות

.מנגנון זה אינו פעיל בצורה יעילה למניעת דחיית העובר כדחיית שתל זר –אימונולוגית

התאמה בין תורם למקבל בשני HLAור 'המינור והמייג –הפרמטרים –הינה בלתי אפשרית 100%ברמה של

לשם , לכן תמיד תהיה דחיה של שתל-כך נדרש שימוש בתרופות אימונו

.סופרסיביות

:התערבות שונותקיימים סוגי .תרופות אנטי דלקתיות .1 .תרופות ציטוטוקסיות .2 .תרופות מסוגים אחרים .3

, שתל ממקור לא אנושי – קסנוגינאי שתלבמצב כזה ישנו הבדל גדול , חזיר לדוגמא

ותגובת , בין המושתל לרקמה הקסלוגינאיתאך למרות זאת על פני , הדחיה הינה מזערית

כמו המקרה –תאי הרקמה הקסלוגינאית כמו , קיימים אלמנטים שונים –של החזיר

אלו מזוהים על ידי המערכת – galהאלפא האימונית ומעוררים את זו לתגובה כנגד

.הרקמה הקסלוגינאית

רובי קידר אימונולוגיה

57

.תרופות אנטי דלקתיות

מהגנים בלויקוציטים מצויים בבקרה של הורמונים 20%-כ –סטרואידים מעבר סטרואיד –המנגנון הוא , המפעילים או משתקים את אלו –גלוקוקורטיקואידים

קישור זה מוביל להסרה של , הסטרואיד לרצפטור תוך תאיקישור של , בממבראנהרכיב עיכוב מרצפטור זה ונדידה של הרצפטור הציטוזולי לגרעין שם מופעל או משותק

.גן המטרה –צורת פעילות זו מובילה להשפעה על ביטוי וסינתזה של כימוקינים וציטוקינים שונים

דה בתגובה הדלקתית שפקטורים אלו ירידה זו ברמת פקטורים אלו מוביל לריסון ויריבצורה זו –כמו כן פעילות זו מובילה לירידה במספר מולקולות ההצמדה , מורידים

ופעילות הדלקתית של אלו , השתל לדוגמא –נמנעת נדידה של תאים לאיזור המטרה .שם

בין פעילויות אלו מתרחשת הפעלה של אנדונוקלאזות המובילים למות תאים של .לים ולימפואידיםאאוזינופי

במצבים של מתן יתר –תופעות לוואי –סטרואידים יכולים להוביל להשפעות שונות כתוצאה להופעת תופעות כמו –בתרופות אלו יכול להשפיע על תאי רקמות אחרות

לאלו מוסיפים , מזאת לא ניתן טיפול בלעדי של קורטיקוסטרואידים, בצקת ואחרות .ות אחרות על מנת למזער את תופעות הלוואיבריכוזים מינימאליים תרופ

תרופות ציטוטוקסיות

האפקטים של תרופות אלו הוא על , תרופות הפועלות על תאים המכפילים עצמם מהר

אם השתלבותו –ידי יצירת אנלוגים הדומים לאלמנטים שונים כמו יצרת אנלוג לגוואנין נוצרת פגיעה המצטברת עם הכפלת התאים והפעלה של מנגנוני אפוטוזיס DNA-ב

.תאייםתרופות אלו יכולות להוביל , אך תרופות אלו כמו כן אינן חפות מתופעות לוואי

תאי אפיתל , אלו יכולים להוביל להשפעה על תאי מח העצם -להשפעה כלליתלו יכול להוביל לנזקים פגיעה בתהליכי הכפלה של א –המוקוזה של מערכת העיכול

שילוב מינונים של תרופות שונות מסוגים שונים כמו במקרה של תרופות , מתמשכים .סטרואידיות יוביל למצב של איזון סביר ומזעור תופעות הלוואי עם מניעת דחיית השתל

קבוצה שלישית של תרופות

וכילינים על פני תאי לאימונ( לדוגמא Aציקלוספורין )אלו קבוצה של חלבונים הנקשרים , אלו מדכאים תהליכים שונים כמו שחרור גרנולות –לימפה שונים ותאי מערכת החיסון

זאת על ידי קשירה על פני תאים אלו ', פרוליפרציה וכו, ביטוי של ציטוקינים שונים .ומניעה של העברת אותו שונים על פני תאים אימונים אלו

הפלה של זה מוביל לשרשרת אותות , גנדבמסלולים רגילים קיימת קשירה ללי

הסידן הציטוזולי נקשר ומפעיל פקטורים , המובילה לעליה ברמות הסידן הציטוזולי .פרוליפרציה ואחרים, שונים בתוך התא המעורבים בשחרור ציטוקינים

לדוגמא Aציקלוספורין , תרופות אלו מתערבות בשלבים שונים של שרשרת תהליכים זו .קלצינורין -סידן לפקטורים התוך תאיים מונע קישור של

לא הקלצינורין , מעכב קינאזה אחרת, פועל על אותו מסלול תוך תאי – רפאמצין

.המעורב בפרוליפרציה של תאים אלו

אלו יכולים לפגוע בתאי –כמו גם חומרים אלו הינם בעלי השפעות טוקסיות , כאמורלכן נדרשת מידתיות , חומרים נפר וטוקסיים ונוירו טוקסיים –נוירון ותאי נפרון בכליה

.של שימוש בתרופות אלו עם תרופות מקבוצות אחרות

רובי קידר אימונולוגיה

58

:מערכות טיפול בפיתוח

המעורב בהעברת Tעל גבי תאי 4CDטיפולים אחרים עושים שימוש בנוגדנים כנגד שתל טרם בבחינה של , נעשה ניסוי שכזה –במערכת עכברית , אותות בתאים אלו

לעומת זאת מתן , נצפה כלא מגן 4CDהשתלתו הוזרק לעכבר סרום נוגדנים כנגד גם השתלה חוזרת מאוחר , לא נצפתה דחייה של השתל –מקבילי של נוגדנים והשתלה

.לא עובד –בבני אדם , יותר באותו עכבר לא הראה דחייה של השתל

-והובילו להפעלה מוגברת של תאי ה –בבני אדם נוגדנים אלו יצרו צימות בין תאים אלו 4CD למעשה נוצר מצב שהובל על ידי אותה זרוע –ויצירת כמות מוגברת של ציטוקינים

Fc נסיון הנדסה של נוגדנים אלו –של הנוגדן שנקשר לתאי מונוציט ולתגובה האימונית .הוביל להצלחה מצומצמת ועיכוב דחיית השתל בפרט המושתל

הקטנת , חשיפת הפרט לגידולים –השפעה עם תופעת לוואי לפעילות זו קיימת

.והחלשת המערכת האימונית

המנגנון העיקרי מקורו בשיתוק ( כמו שהוצג בניסוי)אינו מספיק 4CD-סילוק של תאי הפיתוח מנגנון סבילות לשתל על ידי מנגנון , של התאים המסוגלים להגיב לשתל

.ליך התגובה האימוניתספציפי המוריד את שרשרת האותות של תה

עם נדידה של אנטיגנים במהלך –עם הזמן נכנס מנגנון של הכרה של השתל כעצמי בצורה זו התגובה המאוחרת יותר של אותו , חינוך מערכות התאים הלימפואידים השונים

.קלון המשתקם שיכול להגיב כנגד השתל הינה מופחתת

:יםסוג שני של טיפול משלב שלושה תהליכים שונ

כאלו המבטאים את הרכיב –בשיטות הנדסה גנטית יוצרים נוגדנים מואנשים .העכברי וחלק קבוע אנושי המונע את הדחיה של אלו במושתל –המשתנה

מניעת נדידה של תאים ממערכת החיסון ותגובה מקומית יכול לצמצם את מידת הדחיה

נים או אלמנטים שונים זאת על ידי נוגדנים שונים הנקשרים לאינטגרי, של השתל .המאפשרים את מעבר תאים מכלי הדם לרקמה

זה מבצע מול – 7Bעם הצגת אנטיגן על פניו קיימת הצגה של ליגנד APCעל גבי תאי

28CD 4או רצפטורCDL אינטראקציה קוסטימולאטורית המפעילה את תא ה-T. אותו איחו ( -B7ם ההמגיב ע) CTL4על ידי שיטות של הנדסה גנטית יצרו מקטעים של

ומונע B7היבריד זה עם הזרקה לגוף מוביל לקשירה חזקה ל CTL4-Igעם נוגדן ויצרו על ידי הקוסטימולציה המתרחשת במסלול זה ושיתוק של תאים Tהפעלה של תאי

.למעשה ישנה חסימה של הקוסטימולציה על ידי החלבון ההיבריד, אלואלו קושרים את הציטוקינים –נטרול של ציטוקינים שונים על ידי נוגדנים מהונדסים

.השונים ומונעים את השפעתם

1מסייעים מסוג Tבין תאי –כיום ידוע כי ניתן להתערב גם בתהליכי התמיינות התאים ניתן להתערב כימית על ידי סטטינים לדוגמא המשפעים על –לתאים פחות מזיקים

, ושרשרת תופעות שונות –חומרים אלו מעורבות ביצירת כולסטרול , ינות התאיםהתמילכיוון T-אלו מובילים לשינוי פני תאים מציגי אנטיגן המסיטים את התמיינות תאי ה

.וכן מונע את דחיית השתל במידת מה, פחות מזיק

רובי קידר אימונולוגיה

59

22שיעור

עם הכרה של אלו על ידי –חדירה של פתוגן לגוך מלווה בתגובה של מערכת החיסון זיהוי זה יכול להיעשות על ידי מספר , אלמנטים ממערכת החיסון כמו תאי המקרופאג

החל , אלו בעלי ליגאנדים שונים ממרכיבי הפטוגן, TLRאלמנטים שונים ממשפחת חומצות –מאלמנטים חלבוניים של חיידקים וכן גם רכיבים גרעיניים של החיידקים

.גרעין

מערכות אלו קיימים מנגנוני הכרה כללים המזהים דפוסים אופייניים על פני על גבי הפתוגנים עצמם או התוצרים שלהם מפעילים מספר ומגוון של רצפטורים , הפתוגן

אלו מובילים ( במצב של פאגוציטוזה של הפתוגן)או בתוכו , הקיימים על פני התאתהליכים –עיכול הפתוגן החל מהפעלה של תהליכי , להפעלה של תהליכים שונים

בהתאם לאינטראקציות עם –שונים המובילים לאיחוי של ליזוזומים עם הפאגוזום .הרצפטורים התוך תאיים של המערכת

תהליכים אלו מובילים לשחרור –כתוצאה הפתוגן נהרס על ידי האלמנטים הליזוזומים

וברים לקשירה של אלו חלקם של רכיבים אלו ע –של מולקולות שונות מרכיבי הפתוגן כך הופך התא לתא מציג – 2טיפוס MHC-לפני חלבונים מציגי אנטיגן במערכת ה

ומוביל להפעלה של תאים אלו להגיב לפתוגן זאת בתלות – Tאנטיגן למערכת תאי החסר בקוסטימולציה של אלו יוביל לשיתוק , של מערכות אלו בקוסטימולציה מקבילית

.ל ידוהמופעלים ע T-של תאי ה

בקו ההגנה הראשון קיימת מערכת תאים מתמחים להצגת – מלבד מקרופאגים, מפרקים את זה –אלו קולטים את הפתוגן באותם תהליכים , תאי הדנדריט –אנטיגן

ונודדים לבלוטות הלימפה הקרובות שם הם מציגים את האנטיגן ומובילים להפעלה של .התגובה של המערכת האינאייט

קיימת הפעלה של מנגנוני גיוס והפעלה על ידי מערכות –ל תהליכים אלו בנוסף לכל

המגייסים ומעצבים את אופי התגובה האימונית בשלביה , כימוקינים וציטויקינים שונים .הבאים

הקו , אלו מובלים לגיוס של אלמנטים נוספים במערכת החיסון לאיזור חדירת הפתוגןהמערכת ממחזור הדם לרקמה על ידי השפעה אלו מובילים ליציאה של תאי, הראשון

מובילים לעליה בביטוי מולקולות הצמדה במספר משמעותי יותר על –בשני מישורים השפעה שניה של אלמנטים , מאפשר את נדידת התאים לרקמה)פני התאים המגוייסים

מה שמעט את –אלו מובילים להרחבה של כלי הדם –מופרשים אלו היא על כלי הדם כמו גם מובילים , ימת הדם ומאפשר אדהיזיה יעילה יותר של התאים המגוייסיםזר

תהליך , לשחרור והרפיה של צמתים בין תאיים בשכבת האפיתל של כלי הדם .המאפשר את חדירות התאים המגוייסים לרקמה הנגועה

:הערות

דלקת זו מאופיינת באדמומיות של אותו איזור דלקתי –בצורה זו נוצרת דלקת – .זאת משום הרחבת כלי הדם האיזורית

