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Novedades en el manejo de urticaria crónica - Dr. Marcos Hervella Garcés

Novedades en el manejo de la urticaria crónica

Marcos Herverlla Garcés.Servicio de Dermatología. Complejo hospitalario de Navarra. Pamplona.


A passion for life“People only do their best at things they truly enjoy”.

Jack Nicklaus


Urticaria crónica en el pasado

• Enfermedad huérfana:

– ¿Alergólogo, dermatólogo, primaria, interna..?

• Tendencia a desdeñarla por considerarla:

– Intratable.

– Compleja.

– “Psiqui-”…


Urticaria crónica. Mitos

• Alérgica.

• Precisa estudio exhaustivo.

• Valor de IgE, triptasa, histaminuria…

• Diagnóstico de exclusión.

• Pacientes imposibles. “Todo vale” en su tratamiento.


Urticaria crónica

• Frecuente, jóvenes.

• Gran carga de sufrimiento y coste asistencial.

• Manejo malo:

– Parece alergia.

– Pica como alergia.

– … NO ES ALERGIA.


Urticaria crónica

“Todas las mañanas me siento como si me hubiera revolcado por un campo de ortigas”


Dificultades

• ¿Diferentes procesos con igual clínica?

• Mecanismo mal comprendido:

– ¿mastocito? ¿basófilo? ¿célula dendrítica?

• Tratamiento insuficiente.


Dificultades

• Molestias, notoriedad lesiones “Desesperación”.

• Larga duración y clínica fluctuante.

• Curso diario impredecible.

• Hace que enfermos mezclen clínica con emociones:

– “.. Y me puse malísima, se me hizo como un nudo en la garganta y no podía ni respirar, y me bajó la tensión … ”.

– “Estaba hecha un monstruo… Lástima que justo hoy…”.


Urticaria 2012

• 4th INTERNATIONAL CONSENSUS MEETING ON URTICARIA. URTICARIA 2012. 28-29 NOVEMBER 2012. BERLIN.

– Investigación básica: mastocito, nueva clasificación.

– Omalizumab.

– Prof. Dr. Marcus Maurer. Department of Dermatology and Allergy. Allergie-Centrum-Charité at the Charité-Universitätsmedizin Berlin. Charitéplatz, 1. 10117 Berlin, Germany. Tel: +49 30 450 518 043. Fax: +49 30 450 518 972. E-mail: marcus.maurer(at)charite.de.

– Prof. Dr. Med. Dr. h.c. Zuberbier.


Definición y clasificación


Definición y clasificación

• Urticaria:

– Enfermedad cutánea caracterizada por la aparición brusca de habonespruriginosos, angioedema o ambos.

Zuberbier T, Aberer W, Asero R, Bindslev-Jensen C, et al. The EAACI/GA2 LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update. Allergy 2014; 69: 868-887.


Urticaria


Urticaria. Evanescencia -fugacidad


Urticaria


Menos de 24 horas


48-72 horas


Clasificación

• Puede clasificarse según:

– Su duración.

– Su frecuencia.

– Su causa.

• La urticaria crónica espontánea (UCE) se define como la aparición espontáneadiaria o casi diaria de habones pruriginosos, angioedema o ambos, durante 6 o más semanas.



Clasificación

Urticaria crónica espontánea

Crónica

Aguda

Espontánea

InducibleURTICARIA

Causas conocidas (incluidas autoinmune,

infección)

Causas desconocidas

Síntomas diarios o casi diarios

durante ≥6 sem.

No obvio desencadenante

específico externo

Síntomas Durante <6 sem.

Síntomas inducidos por desencadenante

específico: temperatura,

presión, ejercicio…



Clasificación

– Aguda: <6 semanas.

– Crónica: >6 semanas.

• Curso natural de la urticaria crónica:

– Tiempo que continúa activa la urticaria crónica:

• 6 meses: 75%.

• 1 Año: 50%.

• 5 Años: 20%.

• 20 Años: 10%.

