Семинарски рад

Предмет: Неурологија

Тема: Мyasthenia gravis

1. Увод

0

Myasthenia gravis је хронична аутоимуна нервномускуларна болест карактерисана различитим степенима слабости скелетних (вољних) мишића. Назив миастениа гравис, који је латинско-грчког порекла, буквално значи "озбиљна слабост мишића".

Обележје миастение је слабост мишића која се повећава током активности, а побољшава се након одмора. Одређени мишићи попут оних који контролишу око и кретање очног капка, израз лица, жвакање, говор и гутање су често, али не и обавезно укључени у ове поремећаје.Мишићи који контролишу врат и дисање, као и покрете тела такође могу бити погођени.

Проузрокована је поремећајем у трансмисији нервних импулса до мишића.Дешава се када је нормална комуникација нерва и мишића прекинута код нервномишићне спојнице – места где се нервне ћелије спајају са мишићима које контролишу.Нормално приликом путовања импулса низ нерв, нерви завршетак отпушта неуротрансмитерну супстанцу ацетилхолин. Ацетилхолин путује кроз неуромишићне спојнице и везује се за рецепторе ацетилхолина који се активирају и генеришу контракцију мишића.

Код МГ антитела блокирају, мењају или уништавају рецепторе за ацетилхолин на неуромишићној спојници, што спречава контракцију мишића.Ова антитела продукује сопствени имунски систем. Миастениа је дакле аутоимуна болест, јер имунски систем који нормално штити тело од спољних огранизама, грешком напада себе.

Миастениа се медицински третира инхибитором ацетилхолин естераѕе или имуносупресантима, и у посебним случајевима тимектомијом. Учесталост болести је 3 до 30 случајева од милион људи, за годину дана, и расте као резултат повећане свести.

МГ се мора разликовати од конгениталних миастеничних синдрома које често имају сличне симптоме, само што не дају одговор на имуносупресивну терапију.

1

1.аксон

2.сарколема

3.синаптичке везикуле

4. никотински ацетилхолински рецептор

5. митохондрије

2. Класификација

Најприхваћенија класификација МГ је од стране америчке фондације МГ, клиничка класификација:

Класа I: Било која слабост очног мишића, спуштеност очног капка, и непостојаност слабости у другим мишићима

Класа II : Било која слабост очног мишића, блага слабост осталих мишића

2

o Класа IIa: Преовлађује слабост екстремитета и/ или аксијалних мишића

o Класа IIb: Преовлађује слабост булбарних и/или респираторних мишића

Класа III : Било која слабост очног мишића, умерена слабост осталих мишића

o Класа IIIa: Преовлађује слабост екстремитета или аксијалних мишића

o Класа IIIb: Преовлађује слабост булбарних и/или респираторних мишића

Класа IV: слабост очног мишића било које озбиљности, тешка слабост других мишића

o Класа IVa: Преовлађује слабост екстремитета или аксијалних мишића

o Класа IVb: Преовлађује слабост булбарних и/или респираторних мишића (може да укључује и отвор за храну без интубације)

Класа V: Потребна је интубација за одржавање дисајних путева

3. Знаци и симптоми

3

Обележје миастение гравис је мишићна слабост. Мишићи постају прогресивно слабији током периода активности, и јачи након одмора. Мишићи који контролишу око и покрете очног капка, изразе лица, жвакање, говор, и гутање су посебно осетљиви. Мишићи који контролишу дисање, врат и покрете тела такође могу бити ослабљени. Често се приликом физичког прегледа не уочавају абнормалности.

Почетак поремећаја може бити изненадан. Симптоми су често изненадни. Дијагностиковање миастение гравис може бити одложено услед неприметних или променљивих симптома.

У већини случајева, први приметан симптом је слабост очних мишића. Код других, тешкоће у гутању и отежан говор могу бити први знаци. Степен мишићне слабости укључених миастениом веома варира од пацијента до пацијента, почев од локализоване форме која се ограничава на очне мишиће (очна миастениа), до оне која је уопштена форма у којој су многи мишићи- понекад укључујући и респираторне, погођени.

Симптоми, који варирају у врсти и тежини, могу да укључе асиметричну птозу ( савијање једног или оба капка), диплопију ( двоструки вид) услед слабости очних мишића, нестабилан ход, слабост у рукама,шакама, прстима, ногама и врату, промене у изразу лица, дисфагију ( потешкоће у гутању), кратак дах и дизартрија (поремећај у говору- немогућност стварања гласова).