הפעלה של מערכות המשלים המגוייסות לאותו איזור מובילה להופעה של (.סיכומים אחרים...לבחון מדוע)החוורון המופיע מאוחר יותר באותו איזור

תהליכים אלו , במקרים רבים כלל התהליך מסתיים באותו איזור אליו חדר הפתוגן

–למרות האוטונומיה של אותה אינפקציה מובילה בין כה וכה להפעלה יותר מערכתית זאת הודות לפעילות של תאי הדנדריט , מתקיימת הפעלה של המערכת האינאייט

.המובילים את האנטיגן הפתוגני להצגה בבלוטת הלימפה

רובי קידר אימונולוגיה

60

מסתבר כי תאי הדנדריט עוברים שיתוק של יכולות הבליעה שלהם לאחר בליעה של מנגנון ,למעשה זהו מנגנון ביטחון של המערכת –? מדוע זאת, הפתוגן והצגת האנטיגן

מלבלוע ולהציג , בשלבי נדידתם לבלוטת הלימפה –זה נועד למנוע מתאים אלו .אנטיגנים עצמיים ולהוביל לתגובה אוטואימונית נלווית

והצגה על דיד מערכת APCחדירה לתא –חדירת הפתוגן יכולה להיעשות בשני אופנים

.1טיפוס MHCאו תאים מציגי 2טיפוס MHCה

Tיובילו להפעלה של מערכת תאי 1טיפוס MHCאלמנט פתוגני על גבי תאים שיציגו MHCעל ידי אינטראקציה בין ה, היובילו בתהליכים שונים להרג התא הנגוע 8CDמסוג

הפעלה זו מובילה להפרשה של , מזהה Tיוביל להפעלה של אותו תא TCRהעצמי והבאיזור הנקרא –התאים אלמנטים אלו מופרשים בתווך בין צמד , אלמנטים שונים

אלמנטים אלו מופרשים לתווך זה ומניעים תהליכים אפופטוטיים –סינפסה אימונולוגית תהליך זה יכול להתרחש גם במצב של תאי מקרופאג המציג אלמנט )בתא הנגוע

(.1טיפוס MHCפתוגני באמצעות

?2טיפוס MHCמה קורה במצב של הצגת אלמנט פתוגני על ידי מראה Tקבוצה זו של תאי , 4CD-Tו של אנטיגן מובילה להפעלה של תאי הצגה כז

המפעלים תאי 1THהחל מתאי , התמינות לקבוצות שונות של תאים אפקטוריים, הגברת יצור אלמנטים מחמצנים)מובילים להגברת פעילותו הפגוציטים –מקרופאג

Tתאי , (יקים לפתוגןאנזימים פרוטאוליטים ומערכות היוצרות רדיקלים חופשיים המז Bמפרישים ציטוקינים המשפיעים על תאי –אלו בנוסף להגברת פעילות המקרופאגים

כמו כן קיימת הפעל , להפרשת נוגדנים המתפקדים בתהליכי אופסוניזציה של פתוגניםהפעלה של אלו להפרשה של – Bאלו מובילים להפעלה של תאי 2THשל תאי משורת

.גןנוגדנים לנטרול הפתו

, והפעלה של תאים בסביבתם IL17נעשה להפרשה של THכיוון נוסף של פעילות תאי לתאי פיברובלאסט ואפיתל מובילים את אלו להפרשה של 17ILעם קישור של

.ציטוקנים וכימוקינים המגייסים נויטרופילים לאיזור חדירת הפתוגן

נעשית הפעלה של תאים רגולטורים שפעילותם –במקביל לכלל תהליכי הפעלה .CD4-תגובה של תאי ה" כיבוי/"נועדה לרסן את התגובה החיסונית של המערכת ועיכוב

:הערות

אלו יכולים להוביל בין היתר –הפעלה של תאי מקרופאג על שלביה השוניםאו רדיקלים חופשיים אחרים היכולים NOלשחרור של אלמנטים טוקסיים כמו

.פגוע ברקמהל תא ה-T בינהם –שהופעל והפך לתא אפקטורי יכול להוביל לתהליכים שונים

שהפעיל את תא , או מקרופאג דומה –עיכול של החיידק על ידי אותו מקרופאג T-במצבים אלו תאי ה, לעיתים אין מצב שבו קיים חיסול מלא של החיידק, T-ה

בצורה זו נוצרות –הנגועים מובילים למות התאים המקרופאגים, 1עזר מסוג משוחררים האלמנטים , תאי המקרופאג מבצעים קמיקאזה –גרנולומות

להתמודד מול , הפתוגניים על מנת שמערכות אחרות כמו מערכת הנוגדנים .הפתוגן

בנוסף לכלל אלו קיימת הפרשה של ציטוקינים שונים המובילים לתגובה .מכבר בכלל התהליכים שהזכרו –דלקתית איזורית

תאיT בין היתר מובילים להפעלה והתמינות של תאיB לתאי פלזמה מפרישי :אלו בעלי קבוצת תפקודים עם הכרה של הפתוגן–נוגדנים o הפעלת מערכת המשלים. o נטרול. o הגברת בליעה של פתוגנים באופסוניזציה.

רובי קידר אימונולוגיה

61

23שיעור

עם התמיינותו לתא Bכאמור יש לנו שרשרת תהליכים המובילה להפעלה של תא הצגת אלמנטים של הפתוגן , עיכולו, התהליך מתחיל עם בליעה של פתוגן –פלזמה

T-על גבי תא ה TCRזו מזוהה בתורה על ידי מערכת ה, 2טיפוס MHCעל ידי מערכת הבאינטראקציה ישירה והשראות B-זאת בתורו מוביל להפעלה של תא ה, המתאים

.את התא להתמיין לתא פלזמה פעיל מפריש נוגדניםבאמצאות ציטוקינים המניעים :נוגדנים אלו בתורם משחקים במספר תפקידים

.סיוע באופסוניזציה .1 הפעלת מערכת המשלים .2 .נטרול .3 .וכן הלאה .4

נטרול

, זה בתורו נקשר על ידי זהוי אפיטופים מוגדרים על פני –קיימת חדירה של פתוגן לגוף ומוביל להפעלתו על ידי –הויראלי או הבקטריאלי מפרק את הפתוגן B-תא ה, Bלתא

המפעילה Tאינטראקציה זו מול תאי , 2טיפוס MHCהצגת אלמנטים מהפתוגן במערכת מובילה ליצירת נוגדנים המנטרלים אתרים פעילים ואפיטופים טוקסיים על Bאת תאי

.פני הפתוגן

יסכרידית המוביל לכך קיימים מצבים בהם ישנם חיידקים בעלי מנגנון מעטפת פולעל ידי הנדסה של מולקולה המורכבת מרכיב פולי , שאלו לא יכולים לעבור בליעה

ניתן לחסן כנגד מרכיבים שלא ניתן בדרך כלל לקבל תגובה , סכרידי ורעלן הטטנוסאותה , למעשה יוצרים איחוי בין מולקולת הטוקסין ומולקולת הפוליסכריד, כנגדם

לפי כמות האפיטופים המזוהים Bאינטראקציות עם מספר תאי קיימות, מזריקים לפרט, המזהים את האלמנטים הקשורים לפוליסכרידים Bבין היתר תאי , על פני המולקולה

כך שאלו , ילדים אלו לרוב מחוסנים מפני טטנוס –בילדים פרוצדורה זו היא קריטית , קשרו, את הפולי סכרידשזיהו Bאותם תאי , לרעלן Tמקיימים תנאים של תאי זיכרון

אלו מופעלים על ידי תאי , עיכלו את המולקולה והציגו את אלמנטים של רעלן הטטנוסT המזהים את האלמנט הטוקסיני ומפעילים את תאי ה-B שמזהים פוליסכרידים

.להפרשת נוגדנים כנגד פוליסכרידים אלו המאפיינים פתוגנים עמידים לבליעה

קיימים מנגנונים שונים ומגוונים אלו הנוגדנים בעלי , שלמתבכדי לקבל את ההגנה המובהפעלת תאי מאסט , בהפעלת משלים, בנטרול, וריאביליות פונקציונאלית בהרג תאים

הבדלים בין נוגדנים באים לא , עם חפיפות מסויימות במידת פעילותם של אלו, והלאהבטופוגרפיה ופיזור קיימת וראיביליות גם, רק ביעילותם המשתנה במצבים השונים

.כן גם ריכוזם בסרום הינו אלמנט המבדיל בין אלו, נוגדנים אלו ברחבי הגוף

–הנזק במחלות שונות כתוצאה ממיקרואורגניזמים לרוב מקורו במולקולות מופרשות .טוקסינים שונים המשפעים ברמה המערכתית תאית או תאית אנזימטית

:כיביםלרוב טוקסינים אלו מורכבים משני ר

.רכיב עם ספציפיות לרצפטור על פני התא וקשור לרכיב הפעיל .1 .הרכיב הפעיל שמתנתק מהרכיב הנשא עם הפנמה לתא והשפעתו שם .2

נטרול של רעלנים אלו נעשה על ידי נטרול של יכולת הקשירה של רעלנים אלו .ובלר, על ידי יצירת נוגדנים כנגד החלק שנקשר לרצפטור בתא המטרה –לרצפטורים

זאת , אלא נטרול של הרעלנים המופרשים על ידו –הרג החיידק אינו עדיפות ראשונה

וזה זמן בו יכול להפריש , משום שקיים עיכוב בהפעלה של מערכת התגובה לחיידק .החיידק את הרעלנים ובאמצעותם נגרם הנזק

רובי קידר אימונולוגיה

62

חומצות הנקשרים לרצפטורים על מנת להחדיר את , אותו עקרון עובד גם עם נגיפים .הגרעין שלהם לתא

מניעת קישור –וכן גם במקרה של חיידקים הנזקקים לעיגון על מצע על מנת להתרבות .של אלו מונע קולוניזציה והתרבות של חיידקים אלו

הפעלת מערכת המשלים

נוגדנים מזהים דטרמיננטות על פני הפתוגן ומאפשרים את קישור תת היחידה .םהראשונית של מערכת המשלי

כבר בדם ישנו קישור של מערכת המשלים עם אגרגאטים של נוגדנים עוד על ידי זיהוי של מערכת המשלים המזהים רצפטורים על פני תאי C3bשל תת יחידה של

אריטרוציט מגיעים לטחול שם +רכיב משלים+מבנים אלו של אריטרוציט, אריטרוציטלא , זקנים –תי מסויים שלהם ככל הנראה בשלב התפתחו)מושמדים תאי האריטרוציט

(.צויין

קיימים רצפטורים שונים על פני תאי מערכת החיסון המזהים את זרועה ה- Fc אנטיגן מניעים +אלו עם קישור של נוגדנים בקומפלקס נוגדן –של נוגדנים

, תאי המקרופאג וכן הלא, החל מתאי המאסט –תהליכים שונים בתאים השונים כמו במצב של תאי המאסט –דיים לנוגדנים מוגדרים קיימים רצפטורים יחו

.IgEהמזהים בלעדית נוגדני אלו רצפטורים שונים עם אפיניות משתנה עם פעילויות שונות כתוצאה מקישור

.אנטיגן+נוגדן

אופסוניזציהאלו , לדוגמא במצב של תאי מקרופאג IgG1כאשר קיימים נוגדנים חופשים מסוג

במצב של קישור נוגדן עם אנטיגן על , רצפטור על פני התאנקשרים בצורה רופפת לעל פני C3bכמו גם זיהוי של מרכיבי משלים מופעל כמו , זיהוי של פתוגן כלשהו –פניו

החיידק אלו מעבירים סיגנל למקרופאג לבליעה של הפתוגן בנוסף לתהליכים נוספים הגברת –גן של הגברת תהליכי יצור האלמנטים השונים המעכלים את הפתו

.האלמנטים המחמצנים והאנזימים הליזוזומאליים השונים להתמודדות מול הפתוגן

NKהפעלת תאי , תא זה מבטא מולקולה חדשה ולא עצמית, נקח דוגמא של תא שעבר התמרה סרטנית

קיימים אלמנטים NKעל פני תאי , זו מובילה ליצירה של נוגדנים כנגדה –לא מוכרת עם יצירה , Fc-בנוסף לאלו קיימים רצפטורים לנוגדנים ל, להרג תאיםשונים המובילים

את תא , זה מגייס באמצעות הרצפטורים הלו, של נוגדנים כנגד התא המותמר סרטנית .NK-ומוביל להרג התא במערכת ההרג של תא ה NK-ה

הפעלת תאי מאסטמערכת , באמצעות מנגנון המוגדר להתמודד מול פתוגנים טפיליים כמו תולעים ואחרים

נוגדנים , זו עם חדירה של הטפילים יש יצור נוגדנים כנגד דטרמיננטות על פני הטפילכמו כן נוצרים נוגדנים הנקשרים על גבי תאי מאסט , אלו מסייעים בסילוק הטפיל