“Usted se curará, pero no puedo decirle cuándo”


Factores pronósticos para la duración de la UCE

• Los estudios indican que aunque la UCE suele durar 1-5 años, es probable quedure más en pacientes con:

– Enfermedad más grave1,2.

– Angioedema concurrente1,2.

– Urticaria inducible asociada1,3.

– Test del suero autólogo positivo1,4.

1. Maurer M, Weller K, Bindslev-Jensen C, Giménez-Arnau A, Bousquet P, Bousquet J, et al. Unmet clinical needs in chronic spontaneous urticaria. A GA 2 LEN task force report(1) Allergy. 2011;66:317-30.

2. Toubi E, Kessel A, Avshovich N, Bamberger E, Sabo E, Nusem D, Panasoff J. Clinical and laboratory parameters in predicting chronic urticaria duration: a prospective study of 139 patients. Allergy. 2004;59:869-73.

3. Kozel MM, Mekkes JR, Bossuyt PM, Bos JD. Natural course of physical and chronic urticaria and angioedema in 220 patients. J Am Acad Dermatol. 2001; 45: 387-391

4. Staubach P, Onnen K, Vonend A, Metz M, Siebenhaar F, Tschentscher I, et al. Autologous whole blood injections to patients with chronic urticaria and a positive autologous serum skin test: A placebo-controlled trial. Dermatology. 2006;212:150-9.


¿Qué es una urticaria crónica?

• Parece fácil …

– Habones.

– > 6 semanas.



• Parece fácil …

– Habones.

– > 6 semanas.

• No están afectadas mucosas.

• No tiene riesgo anafilaxia.RELAX



• Parece fácil … pero no siempre lo es.

– ¿Evanescencia-fugacidad?


Clasificación de la urticaria crónica

Espontánea Inducible

• Causa conocida.• Causa desconocida.

• Física:• Dermografismo sintomático.• Por frío.• Retardada por presión.• Solar.• Por calor.• Angioedema vibratorio.

• Otras: • Colinérgica.• Acuagénica.• Urticaria de contacto.

Desencadenante específico, reproducible


Dermografismo


Dermografismo

• Provocación en urticarias inducibles:


Dermografómetros


Urticaria por frío


Urticaria por presión


Urticaria colinérgica


Epidemiología y carga sanitaria

• “Urticaria” tiene una prevalencia acumulada del 20% en la vida.

• La urticaria crónica es frecuente:

• 1% población en cualquier momento.

• 2:1 mujer / varón.

• Pico entre 20-40 años.

• Todas las razas, países y clases sociales.

• De las urticarias crónicas:

• 2/3 espontáneas (UCE).

• 1/3 inducibles.


Epidemiología y carga sanitaria

• Maurer M, et al. Allergy 2011;66:317-30.

• Kozel MM, et al. Arch Dermatol 1998;134:1575-80.

• Saini SS. Curr Allergy Asthma Rep 2009;9:286-90.

• Hellgren L. Acta Allergol. 1972;27:236-40.

• Gaig P, et al. J Investig Allergol Clin Immunol. 2004;14:214-20.

• Zuberbier T, et al. Clin Exp Dermatol. 2010;35:869-73.

• Zazzali JL, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2012;108:98-102.

• Furue M, et al. J Dermatol. 2011; 38:310-20.


UCE afecta negativamente a la calidad de vida (QoL )

• Muchos aspectos de la calidad de vida son mermados por la UCE, y la presencia de angioedema lo hace mucho más.

UCEafecta

Vida diaria

Ocio

Auto-percepción

Restricciones causadaspor el tratamiento

Estado mental

Funciones sociales

Actividad físicaTareasComer

ConcentrarseDormir

Elección de ropa restringida, Limitación de acts recreativasEvitación de exposición al sol

SoledadLlamar la atención

Ansiedad por el futuroSentirse “sucio”

Efecto en acts diariasCarga financiera

Discomfort

CansadoEstresadoAbrumado

Ansiedad-Depresión3,4

Impacto en las relacionesImpacto en la sexualidad


UCE y calidad de vida

• Kang MJ, et al. Ann Dermatol 2009;21:226-9.

