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Modelli di strategia di vaccinazione nelladulto Paolo Bonanni Dipartimento di Scienze della Salute Universit degli Studi di Firenze

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WHO 2004 Global Immunization Data Pneumococcal disease MeaslesRotavirus HibPertussisTetanusOther*Meningococcus *Other: Polio, diphtheria, yellow fever Estimated yearly number of deaths (WHO 2002) Scenario globale della mortalit prevenibile da vaccino

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Elevata incidenza e tassi di letalit per IPD alle fasce estreme di et Incidence of IPD and associated mortality rates (USA, 2009) CasesDeaths 50-6465 1. Adapted from Centers for Disease Control and Prevention. 2010. Active Bacterial Core Surveillance Report, Emerging Infections Program Network, Streptococcus pneumoniae, 2009.

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Raccomandazioni OMS per la vaccinazione anti-pneumococcica Riconoscendo il pesante carico di patologia pneumococcica in et pediatrica, nonch la sicurezza ed efficacia del PCV7 in questa popolazione, lOMS considera linclusione di questo vaccino nei programmi nazionali di immunizzazione come una priorit I dati su efficacia ed effectiveness del PPV23 sono inconsistenti Dato il sostanziale effetto di protezione comunitaria nel gruppo di soggetti adulti, successivo alla immunizzazione di routine di bambini con PCV7, la priorit dovrebbe essere data allintroduzione ed al mantenimento di unelevata copertura dei bambini con PCV7 1. WHO 2007;82:116. 2. WHO 2008;83:373384 Vaccino Pneumococcico Coniugato (PCV) Vaccino Pneumococcico polisaccaridico (PPV)

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Despite multiple studies conducted during > 30 years, the efficacy and effectiveness of PPV in children and adults remain poorly defined and the subject of controversy. There is a need for more efficacious conjugate vaccine covering the majority of pneumococcal serotypes that cause serious diseases in older children and adults worldwide and that are responsible for resistance to commonly used antimicrobial drugs WHO supports the ongoing efforts to develop such products WHO position paper on 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine, 2008 PPV-23 WHO Position Paper 5

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Alcune caratteristiche dei vaccini polisaccaridici I vaccini polisaccaridici non inducono la differenziazione delle cellule B di memoria, ma piuttosto inducono la differenziazione a plasmacellule di lunga durata Memoria funzionale a breve termine I vaccini polisaccaridici inducono lapoptosi di cellule B di memoria pre-esistenti Pollard AJ et al. Nat Rev Immunol 2009;9(3):21320; Brynjolfsson SF, et al. J Infect Dis 2012;205(3):42230

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I vaccini coniugati sono composti da fattori capsulari ai quali viene coniugata una proteina, e inducono: una risposta T dipendente,una risposta T dipendente, una pi rapida risposta ai richiamiuna pi rapida risposta ai richiami la produzione di IgG ad alta avidit.la produzione di IgG ad alta avidit. Vaccini coniugati 7

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Coniugazione tra una proteina carrier e il polisaccaride capsulare applicata allo S.pneumoniae S.pneumoniae CRM Corynebacterium diphtheriae CRM Cross-reactive Material (CRM): proteina carrier Polisaccaride capsulare Linker Rivestimento (polisaccaride capsulare) 8

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9 Effetto di una dose di PCV o di PPV sulle Cellule B di Memoria ad un mese dalla vaccinazione 1 1. Clutterbuck EL et al. JID 2012; 1408-1416 PCV7 A 28 gg dalla vaccinazione, si verifica un incremento delle cellule B di memoria in chi ha ricevuto PCV7 PPV Chi ha ricevuto PPV mostra una diminuzione delle cellule B di memoria rispetto ai titoli basali Prima di qualsiasi vaccinazione, l86% dei soggetti presentava un qualche livello basale di CBM secernenti anticorpi verso almeno 1 dei 7 sierotipi, nonostante fossero naive