ה נוספת של הטפיל מובילים להפרשה של עם חדיר –אלו , ומזהים את הטפיליםמוקוזה המונעת היקשרות והעגנות של הטפיל לגוף כמו גם הפרשה של אלמנטים

.הנוגדן משמש פה בפעילות עקיפה בהתמודדות מול הפתוגן הטפילי, טוקסיים לטפיל

גיוס –או על ידי גיוס של אלמנטים שונים , נטרול –כך נוצרת מערכת הפועלת ישירות .לים והפעלת תאי מאסט בהתמודדות מול הפתוגןמש

כיצד –נשאלת השאלה -כאמור ישנם מנגנונים שונים הפועלים עם חדירת פתוגן

?מופעלת המערכת המתאימה להתמודדות יעילה מול הפתוגן

רובי קידר אימונולוגיה

63

שלבים ראשוניים של התמודדות מול הפתוגן קיים זיהוי של , נדמה מצב של זיהוםם מכניים כמו גם מנגנונים של המערכת האינאייט המגבילים או קיימים מנגנוני, הפתוגן

.מחסלים את הפתוגן טרם חדירתו ומעברו למערכת הססטמית –המערכת האינאייט עם חדירה שלך הפתוגן זו באם לא הצליחה לסלק את הפתוגן

טרם הפעלה יעילה של המערכת האדפטיבית , מפעילה את המערכת האדפטיביתוזו עם –זו נעצרת עם הפעלה של המערכת האדפטיבית –מתקיים סגסוג של הפתוגן

.כניסתה לפעולה מסלרת את הפתוגן תוך שמירה על זיכרון אימונולוגי

.בגוף הזיכרון האימונולוגי נועד למנוע את הפאזה הגבוהה של הפתוגן

ההפעלה של התגובה האדפטיבית נעשית עם בליעה של הפתוגן על ידי תאי הדנדריט טרם –התמינותם של אלו ונדידתם לקשריות הלימפה , יעילים APCוהפיכתם לתאי

.זוהי תקופת המחלה –הפעלת המערכת האדפטיבית ופעילותה נגד הפתוגן אלו יראו הופעה של –ת באנשים שונים החסרים רכיבים של המערכת האדפטיבי

תוך איזון על פאזה מוגדרת הודות לפעילות , מחלה ממושכת עד למותם של אלו .המערכת האינאייט

המערכת האדפטיבית –מותו של הפרט יהיה מהיר יותר –בהיעדר המערכת האינאיט .הינה מיותרת בהינתן חסר באלמנטים המפעילים אותה

אלו פעילים בזימון של תאים –לב הראשוני בש TH17אם אינפקציה נוצרים תאי

במצב של חיידקים –עם המשכות של הזיהום , מונונוקלארים מונוציטים לאיזור הזיהוםאלו מוכרים על ידי – 2CD-ו 1CDעל ידי תאי , כמו גם נגיפים, תוך תאיים ממגוון נרחב

NK-תאי האינטראקציה זו כן מובילה את ,IL12עם זאת מתרחשת הפרשה של NKתאי המפרישים 1THלהתמיינות לתאי CD4אלו בתורם מוביל תאי , להפרשת אינטרפרון גמא

.ציטוקינים שוניםזה מפעיל תא תאי –על ידי תא הדנדריט , עם הצגה של אלמנטים אחרים כמו תולעת

המפריש ציטוקינים שונים 2THלהתמיינות תאי 4CDהמפעיל תאי 4ILלהפריש NK-ה .TH1מאלו של תאי

מאלו בסיכומו של דבר ניתן לומר כי הכוונת המערכת החיסונית נעשית על ידי השונים עם חדירה של T-אלו מכתיבים את כיוון התמיינות תאי ה, הפתוגנים השונים

ומכאן השפעה על כלל הקסקאדה החיסונית בהתמודדות של המערכת מול , אלו .הפתוגן

מערכת ניסוי

ים לעכבר טפיל טוקסופלאזמה ניתן לראות כי בעכברים במערכת עכברית לו מזריקבעכברים בהם העברת אותות , ואינטרפרון גמא 12ILהרגילים יהיו רמות גבוהות של

ניתן יהיה –תאיים המעורבים בתהליכים השונים המובילים להפרשת אלמנטים אלו .לראות כי בעכברים אלו לא תהיה עליה ברמת אלמנטים אלו בדם

בהינתן חסר –העכברים בעלי המוטציה –ו בוחנים ויאביליות של החיות כמו כן לואינטרפרון גמא אלו ימותו לאחר זמן מה ולא יתגברו על 12ILהפרשת ה/במנגנוני יצירת

.יתגברו וישרדו את המחלה WTהעכברים –המחלה

אלו תאים , שינויים נוספים שמתרחשים בתאים מלבד אופי הציטוקינים שאלו מפרישים Lשינוי זה יכול להיות לדוגמא בביטוי של מולקולת , משנים את שטח הפנים שלהם

אלו מאפשרים את –אלו מזהים אלמנטים על פני אפיתל בכלי הלימפה –סלקטין עם הפעלה ויציאה של , כניסת התא הנאיבי לבלוטת הלימפה שם הוא עובר הפעלה

חלפות במולקולות אחרות סלקטין ומו L-התא מהבלוטה נעלמות מולקולות ה .המאפשרות קשירתם לדפנות כלי הדם

רובי קידר אימונולוגיה

64

קיימים אלמנטים מוגדרים כמו ציטוקינים המופרשים על ידי קרטינוציטים על פני העור אלו בתחילה נקשרים לדפנות כלי הדם , המבצעים לוקליזציה של תאים לאתרי מטרה

ו עם קשירה זו חודרים אל, סלקטין על פני דפנות כלי הדם Eקישור למולקולת – .לרקמה ומעוגנים על ידי ציטוקינים אלו המופרשים על ידי הקרטינוציטים

T-על מנת לחסל את הפתוגן חשובה התמיינות מתאימה של תאים לכיוון תאי ה

.כמו גם פעילות ציטוקינית תקינה המגבירה את התגובה החיסונית, המתאימים

ה של אלו על ידי מולקולות שטח פני התא קיימת הפעל 8CDבמצב של הפעלת תאי אלו מופעלים , APC-וכן על ידי ציטוקינים שונים המוצגים להם באמצעות תאי ה

.בהשראת הפתוגן

פתוגנים שונים דורשים פעילות של רכיבים שונים מערכת החיסון ומערכת הנוגדנים גן עם התגברות על בווריאציות שונות המניעות את התגובה החיסונית וחיסולו של הפתו

.המחלה

7כל זה הוא אמר בלפחות )שילוב ותזמון קובעים את מידת התגובה החיסונית הראויה (משפטים שונים

עם חדירת פתוגן נוצרים תאי זיכרון –לאחר שלב ראשון של מחלה -זיכרון חיסוני

אלו נשמרים ובחדירה שנית של הפתוגן קיימת , המסלקים את הפתוגן בפעם הראשונה ....תגובה וחיסול מהיר של הפתוגן

?מהו אם כן הזיכרון החיסוניאלו עם חדירת הפתוגן , המזהים את הפתוגן B-ו Tבגוף קיים מספר קטן של תאי

עם , ת בצורה האופטימאלית להתמודדות מול הפתוגן וחיסולועוברים הגברה קלונאליאחוז מהתאים 10, מהם מתים 90%-כ, סיום פעילותם של אלו לאחר חיסול הפתוגן

-אלו קיימים בריכוז של כפי, אלו מופעים בתדירות גבוהה בדם, הנותרים נותרים בדם .מאשר התאים הנאיבים טרם חדירת הפתוגן 100

כלומר יש , תן לראות בפרט המחוסן הינו באפיניות הנוגדניםהבדלים נוספים שניזו , איכות הנוגדרנים ויעילות המערכת, הגברה של הרמה הבאזלית במספר התאים

.הזיכרון של המערכת

24שיעור

הזיכרון החיסוני

קיימות שורות –תגובה חיסונית מעורבת בהפעלה של רבדים שונים של המערכת לו חודר פתוגן את שורות הגנה אלו , מכניות והמערכת האינאייט –ות ההגנה הראשוני

המערכת האינאייט הינה מערכת כללית עם סמנים כללים , מופעלת מערכת אדפטיביתמערכת זו אינה מופעלת –הספציפיות קיימת במערכת האדפטיבית , ולא יחידניים

ופים ספורים על פני הפתוגן אפיט –מיידית לזיהוי הפתוגן מאחר וזו מזהה סמנים מעטים אך הספציפי לפתוגן הינו במספרים , המגוון הכללי של המערכת הינו נרחב)עצמו .לכן עד להפעלת המערכת ישנה התקופה שבה אנו חולים( קטנים

אלמלא הזיכרון החיסוני היינו חולים שוב ושוב עם , כאן נכנס תפקיד הזיכרון החיסוני

לשם כך , מסויימים פרט יכול למות מחשפיפה ממושכת זוובמצבים , כל חשיפה לפתוגןישנן תהליכי זיכרון מוגדרים למערכת המזהים ומגבים לפתוגן מיידית עם חדירתו

.ומונעים או מקצרים רבות תא תקופת המחלה

רובי קידר אימונולוגיה

65

בסדרי גודל של כפי –מפרישי נוגדנים משנים את פעולתם בבחינת מספריהם B-תאי המשנים את אופי Bתאי , כמו גם פעילותם של אלו, במערכתיותר תאים קיימים 100

טרם הפעלת תאים אלו הרי שלאחר IgMאם אלו , ביטוי הנוגדנים שהם מפרישיםגם האפיניות של נוגדנים , IgA-ו IgGהפעלה תאים אלו יבטאו יותר נוגדנים מקבוצות

אלו גדולה יותר לאחר הפעלת תאים אלו עם תדירות גבוהה של מוטציות סומאטיות יש לנו שינוי מספרי –כלומר , (ככל הנראה באתר המזהה של הנוגדן: הערה אישית)

, אלו מפרישים נוגדנים מקבוצות אחרות מאשר התאים הנאיבים, בתאים של כל שבט .ים יותר גם כןנוגדנים אלו יעיל

תאים משבט מסויים יכולים , זיכרון חיסוני הינו משתנה בין פרט לפרט ואופי החיסון

לדוגמא פרטים שחוסנו לאבעבועות , שנה 75-לשרוד במצב של תאי זיכרון במשך כאך לא יתכן מצב שבו כל תאי המערכת , 20-רוח בשנים המוקדמות של המאה ה

.לא יתכן מצב של לימפופרוליפרציה מוגזמת –הלימפאטית הינם תאי זיכרון

אלו IgMבאנשים נורמאלים קיימת הפרשה ראשונית של תאים נאיבים את נוגדנים עם , ומכתיב את התמיינותו לתא פלזמה מפריש נוגדנים B-המשפעים על הפעלת תאי ה

תא זה יבטא ( התאים ששרדו 10%-במידה והוא מהווה חלק מ) B-הפיכתו של תא ה .היעילים יותר IgAנוגדנים מסוג יותר

של השרשרת הקלה והכבדה יכולות V-בחלק ה, בתהליך ההפעלה של הלימפוציט

אם ההרחבה )להתרחש מוטציות ספונטאניות במהלך ההכפלה של תאים אלו מוטציות אלו מובילות , Tעם מפגש מול אנטיגן ותא B-הקלונאלית והפעלה של תא ה

תוך כדי ההכפלה יכולים להוצר , ל הנוגדן שיצרו תאים אלולרמות אפיניות משתנות שאותם תאים בעלי אפיניות , מעלות אפיניות ומקטינות אפיניות –שני צורות של מוטציות

מכלל אלו נעשית סלקציה של התאים בעלי –נמוכה עוברים סילוק והוצאה מהמערכת –תאי הזיכרון –סונית בצורה זו הנוגדנים של המערכת החי, האפיניות הגבוהה יותר

.והפתוגן –הינם בעלי אפיניות גבוהה יותר בהתמודדות מול האנטיגן

לו בוחנים את רמות הנוגדנים ניתן לראות כי עם חדירה ראשונית יש עליה בנוגדנים הגברה של סינתזת נוגדנים אלו – IgGעם הפעלה של מערתכ נוגדנים מסוג IgMמסוג

התגובה העיקרית היא של –כך שבתגובה שניונית IgMל נוגני קיימת ירידה בביטוי ש –IgG ללא השפעה ממשית על רמות הביטוי של נוגדניIgM , באלו קיים שינוי מזערי

.בביטויים

Tמערכת הזיכרון של תאי

כמו –מופיע באנשים עם מערכת חיסונית לקויה , CNV-נקח דוגמא של הדבקה בהדבקה זו מובילה לעליה ברמה של מספר התאים הספציפיים עם ירידה , במבוגרים

תאים אלו עם מפגש מול האנטיגן עוברים , עוקבת לרמה באזלית לאחר המחלהאלו נותרים עד סילוק האנטיגן ולאחר מכן –מהקבוצות השונות Tהתמיינות לתאי