Када се услед миастение јави слабост у респираторним мишићима дисање се одвија преко вентилације. Код пацијената чији су респираторни мишићи већ слаби, миастенична криза може да изазове инфекције,грозницу, нежељене реакције на лекове, или емоционални стрес. С обзиром на то да је срчани

4

мишић контролисан од стране аутономног нервног система, МГ на њега нема утицаја.

4. Патофизиологија

Миастениа гравис је аутоимуна каналопатија ( болест узрокована поремећеном функцијом субјединица јонских канала, или протеина који их регулишу): производи антитела усмерена против протеина сопственог организма. Док су различите сличне болести повезане са имунолошким унакрсинм реакцијама са инфективним агентом, нема познатих патогена који би могао да изазове миастениу. Мали удео у болести има и генетска предиспозиција. Више од 75% пацијената има проблема и са тимусом; 10% има тимом, тумор ( било бенигни или малигни), као и друге абнормалности које се често појављују.

Процес болести углавном остаје стационаран након тимемктомије ( одстрањивања тимуса). Код МГ аутоантитела најчешће делују против никотинских ацетилхолинских рецептора (нАЦхР), рецептор у моторној завршној плочи за неуротрансмитер ацетилхолин који стимулише мишићну контракцију. Неки облици антитела нарушавају способност ацетилхолина да се везују за рецепторе. Други воде до деструкције рецептора, било везивањем комплемента или подстицањем мишићне ћелије да елиминише рецепторе ендоцитозом.

5

Антитела производе ћелије плазме, изведених из Б – ћелија. Б- ћелије се трансформишу у ћелије плазме преко Т-помоћника ћелијске стимулације. Да би извршили ову активацију, Т-помоћне ћелије морају да и саме буду активиране, шо се постиже везивањем рецептора Т-ћелија за ацетилхолински рецептор антигенски пептидни фрагмент који одмара заједно са великим хистокомпатибилним комплексом антигена који представљају ћелије. С обзиром да тимус игра битну улогу у развоју Т-ћелија и у избору рецептора Т-ћелија, миастениа гравис је повезана са тимомом. Тачан механизам ипак није сасвим јасан, иако ресекција тимуса (тимектомија) код пацијената са МГ без тимуса неоплазме често има позитивне резултате.

Код нормалних мишићних контракција, кумулативна активација нАЦхР доводи до испуштања натриујмових јона, што опет узрокује деполаризацију мишићних ћелија и касније отварање волтаж зависних натријумових канала. Овај јонски прилив затим путује дуж ћелијске мембране преко Т-тубула, и преко комплекса калцијумових канала, доводи до ослобађања калцијума из саркоплазматског ретикулума. Тек када је концентрација калцијума у мишићној ћелији довољно висока, доћи ће до њене контракције.

Смањен број функционалних нАЦхР смањује мишићну контракцију, ограничавајући деполаризацију.

Друга категорија МГ настаје због аутоантитела против МуСК протеина (специфичне мишиће киназе) тирозин киназе рецептора који је неопходан за формирање неуромишићне спојнице. Антитела против МуСК инхибирају сигнализацију МуСК који се нормално изазван од стране изведеног лиганда, агрина. Резултат је пад у проходности неуромускуларне спојнице, и последица симптома МГ.

Људи третирани пеницилинима могу развити симптоме МГ, али се они повлаче са престанком конзумирања лека.

МГ је још чешћа у породицама у којима има и других аутоимуних болести.Породична предиспозиција нађена код 5% случајева повезана је са одређеним генетским варијацијама, као што су повећање фреквенције ХЛА-Б8 и ДР3. Људи са МГ пате од коегзистенције аутоимуних болести која се код њих јавља чешће него код опште популације.

6

Повезана стања:

Миастениа гравис је повезана са многим аутоимуним болестима, укључујући:

Болести тиреоидне жлезде Дијабетес мелитус тип 1 Реуматски артритис Лупус и Демијелинизацијске болести ЦНС-а.