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10 Cellule B di memoria Ritornano ai livelli basali in chi ha ricevuto PCV7 Diminuiscono ulteriormente in chi ha ricevuto PPV A 6 mesi dalla vaccinazione, le cellule B di memoria (CBM): Effetto di una dose di PCV o di PPV sulle Cellule B di Memoria a sei mesi dalla vaccinazione 1 1. Clutterbuck EL et al. JID 2012; 1408-1416

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Iporesponsivit PPV Iporesponsivit Effetto di PPV sulle cellule B 1 Ogni polisaccaride stimola una cellula B su pi recettori Forte attivazione Le cellule T non vengono coinvolte Si formano grandi quantit di plasmacellule Diminuisce il numero di cellule B disponibili PPV 1 2 3 4 A B Liporesponsivit indotta da PPV pu essere legata al suo elevato contenuto di polisaccaride. I polisaccaridi persistono a lungo in circolo ci pu portare alla deplezione o esaurimento del pool di cellule B a causa di una stimolazione antigenica cronica Pertanto si avranno meno cellule B disponibili per rispondere a successive stimolazioni antigeniche (vaccinali o naturali)

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1. Clutterbuck EL et al. JID 2012; 1408-1416 Iporesponsivit PCV Iporesponsivit Effetto di PCV sulle cellule B 1 I polisaccaridi coniugati hanno epitopi meno ripetuti Stimolazione meno forte 1 Accorrono le cellule T per consentire la proliferazione 2 Si formano nuove cellule B di memoria 3 Si formano plasmacellule a lunga persistenza 4 Formazione di plasmacellule dovuta alla sola parte polisaccaridica PCV La formazione di delle B di memoria con PCV pu superare liporesponsivit espandendo il pool di cellule B disponibili per rispondere a stimolazioni future

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Riassunto Vaccini Polisaccaridici semplici Attivano le cellule B, ma non la cooperazione con i T helper n una memoria immunologica a lungo termine No vi produzione di Ac IgG ad alta affinit Limitato impatto sul carriage nasofaringeo Vaccini polisaccaridici coniugati Generano una risposta immune T- cell dipendente ed inducono una memoria immunologica inducono una pi forte e pi duratura risposta immunologica secondaria con effetto booster nellinfanzia Inducono la produzione di IgG a pi alta affinit per lantigene Riducono il carriage nasofaringeo La coniugazione di un polisaccaride ad un carrier proteico trasforma la risposta immune in una T-dipendente, che ha il vantaggio di generare anticorpi a pi alta affinit per lantigene, memoria immunologica e una risposta tipo booster ad una successiva dose di vaccino 1 In generale Lazarus R, et al. Clin Infect Dis 2011;52(6):736-42.

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Composizione dei vaccini pneumococcici coniugati 7-valente e 13-valente PCV13 Carrier: CRM 197 46B9V1418C19F23F157F36A19A PCV7 Carrier: CRM 197 46B9V1418C19F23F

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Vaccino pneumococcico coniugato PCV13 Il vaccino coniugato 13 valente indicato nellimmunizzazione attiva per la prevenzione di: patologia invasiva, polmonite e otite media acuta causate da Streptococcus pneumoniae in neonati, bambini e adolescenti di et compresa tra 6 settimane e 17 anni patologia invasiva causata da Streptococcus pneumoniae in adulti di 18 anni di et e oltre Negli adulti sufficiente somministrare una dose singola di vaccino 15

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Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale 2012-2014 Calendario delle vaccinazioni offerte attivamente a tutta la popolazione VaccinoNascita 3 mese 5 mese 6 mese 11 mese 13 mese 15 mese 5-6 anni 11-18 anni >65 anni Ogni 10 anni DTPa DTPa 1 dTpa dT 2 IPV HBVHBV 3 HBV Hib MPR MPR 4 PCV Men C Men C 5 HPV HPV 6 (3 dosi) Influenza Varicella Var 7 (2 dosi)

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2007, incidenza IPD in bambini

Rete o canna da pesca? > 65 anni < 65 anni M. Faccini

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Come promuovere una vaccinazione agli adulti Due modelli a confronto: offerta di tipo universale, basata sullet offerta di tipo individuale, basata sul rischio M. Faccini