.מספרם יורד

44CDכמו , קיים שינוי במולקולות השונות שתאים אלו מבטאים Bבדומה למצב בתאי מולקולה זו מבוטאת , -המפנה תאים אלו לצאת מבלוטה ולהצמד לדפנות כלי הדם

אלו מולקולות השומרות את 62CDמולקולות אחרות כמו , במספרים גבוהים יותרים המופעלים ביטויים של אלו יורד על פני התא –התאים הנאיביים בבלוטת הלימפה

.ותאי הזיכרון, רצפטורים, כמוכן קיימים שינויים לכאן או לכאן בביטוי של מגון מולקולות על פני התא

שינויים אלו חשובים , מיקומו וכן הלא, ליגאנדים ואחרים הקובעים את חיות התא .ליכולתו של תא להגיב לסביבתו ולשינויים השונים בה

רובי קידר אימונולוגיה

66

בצורת אלמנטי –וי על פני שטח הפנים של תאים אלו עצירת תאי הזיכרון תלויה בביט .בקרה שמבטאים תאים אלו

תאים –קיימת התמיינות לשני תתי קבוצות –עם הרחבה קלונארית של תאים חלקם –אלו מבטאים ציטוקינים שונים ומשפיעים על התאים המזוהמים –אפקטוריים

תאים אלו –הם תאים הזיכרון קבוצה שניה, של אלו ישמרו ואחרים יעברו אפופטוזיס, המכתיבות תא מיקומם של תאים אלו ופעילותם CCDמבטאים שני קבוצות של חלבוני

שם הם ימתינו לחדירת , חלקם ישארו במערכת ואחרים יעברו ויוותרו בבלוטת הלימפה .הפתוגן ויוכלו לעבור התמרה לתאים האפקטורים במהירות ויעילות רבה יותר

אלו התאים , 4CDנדרשת הפעלה של מערכת 8CDתאי זיכרון מסוג על מנת לקבל

המפעילים את המערכת המעבירה את התאים הללו למסלול של זיכרון למרות כי .4CD-ללא צורך ב CD8תתכן הפעלה של תאי

אפילו , קיימת רמה באזלית של הצגת אנטיגן באיזור הפולי קולות של בלוטות הלימפה .הפעלה תמידית ברמה בזאלית של המערכתזו מובילה ל –לשנים

הזיכרון החיסוני אינו מושלם לרוב הוא אינו מאפשר תגובה כנגד אפיטופים חדשים אלא .אותם הכירו תאי המערכת מכבר....רק כלפי ישנים

שלבי התגובה החיסונית

מערכת האינאייט אלו מגיבים בצורה –קיימת תגובה מיידית של מערכות מקומיות שעות מזמן החדירה ניתן לראות סמנים של אפקטורים 4לאחר תקופה בת כ, ספציפית

קיימת הפעלה ויצור של , אך ללא הפעלה של מערכות תאיות ספציפיות, יחידניים יותר –מופעלות המערכות היחידניות ( ימים 4-כ)שעות 96לאחר כ, חלבונים יחודיים בכבד

תהליכים אלו מעורבים גם , ירת הנוגדניםויצ T-אלו מערכת תאי ה –הספציפיות .התפתחו של תהליכי זיכרון

החל מהמחסום , בכלל שלבים אלו ניתן לראות מחסומים שונים המונעים את ההדבקה

ממשיך בדלקת מקומית שנועדה , של האפיתל והעור המונעים חדירה של הפתוגן, לים את תאי המאסטהמפעי IgE-ו IgAלחסל הפתוגן וכלה בהפעה של מערכות נוגדני

הגברה של הפרשת מוקוזה התורמים ליצירת , אשר גורמים להתכווצויות שרירים .המחסום הפיזי של חדירת הפתוגן

החל מתהליכי –עם חדירה אינטראסלוסלרית של פתוגנים קיימות מערכות שונות

אם , הפעלה של מערכות שונות כמו מערכת המשלים ומערכות נלוות, פאגוציטוזהומערכות IgGהמשכות המצב קיימת הפעלת מערכת הנוגדנים המנטרלים מקבוצת

.igM&IgGמשלים המערבות פעילות של נוגדנים מקבוצת חדירה אינטראסלוסלרית של חיידקים ווירוסים קיימת הפעלה של מערכות שונות החל

וכלה בהרס של התאים , ממערכות המקרופאגים המונעות הדבקה של תאיםציטוטוקסיים המופעלים בשלבים השונים של Tאו תאי NKהמודבקים על ידי תאי

.ההדבקה

החיסון

קבוצות , ור זיכרון חיסוני מבלי לחלות במחלהאלו נועדו ליצ –קיימים מגון חיסונים אלו לא נועדו ליצור מצב אפסי של סיכון , שונות של חיסונים ניתנים בשלבים שונים

חיסונים אינם בטוחים , אלו נועדו למזער את מידת הנזק של המחלה, לחלות במחלהלחלות יתכנו מצבים בהם חיסונים יכולים להוביל את הפרט –לחלוטין לכלל הפרטים לכן אין השפעה –תדירות תופעות מעין אלו הינן נדירות , במחלה ואולי אף למותו

.מאחר ויעילות החיסון עצמה גבוהה מן הסיכון –ממשית על ביצוע החיסון

רובי קידר אימונולוגיה

67

–הגנה כנגד הפתוגן 100%במצב זה אין , במהלך יצירת חיסון יש החלשה של הנגיףקיימם , ולא ניתן לחסן כנגד כולם –ידקים מאחר ויש מגון של אפיטופים על פני החי

.חלבונים וסוכרים שונים על פני הפתוגן -אפיטופים שונים מסוגים שוניםשחזור , סיכון נוסף בחיסון פתוגן מוחלש הוא במצבים אפשריים של מוטצית חזרה

לשם כך , כאלו ששונות במהלך הפרוצדורה של החלשתו, יכולות הפתוגניות של הנגיףלכך קיימת בעיה מאחר ותהליך המתת החיידק יכולה לגרום , יסון המומתישנו הח

כמו גם נדידה אקראית ולא ספציפית של , נזקים לאפיטופים ולהוריד מיעילות החיסון .באיזור בו הוא נוטה לשקוע ולפגוע, החידק

על ידי חלבונים ורכיבים רקומביננטים על ידי –קיימת צורה שלישית של חיסונים

עצמי ומוביל להפעלת תאי -המאפשרים את הזיהוי של פתוגן כאלמנט אל, ונטו'אגהחדרה של חלבון לבדו או רכיב , מציגי אנטיגן על מנת להניע את התגובה החיסונית

לא יהיה ביטוי של מולקולות קוסטימולאטוריות , APC-סוכרי לא יובילו להפעלת תאי ה .תוצר של תאי זיכרוןשיאפשרו את הנעת התהליך של הפעלת המערכת ל

:תכנון חיסון תלוי במספר קריטריונים

מחלה או מוות, שלא יעורר תגובה אלרגית בפרט – בטיחות של החיסון. יצירה של תאי זיכרון , יצירה של הגנה חיסונית – יעילותT ו-B ,כנגד הפתוגן. הגנה לאורך שנים כנגד הפתוגן, יעילות של החיסון למשך שנים שימור. על מנת למנוע השפעה נגד הפתוגן – ראה ליצירת נוגדנים מנטרליםהש

במקרים שבהם משפיע הפתוגן בצורה בלתי הפיכה( כמו במצב של פוליו) .אלו נועדו למנוע אינפקציה, (הפוליו שפוגע בתאי עצב בצורה בלתי הפיכה)

השראה ליצירת תאיT שיוכלו להתמודד מול זיהומים ציטוטוקסיים .ולארייםאינטראסל

שישמר לאורך זמן עם תופעות , חיסון פראקטי שניתן לתת ביעילות – ישימות .לוואי מעטות ועלות נמוכה

יתכנו מצבים בהם חיסונים יובילו להורדה בתחלואה –חיסונים כאמור אינם יעילים

חיסונים ארים יכולים להועיל במידת מה אך ללא שינוי הרמה , שמקורה בפתוגן מסויים .הבאזלית של תחלואה

:יצרת נגיף מוחלש יכולה להיעשות במספר צורות

יפים סלקציה זו נעשית לגבי נג –סלקציה של נגיפים העוברים גידול על רקמה קופית את אלו מגדלים על רקמה אנושית על –שלא מצליחים להקשר לתאי הרמה הקופית

.מנת לוודא ובצורה זו יוצרים מנגיפים אלו מוטציות

לא גורם –צורה אחרת מערבת הנדסה גנטית של הנגיפים למתן תוצר לא אינפקטיבי .מחלה של נגיף זה

זיהוי , גישה ניסיונית הטענה של מקטעים מחלבונים פתוגניים –צורה אחרת

ומעוררים את HLA-ומוצגים על ידי מערכת ה APCדטרמיננטות אותן מחדירים לתאי .המנגנון החיסוני

על ידי כלים של ביולוגיה , זיהוי של החלבונים המובילים לתנגודת –שיטה רביעית

פלסמידים אלו מבטאים בתוך תאים , ון זהמולקולארית בונים פלאסמיד את הגן לחלב .ליצור תנגודת חיסונית, תאורתית, עצמים ובצורה זו

כאשר החיסון הוא , וונט'בצירוף של אג( במצב ללא פתוגן שלם)החיסון חייב להנתן

וונט נועד לעורר את הפעלת התאים 'אג, רכיבים מבודדים או רקומביננטים של הפתוגן, אלומיניום הידרוקסיד, אלום –עשה שימוש במלח אלומיניום לרוב נ, מציגי האנטיגן

רובי קידר אימונולוגיה

68

ללא –וונטים אחרים יכולים להיות ממקור פתוגנים שימוש ברעלנים רקומביננטים 'אגו .APC-השפעה טוקסית אך עם אותה הפעלה של מערכת החיסון ותאי ה

קיימות מחלות או אינפקציות טפיליות המערבות תהליכים של הסטת התגובה

כמו באינפקציה של טפיל –על מנת להתחמק מהמערכת החיסונית –יסונית החטפיל של תאי המקרופאג המפנה את המערכת –האינטראסלולארי –הלישמניה

–על ידי הטיה של המערכת , המאפשרת לטפיל להתחמק מחיסול – 2THלתגובת התמודד מול ניתן ל –באמצעות התערבות במגוון הציטוקינים המובילים את התגובה

.הטפיל –הפתוגן

פתוגנים ודרכי התחמקותן ממערכת החיסון

שינויים של אלמנטים על פני הפתוגן חידק בעל מגוון של מעטפות חלבוניות –חיידק הסטרפטוקוקוס פרנאמוניה

וריאטיביות זו של מעטפות הפולי , ופוליסכרידיות המונעות את האופסוניזציה של זההוי מיידי של החיידק כל פעם שהוא חודר באם לא קיימים סכרידים מונעות זי

.נוגדנים המזהים את החיידק טרם השתרשותו אלו משנים את הרצפטורים שלהם באמצעותם –מצב דומה ישנו גם בנגיפי השפעת

שינויים אלו מונעים את זיהוי ונטרול הנגיף –הם נקשרים לתאים אותם הם מדביקים ם שינויים בקאפסולה של הנגיף יכלה להתרחש ולמנוע את כמו ג, על ידי נוגדנים

.זיהויו של זה ביטוי של חלבון אחר בשלבים , שינוי של דפוס ביטוי לחלבוני הפנים של החיידק

.שונים של האינפקציה מחדירת החיידק אפתות -היוצר גידולים, כמו במחלת ההרפס, צור הנוספת היא כניסה למצב רדום

לטנטי בתאי נוירון המעצבבים את –נגיף זה מצוי במצב רדום , על שפתייםכמו , המקטין את מידת זיהויו, בצורה זו אין גם ביטוי של חלבוני הנגיף –השפתיים

עם , נועד למנוע את הרס התאיםבמנגנון ש, 1טיפוס MHCגם תת ביטוי של חלבוני הנגיף נודד לתאים באיזור השפתיים שם הוא מבטא חלבונים –פריצה של המחלה

נגיפיים המובילים לתגובה חיסונית כנגד התאים המודבקים אך לא על אותו תא .מקור גנגליוני בו נותר הנגיף ונכנס למצב רדום שוב עד לפריצתו שוב

טורים על פני תאים מזוהמים כמו במצב של מנגנון אחר הוא של בטוי רצפHMV ,בצורה של ביטוי , אלו קושרים נוגדנים ומונעים את קשירתם של אלו לתא הבולעני

(.נוגדנים-יצירת אנטי)על פני שטח הפנים או בצורת חלבונים מסיסים פתוגנים שונים יוצרים , צורה אחרת של התחמקות היא תוך ניצול של רכיבי הדלקת

אלו נקשרים לכמוקינים –שים הומולוגים לכמוקינים וציטוקינים שונים ומפרי .וציטוקינים אלו ומנטרלים את השפעת על כלל התגובה החיסונית

אך אלו אינן המסכנות –קיימים מנגנונים שונים המורידים את התגובה החיסונית

.יתהנלווים להחלשה של התגובה החיסונ –אלא זיהומים משניים –את הפרט אלו נקשרים לחלבוני –צורה נוספת היא על ידי הפרשת סופר אנטיגניםMHC

Bותאי Tומובילים להפעלה לא ספציפית של תאי , בצורה לא ישירה אלא מהצד .המוביל לתמותה כללית של תאים אלו והחלשה של המערכת

לסילוק להמשכותה ולא , בפרטים שונים קיימת הטיה של המערכת לעידוד המחלה

.הפתוגן

רובי קידר אימונולוגיה

69

מחלות חסר חיסוניותקיימות מוטציות שונות המוביליות לפגמים שונים במערכת האימונית הפוגעים

רב שכבתיות של כלל המערכת החיסונית המאפשרות מידה , בפעילותה בפרטים שונים .מסויימת של שרידות אנשים אלו

:בין כלל פגמים אלו ישנם בפרטים –יינות והפעלת תאי הלימפה השונות פגמים בגנים המכתיבים את התמ

ופרטים אלו נדרשים לאנטיביוטיות ולעיתים , אלו אין תגובה אינאייט כמעט .להשתלות של מערכת חיסון

אלו מונעים את הבשלת תאי ה –פגמים המונעים את התפתחות התימוס-T .ומכאן פעילות פחותה של מערכת החיסון

ני הקיימים פגמים נוספים של חלבוMHC – אלו מטים את התמיינות תאי ה-T .השונים לכאן או לכאן ולחסר יעילות של התגובה החיסונית

פגמים בסינתזת נוגדנים. פגמים ברכיבי משלים. פגמים במערכות הרג חיידקים במקרופאגים.