• Silvares MRC, et al. Rev Assoc Med Bras 2011;57:577-82.

• Staubach P, et al. Br J Dermatol 2006;154:294-8.

• Uguz F, et al. J Psychosom Res 2008;64:225-9.



• Puntuaciones en el Dermatology Life Quality Index (DLQI) de la UCE son similares a los de otras dermatosis crónicas.

• Adapted from:

• Lewis & Finlay. J Investig Dermatol Symp Proc 2004.

• Finlay & Khan. Clin Exp Dermatol 1994.

• Silvares et al. Rev Assoc Med Bras 2011.

• Khikiar et al. Health Qual Life Outcomes 2005.

• Q4881g CSR; 6. Ghodsi et al. J Dermatol 2012.

• Arbabi et al. Indian J Dermatol 2011.

• Al-Mutairi & Eldin. Ind J Dermatol Venereol Leprol 2011.

• An et al. Int J Med Sci 2013.



• Ermertcan et al. J Androl 2011.

• Budel et al. An Bras Dermatol 2011.

• Goreshi et al. J Am Acad Dermatol 2011.

• Hundley et al. J Am Acad Dermatol 2006.

• Baron et al. Br J Dermatol 2006.

• Jacobi et al. Int J Dermatol 2013.

• Augustin et al. Dermatology 2008.

• Wallenhammer et al JIC 2004.

• Yu et al Ann Dermatol 2012.

• Hutchings et al Contact Derm 2001.


UCE origina una gran carga socioeconómica

• En costes médicos directos e indirectos, como las pérdidas debidas a ausencias y bajas laborales.



• Maurer M, et al. Allergy 2011;66:317-30.

• DeLong LK, et al. Arch Dermatol 2008;144:35-9.


Patogenia

• Muchos desencadenantes, una única célula ...


Patogénesis de la urticaria

• El mastocito es la célula efectora clave en la inducción de síntomas de la urticaria.


Patogenia de la UCE , según la evidencia actual

• UCE suele ser autoinmune o idiopática.

• Consenso general: la alergia no es una causa subyacente en la urticaria crónica espontánea.

– Kaplan AP, Greaves M. Clin Exp Allergy 2009;39:777–87.

– Altrichter S, et al. PLoS One 2011;6:e14794.

– Metz M, Maurer M. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2012;12:406-11.



• UCE suele ser autoinmune o idiopática.

• Consenso general: la alergia no es una causa subyacente en la urticaria crónica espontánea.

– Kaplan AP, Greaves M. Clin Exp Allergy 2009; 39:777-87.

– Altrichter S, et al. PLoS One 2011; 6:e14794.

– Metz M, Maurer M. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2012; 12:406-11.


Autoevaluación

La célula inflamatoria clave en la patogenia de la urticaria es:

a.Basófilo.

b.Neutrófilo.

c.Eosinófilo.

d.Mastocito.


Autoevaluación

La duración que se establece para denominar a una urticaria “crónica” es de:

a.4 semanas.

b.6 semanas.

c.12 semanas.

d.24 semanas.


Autoevaluación

En la urticaria crónica espontánea, la causa que se ha podido demostrar con más frecuencia es:

a.Alergia (fármacos, alimentos).

b.Toxicidad por fármacos.

c.Reacción a infección subyacente.

d.Autoinmunidad/autorreactividad.


Protocolo diagnóstico en la urticaria crónica espontánea

• Zuberbier T, Aberer W, Asero R, Bindslev-Jensen C, Brzoza Z, et al. The EAACI/GA(2) LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update. Allergy. 2014 Jul;69(7):868-87.



• Confirmar diagnóstico, excluir diagnósticos diferenciales.

• Descartar enfermedad inflamatoria grave.

• Medir actividad e impacto de la enfermedad.