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Lesperienza nei bambini Copertura vaccinale 2003 2008 20032008 Pneumococco Bambini a rischio6,3 %48% Tutti i bambini2,7 %55% Influenza Bambini a rischio7,9 %2,4 % Tutti i bambini1,5 %1,6 % Fonte: Indagine ICONA M. Faccini

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Perch le strategie risk-based falliscono? Paolo Bonanni, Department of Public Health University of Florence, Italy, presentation on The Value of Age-Based Vaccination Strategies at the EVM Satellite Symposium on Improving the Effectiveness of Seasonal Influenza Vaccination: Age or Risk Based Strategies? Vilamoura (Portugal),15 September 2008. ESWI Third European influenza Conference Difficolt di intercettare correttamente i soggetti a rischio per i quali la vaccinazione indicata, indipendentemente dallet, derivandone una copertura vaccinale insoddisfacente e una persistente fascia di popolazione suscettibile allinfezione Necessit di identificare i soggetti con le specifiche malattie (registri malattia?) Necessit di contattare i soggetti spesso seguiti dallo specialista e meno dal MMG Necessit di conoscere i vaccini e le loro indicazioni nel dettaglio (corsi ECM specifici per MMG, pediatri e specialisti) Necessit di assegnare la responsabilit della vaccinazione e della registrazione a diverse professionalit

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Paolo Bonanni, Department of Public Health University of Florence, Italy, presentation on The Value of Age-Based Vaccination Strategies at the EVM Satellite Symposium on Improving the Effectiveness of Seasonal Influenza Vaccination: Age or Risk Based Strategies? Vilamoura (Portugal),15 September 2008. ESWI Third European influenza Conference Possibilit di incontrare unampia fetta di popolazione, vulnerabile e suscettibile allinfluenza, attraverso una raccomandazione unica che tenga conto esclusivamente dellet Tra i soggetti fragili, la popolazione anziana rappresenta una fascia di popolazione in progressivo aumento (invecchiamento globale della popolazione). Laumento di et si associa, pertanto, a una serie di fattori di rischio (malattie cardiocircolatorie, COPD, malattie renali, ecc ) Accesso pi facile per i gruppi target (indipendentemente dalla loro condizione clinica) Somministrazione di tutti i vaccini con le infrastrutture gi esistenti Maggiore protezione della popolazione con un impatto indiretto positivo anche sui soggetti non immunizzati Le strategie age-based possono rivelarsi efficaci

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Raccomandazioni a confronto EtCondizioni di rischio Facilit di accesso al gruppo targetSoggetti ad alto-rischio spesso non raggiungibili (anche per svantaggi sociali); molti pazienti a rischio sono persi al follow-up Infrastrutture gi esistenti per la somministrazione di vaccini Le raccomandazioni per rischio possono non coprire tutte le possibili situazioni Creazione di una potenziale protezione di comunit (Herd effect) La responsabilit organizzativa coinvolge differenti professionalit In generale, raggiungimento di livelli pi alti di copertura immunitaria

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Modello di popolazione Lintera popolazione studiata per 5 anni Strategie di vaccinazione con PCV13 vs no vaccinazione Et della coorte (anni) Coorti vaccinate dopo 5 anni 1 coorte/anno655 2 coorti/anno65 e 7010 3 coorti/anno65, 70 e 7515 + Strategia sequenziale PCV13+PPV23 (dopo un anno) Orizzonte temporale: 5 anni Popolazione in studio: popolazione italiana 65 anni Prospettiva del SSN Budget Impact model Budget Impact model

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Caratteristiche del modello Modello di popolazione Orizzonte temporale di analisi: 5 anni Popolazione in studio: popolazione italiana 65 anni Prospettiva del Servizio Sanitario Nazionale (pagante) Leffetto immunit di gregge e il replacement sierotipico non sono stati inclusi nel modello I dati di efficacia sono stati calcolati sulla base dei risultati disponibili nella popolazione pediatrica (verifica con dati dello studio CAPiTA quando disponibili).