אך ברובן קיימת רגישות , חלקן הקטן ביותר הוא ליטאלי –ונדירות –אלו מחלות שונות

כאשר סוג הזיהומים בהן מרבה הפרט לחלות יכול , רת לזיהומים חוזרים ונשניםמוגב .להקנות אינדיקציה מסויימת לגבי המוטציה או החסר החיסוני

חסר חיסוני זמני

אלו מתרחשים –קיימים מצבים של חסר חיסוני לפרקי זמן מוגדרים ולא מחלטים

חודשים הילוד מוגן על ידי 3עד גיל , חודשים לשנה 3בין גיל , במצב שלאחר הלידהחודשים אלו נעלמים ומתפרקים והילוד חשוף 3לאחר , של האם IgG-מערכת נוגדני ה

.לזיהומים

מראים מאפיינים שונים של 3Cכמו מערכת ה – פגמים שונים של מערכת המשלים, ל ממחלות המערבות פגמים ביצירת קומפלקסים אימוניםהח –מחלות שונות

פגמים אחרים מובילים למחלות אחרות עם פגיעות נקודתיות בהתאם למרכיב .חסר או לא מתפקד –שנפגע

יתכנו פגיעות באנזימים המניעים את הפרץ החמצני – פגיעות בתאים הבלענייםאלו מקטינים את , שיועד להרוג את הפתוגן( יצירת חומרים טוקסיים ומחמצנים )

יתרתם מתרבים ומשגשגים ויכולים -חלק מהפתוגנים מושמדים, הרג הפתוגן .לרוב להוביל לתמותת הפרט

אלו מובילים –ים פתוגניים כמוכן קיימים מנגנונים שונים המונעים על ידי אלמנט

חיידקי השחפת , לדוגמא במחלת השחפת, לפגיעה בפעילות של תאי מערכת החיסוןבכך ניצל החיידק ונעשית הערמה על –מונעים את איחוי הליזוזומים עם הפאגוזום

.המערכת והתחמקות מתגובה חיסונית

ון הוא השתלות או במרבית המקרים הפתר, קיימות מוטציות שונות הליטאליות לפרט .טיפולים אנטיביוטיים להתמודדות מול הזיהומים

רובי קידר אימונולוגיה

70

.תסדנאו

1סדנא

.אימונולוגיה של סרטן

?(של סרטן)מהי ממאירות :סרטן

אימוץ זהויות , הינו תהליך המערב התנתקות של מערכות ממנגנוני בקרה, תהליך סרטניאימוץ יכולות תנועה של , חדירותיכולת , חריגות שלא היו קיימות בתא ראשית לכן

יוגנזה הנדרשים לשרידות 'תהליכים אלו נלווים לגיוס מנגנונים שונים כמו אנג, התאים .המערכת הסרטנית

:מערכת סרטנית מערבת מנגנונים מולקולאריים שונים

סינתזה של חלבונים פרוליפרטיביים ביתר. עמידות בפני מוות מתוכנן.

יכולת נדידה. פלישה לרקמות ומהןיכולת. יוגנזה'גיוס תהליכי אנג.

.מערכות אלו מתאפיינות ביכולת נטרול של מנגנוני הגנה שונים

כמו גם ביטוי של מנגנונים ומערכות המאפיינות את התקופות העובריות השונות וחריגות .אינן קיימות לאחר הלידה –במצב בוגר

שוני זה בא ליידי ביטוי באופי הזיהוי , סרטן נבדל מבחינה אימונית מהפתוגנים השונים –תאים אלו מאחר ומבטאים אלמנטים עצמיים , של תאים אלו על ידי מערכת החיסון

בניגוד לפתוגנים ותאים נגועים )אינם מזוהים על ידי מערכת החיסון –לרובת תקינים .ולפיכך חומקים ממנה( בפתוגנים

מערכת החיסון כן מצליחה לזהות תאים למרות כל זאת קיימות סיטואציות ושנות בהןאלו מתרחשים עם הפרשת יתר של אלמנטים המגרים את הפעלתה , כזרים –סרטניים

.MHC-כמו גם הצגה של אלמנטים מוטנטים על ידי מערכת ה, של המערכת החיסונית

הסרטן מתאפיין ביצירה של סביבה אויינת לפעילות המערתכ החיסונית ולמרכיבים ומבחינה זו משבשת בצורה נוספת תגובה אימונית –שונים של מערכת זו התאיים ה

.וזיהוי של האלמט הסרטני כפתוגני לגוף

התגובה אימונית מחולקת לשלוש קטגוריות שונות המתארות פאזות שונות של התגובה .וזו מראה התנהגות דומה גם במצב של סרטן –החיסונית

4-מערכת כללית של תגובה מיידית ב – תגובה של המערכת האינאית ואינה נוגעת –זו אינה מערכת ספציפית –השעות הראשונה עם חדירת הפתוגן

.למצבים כרוניים כמו זו של הסרטן מערכת מעט יותר –ימים 3שעות עד 4החל מ תגובת ביניים/תגובה משנית

אלו –דייות זהוי מאפיינים משותפים לקבוצות יחו –ספציפית של קבוצות שונות זו מניעה את –תגבות המגשרות בין התגובה האדפטיבית לתגובה המיידית

אלו פועלים לפי דפוסים מולקולאריים כמו רצפי סוכרים , התגובה האדפטיבית .רצפי נוקלאוטידים שונים, במבנה מרחבי מוגדר מוגדרים

רובי קידר אימונולוגיה

71

אחר אלו ל –תגובה העוקבת את שני התגובות הראשונית – תגובה אדפטיבית, באם המערכת לא התמודדה וחיסלה את האלמנט החודר –תהליכים אלו

אזי –עדיין נותר מחולל הדלקת שלא מזוהה על ידי מנגנוני המערכת האחרים המוליכים את APCאלו מונעים על ידי תאי –נכנסים תאי המערכת לפעולה

.אלמנטים הפולשנים ומעוררים תגובה יידנית ספציפית ומבוקרתהשונים המהווים חוליה עיקרית T-עיקר פעילות המערכת מתרכזת בתאי ה – וריהבתא

.בתגובה

8CDהפעלה זו מניעה תאים אלו להתמיינות של התאים לתאי , עוברים הפעלה T-תאי התאים אלו , עם הרחבה שבטית של קבוצת התאים המתאימה לתגובה היחידנית 4CDאו

יעילותם הפונקציונאלית נדרשת את קיומם –עם הפעלתם הופכים לתאים אפקטורים .של מערכות בתאים אלו להתמודדות מול האלמנט החודר

אלו –ויכולות הכרת אנטיגן TCR ,MHCעל אלמנטים אלו נמנים הרכיבים השונים כמו .אלמנטים ההכרחיים לפעילות המערכת בתגובה מול תא המטרה

לה של מערכות הצגת אנטיגנים הפע, בתאוריה,נדרשת –במערכת הרקמה הסרטנית

של האלמנטים הסרטניים נדרשת אינטראקציה בין תאי דנדריט עם אלמנטים שם תהיה –תא זה נדרש לנוע לבלוטת הלימפה –חלבוניים של הרקמה הסרטנית

.הפעלה של אתים אלו והתמינותם על מנת להתמודד מול האלמנט הסרטני

היא על –אחד המנגנונים באמצעותם מתמודדים תאי הסרטן מול המערכת החיסנית שלו ומונע הפעלה והכרה של זה על ידי מערכת 1טיפוס MHC-ידי השלה של אלמנט ה

.8CDתאי הלימפוציט

המבקרים את התגובה Tregתאי ה –אחת הבעיות של המערכת היא מנגנוני הבקרה מערכות הלימפה הללו מצוייות , Tאלו מונעים תגובה מוגברת של תאי ה –החיסונית

בתהליכי בקרה המונעים פרוליפרציית יתר והתמיינות מופרזת של תאי המערכת על .מנת להוביל תגובה מבוקרת ומוגבלת בזמן והיקף

אלו תהליכים שלא –הפעלה של תאים אלונדרשים תהליכים של קוסטימולציה

מערכות אלו , אין את מערכת הקוסטימולציה –ור הרקמה הסרטנית מתרחשים באיזהשפעותיה של זו נמשכות פרק APCמתרחשת קוסטימולציה ראשונית על ידי –תלויות

שלאחריו בהנתן חסך בקוסטימולציה נוספת תאי הלימפה יעברו –זמן מוגבל רטנית אין את ברקמה הס, זהו חלק מאותו מנגנון הבקרה של מערכת זו –אפופטוזיס

.הסמנים הקוסטימולטורים ולפיך מורידים מיעילותה של התגובה והרקמה שורדת

תגובה אדפטיבית היא תגובה יחידנית לרצפים חלבוניים שונים המוצגים על –כאמור , חומצות אמינו 9אלו שרשראות פפטידיות באורכים של –השונות MHC-ידי מערכות ה

–יתמית ניתן לראות כי אין אקראיות בפפטידים המוצגים במערכת זו לו בוחנים אלגורהלו יוצרות קונפיגורציה הידרופובית יחודית –אלו מתאפיינים באיזורים שמורים

.MHC-המתאימה לגרוב של חלבון ה

סינפסה אימונוגנית

יוצר ריכוז של חלבונים –או תא המטרה שלו APCהלימפציט עם אינטראקציה שלו מול –אלו בונות סינפסה של הלימפוציט מול תא המטרה –ות מולקולאריות שונות ומערכ

בתהליך זה מעורבות מולקולות הצמדה שונות ומערכות תקשורתיות בין התאים מערכת הההצמדה יוצרת אחיזה בין שני התאים ויצירת סביבה מבודדת על ידי , השונים

האיטום נועד )יטוטוקסים מהתא בתווך זה מופרשים חומרים צ, יצירת טבעת סינפסית (.לבודד את החומרים משאר הרקמה ולפעול ספציפית על תא המטרה

רובי קידר אימונולוגיה

72

ופרפורין Bכמו מולקולת גראנזיין –עם הפרשת חומרים על ידי התא הציטו טוקסיים אלו מאפשריים מעבר של אלמנטים פרואפופטוטיים Bהמאפשר את מעברת גראנזיין אלו מניעים שרשרת תגבות חלבוני , בתא המטרה שמנעים תהליכים אפופטוטיים

.קספאזה שונים ומות התא

IL-2 הינו ציטוקין המהווה חלק מקבוצה של אלמנטיים המשפעים על תיא ה-T , אלוומהווים חלק מהאלמנטים השונים T -אלמנים חיוניים והכרחיים לשרידות תאי ה

ם כמו גם מעורבות בהפיכת השוני T-והציטוקינים הנדרשים לפעילות ושרידות תאי ה (.החיוני לתהליך זה IL-15כמו )לתאי זיכרון Tתאי

אימונותרפיה של סרטן

T-תהליכים שונים מערבים הפעלה מוגברת של תאי ה

חיסון– in vivo. תהליכי מיון חיצוניים בex vivo.

Tכמו כן תהליכים לא שאינם מערבים תאי

הנדסה גנטית.

