Molecular Basis of Cancer

Molecular Basis of Cancerm. Yusuf effendi

Molecular Basis of CancerCancer is genetic disease (Oncogenesis)Tumors developed as clonal progeny of a single genetically damaged progenitor cell4 classes or normal regulatory genes are the targets of genetic damaged :Growth-promoting proto-oncogenesGrowth-inhibiting tumor-suppressor genesGenes that regulate apoptosisGenes that regulate DNA repairDefects in DNA repair predispose to genomic mutationsCarcinogenesis is a multistep process

Siklus sel

PROTO-ONCOGENGen yang mengatur pertumbuhan dan proliferasi sel-sel normalContoh : Faktor pertumbuhan reseptor, mis: FGF-R, VEGF-R, PDGF-R, EGFRSecond messenger Jika mengalami mutasi, maka dapat merubah proto-oncogene menjadi oncogen

Proto-oncogen

Tumor Suppressor GeneDisebut juga Anti OncogenBerfungsi untuk menekan pertumbuhan atau menghambat proliferasi sel tumorSaat normal gen ini berperan dalam siklus selJika terjadi mutasi maka hambatan proliferasi menjadi hilang sel tumbuh tidak teraturContoh : p53, pRb

Tumor suppressor gene

Gen yang mengatur ApoptosisGen yang berfungsi untuk mengatur apaptosisSaat keadaan normal berperan di dalam siklus selJika terjadi mutasi maka sel tidak akan mati, dan sel akan proliferasi terus menerusCth : BAX, BCl2

Apoptosis

Gen Repairing DNAGen yang berfungsi untuk memperbaiki DNA yang cacatSaat normal berperan dalam siklus selKelainan DNA :Missmatch repair (MSH2, MLH1)Nucleotide excision RepairRecombination repair (BRCA-1, BRCA-2)

TransformasiTransformasi sel normal ke sel kanker melalui tahapan:InisiasiPromosiProgresiInisiasi Paparan dengan agen karsinogenikPromosi Percepatan pertumbuhan sel yang diprakarsai oleh berbagai faktor pertumbuhan

15METASTASIS PADA KANKER :Metastasis dan invasi sel kanker merupakan aspek yang mematikan dari suatu proses keganasan.Metastasis adalah kemampuan sel tumor untuk berpindah ke tempat yang jauh dari tumor primer yang bilamana tiba pada organ lain akan bertumbuh. Oleh sebab itu metastasis menyebabkan peningkatan angka kesakitan dan bahkan kematian. Kejadian tersebut juga merupakan salah satu tanda utama tumor ganas, sebab tumor jinak tidak mengadakan metastasis. Sifat sel ganas itu antara lain karena a) perubahan biokimia permukaan sel, seperti:pertambahan motilitas, kemampuan mengeluarkan zat litik, dapat membentuk pembuluh darah baru (angiogenesis) b) Berkurangnya adhesi sel tumor satu dengan lainnya dan hilangnya daya pertumbuhan bersama antara sesama sel tumor dan sel normal diantaranya.Ternyata tidak semua sel mempunyai kemampuan untuk bermetastasis. Ini berarti bahwa sel-sel ganas tersebut mempunyai sifat sifat yang berbeda, ada yang tidak mampu mengadakan metastasis dan ada yang mampu, tergantung pd subklonnya. Tumor sel-sel glia di otak dan tumor sel basal dikulit yang sangat destruktif secara lokal tetapi jarang sekali metastasis.

MetastasisInvasion of lymphatics, blood vessels or body cavities by tumorMALIGNANT !!!! kecuali:Brain tumorBasal cell kulitPathways of spread :Sperad into body cavitiesInvasion of lymphatics Carcinoma Hematogenous spread Sarcoma

Invasion & Metastasis

Detachment of tumor cells from each otherAttachment to matrix componentDegradation of ECMMigration of tumor cell

21Angiogenesis. Pertumbuhan dan ekspansi tumor atau metastasisnya tergentung pada angiogenesis atau pembentukan pembuluh darah baru.Angiogenesis diatur oleh suatu kompleks stimulator d ada an inhibitor tertentu.Sel Tumor dapat mensekresikan faktor-faktor proangiogenic paracrine, yg menstimulasi sel endotel untuk membentuk pembuluh darah baru.Angiogenesis tidak terdapat lagi pada dewasa, hanya ditemui pada sel embrionik berupa timbulnya kapiler-kapiler baru dari pembuluh yg sudah ada. Pada wanita dewasa ditemukan kekecualian sewaktu siklus reproduksi atau pada proses penyembuhan luka. Salah satu faktor terlarut yg menentukan pada angiogenesis adalah suatu growth faktor yang disebut VGEF ( vascular endothelial growth factor)

22Figure 1.14. Stimulators and inhibitors of angiogenesis. Under hysiological conditions, the balance of factors that affect angiogenesis is precisely regulated. However, under pathophysiological conditions,normal angiogenesis is disturbed because of the continued production ofstimulators.Stimulators Inhibitors Fibroblast growth factor VEGF HGF PDGF EGFInhibitor Angiostatin Endostatin Thrombospondin-1 Troponin I Vasostatin

Stimulation of angiogenesisand neovascularizationInhibition of angiogenesisand vascular quiescence

23Bukti bahwa VEGF berperan pada tumor angiogenesis.1. VEGF terdapat pada hampir semua macam tumor manusia. Terdapat dalam kadar yg tinggi disekitar pembuluh darah dan regio hipoksia dari tumor itu.2. VEGF receptor ditemukan pada pembuluh darah didalanm atau disekitar tumor. 3. Monoclonal neutralizing antibodies terhadap VEGF dapat melakukan supresi pada pertumbuhan VEGF expressing solid tumors pada tikus, hal ini tidak ditemui pada sel normal.

24Terdapat pula sitokin dan growth factor lainnyayg berperan mempromosikan angiogenesis.

Beberapa diantaranya bekerja langsung terhadap sel endotel, dan ada pula menstimulasi sel-sel peradangan yang berdekatan.Selain itu adapula yg dapat menyebabkan migrasi dan bukan pembelahan sel seperti :angiotropin, macrophage-derived factor, dan TNF, atau menstimulasi proliferasi seperti EGF, acidic dan basic fibroblast growth factors (aFGF, bFGF), transforming growth factor (TGF), dan VEGF. Tumor dapat pula mensekresikan faktor-faktor yg menstimulasi migrasi endotel, proliferasi , aktivitas proteolitik, dan mofogenesis kapiler.