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Risultati: casi evitati, mortalit e relativi tassi di riduzione Adozione del programma vaccinale per un intervallo di 5 anni vs lo scenario di nessuna vaccinazione Boccalini S, et al. Human Vaccin Immunother 2013; 9(3)

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Risultati: investimento e costi evitati In Italia, un programma vaccinale per et nella popolazione >65 aa., si dimostra costo efficace nella prospettiva del Sistema Sanitario I costi per QALY variano da 17,000 a 22,000 EURO Boccalini S, et al. Human Vaccin Immunother 2013; 9(3) Come conseguenza della quota di patologia evitabile con luso di PCV13, un programma vaccinale per et produce risparmi variabili da 7 a 19 milioni di Euro

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Evidenze: costi cumulativi netti per QALY La vaccinazione anti-pneumococcica con PCV13 risulta economicamente giustificata gi durante il secondo anno di immunizzazione, indipendentemente dalla strategia adottata Boccalini S, et al. Human Vaccin Immunother 2013; 9(3)

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Analisi della sensibilit La vaccinazione anti-pneumococcica con PCV13 risulta economicamente giustificata anche variando simultaneamente tutti i principali parametri clinici e di efficacia vaccinale Boccalini S, et al. Human Vaccin Immunother 2013; 9(3)

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Modello di coorte La coorte seguita per tutta la vita Cost-effectiveness Analysis Cost-effectiveness Analysis Orizzonte temporale: 20 anni (fino allaspettativa di vita di 85 anni) La morte naturale inclusa nel modello Prospettiva del SSN Strategie di vaccinazione con PCV13 vs no vaccinazione Et della coorte (anni) 1 coorte65 2 coorti65 e 70 3 coorti65, 70 e 75 + Strategia sequenziale PCV13+PPV23 (dopo un anno)

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Caratteristiche del modello Modello di coorte Orizzonte temporale: fino a 85 anni di vita (in base allaspettativa di vita) Coorti: populazione italiana 65 anni 70 anni 75 anni Le sequelae da IPD non sono state incluse nel modello (rare) La morte naturale inclusa nel modello Leffetto immunit di gregge e il replacement serotipico non sono stati inclusi nel modello Boccalini S, Bonanni P., Bechini A et al. dati non pubblicati

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Risultati clinici ed economici (impatto su CAP e IPD) PCV131 coorte2 coorti3 coorti Casi evitati4.8498.97811.288 Decessi evitati326610778 Costi clinici evitati5.393.17010.434.39213.655.708 Costo della vaccinazione15.683.46933.442.25947.777.495 Costo netto della vaccinazione10.290.29923.007.86734.121.787 Costo/ QALY3.8215.2006.689 PCV13 + PPV231 coorte2 coorti3 coorti Casi evitati4.9119.08011.406 Decessi evitati342638811 Costi clinici evitati5.947.70311.426.64414.861.186 Costo della vaccinazione29.683.49260.149.83281.769.359 Costo netto della vaccinazione23.735.78948.723.18866.908.172 Costo/ QALY8.57210.71712.771 Boccalini S, Bonanni P., Bechini A et al. dati non pubblicati

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Costi netti cumulativi per QALY Boccalini S, Bonanni P., Bechini A et al. dati non pubblicati

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Conclusioni Finalmente il vaccino PCV13 approvato per tutte le et, risolvendo definitivamente il problema dellutilizzo off label La vaccinazione un aspetto chiave nella prevenzione della patologia pneumococcica Il vaccino PCV attualmente previsto in 90 programmi vaccinali nel mondo Tuttavia, le raccomandazioni e le strategie differiscono nei vari Paesi Europei Le attese per il PCV13 nella estesa fascia di popolazione (adulti >50 aa, bambini ed adolescenti) sono basate sullesperienza dellefficacia di PCV7 prima e PCV13 poi in et pediatrica Anche le prime evidenze del PCV13 in pediatria suggeriscono un impatto significativo sullincidenza di IPD Si pu stimare che il PCV13 risulti costo-efficace anche nella popolazione adulta, dal punto di vista del Sistema Sanitario Un primo modello farmaco-economico in Italia suggerisce che la vaccinazione per et con PCV13 sia costo-efficace

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