Medical Physiology- W.F.Boron

Target Audience. We wrote Medical Physiology primarily as an introductory text for medical students, although it should also be valuable for students in the allied health professions...

Neurofiziologie -cursMecanisme celulare ale excitabilităţii

Generarea, transmiterea şi procesarea semnalului in sistemul nervos

Fiziologia senzorială

Noţiuni introductive

Organizarea morfofuncţională a SN

Macroscopică

Microscopică

Funcţională

Organizare morfofuncţională a SN

Macroscopică

-sistem nervos central

-sistem nervos periferic

Microscopică

-celule: neuroni

-celule: celule glialesinapse

Organizare funcţională a SN

Sistem nervos vegetativ

Sistem nervos somatic

Creierul holistic

Suportul genetic al SN

Excitabilitate

Excitabilitate - capacitatea

(condiţia) unui sistem viu de a

capta semnale specifice, ca

formă de actualizare a

informaţiei, necesară

organizării lui întru

adaptabilitate şi continuitate

Mecanisme celulare şi

moleculare ale

excitabilităţii

The phenomenon of “animal electricity” is central to the understanding of physiological processes. Throughout this book, we will describe many basic functions of tissues and organs in terms of electrical signals mediated by cell membranes. Whereas electrical currents in a metal wire are conducted by the flow of electrons, electrical currents across cell membranes are carried by the major inorganic ions of physiological fluids: Ca2+,

Na+, K+, Cl−, and HCO3− . Boron and Boulpaep. Medical Physiology. 2012

La nivelul cel mai

elementar, noi nu

suntem o reacţie

chimică ci o sarcină electrică...

Câmpul electromagnetic este realitatea fizică cu care suntem în contact permanent şi nemijlocit, deşi nu avem simţuri pentru a o percepe. În odaia în care stăm, în parcurile în care ne plimbăm, în noi înşine, totul este plin de câmp electromagnetic, în fiecare moment, datorită câmpului electromagnetic, fiecare cută a fiinţei noastre este pătrunsă de toate melodiile care se cântă pe Pământ, ba şi de şoapte din afara lui, rostite poate cu miliarde de ani în urmă.

A.Ţugulea- Câmpul electromagnetic? Ed. Agir, 2011

Hans Berger

de la telepatie la EEG -1926

Interacţiunea

stimul - receptor - răspuns

chimic

fizic

stimul

R e

c e

p t

o r

P r

o c

e s

o r

?răspuns

…Due to its ability to give rise to

spontaneous activity, the brain does

not simply process information but

also generates information.

György Buzsáki

...spontaneous neuron activity, far

from being mere noise, is actually the

source of cognitive abilities.

...the source of spontaneous neuron

activity (noise), has never been

identified and has been assumed to

result from brain’s imperfections.

Citation

ReportAuthor: Buzsaki G

Results found (no. of papers): 274

Sum of the Times Cited: 27. 404

Average Citations per paper : 100

h-index (Hirsch index): 86

ISI Web of Science®

Published Items in Each Eear Citations in Each Year

Interrelaţiile dintre propietăţile membranei celulare

şi principalele dimensiuni ale existenţei

sistemelor biologice

identitate

excitabilitate

adaptabilitate

evoluţie

Premise

permeabilitate

selectivă

membranară

Molecule

hidrofobe Subst.

steroidice

O2

CO2N2

Apă

Glicerol

Uree

ZaharozăGlucoză

Na+, H+, K+

Ca2+, Mg2+

HCO3-, Cl-

Molecule

mici

nepolare

Molecule

mari

nepolare

Ioni

Halobacterium salinarium

- Canale ionice

- Pompe ionice

- Transportori ionici

Sistemul de transport ionic

membranar (STIM)

- Mecanisme ale

transportului ionic

Bacteriorodopsina (Alberts

B. 2008)

Extracelular

Citosol

Bistrat

lipidic

(3nm)

Retinal

legat de

lizina

transport pasiv

transport membranar

difuzie

simpla

mediată

de canalemediată de

transportori

mediată de

pompe

transport activ

bistrat

lipidic

canal

proteic transportori

Gradient de

concentraţie

adaptat după MOLECULAR BIOLOGY OF THE CELL. 2008

- difuzie

- difuzie facilitată

- transport activ

- Mecanisme ale

transportului ionic

- DIFUZIE

- prin canalele ionice

- prin spațiile intermoleculare

Mecanisme ale

transportului ionic

Rol

- p. osmotică, vol. celular

- excitabilitate

- DIFUZIE FACILITATĂ

- prin cotransportori

- prin schimbători ionici

Mecanisme ale

transportului ionic

Rol - reglare metabolică

- cuplare metab.-excitabilitate

- metab. neurotransmițători

Canale ionice

- controlate fizic

- controlate chimic:

- mecanic

Canale ionice controlate (gated)

Canale ionice fără poartă necontrolate (nongated)

- termic TRP

- de voltaj

- neurotransmiţători- ioni, H+- produşi metabolici ş.a

Canale ionice fără poartă (de repaus)

-fluxul ionic de cca. 1000 de ori mai redus decât cel prin canale ionice controlate (cu poartă)

-asigură menţinerea potenţialului de repaus prin transportul ionic pasiv, în echilibru cu transportul activ primar şi secundar

Clasificare: K+, Na+, Ca2+, Cl-

Canale ionice cu poartă

Particularităţi:-permit un flux controlat mai rapid...