7

Дечји тимус се смањује са годинама

5. ДИЈАГНОЗА

МГ се тешко дијагностикује, пошто симптоми могу бити суптилни и тешки за разликовање од нормалних варијанти и других неуролошких поремећаја.Детаљним физичким прегледом може се лако открити умор, са слабошћу која се побољшава након одмора и погоршава након напорнијих тестова. Примена леда на групе мишића које су ослабљене доводи до побољшања у њиховој снази. Обично се раде и додатни тестови о којима ће касније бити речи. Осим тога, добра реакција на лек такође се може сматрати знаком аутоимуне патологије.

ФИЗИЧКИ ПРЕГЛЕД

Мишићна слабост може се тестирати на различитим мишићима. Темељна претрага обухвата:

8

Гледање горе и у страну 30 секунди: птоза и диплопија Гледање у ноге док се лежи на леђима 60 секунди Држати руке исправљене 60 секунди 10 чучњева Направити 30 корака на прстима и петама 5 трбушњака, лежећи доле и исправљајући се у седећи положај [4]

ТЕСТОВИ КРВИ

Ако се сумња на МГ, серологија се може извршити тестовима крви да би се идентификовала одређена антитела:

Један тест је за антитела против ацетилхолинског рецептора. Тест има разумну осетљивост од 80-96%, али код МГ ограничен је на очне мишиће ( очна миастениа) тест може бити негативан у до 50% случајева.

Пропорција код пацијената без антитела против ацетилхолинских рецептора имају антитела против МуСК протеина. У одређеним случајевима ( смањени рефлекси који се појачавају на лицу, праћени анатомским карактеристикама, сумњиво присуство неоплазме, нарочито плућа, присуство повећаног броја олакшица на поновљеном ЕМГ тесту) тестира се за Ламберт-Итон синдром, код кога се друга антитела ( против волтаж-зависних калцијумових канала) могу пронаћи.

ЕЛЕКТРОДИЈАГНОСТИКА

Мишићна влакна код пацијената са МГ се лако замарају, па не реагују добро као мишићи код здравих индивидуа да понавља стимулације. Стимулисањем нервно-мишићних моторних јединица са кратким секвенцама брзих, регуларних електричних импулса, пре и после вежбања, слабост мишића може да се мери. Ово се назива тест поновљене нервне стимулације. ЕМГ мери електрични потенцијал мишићних ћелија.Мишићна влакна код МГ, као и други неуромускуларни поремећаји, не одговарају добро на поновљену електричну у поређењу са здравим особама.

9

ЕДРОФОНИЈУМ ТЕСТ

Овај тест се ретко користи за утврђивање МГ; његово коришћење је ограничено на случајеве када се коришћењем других дигагностичких метода не добија коначна дијагноза. Овај тест захтева интравенску примену едрофонијум хлорида или неостигмина, лекова који блокирају уништење ацетилхолина холинестеразом и тренутно повећавају ниво ацетилхолина у неуромишићној спојници. Код особа код којих је МГ захватила очне мишиће, едрофонијум хлорид ће на кратко ослободити слабост у мишићима.

СНИМЦИ

Рентген груди се ради често; може да укаже на алтернативну дијагнозу (нпр. Ламберт-Итон синдром услед тумора плућа) и коморбидитет. Такође се може идентификовати проширење медијастинума тимома, али компјутеризована томографија( скенер) или магнетна резонанца су осетљивије методе за идентификацију тимома, и првенствено се из ових разлога и изводе.

ПАТОЛОШКА АНАЛИЗА

Спирометрија ( тест плућне функције) може се вршити за процену респираторних функција ако постоји забринутост због способности пацијента да нормално дише. Форсирани витални капацитет може се пратити у интервалима тако да се не пропусти постепено погоршање мишићне слабости. Акутно, негативна инспираторна сила може да се користи да се одреди адекватна вентилација. Озбиљна миастениа може да изазове респираторну инсуфицијенцију услед слабости респираторних мишића.

10

ПАТОЛОШКИ НАЛАЗИ

Биопсија мишића се изводи само ако се сумња на дијагнозу и на мишићно стање. Имунофлуоресценција показује ИгГ антитела на неуромишићној спојници ( антитела која узрокују МГ нису флуоресцентна, већ секундарна антитела усмерена против њих).

Метода се више примењује у испитивачке сврхе, него у дијагностици.