• En algunos pacientes, identificar la causa.



• Patients with recurrent angioedemo who do not use ACE-I should be asked for a detailed family history and checked for hereditary bradykinin-mediated angioedema (HAE I-III) and angioedema due to acquired C1-inhibitor (C1-INH) deficiency (AAE).

• Normal complement C4 levels, normal c1-INH function and protein levels, the absence of C1-INH antibodies and relevant mutations in the C1-INH or factor XII gene, and efficacy of antihistamines, glucocorticoids or adrenaline all argue against HAE or AAE and should prompt suspicion of urticaria.


HAE


Inteleukina-1Histamina y otros

mediadores del mastocitoBradikinina


No son urticarias…

• Vasculitis urticariforme (>24 h, artralgias, biopsia).

• Síndromes autoinflamatorios: fiebres inexplicables, dolores, malestar general.

• Angioedema mediado por bradiquinina (brutal, mucosas, alt C1-inh).

¡¡Muy infrecuentes!!


Urticaria crónica

• ¿Inducible o no inducible (espontánea)?


¿Es necesario objetivar las lesiones para hacer un diagnóstico de urticaria?


Diagnóstico de urticaria

• Medir actividad e impacto de la enfermedad.


Diagnóstico de urticaria


• We recommed to use the UAS7 to assess severity (strong recommendation/clinical consensus).

• We recommed using the validated CU-Q2oL and AE-QoL instruments for assessing QoL impairment and to monitor disease activity (strong recommendation/clinical consensus.


Urticaria Activity Score (UAS)

• En las últimas 24 horas:

• UAS: 0-6.

• UAS7 es una herramienta que suma la puntuación UAS de 7 días consecutivos (semanal, rango 0-42).

Intenso (severo, tan molesto que interfiere con actividad diaria/sueño)

Intensos (>50/24h) o grandes placas confluentes

3

Moderado (molesto, no interfiere con actividad diaria o sueño)

Moderados (20-50/24h)2

Leve (presente pero no molesto)Leve (<20/24h)1

NingunoNinguno0

PicorHabonesScore

Mlynek A, et al. How to assess disease activity in patients with chronic urticaria? Allergy 2008;63:777-780


UAS7


Angioedema activity score (AAS)


Chronic Urticaria Quality of Life Questionnaire (CU -Q2oL)


Dermatology Life Quality Index (DLQI)


Urticaria

¿Qué estudios solicitar antes de una UCE?

• En principio, casi ninguno…

• Should routine diagnostic measures be performed in acute urticaria?

• We recommend against any routine diagnostic measures in acute urticaria (strong recommendation/clinical consensus).

• Should routine diagnostic measures be performed in chronic spontaneous urticaria?

• We recommend for only very limited routine diagnostic measures in chronic spontaneous urticaria (strong recommendation/clinical consensus).


Urticaria

Urticaria espontánea Urticaria inducible

• Causa conocida• Causa desconocida

• Física� Dermografismo sintomático� Por frío� Retardada por presión� Solar� Por calor� Angioedema vibratorio

• Colinérgica• Acuagénica• Urticaria de contacto


Pruebas diagnósticas recomendadas en la urticaria

Rutinarias:

• Urticaria espontánea:

• Aguda: ninguna.

• Crónica: Hemograma, VSG o Prot C reactiva / Retirada de fármacossospechosos (AINEs).

Programa diagnóstico ampliado (sólo según indique la historia) para identificar causassubyacentes o factores desencadenantes, y descartar diagnósticos diferenciales.

• Urticaria espontánea:

• Aguda: ninguna*.

*Unless strongly suggested by patient history, e.g. allergy.


Pruebas diagnósticas recomendadas en la urticaria

• Crónica: Infecciones / Alergia tipo I / Autoanticuerpos funcionales / Hormonastiroideas y autoanticuerpos / Pruebas cutáneas incluidas pruebas físicas / Dietalibre de pseudoalérgenos durante 3 semanas / Triptasa§/ Test del sueroautólogo / Biopsia de piel lesional.