-participă la generarea, transmiterea sau modularea potenţialului de acţiune

-au fost descoperite primele

-prezintă o diversitate mai mare

-reprezintă principala ţintă terapeutică

Canale ionice controlate de voltaj

Canale de Na+ voltaj- dependente

Structura canal de Na voltaj dependent

identificat 1970

PP

Curent de poarta

_ _ SCTXTTX

+ +

+ +

+ +

+

+ +

+ +

+ +

+

__ __

LA

Senzor de voltaj

Bis

trat

lip

idic

BTX

Poarta

Po

r

Extracelular_ _ SCTXSCTXTTXTTX

+ +

+ +

+ +

++

+ +

++

+ +

+ +

+ +

+ +

+

__ __

LALA

Senzor de voltaj

Bis

trat

lip

idic

BTXBTX

Poarta

Po

r

Extracelular

poartă de

inactivare

poartă de

activare

extracelular

membrană

celulară+

Canale de Na+ voltaj- dependente

REPAUS (închis)

+

INACTIVAT (închis)

ACTIVAT (deschis)

+

Permeabilitatea membranei

celulare depinde de:

-interacţiunea ionilor cu apa

-bistratul lipidic membranar

-canale ionice

K+ansă de selecţiefiltru de selecţie

OO

O OO

O

Filtrul de selecţie

vestibul

por

citosol

ΦNa = 0,095 nm

ΦK = 0,133 nm

Canale voltaj-dependente- Canale pentru Na+

- distribuţie – 30-10000/µm²- 10 gene pt. Na V

-subunitatea α - (α1- α9/ Nav 1- 9)

-subunitatea β

-1800-2000 aa- formează porul canalului

- controlează transportul ionic- ancorează canalul în membrana

celulară

- structură

Canale de Na+ voltaj- dependente

- transport - 107 ioni/sec./canal

- rol

- faza depolarizare a PA- conducerea PA in fibrele nervoase

-canalopatie-paralizie periodică hiperkaliemică –inactivarea întârziată a Na V muscular

Distribuţie, rol

Canale de Na+ voltaj- dependente

Nav 1-3, Nav 6-9 – în SNP, SNC cu rol in durere – pot fi mai multe tipuri pe acceaşi celulă nervoasă

Nav 4-5 – în m. scheletic şi miocard

Nav1.6 – în celule imune, microglia şimacrofage

Canale pentru K+

voltaj-dependente

- diversitate genetică - 200 gene (peste 78 la om)

- rectificare

- modularea excitabilităţii celulare prin re-/hiperpola-rizarea membranei

- controlul duratei p. a.

- rol:

Canale pentru K+ voltaj-dependente- clasificare

-cn.K tip M - Ach

- cn.K+ dependente de vol. cel.

-cn.K dependente de Ca – cel βpancreatice

-cn.K dependente de ATP- cel.β-pancreatice- ATP închiderea cn. K depolarizare -miocardice- ATP/ADP

activarea cn K hiperpolarizare

Saxitoxină

Novocaina

TEA

TTX

Variaţia PA indusă de blocanti

Mordecai P. Blaustein. Cell. Physiol.and Neurophysio. Ed. Elsevier 2012

Canale pentru Calciu voltaj-dependente- distribuţie - 100/µm²- transport - 180000 ioni/sec./cn -tipuri: - activat la potenţial înalt pozitiv

- modulat - AMP c

- blocanţi: - dihidropiridine: nimodipin, nifedipin, nicardipine;

L

- fenilalchilamine: verapamil, gallopamil;- benzotiazepine :

diltiazem

Canale pentru Calciu voltaj-dependente

Canalopatii legate de canale de tip L

-cecitate congenitală diurnă - hemeralopie

-cecitate congenitală nocturnă- nictalopie

Canale de Calciu voltaj-dependente

-Tipuri:

P/Q:

T:- conductanţă mică

- rol -pacemaker

- activat la voltaj intermediar

- activat la potential negativ

N: - blocant - ω-conotoxină

P-cel.Purkinje; blocant- ω-agatoxină Q- cel granulare; ω - agatoxină

- blocant- mibefradil

Canale ionice controlate mecanic

membrană

celulară

poartăproteină

fibrilară

situs de

ancorareextrcelular

intracelular

Când celula este alungită, proteina fibrilară

fixată pe situsul de ancorare deschide

poarta canalelor ionice

membrană

celulară

extrcelular

intracelular

membrană celulară

intracelularsitus de ancorare

proteină fibrilară

Când distanța dintre două celule învecinate

crește, proteina fibrilară fixată pe situsul de

ancorare dintr-o celulă, deschide poarta

canalelor ionice din celula învecinată

Canale ionice controlate termic (vezi superfamilia TRP)