חיסוןאלו יכולים להוות אלמנט חיסוני , יכולים להדגם מגידולים שונים בבני אדם תאי סרטן

הפיכה של אלו לחיסון נדרשת העלאת האנטיגניות של אלו על ידי , או רכיביהם .וונטים למינהן'אג

כיצד יכול גידול שמקורו באדם אחד להיות אלמנט משמעותי –כאן עולה הבעיה ?ביצירת תנגודת חיסונית בפרט אחר

–לשם כך משתמשים בהנדסה רקומביננטית המאפשרת יצירת פפטידים שונים .4CDחלבונים המשמשים במערכות אלו ונצפו כפעילות בעוררות של תגובת

אלו מכילים קסטה הורסת , טכניקת חיסון נוספת נעשית על ידי וקטורים נגיפיים

ל הפיכת רקמות ובצורה זו ליצור מצב מלאכותי ש, המכילה חלבון סרטני כלשהו .של התוצרים החלבוניים עם חדירת הוקטור הנגיפי APCלרקמות

המדמה את המצב בדומה להזרקת הוקטור )DNA או DCשיטות אחרות הן חיסון של

(.הנגיפי

שם –אלו לא יעילות במערכת הסרטנית CD4כלל אלו מובילים לתגובה עיקרית של .בתאוריה, את הגידולההורסות 8CDנדרשת תגובה קטלנית של

?מה קורה עם חיסוןאלו הודבקו בוירוס שהוביל לביטוי של אלמנט )עם החדרה של תאים סרטניים מומתים

עם אלמנט המגרה את מערכת החיסון כמו גיוס של מקרופאגים שונים יש ( מגייסהפעלה מקומית של מערכות אלו ומאפשרים הכרה מוגברת של אנטיגנים סרטניים

לפעול סיסטמית גם מחוץ לאותו איזור הזרקה ומכאן להתמודדות מערכת שיכוליםמחקרים שונים הראו יעילות של מנגנון זה בהתמודדות מול גרורות , החיסון מול הגידול

.סרטן בריאה

.אך זאת לא ללא בעיות בכלל

<מצגת>

...בקיצור –החיסון היה יעיל MHCכאשר קימים מצבים בהם אין מערכת קוסטימולטוריים של –אבל לא ממש

.1טיפוס

רובי קידר אימונולוגיה

73

תרפיה אדפטיבית

בפרטים אלו ניתן לנסות שיטה , בחולים מטאסטטים לא ניתן לראות יעילות של החיסוןהסביבה שיוצר הגידול , כנגד הגידול הסרטני Tהשתלה של מערכת תאי , אחרת

על ידי הוצאה של תאי , חיסון באותה סביבההסרטני יוצרת אפקט מסרס על מערכת הT 2לאלו מוסיפים –מאותה סביבה סרטניתIL אלו –המניע את אלו לפרוליפרציה

של ex vivoעם פרוליפרציה ב , שמכירים את הגידול אך עברו טולריזציה Tלמעשה תאי ם הראו ואת אלו לאחר הגדלת הקלון מחזירים לחולה ובניסויים קליניים שוני -Tתאי ה .יעילות

המורידה את Tכמו גם הצורך בהרס מערכת , טיפול זה מראה חסרים עקב היותו יקר

.Treg-הריסון והבקרה של תאי ה

TCRבאמצעות הנדסה של –הפתרון האפשרים למצבים אלו מוצאים בהנדסה גנטית תו חלבונים או, וירוס-מחדירים גנים אלו על ידי רטרו, יחודי למאפיינים על פני הגידול

מהונדסים מבוטאים על ידי לימפוציטים ומאפשרים תגובה המוביל לרגרסיה של הגידול .הסרטני

גם כאן קיימת בעיה

MHCכלל תהליכים אלו מובילים לסלקציה של גידולים המראים מחיקה של ביטוי .תלויה בזיהוי זה Tמאחר ומערכת ליפוציטים –על פניהם 1טיפוס

זאת על ידי , TCRמכאן עולה אפשרות של הפעלה ישירה של מסלולים תוך תאיים של

הינדוס מולקולות חלבוניות המורכבות מראש דמוי נוגדן המזהה אלמנטים סרטניים וזנב TCR-והפעלה של התהליכים המופעלים על ידי ה Tהמאפשרים הגבה עם תאי ה

.והתגובה כנגד הגידול על ידי המערכת החיסונית

2סדנא

.השתלות מח עצם במצבי סרטן

תאי גזע המטופויטיים הינם אלמנטים משמעותיים בעלי פוטנציאל בטיפולים שונים של .מחלות המערכת ההאמפויטית

מדי שניה , תאי הגזע ההמאפוייטים הינם מערכת החיונית בבניית תאי הדם השוניםסדר גודל )אלף תאי דם לבנים 120-וכ, מליון תאי דם אדומים 3יוצרת מערכת זו קרוב ל

(.1000פי –העולה במצבים של זיהום

?באילו מחלות נעשה שימוש בפרוצדורת השתלה של מח עצם

כמו במצבים של מחלו )מחלות בהן קיים חסר של מח העצם או אחד מרכיביו (.בהן יש פגם ביצור תאי דם לבנים –בועה

כמו בטלסמיה , פגם גנטי –אים מסויימות מחלות בהן קיימים פגמים בשורות ת .שם יש פגם ביצור הגלובין שבכדריות האדומות –

מחלות אוטואימוניות.

מחלות ממאירות של המערכת ההמאטולוגית. o לוקימיות שונות. o נוירובלאסטומה. o מחלות אחרות...

חלק מהגידולים מוצקים.

רובי קידר אימונולוגיה

74

SCT – השתלות ממח עצם.

:שונותאלו מתחלקות לשני גישות הקודם לו קצירה של תאי גזע , טיפול כימי רב עצמה, עצמיים – יגניאיותאוטול .1

.ושימוש באלו לטיפול אימוני, "תיקון"עצמיים שעוברים התאמה , מקור מח עצם חיצוני עם מידת תאימות גבוה –חיצוניות – אלוגניאיות .2

-ימום בלרוב אלו מתאימים מקס –לעיתים רחוקות )הורים – HLA-במערכת ה .אחים, (ולעיתים נדירות התאמה מלאה לנתרם 50%

30%, מכלל המקרים בישראל 50%)הינה לרוב נמוכה תדירות ההתאמה לרוב ביתרת מקרים אלו נדרשת פרוצדורה אוטולוגינאית( ב"בארה

בחולים ללא תורם מתאים נעשית סקירה של אוכלוסיות אם אפשרות למציאת תורם בן

( נתונים)ביתרת העולם מאגר גדול של תורמים 1:200000לעומת ,ביהודים 1:50000 .בהינתן כי אין תורם משפחתי, מאפשר מציאה של תורם מתאים

.סוג של תאי גזע המאפוייטי שיכול לשמש מקור למח עצם –תאי דם טבורי

:לקיחת דגימה של מח העצם מתורם

דגימות אלו , שנילקיחת דגימה על ידי ביופסיה מעצמות האגן בתהליך פל .1אלו נודדים לעצמות שם , עוברות סינון וניקוי שלאחריו משתלים בעירוי לחולה

.הם משתכנים .מערכות דגימה אחרות .2

בהשתלה של איבר יש סיכון של תקיפת , עם השתלה ישנו סיכון של דחית השתל

–ישנו סיכון של תקיפה הפוכה -SCTאך מנגד ב, השתל על ידי המערכת החיסוןמאחר ומח עצם מכיל גם אלמנטים אימוניים דמיים שיכולים , השתל את מערכת העצמי

(.השתל דוחה את הגוף)להתפתח ובהמשך לתקוף את האיברים העצמיים .לשם כך יש טיפול מכין המדכא את הדחיה

GVHD – אלו יכולים להתפתח לשני צורות , השתל דוחה את הגוף –מחלת דחיה– מהשתל Tבמצבים אלו תאי ( יום 100-מעבר ל)וכרונית ( וםי 100עד )אקוטית

.כבד ואחרים, עור –תוקפים איברים שונים בגוף המושתל

על מנת להתמודד עם מחלות אלו נדרש טיפול מקדים של אימונוסופרסיה על מנת מערכת זו חשוב –טיפולים אלו מבוססים על מערכת תרופות , למנוע מחלות אלו

.שתהיה בררנית ללא פגיעה בתאי מח העצם

BMT אלו , זיהומים נבדלים בתקופות השונות לאחר ההשתלה, מלווים בזיהומים שוניםמתרחשים לרוב עקב חולשה והתאוששות איטית של המערכת החיסונית המתהווה

.לאחר ההשתלה

בסלקציה שלילית , ממח העצם שונים Tעל ידי סינון של תאי GVHDניתן למנוע מחלות .34CDאו סלקציה חיובית לתאים המאפוייטים מסוג , כנגד פרקורסורים לתאי לימפה

?GVHDמה המקור למחלות –נשאלת השאלה

ניתן היה לצפות כי קיימת חזרה BMTבמצבים שונים של לוקימיה ומחלות המצריכות ם מצב של שתל לעומת כלומר קיי, של המחלה בתקופה מסויימת לאחר ההשתלה

החדשים תוקפים T-תאי ה –ללא סינון של תאי הלימפה BMTלו מבצעים –לוקימיה הרי לא ניתן לנקות לחלוטין תאים סרטניים בפרוצדורה )את שיירי התאים הסרטניים

שעבר סינון לתאי לימפה אין BMלעומת זאת לו לוקחים תאים מתאום או ( הטיפוליתומכאן Tהתאמה מלאה או חסר בתאי -NON-SALFהסרטן כ את המערכת המזהה את

רובי קידר אימונולוגיה

75

שיירים של תאים סרטניים שחמקו מהטיפול שיכולים להוביל לחזרת המחלה בתדירות .GVLגבוהה יותר מאשר במצבים של

הראו אחוז קטן של חזרת המחלה הסרטנית לעומת GVHD-נצפה כי באלו הלוקים ב .מסוננים מתאי לימפה BMTמצבים של התאמה מלאה בתאומים או ב

התאוששות מהרס מח העצם –התקופה בה אין מערכת חיסון -תקופת ציטופניה

.המושתל BMהעצמי והסרטני ועד לפעילות מלאה ותקינה של

על ידי מתן ערור על ידי , דם פריפרי מכיל תאי מח עצם באחוז נמוך מאוד בדרך כללGCSF לדם ודגימה של אלו במקום התהליך ניתן להעלות מוביליזציה של תאים אלו

.הפלשני של ביופסיית מח עצם מהאגן

אלו , לא נמשכת עד סוף חייהם של המושתלים, אימונוסופרסיה הינה זמנית .GVHD-נועדו לבקרה של מצבי ה

GVHD כבד , עור –הינה מחלה הטרוגנית בבחינת תסמינים שונים של האיברים השונים .ואחרות ויכול להוביל לתופעות סיסטמיות

, הכנת הגוף לקראת השתלה –התהליך הראשוני של התניה , GVHDפתופזיולוגיה של

אלו מובילים להפעלה והשפעה , זה מוביל לשחרור של פקטורים אינפלמטוריים שוניםת תאי למרות ההתניה הנעשית למושתל שורדים שורו, על מערכת הלימפה המושתלת

APC אלו עוברים תקיפה על ידי מערכת תאי ה-T המושתלים אלו בנוסף לתגובה של .עור וכדומה –מובילים לפגיעה ברקמות שונות כפי שהוזכר MIHCמערכת

, לכלל אלו קיימות תרופות שונות המבקרות ומנסות לטפל החל משימוש בסטרואידיםבמצב טרם Tציה ואקטיבציה של תאי אלו מנסות לעכב רגול –ציטוטוקסינים ונוגדנים

.המחלה

אלו על ידי טיפול מותנה טרם –קיימות אפשרויות שונות של טיפול מייאלואבלטיבי ליצור טיםול אימונוסופרסיבי מוקדם ולווסת את הטיפול מאוחר יותר –ההשתלה

.בטיפול תאי על ידי הוספה של תאי לימפה מהתורם טיפול בגידולים מוצקים

גידולים , בשלבים קריטיים, י השתלה של מערכת חיסון חדשה ניתן לסלקעל יד .מוצקים

GVHDמודולציה של המערכת החיסונית במצבי

אלו מתאפיינים בפלסטיות ומהווים אלמנט משפיע על השתלה –תאי גזע מזנכימאלים

של תאי גזע בבקרה על אגרסיביות של תאי א וכן בקרה של תהליכים אחרים ...ות השתל במושתלבהתפתח

תאים מזנכימאלים אלו מאפשרים את האימונו מודולציה שמתמודדת עם מצבים חמורים

ואינה –השפעה אימונומודולנטית של תאי המזנכימה הינה סיסטמית , GVHDשל .GVHDנדרשת במצב מקומי של תאים אלו באיזור התגובה של

SCפלסטיות של

, הינם בעלי פוטנציאל התפתחותי נרחב המאפשר טיפולים למצבי שונים HSCתאי ניתנים לשימוש בטיפול ( מזנכימאליים SC) MSCתאים אלו בשילוב או בחלופה של תאי

.על ידי עירוי איזורי של תאים אלו –כמו מומים בלב –של מקרים מסויימים

ציטוקין המייעל את פעילות IL-7-שיקום חיסוני נוסף יכול להיות על ידי שימוש ב .התימוס גם בבוגרים ואיתו את ההתאוששות של מערכת החיסון המושתלת