§As indication of severe systemic disease.

Adaptado de Zuberbier T, Aberer W, Asero R, Bindslev-Jensen C, Brzoza Z, et al. The EAACI/GA(2) LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update. Allergy. 2014 Jul;69(7):868-87.


¿Qué casos estudiar?

• Urticarias crónicas espontáneas graves y de larga duración o especial resistencia al tratamiento.


¿Qué casos estudiar?

Maurer M, Weller K, Bindslev-Jensen C, Giménez-Arnau A, et al. Unmet clinical needs in chronic spontaneous urticaria. A GA²LEN task force report. Allergy. 2011 Mar;66(3):317-30.


Pruebas diagnósticas dependen de la sospecha

Grattan CEH. Urticaria and angioedema. In: Bolognia JL, Jorizzo JL, Schaffer JV, eds. Dermatology. 3rd ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2012:291-306.


Causas de urticaria crónica espontánea(cuando se encuentra)

• Autorreactividad-autoinmunidad (48%).

• Infección (14%).

• Intolerancia (fármacos, sobre todo AINE, pseudoalergenos de dieta) (19%).

• Otras causas (9,5%).

• NS/NC (9,5%).


Urticaria autorreactiva

• Causa desconocida.

• Más antihistamínicos.

• Más enfermedad autoinmune.

• ¿Tratamiento curativo?



• ASST o test del suero autólogo


Caso clínico


Caso clínico

• Varón 44 años, sano.

• 3 semanas de evolución.

• BEG, por lo demás asintomático.

• Lesiones invariables (> 24h).


Caso clínico


Caso clínico

• BEG.

• por lo demás asintomático.

• Lesiones invariables (> 24h).

• Biopsia cutánea: VASCULITIS URTICARIFORME .


Caso clínico


Caso clínico

• No presenta MEG ni algias.

• Lesiones son fugaces.

• Curso errático e impredecible.

• = URTICARIA CRÓNICA ESPONTÁNEA.


Tratamiento de la urticaria crónica


• Should treatment aim at complete symptom control in urticaria?

We recommend aiming for complete symptom control in urticaria as safelyas possible (strong recommendation/clinical consensus following the WHO constitution in conformity with the Charter of hte United Nations.


Therapeutic ladder in Chronic Spontaneous Urticaria


• 4th International Consensus Meeting on Urticaria. Nov 28-29 2012, Belin. Allergy 2014.



• Solo siete de los antihistamínicos de nueva generación han sido estudiadosconvenientemente en urticaria:

• Bilastina1.

• Cetirizina/ Levocetirizina2,3.

• Fexofenadina4.

• Loratadina/Desloratadina5,6.

• Rupatadina7,8.Krause K et al. Allergy 2013 [Epub ahead of print].

Asero R et al. Clin Exp Dermatol 2007;32:34-8.

Staevska M et al. J Allergy Clin Immunol 2010;125:676-82.

Weller K et al. PLoS One 2011; 6:e23931.

Siebenhaard et al. J Allergy Clin Immunol 2009;123:672-9.

Magerl M et al. Br J Dermatol 2012;166:1095-9.

Giménez-Arnau A et al. J Eur Acad Dermatol Venereol 2009;23:1088-91.

Metz M et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2010;104:86-92.



• 50% de los pacientes no mejoran con antihistamínico a dosis “licenciadas”.

• Hasta un 30% más mejoran al multiplicar la dosis por 4.

• Se ha propuesto que este aumento de dosis no solo bloquea los efectosmediados por histamina, sino que también reduce la activación del mastocito y frena varias citoquinas y moléculas de adhesión endotelial*.

*Asero R. Chronic unremitting urticaria: is the use of antihistamines above the licensed dose effective? A preliminary study of cetirizine at licensed and above-licensed doses. Clin Exp Dermatol. 2007;32:34-38



• Enfermedad crónica, tratamiento crónico:

o Tratamiento antiH1 diario.