TRPV1 - temperatura >430C

TRPM8 – temperatura 8-28 0C, mentol

TRPA1 – usturoi, mustar

Tranzient Receptor Potenţial TRP superfamily ion channels

(Superfamilia canalelor ionice cu potenţial tranzitoriu de receptor) -sunt activate de diferiţi factori: -fizici: lumină, variaţii de

temperatură; -chimici: Vaniloizi , Melastatină, Policistină, Mucolipină şi Anicrină-permit transportul cationilor, în special Ca şi Na

TRP superfamily ion channels

TRPC (canonical): TRPC1, TRPC2, TRPC3/6/7, TRPC4/5

-sunt canale pentru Ca şi/sau Na

-sunt activate de PLC activată prin: a)cuplarea receptorilor de către liganzi =receptor operated channels -DAG- TRPC3, TRPC6- vasoconstricţie

b)Ca din depozitele celulare = store-operated channels

Canale controlate chimic

- ionotrope- NT-se cuplează cu

receptorul canal

- metabotrope- NT-se cuplează cu

receptorul postsinaptic care declanșează mesagerul secud ce controlează canalul ionic

Canale ionice – Ach

Schema generala a receptorului de NMDA

N-metil-D-aspartat; PCP- fenciclidina; MK-801 - dizocilpina

Ka

ina

t

20

0 n

M,

CA

3

CONTROL CRIZĂ CRIZĂ EVOCATĂ SPONTANĂ

Bic

ucu

lin

ă

20

M

, C

A3

B

A

Relația agonist-antagonist

Legenda pt. relația agonist-antagonist

A. Administrarea de Kainat (agonist glutamat-

ergic) induce după cca. 10 min activitate

electrică epileptiformă (aee), inițial, după

stimulare electrică, ulterior, în mod spontan.

B. Administrarea de Bicuculină (antagonist

GABAergic), induce după cca. 10 min activitate

electrică epileptiformă (aee), inițial, după

stimulare electrică, ulterior, în mod spontan.

Inregistrările aee au fost realizate pe secțiuni de

creier animal, perfuzate cu lichid cefalorahidian

artificial, in care au fost administrate kainat și

bicuculină.

particularităţi funcţionale

POMPE IONICE

- transport activ-ioni, mol. organice

- implică reacţii enzimatice

- rată mică de transport

POMPE IONICEtip P

- Pompa Na-K

- Schatzmann 1953 glicozide cardiace

- Skou, 1957 ATP-aza activata de Na şi K

1977, PN

Pompa Na-K

NNN

CCC

SSSiiitttuuusss dddeee llleeegggaaarrreee aaa CCCaaa222+++

EEExxxtttrrraaaccceeelll

IIInnntttrrraaaccceeelll...

SSSiiitttuuusssuuulll AAATTTPPP---aaazzzeeeiii

CCCaaalllmmmoooddduuullliiinnnăăă

AAA

SSSiiitttuuusssuuulll dddeee llleeegggaaarrreee aaa AAATTTPPP

Pompa de Ca

- Na/H

Transportori ionici

- Cl/HCO3 -

- Na/K/2Cl

- K/Cl

- Na/Ca

- Na/ aa, Na/G

- Na/HCO3

S

2

S

6

S

4

S

3S

5

S

1

Etapele transportului unui solvit (S) prin intermediului transportorului membranar

Boron and Boulpaep. Medical Physiology. 2012

3Na+

Ca2+

Cl-

K+

H+

H+

Ca2+

K+

Cl-

Cl-

AA

Na+

POMPE

CANALE

K+

Componentele sistemului de transport ionic membranar.

TRANSPORTORI

Transport ionic membranarConcluzii

Interrelaţii excitabilitate-metabolism

Distribuţia sarcinilor electrice

Concentraţia intra- extracelulară a

principalilor ioni în celula mamiferelor

(mMol)

Ion Extracelular Intracelular

Na+ 145 12

K+ 4 155

Ca2+ 1.8 0.001(rep)– 0.1(activ.)

Cl– 123 4.2

Mg2+ 1.5 0.8

Potenţial de acţiune

50

0

m

V PA

Na+

K+

timp (ms)

+20

- 60

Pm

(m

V)

Variaţia potenţialului de membrană în raport cu

activitatea celulei nervoase

repolarizaredepolarizare

hiperpolarizare

depolarizare

repolarizare

Nerst

Vm = lnzXF

RT [X]i

[X]o