רובי קידר אימונולוגיה

76

–מודל מסויים של בחינת אימונו מודולציה בין שני פרטים הוא המערכת העוברית אך אין דחיה בין שני , לעיתים קיימים מצבים של מעבר מונוציטים מהאם לעובר ולהיפך

אלמנט המופרש כבר בשלב הביצית המופרה שנוכח משך כל מסתבר כי ישנו , אלו .זה מבצע מודולציה המונעת דחיה בין האם והעובר, ההריון עד ללידה

3סדנא

מחלות אוטואימוניות

נועדה למעשה להגן על הגוף מפני חדירה של גורמים פתוגנים כמו –מערכת החיסון .גם תפקידים נוספים שונים

:מחולקת לשני מחלקות שונותמערכת זו

(.הארכאית)המערכת האינאייט (.הסתגלנית)המערכת האדפטיבית

.אלו נבנות מקבוצות תאים שונות

הרג , החל פאגוציטוזה של הפתוגן –מערכות אלו כוללות פעילויות של רכיבים שונים ן הרג ישיר נטרול אלמנטים פתוגניים באמצאות נוגדנים וכ, תאים עצמיים נגועים בפתוגן

.של הפתוגן על ידי ליזיס באמצעות מערכת המשלים

העמידות העצמית

אלו מובילים להשמדה של גורמים –המערכת החיסונית מכילה מרכיבים בקרתיים , התאוריה גרסה כי מערכת זו פועלת באופן מוחלט, אוטוריאקטיביים או שיתוקם

.בתהליך המתרחש בתימוס וקשריות הלימפה הפריפריות

אין השמדה מוחלטת של הגורמים , מסתבר כי פעילות המערכת אינה מוחלטתתופעה כזו , יות תקינות בגוףזאת משום שאלו נדרשים לפעילו –האוטוריאקטיבים

תאים אלו מזוהים על פי , מתרחשת בתהליך ההזדקנות ומוות של תאי אריטרוציטזהו תהליך תקין של –אלו מזוהים על ידי תאים בטחול ומסולקים –אלמנטים עצמיים

.אוטואיאקטיביות בגוף

ת העצמית של אל מחלות בהן נוצר פגם ושבירה באיזון העמידו –מחלות אוטואימוניות המערכת החיסונית

APECED

המצוי מטבעו ( חלבון רגולטורי) AIREאלו מתאפיינות בחלבון המכונה , מחלה מולדתחלבון זה מוביל –המזהה עצמי Tחלבון זה עם הגבה מול תא –במצבו הפעיל , בתימוס

זו פוגמת –בחולים קיימת מוטציה בחלבון , האוטוריאקטיבי Tלהשמדה של התא .האוטוריאקטיבים Tתפקודו הסלקטיבי בתאי ב

IPEX גם כן גן זה נותן תוצר לחלבון רגולטורי בתאי , מופיעה לרוב בזכרים – Xמחלה קשורת

T רגולטורים המוביל להשמדת תאT המזהה את העצמי.

אלו המובילים להופעת תאים אוטוריאקטיבים , קיימים מנגנוני שבירת עמידות מגונים .סלקציה של אלוללא

?כיצד זה מתרחש –הכרת אלמנטים עצמיים תוך תאיים

רובי קידר אימונולוגיה

77

, קיים שחרור של מרכיבים שונים מתוך התא –אם מות של תאים בתהליך אפופטוזיס מוביל , פגם במנגנוני סילוק אלו , במצב רגיל אלו מסולקים על ידי מנגנונים שונים בגוף

מה שיכול להוביל להכרה והפעלה –להשהיה של רכיבים אלו בסביבה החוץ תאית .של תאי מערכת החיסון בהכרה של אלמנטים אלו

מנגנון החיקוי המולקולרי

קיימים מצבים בהם פתוגנים שונים מסגלים לעצמם מבנים חלבוניים או אנטיגנים הכרה של אלו על ידי מערכת החיסון יכול , שונים בעלי מידת דמיון לאנושי, אחרים

.של מערכת החיסון כנגד עצמיים בעקבות זאתלהוביל לתגובה המבטא אנטיגנים בעלי מידת , מצבים כלאו ניתן לראות במצב של זיהום סטרפטוקוק

חדירה של פתוגן זה בלא טיפול מספיק יכול להוביל –דמיון לחלבון מיוזין לבבי זה , להווצרות נוגדנים כנגד אותו אלמנט אנטיגני בעל דמיון לחלבון המיוזין הלבבי

שם מצוי –לתקיפה של נוגדנים אלו את מסתמי הלב , עקב הדמיון, בתורו יכול להוביל .וכן את הנזק הנגרם כתוצאה מאוטוריאקטיביות –המיוזין הלבבי

:נשאלת השאלה

האם די בפגמים במערכת החיסונית על מנת לפתח מחלה אוטואימונית או נדרשים ?חלות אלואלמנטים שונים נוספים על מנת לפתח מ

המעלים את , כמו הורמונים –למעשה ניתן לראות כי אכן קיימים אלמנטים שונים .הסיכון לחלות במחלות אוטואימוניות

נמצאו קשרים , נתונים שונים מראים נפיצות של מחלות אוטואימוניות בהעדפה בנשים .בין הורמון האסטרוגן המשפיע על תהליכי התפתחות של מחלות אוטואימוניות

מחלות אלו מושפעות משלושה שדות פקטורים שונים המובילים להופעות של מחלות

:אלו .גנטיקה .1 .סביבה .2 .פגמים בבקרה של המערכת האימונית .3

:ות אוטואימוניות משתמשות באותם מנגנוני ריאקציה על מנת לבוא לידי ביטוילמח

אנאפילקטית – 1תגובה מסוג הפעלה של תאי מאסט , בתגובה לחדירה של אנטיגן IgEתגובה זו מערבת נוגדני

על ידי הפרשה של היסטמינים ( דלקתיים)ובאזופילים המשחררים אלמנטים שונים .ופרוסטגלנדינים המובילים להשפעה מוגזמת היכולה להסתיים בשוק אנאפילקטי

ציטוטוקסית – 2תגובה מסוג אלו מערבים את מערכת המשלים , תגובה כנגד אלמנטים על פני שטח תאים עצמיים

.IgG-ו IgMונוגדנים מקבוצת

3תגובה מסוג לו , בתהליך זה נוצרים נוגדנים אלו יוצרים קומפלקים עם אנטיגנים אלו נודדים בדםזקים קיים עודף של נוגדנים אלו יכולים לשקוע ברקמות השונות ובצורה זו לגרום לנ

.במצבים אלו נפגעת הכליה בעיקר –ברקמות אלו

מתווכת תאית – 4תגובה מסוג כמו , חשיפה ראשונה לא תוביל לתגובה, תגובה זו מצריכה חשיפה משנית לאנטיגן

.אלרגיות למתכות ולטקס, במצבים של מבחן עור לשחפת

מגוון המחלות האוטואימוניות :וניותקיים צמד קבוצות של מחלות אוטואימ

מחלות הפוגעות באיבר מוגדר – יחודית לאיבר. מחלות הפוגעות בצורה כלל מערכתית – סיסטמיות.

רובי קידר אימונולוגיה

78

מחלות בתגובה ציטוטוקסית

מחלה של בלוטת התריס –מחלת גרייבס

, הזעה מוגברת ונטיה למצבי רוח, עצבנות יתר: נפוצה יותר בנשים עם הופעות של .ירידה במשקל ודפיקות לב, הצווארעם נפיחות סביב העיניים ואיזור

נוגדנים אלו , במחלה זו נוצרים נוגדנים כנגד הרצפטורים להורמון בלוטת התריסשכן לרוב נוגדנים , באופן חריג, משפעלים את הרצפטור והפעלה של הבלוטה ביתר

.נוהגים לחסום פעילות של רצפטורים ושיתוק של אלולהופעת יתר של טירוקסין המופרשת על כתוצאה פעילות היתר של הבלוטה מוביל

.זה בתורו מוביל להופעה של כלל התסמינים המאפיינים את המחלה, ידי הבלוטה .הוצעת הבלוטה המלווה במתן אקסוגני של הטירוקסין :טיפול

.חולשת שרירים רצינית מיאסטניה גראביס, בנשימהמחלה זו מתאפיינת בחולשות של שרירים המלווה בעייפות עם קשיים

מחלה , כאשר המצב יכול להתדרדר לחולשת שרירי הנשימה ומוות מחנק' בליעה וכו .זו אופיינית לרוב בנשים

אך אלו –במחלה זו כמו בקודמת נוצרים נוגדנים כנגד רצפטורים לאצטיל כולין אלו מונעים , חוסמים ומנטרלים את פעילות הרצפטורים הללו ומונעים העברת אותות

.האצטיל כולין לרצפטור והפעלת השריראת קישור .מתן תרופות אימונוסופרסיביות או אנלוגים לאצטיל כולין: טיפול

איבריות-מחלות רב

.מחלת גודפאשטר

במחלה זו נפגעים אלמנטים של –מחלה זו מאפיינת פגיעות של תאי הריאה והכליה תהליכים אלו מובילים , הממבראנה הבאזלית על ידי נוגדים ותהליכים דלקתיים

עקב ירידה בערכים , המובילים לבצקות בגפיים)לתופעות של חלבון בשתן .או דימומים מדרכי הנשימה( האוסמוטיים של הדם

.תרופות אימונוסופרסיביות :טיפול 3מחלות מתגובה טיפוס

מערכתית אדמנתיתבת אז

מחלה אוטואימונית עם פגיעה דלקתית רב מערכתית המערבת מגוון רחב ביותר .של נוגדנים( 100מעל )

עם שכיחות גבוהה בנשים מאשר 0.004-0.007%-מחלה זו מופיעה בשכיחות של כ .בגברים וכן בקבוצות שחורים יותר מאשר בלבנים עם הופעה קשה יותר של המחלה

הדרכים מהן נובעת המחלה היא השהיה ממושכת של רכיבים תאיים בדם אחת .ליקוי במנגנוני הסילוק של אלמנטים אלו, מתאים שעברו אפופטוזיס

החשובים בסילוק האלמנטים 4C-ו 2Cכמו כן פרטים עם ליקויים ברכיבי המשלים .העצמיים שנותרים לאחר אפופטוזיס

פצעים , פגיעות עור אופייניות לפנים, חום, שהחול, כאבי פרקים: ביטויים קלינייםפגיעות , (פריטודיטיס, פריקרדיטיס, פלאוריטיס)פגיעה בקרומים שונים בגוף , בפה

החל מצלקות פגיעות בנפרונים ואחרים אם –הפן הקליני החמור ביותר )בכליה .'וכו( סימנים למצבים כרוניים המדרישים טיפולים אחרים מהמקובל

מצב של זאבת המתאפיין בפגיעה בלעדית לאיזור החיבור בין – אידיתזאבת דיסקו .אלו נדרשים להמנע מחשיפה לשמש, רקמות הדרמיס והאפידרמיס

סטרואידים , המנעות מחשיפה לשמש, המנעות מחשיפה לאסטרוגנים :טיפול .בהתאם לכלל ביטויי המחלה השונים, ותרופות אימונו סופר סיביות

רובי קידר אימונולוגיה

79

מתווכת תאית 4מסוג יות בתגובה מחלות אוטואימונ

1סוכרת טיפוס מותקפים ומושמדים על ידי תאי מערכת , במחלה זו תאי הביתא מפרישי האינסולין

מצב שאינו ניתן לטיפול , מחלה זו הינה מחלה יחודית לאיבר, החיסון ונוגדנים .המראה סימנים לתנגודת לאינסולין 2תרופתי כמו במצב של סכרת טיפוס

(?עם אוטו-או עש) האשימוטעם , את תאי הבלוטה T-מחלה בה נהרסת בלוטת התריס כתוצאה מתקיפת תאי ה

.מאפיינים הפוכים למחלת גרייבס

עייפות ותסמינים אחרים הנובעים מירידה ברמות הורמוני – סימנים קליניים .הבלוטה

–ת עיקריות אלו מתחלקות לשתי קטגוריו.... קיימות מחלות נוספות שלא אוזכרו .יחודיות לאיבר או מערכתיות

4אימונולוגיה סדנא

כנגיף הינו מוגבל לחדירה לתאים על ידי הכרה של רצפטורים , נגיף האיידס הינו נגיף, THעל פני תאי CD4נגיף האיידס מזהה ונקשר לקולטן , ומאפיינים יחודיים על פני התאטן לכמוקינים הקיים על מגוון נרחב של קול CCR5כמו כן ישנו שימוש של קולטני

.תאיםפרטים אלו יותר מחוסנים מפני הדבקות 5CCRבאוכלוסיות שונות בהן קיים חסר גנטי ל

משום שקיימים מנגנונים שונים –אך ללא חסך חיסוני בפרטים אלו , בנגיף האיידס .המפצים על חסך זה