+/- de rescate.

o Reevaluar la necesidad de tratamiento (intento de retirada) cada 3-6 meses.


Caso clínico


Caso clínico

• Varón 41 años.

• 2 años de evolución.

• Ha acudido a múltiples médicos.

• Pruebas alérgicas negativas, estudio completo fue normal.

• Presenta diariamente >50 habones, mucho prurito.

• En tratamiento actualmente con prednisona oral, 20 mg/d, desde hace meses.


Caso clínico


Autoevaluación

Si el paciente no respondiera a dosis licenciadas de bilastina (20 mg/día), el siguiente paso sería:

a.Añadir corticoides orales al anti H1.

b.Aumentar la dosis hasta cuatro veces (80 mg/d).

c.Asociar un anti H1 sedante por las noches.

d.Añadir omalizumab o ciclosporina.


Omalizumab


¿Cómo actúa omalizumab en la urticaria crónica?


Nuestra experiencia en el tratamiento de la urticaria crónica severaServicio Navarro de Salud


Resultados. Eficacia

Suponen el 13% de los pacientes con UCE controlados en mi consulta desde 2011.


Improvement, in %


Caso clínico

• D0. UAS: 35.


Caso clínico

• D28: A las 4 semanas de primera inyección de Omab 300 mg/4 sem.

• UAS 16.


Resultados. Seguridad

• No RAM graves.

• Dolor local leve, eritema.



39 meses con omalizumab, asintomático


Caso clínico

• Derivada a Alergología: Triptasa basal normal.

• Se sospechó entonces alergia a AINEs, pues relataba empeoramiento al tomarlos.

• Estudio normal, le diagnosticaron de UCE, y pautaron anti H1 y Adrenalina autoinyectable.


Caso clínico

• LLR, mujer de 52 años, con antecedente de gastritis y H pilori+, erradicado con tratamiento CAO.

• CC: cuadro “complejo”, afecta más a tronco superior y cara, que comenzó de forma brusca hace 10 meses.

• Fue ingresada en Medicina interna. Estudio exhaustivo, para descartar síndromes autoinflamatoria, mastocitosis.

• Endoscopia digestiva H Pilori-.

• IgE 12. Triptasa 75 (N<11).


Caso clínico

• Nos llega muy “quemada”. Desesperada.

• Con cada rebrote de lesiones se pincha adrenalina, se pone malísima y llama a Urgencias.

• Valoramos a la paciente, no pedimos nada más y pautamos Bilastina 3 al día.

• En siguiente visita sigue con clínica. UAS7 24, así que pautamos Omalizumab 300/4 sem.

• Respuesta muy satisfactoria. Toma Bilastina cada 48 horas. UAS7<6. Ahora lleva 10 meses de tratamiento, muy satisfecha.



Febrero 2014 Noviembre 2014


¿Qué ha cambiado en los últimos 5 años?

• Solicitamos menos pruebas.

• Afrontamos cada caso con ilusión, como un reto, y los pacientes lo notan.

• Las Guías nos aportan una seguridad adicional al manejar a estos pacientes.

• A mi juicio son claves:

� Algoritmo diagnóstico.

� Seguimiento estrecho inicial-base de buena relación.

“El arte de la medicina consiste en entretener al enfermo mientras la naturaleza cura la enfermedad.”

Voltaire


Tenemos dudas

• A veces del diagnóstico.

• A menudo sobre si pedir más pruebas.


Conclusiones

• Afecta al 1% de la población y disminuye mucho la calidad de vida.

• Enfermedad huérfana hasta hace poco, pero nuevos descubrimientos, especialmente en el papel clave del mastocito, han cambiado nuestro entendimiento de la enfermedad, y han llevado a un abordaje clínico diferente y al desarrollo de un nuevo tratamiento, el omalizumab.

• Espero que hayan Uds. redescubierto esta enfermedad desde un nuevo punto de vista.

• Apasionante.

• Identificable.

• Tratable.

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