Скенер грудног коша са црвено обележеним тимомом

6. ЛЕЧЕЊЕ

Лечи се лековима и/или операцијом. Лекови углавном садрже инхибиторе холинестеразе како би директно довели до побољшања мишићне функције и имуносупресивних лекова да смањи аутоимунски процес. Тимектомија је хируршки метод за лечење МГ. За хитно лечење, плазмафереза или ИВИГ може се користити као привремена мера за уклањање антитела из циркулације.

11

ЛЕКОВИ

Инхибитори ацетилхолинестеразе: неостигмин и пиридостигмин могу да побољшају мишићну функцију успоравајући природне ензиме холинестеразу која деградира ацетилхолин у завршној моторној плочи; неуротрансмитер се стога дуже ту налази како би стимулисао свој рецептор. Обично доктори са лечењем почињу дајући мале дозе, нпр. 3x20mg пиридостигмина, и повећавају је док се не достигне жељено дејство.Ако се узима 30 мин пре оброка, симптоми ће бити средњи током јела.Нежељени ефекти, попут знојења и дијареје могу се спречити додавањем атропина. Пиридостигмин је лек кратког века, уз полуживот од 4 сата.

Имуносупресивни лекови: преднизон, циклоспорин, микофенолат мофетил и азатиоприн могу се користити. Пацијентима се обично дају комбинације ових лекова са инхибитором холинестеразе. Лечење имуносупресивним лековима захтева лечење од неколико недеља до месеци пре него што се примећују ефњекти.Друге имуномодулаторне супстанце, попут лекова који спречавају модулацију ацетилхолинског рецептора од стране имунског система се истражују.

ПЛАЗМАФЕРЕЗА И ИВИГ

Ако је МГ озбиљна (МГ криза) плазмафереза се може користити за уклањање наводних антитела из циркулације. Такође, интравенски имоглубини (ИВИГ) могу се користити за везивање циркулаторних антитела. Обе методе имају релативно кратку корист, која се мери у недељама.

ОПЕРАЦИЈА

12

Тимектомија, хируршко уклањање тимуса, је је од суштинског значаја у случајевима тимома у погледу потенцијалних неопластичних ефекта тумора. Међутим поступак је још увек контраверзан код пацијената који не показују абнормалности тимуса. Постоји огроман број хируршких приступа за уклањање тимуса: трансстернално ( преко грудне кости), трансцервикално ( кроз мали рез на врату) и трансторакално ( кроз једну или обе стране грудног коша).

Траснтернални приступ најчешће се користи и користи се иста дужина реза грудне кости, која се иначе користи за операције на отвореном срцу). Трансцервикални приступ, мање инвазивна процедура, омогућава уклањање целог тимуса кроз мали рез на врату. Не постоји разлика у успешности између трансстерналног приступа и минимално инвазивног трансцендалног приступа. За пацијенте са тимомом је, међутим, битно уклањање комплетног ткива, пошто ткиво тимуса може да поново порасте.Тимоми могу да буду малигни, и сматра се да могу да изазову друга обољења, тако да хирурзи искључиво препоручују потпуни стернотомијски приступ у тимектомији.

Томом је релативно редак код млађих особа (млађих од 40).

7. ПРОГНОЗА

Уз лечење пацијенти имају нормалан животни век, осим оних са малигним тимомом ( чији је краћи животни век на рачун тимома и неповезан са миастениом). Квалитет живота може да варира у зависности од озбиљности и узрока. Лекови који се користе за лечење миастение или смањују ефективност током времена ( инхибитори холинестеразе) или узрокују озбиљна нежељена дејства ( имуносупресивни лекови).

13

Око 10 % пацијената који болују од МГ имају и тумор у тимусу, у ком случају је тимектомија веома ефикасан третман са дугорочном ремисијом

Међутим, већини пацијената је потребно лечење до краја живота, а њихове се способности разликују. МГ обично није прогресивна болест; симптоми могу да долазе и одлазе, али се не погоршава увек са старењем. Код неких се симптоми смање после распона од 3 до 5 година.

8.ЕПИДЕМИОЛОГИЈА

Миастениа гравис јавља се у свим етничким групама, и код оба пола. Најчешће погађа жене испод 40 година и особе између 50 и 70 година оба пола, али се може јавити у било ком животном добу.Млађи пацијенти ретко имају тимом. Преваленца у САД-у процењује се на 20 случајева у 100 000. Фактори ризика се јављају код жена између 20 и 40 година, са МГ у породици, са другим аутоимуним болестима.