עם השנים , 4CD-אם נוכחות חובה ל ,4CCRההתבייתות של הנגיך הינו תלוי , הטרופיזםכושר התבייתות של הנגיף עולה ויכול לזהות , לאחר הדבקה הטרופיזם של הנגיף יורד

זהו השלב שבו הפרט מגיע לסוף תקופת הנשאות ובתקופה זו הנגיף –יותר רצפטורים י תא, תאי לאנגרהאנס, תאי דנדריט, יכול לתקוף תאים מגוונים יותר כמו תאי מקרופאג

.גליה ואחרים

בתא המודבק יש הפיכה , RNAנגיף , בתהליך הזיהום של הנגיף קיימת חדירה של הנגיףבין היתר קיימת , ורביה של הנגיף, אינטגראציה עם הגנום המארח, DNA-ל RNAשל

-CTLאלו מוכרים כזרים על ידי תאי ה, הצגה של חלקיקי הנגיף על ידי התא המודבק .ונעשית התעוררות אימונולוגית, APCשל הנגיף לתא עם חדירה, NK-ותאי ה

זו מאופיינת –התעוררות אימונולוגית לאיידס מתרחשת לכל אורך תקופת הנשאות כלל , 4CDמסוג Tותאי B-רמות גבוהות של תאי ה, בהפרשה מוגברת של ציטוקינים

.אלו מובילים בסופו של דבר לאי ספיקה אימונולוגית שתוסבר בהמשך

אלו מזהים Tתאי , הינו התא המכווין את פעילות החיסונית ההומוראלית והתאית THתא אינטראקציות אלו מובילות , את האנטיגנים השונים –באמצעות רצפטורים יעודיים

לתהליכים של פרוליפרציה של התאים המזהיים עם הפעלה של מנגנונים תאיים נלווים .כימוקיניים/סיגנלים ציטובאמצעות אינטראקציות ישירות ובאמצעות

.כלל אלו מתרחשים בתגובה נורמאלית כנגד אנטיגן

רובי קידר אימונולוגיה

80

–תגובה אימונולוגית מופיעה בשני מערכות שונות MHCמול הצגת נגיף באמצעות T-תגובה של תאי ה – מערכת הומוראלית .1

.Tוהפעלה של מנגנונים ציטוקיניים לפרוליפרציית תאי ה APCעל ידי 2טיפוס העיקריים המציגים – 1טיפוס MHCהמשתמשת בהצגה של – תאיתמערכת .2

CTLאלו מובילים להנעת תגובה אימונולוגית של תאי , אנטיגנים נגיפיים בעיקרם .המסומן כנגוע –המובילים להרס של התא מציג האנטיגן

חיסול של תאים –התגובה הראשונית עם חדירת הנגיף נעשית בתחילה בתגובה תאית

CTL ומורידים את הנגיף לרמה נמוכה, המשמידים את התאים הנגועים בנגיף.

תאי , תאים היושבים ברקמות הריריות השונות, סטימולציות של המערכת האינאייטבתגובה הומוראלית נלווית עם Tמערכת זו הם אלו המפעילים תהליכי פרוליפרציה תאי

.פרוליפרציית תאים אלו לתגובה תאית

5Rעם חדירת הנגיף , מאטי ניתן לראות הדבקה של איידס ברקמות ריריותבאופן סכינגיף זה נבלע על ידי תאי , (5CCR-נגיף עם טרופיזם ל – 5CRRנגיף שמחייב הכרה של )

עם 4CDשם מעוררת פרוליפרציית תאי , אלו מובילים לבלוטת הלימפה, הלנגרהאנס5CCR ת רביית הנגיף בתא הלנגרהאנס במקביל מתרחש, חיובי כתוצאה מהצגת אנטיגן

.והדבקה של תאי המטרה היעודיים –נשאלת השאלה , האקטיבציה האימונית היא נרחבת, ההדבקה היא מסיבית ועצומה

שנים של 6כיצד זה שנדרשים ? כיצד אלו לא מובילים מיידית לכשל חיסוני ?נשאות לפריצת המחלה

–בעוד תאים , יים במערכת העיכולמצו CD4+5CCR-מסתבר כי זיהום מסיבי של תאי הCCR5 בצורה זו נוצר מצב של רזרווה נרחבת של , נגטיביים מצויים בבלוטות הלימפהאך עם עם , וכתוצאה אין כשל חיסוני מיידי לאחר הדבקה, לאחר הדבקה 4CDתאי

וכן נוצרת 4CD-המשכות ההפעלה האימונולוגית נוצר מצב של תשישות מערכת תאי הבצורה זו גדל מגוון – 5CCRן תאי המטרה של הנגיף ואינו מבויית לתאי הרחבת מגוו

.התאים שהנגיף יכול להדביק ואינפקציה נרחבת יותר של זה

כמו כן קיימת מידה ממושכת של רגנרציה במערכת הלימפה המאפשרת שמירה של מאזן מעבר לסף הארביטרארי בתאי המערכת ומאפשרים את ההגנה מפני זיהומים

.ומאפיינים את השלבים של המחלה, ופיעים מתחת לסף זההמ פתופזיולוגיה

I. חדירה של הנגיף. II. הצמדות של הנגיף לתאים אלו יותר מאשר ( דנדריט)הדבקה של תאי לגרהאנס

.הדבקה שלהםIII. נדידה של הנגיף ותא הלנגרהאנס לבלוטת הלימפה. IV. פרוליפרציה של תאי מערכת החיסון בהשראה של תאי ה-APC וליפרציה של ופר

.הנגיףV. הדבקה והרס של תאיCD4. VI. 4-ירידה מספרית של תאי הCD ( שם בעיקר ישנם –בעיקר במערכת העיכול

(3חיובי 5CCR-ו 4CDתאי

מתחילים זיהומים שונים שבשנים מוקדמות יותר , כשל חיסוני –עם התפרצות המחלה על ידי המערכת , מחלות כמו שחפת שרוסנו קדם התפרצות המחלה, לא פגעו בפרט

.מערכת החיסון מאבדת את יכולת ריסון לפתוגן והמחלה פורצת –החיסונית

הנגיף מדביק את , החיוניים להתביתות הנגיף CCR5אינם מבטאים את Tכאמור מרבית תאי הלימפה 3

ומאמץ יכולת התבייתות לרצפטורים אחרים , 5CCR-כאשר הוא מאבד את החד ערכיות ל T-יתרת תאי ה .לכימוקינים

רובי קידר אימונולוגיה

81

כיס הנגיף בשלבים מתקדמים של המחלה יכולים לפגוע בתאחיזה של פפטידים על בצורה זו מחליש את ההכרה של התאים המתקיפים את התא המודבק – MHC-חלבון ה

.ושרידותו של התא המותקף

לו בוחנים רמות של אלמנטים המושפעים מחדירת הנגיף ניתן לראות שינויים במדדים :השונים

היורדת , ניתן לראות עליה ברמות הנגיף, בשבועות הראשוניים לאחר ההדבקה .1ה באזלית הנמשכת תקופה עד לכשל החיסוני ופרוץ המחלה לאחר במעט לרמ

.שניםעם T-תמותה מסיבית של תאי ה 4CD-בנוסף ניתן לרואת ירידה במספר תאי ה .2

לאחר שנים מתמוטט , אך לא שחזור מלא –התאוששות של המערכת לרמה סבירה ישנו כאשר , ורמת תאים אלו יורדת ומובילה לפריצת המחלה –מאזן תאים אלו

ניתן לראות כי מדדים אלו –הפריפריות לאלו המוקוזיאליות 4CD-הבדל בין רמות ההינה ברקמות הריריות עם מעט שחזור של -CD4עיקר הפגיעה במערכת ה –שונים

אך –תאים ברקמות הפריפריות מראות ירידה ברמתם של אלו , רמות תאים אלותאים 15%הוא ב CD4-תאי ה כלומר רוב הירידה של כמות -שחזור משמעותי

.אלו מתרכזים ברקמות הריריות CCR5-החיובים ל אקטיבציה אימונית –ניתן לראות לכל אורך התקופה פעילות אימונית מוגברת .3

המופרשים או חודרים , ככל הנראה, נגרמת בעיקרה על ידי אנטיגנים חיידקיים( יהום מערכת העיכולז)לדם בתהליך אנטריטיס , מבעד למערכת העיכול הפגועה

הפעלת תהליכי פרוליפרציה של –הפעלה זו מגבירה את מספר תאי המטרה לנגיף .תאי המערכת הלימפואידית

פגיעה זו –הנגיף פוגע במערך החיסוני בעיקר ברקמות הריריות –ניתן להבחין במשוב

חיידקית שם קיימת פלורה )מובילה לחדירה יעילה יותר של חיידקים ממערכת העיכול הפעלה זו מובילה –זיהומים אלו מובילים להפעלה אימונית מוגברת ( משמעותית

בצורה זו עולה , 4CDבין היתר לתאי , לתהליכי פרוליפרציה של תאי המערכת האימונית .והרחבה של הדבקות הנגיף, מספר תאי המטרה לנגיף

כולות הסלקטיביות ניתן לראות כי בשנים הראשונות של ההדבקה קיימת שמירה על י

, שני אלו יורדים עם הזמן, CD-כמו גם על מידת הרגנרציה של מערכת ה, של הנגיף .הנגיף הופך פחות סלקטיבי ומידת הרגנרציה יורדת ומכאן לפריצת המחלה

כמו גם בבוגרים ישנה , עם השנים נוצרת פגיעה של ארכיטקטורת בלוטות הלימפה

זו מובילה לפגיעה ( -Tבהתמיינות והתרבות תאי הגורם מגביל )ההתבלות של התימוס .ביכולת ההתאוששות של מערכת תאית זו

:לו בוחנים את בלוטות הלימפה והמוקזות בשלבים השונים עם זיהום נגיפי של איידס

במצב רגיל ניתן לראות הומאוסטזיס בין בלוטת הלימפה לבין הרקמות הריריות .הריריתנוכחות של אפקטורים במערכת תאי –

עליה –עם חדירה של נגיף האיידס ניתן לראות הגברה של התגובה החיסונית .במספר האפקטורים בבלוטות הלימפה והרקמות הריריות

לאחר השלב של כניסה למצב הכרוני ניתן לראות מאזן הומאוסטאטי ביןאך אם רמה מונחתת של אפקטורים –הדם והרקמות הריריות , בלוטות הלימפה

.ברקמות הריריות והלימפתיות

יש ירידה אל מתחת לסף של –המחלה עצמה פורצת כאשר מאזן זה יורד .מספר האפקטורים

יכול להטות את –מחקרים שונים מראים כי טיפול מוקדם של זיהומים במערכת העיכול

.איידסההומאוסטאזיס שנוצר במצב הכרוני של הדבקת נגיף ה

רובי קידר אימונולוגיה

82

נסיונות שונים של מתן אלמנטים אנטי ויראליים ברקמות הריריות מראים כי טיפול כגון .זה יכול להוות טיפול מונע להדבקה בנגיף

חיסון לאיידס

זו אינה , נגיף האיידס הינו נגיף בעל תדירות מוטציות נרחבת, כיום אין חיסון לאיידס

חיסון כנגד אלמנטים חלבונים במעטפת החלבון HIV-ב, מאפשרת יצירה של חיסונים, נוגדנים אלו אינם מועילים לחיסון כנגד הנגיף –זו מובילה ליצירת נוגדנים , אינו מספק

.חיסון שכזה לא הוביל לשיפור עמידות אימונולוגית של פרט כנגד הנגיףזה , יחנגיפי לא הצל DNAחלקיים נגיפיים כמו , פפטידים סינתטיים גם כן לא צלחו

אך זו לא –תגובה פרוליפרטיבית –מוביל להפעלה של תגובה סלולרית מסויימת .הייתה מספקת ליצירת תנגודת לנגיף

–החדרה של אלמנטים מנגיף האיידס לפתוגן אחר , רקומביננטים –וקטורים חיים גם כאן לא היתה פרוליפרציה , לא הוביל ליצירה של חיסון בפרטים –ליצירת חיסון

וונטים מעוררים יותר את מערכת החיסון 'יתכן והוספה של אג, ספקת לתגובה יעילהמ .יובילו לתגובה הרצויה

נסיונות של חיסון ויראלי מוחלש או מומת לא נערכים עקב הסיכון לאטניואציות הפוכות .של הנגיף

ציוד אלא –טענות שונות גורסות כי חיסון אנו יעיל כאשר הגישה הינה לחיסון סטרילי כלומר לאפשר נשאות עם , המערכת בכלים אימונולוגיים להתמודדות מול חדירת הנגיף

.ללא מניעת ההדבקה –התמודדות של מערכת החיסון למניעת המחלה רמה נמוכה בדם מתורגמת מיידית ברמה נמוכה של הנגיף בריריות הגניטליות עם כושר

.הדבקה נמוך של הדבקה בנגיף