Три врсте симптома се могу разликовати код деце:

Неонатални: Код 12% трудноћа где мајке болују од МГ, мајка ппеноси антитела на дете преко плаценте, узрокујући неонаталну МГ.Симптоми се јављају два дана и нестају неколико недеља након рођења. Што се мајке тиче није често да се симптоми јаве у трудноћи, али могу да се погоршају након порођаја.

Конгенитална: Деца здравих мајки могу, веома ретко, да развију симптоме МГ по рођењу, конгенитални миастенијски синдром или ЦМС. Осим МГ, ЦМС не изазива друга аутоимуна болест, осим услед

14

синаптичке малформације што затим изазива генске мутације. Дакле, ЦМС је наследно обољење. Више од 11 различитих мутација је откривено,а наслеђивање је типично аутозомно-рецесивно.

Дечија миастениа гравис: миастениа која се дешава у детињству.

Конгенитална миастениа изазива мишићну слабост сличну оној коју изазива МГ. Симптоми ЦМСа обично почињу у прве две године живота, мада се у неким случајевима дешава да пацијенти развију прве симптоме у седмој деценији живота.

Симптоми ЦМСа могу да варирају од средњих до озбиљних. Такође је често за пацијенте са истом формом, чак и чланове исте породице, да се болест испољи у различитим степенима. У најчешћим облицима ЦМСа, слабост не напредује, а у неким облицима могу да се смањују како пацијент стари. Само ретко симптоми ЦМСа постају тежи временом.

Закључак

Миастенија гравис (МГ) је аутоимуно обољење које се карактерише редукцијом постсинаптичких, никотинских ацетилхолинских рецептора (нАЦхР) на неуромишићној спојници, што доводи до дефекта неуромишићне трансмисије,са мишићном слабошћу и заморљивошћу. Пацијенти испољавају симптоме када је број нАЦхР смањен на око 30%.Улога абнормалности тимуса и имуногенетских фактора у етиологији је очигледна, али непотпуно разјашњена. МГ је изазов за анестезиологе због употребе мишићних релаксаната. Генерално, трахеална интубација код ових пацијената може бити изведена без употребе миорелаксаната, али ако се примењују, неопходан је пажљив мониторинг неуромишићне функције.

15

9.ЛИТЕРАТУРА

1. McGrogan A, Sneddon S, de Vries CS (2010). "The incidence of myasthenia gravis: a systematic literature review". Neuroepidemiology 34 (3): 171–183.

2. Jaretzki A, Barohn RJ, Ernstoff RM, et al. (2000). "Myasthenia gravis: recommendations for clinical research standards. Task Force of the Medical Scientific Advisory Board of the Myasthenia Gravis Foundation of America

3. Bedlack RS, Sanders DB. (2000)."How to handle myasthenic crisis. Essential steps in patient care

4. Losen M, Stassen MH, Martínez-Martínez P, et al. (2005). "Increased expression of rapsyn in muscles prevents acetylcholine receptor loss in experimental autoimmune myasthenia gravis". Brain 128 (Pt 10): 2327–37.

5. Losen M, Martínez-Martínez P, Phernambucq M, Schuurman J, Parren PW, DE Baets MH (2008). "Treatment of myasthenia gravis by preventing acetylcholine receptor modulation". Ann N Y Acad Sci 1132: 174–9.

6. Calhoun R, et al. (1999). "Results of Transcervical Thymectomy for Myasthenia Gravis in 100 Consecutive Patients".Annals of Surgery 230 (4): 555–561.

7. "What is Myasthenia Gravis (MG)?". Myasthenia Gravis Foundation of America.

16

10. SADRŽAJ

Uvod.................................................................................................................. 1

Klasifikacija...................................................................................................... 2

Znaci i simptomi................................................................................................4

Patofiziologija................................................................................................... 5

Dijagnoza.......................................................................................................... 9

Lečenje.............................................................................................................. 12

Prognoza............................................................................................................14

Epidemiologija.................................................................................................. 15

Zaključak...........................................................................................................16

Literatura........................................................................................................... 17

Sadržaj...............................................................................................................18

17