Malignant hyperthermiaFrom Wikipedia, the free encyclopediaJump to: navigation, search

Malignant hyperthermiaClassification and external resources

Abnormalities in the Ryanodine receptor 1 gene are commonly detected in malignant hyperthermia

ICD-10 T 88.3 ICD-9 995.86

OMIM145600 154275 154276 600467 601887 601888

DiseasesDB 7776MedlinePlus 001315MeSH D008305

GeneReviews

Malignant Hyperthermia Susceptibility

Malignant hyperthermia (MH) or malignant hyperpyrexia[1] is a rare life-threatening condition that is usually triggered by exposure to certain drugs used for general anesthesia, specifically the volatile anesthetic agents and the neuromuscular blocking agent, succinylcholine. In susceptible individuals, these drugs can induce a drastic and uncontrolled increase in skeletal muscle oxidative metabolism , which overwhelms the body's capacity to supply oxygen, remove carbon dioxide, and regulate body temperature, eventually leading to circulatory collapse and death if not treated quickly.

Susceptibility to MH is often inherited as an autosomal dominant disorder, for which there are at least 6 genetic loci of interest,[2] most prominently the ryanodine receptor gene (RYR1). MH susceptibility is phenotypically and genetically related to central core disease (CCD), an autosomal dominant disorder characterized both by MH symptoms and myopathy. MH is usually revealed by anesthesia, or when a family member develops the symptoms. There is no simple, straightforward test to diagnose the condition. When MH develops during a procedure, treatment

with dantrolene sodium is usually initiated; dantrolene and the avoidance of anesthesia in susceptible people have markedly reduced the mortality from this condition.

Contents

1 Classification 2 Signs and symptoms 3 Causes

o 3.1 Genetics 4 Pathophysiology

o 4.1 Disease mechanismo 4.2 Animal model

5 Diagnosiso 5.1 During an attacko 5.2 Susceptibility testingo 5.3 Criteria

6 Prevention 7 Treatment 8 Prognosis 9 Epidemiology 10 History 11 In other animals 12 References 13 External links

Classification

This condition is known by a number of names, including malignant hyperthermia (MH), malignant hyperthermia syndrome (MHS), and malignant hyperpyrexia.[1]

Signs and symptoms

The typical symptoms of malignant hyperthermia are due to a hypercatabolic state, which presents as a very high temperature, an increased heart rate and breathing rate, increased carbon dioxide production, increased oxygen consumption, acidosis, rigid muscles, and rhabdomyolysis.[1]

The symptoms usually develop within one hour after exposure to trigger substances, but may even occur several hours later in rare instances.[citation needed]

Causes

Malignant hyperthermia is most commonly due to volatile anesthetic gases, such as halothane, sevoflurane, desflurane, isoflurane, enflurane or the depolarizing muscle relaxants suxamethonium and decamethonium used primarily in general anesthesia.[1] Other drugs that have been suspected of causing MH include ketamine, catecholamines, phenothiazines, and monoamine oxidase inhibitors. There are also few reports of MH being triggered by nitrous oxide administration. [3] In rare cases, the biological stresses of physical exercise or heat may be the trigger.[1]

Other anesthetic drugs are considered safe.[citation needed] These include local anesthetics (lidocaine, bupivicaine, mepivacaine), opiates (morphine, fentanyl), ketamine, barbiturates, nitrous oxide, propofol, etomidate, benzodiazepines.

The nondepolarizing muscle relaxants pancuronium, cisatracurium, atracurium, mivacurium, vecuronium and rocuronium also do not cause MH.

Genetics

Malignant hyperthermia's inheritance is autosomal dominant.[1] The defect is typically located on the long arm of chromosome 19 (19q13.1) involving the ryanodine receptor.[1] More than 25 different mutations in this gene are linked with malignant hyperthermia.[1] These mutations tend to cluster in one of three domains within the protein, designated MH1-3. MH1 and MH2 are located in the N-terminus of the protein, which interacts with L-type calcium channels and Ca2+. MH3 is located in the transmembrane forming C-terminus. This region is important for allowing Ca2+passage through the protein following opening.[citation needed]

Chromosome 7q and chromosome 17 have also been implicated. It has also been postulated that MH and central core disease may be allelic and thus can be co-inherited.

Pathophysiology

Disease mechanism

In a large proportion (50–70%) of cases, the propensity for malignant hyperthermia is due to a mutation of the ryanodine receptor (type 1), located on the sarcoplasmic reticulum (SR), the organelle within skeletal muscle cells that stores calcium.[4][5] RYR1 opens in response to increases in intracellular Ca 2+ level mediated by L-type calcium channels, thereby resulting in a drastic increase in intracellular calcium levels and muscle contraction. RYR1 has two sites believed to be important for reacting to changing Ca2+concentrations: the A-site and the I-site. The A-site is a high affinity Ca2+binding site that mediates RYR1 opening. The I-site is a lower affinity site that mediates the protein's closing. Caffeine, halothane, and other triggering agents act by drastically increasing the affinity of the A-site for Ca2+and concomitantly decreasing the affinity of the I-site in mutant proteins. Mg2+also affect RYR1 activity, causing the protein to close by acting at either the A- or I-sites. In MH

mutant proteins, the affinity for Mg2+at either one of these sites is greatly reduced. The end result of these alterations is greatly increased Ca2+release due to a lowered activation and heightened deactivation threshold.[6][7] The process of sequestering this excess Ca2+consumes large amounts of adenosine triphosphate (ATP), the main cellular energy carrier, and generates the excessive heat (hyperthermia) that is the hallmark of the disease. The muscle cell is damaged by the depletion of ATP and possibly the high temperatures, and cellular constituents "leak" into the circulation, including potassium, myoglobin, creatine, phosphate and creatine kinase.

The other known causative gene for MH is CACNA1S, which encodes an L-type voltage-gated calcium channel α-subunit. There are two known mutations in this protein, both affecting the same residue, R1086.[8][9] This residue is located in the large intracellular loop connecting domains 3 and 4, a domain possibly involved in negatively regulating RYR1 activity. When these mutant channels are expressed in human embryonic kidney (HEK 293) cells, the resulting channels are five times more sensitive to activation by caffeine (and presumably halothane) and activate at 5–10mV more hyperpolarized. Furthermore, cells expressing these channels have an increased basal cytosolic Ca2+concentration. As these channels interact with and activate RYR1, these alterations result in a drastic increase of intracellular Ca2+, and, thereby, muscle excitability.[10]

Other mutations causing MH have been identified, although in most cases the relevant gene remains to be identified.[2]

Animal model

Research into malignant hyperthermia was limited until the discovery of "porcine stress syndrome" (PSS) in Danish Landrace and other pig breeds selected for muscling, a condition in which stressed pigs develop "pale, soft, exudative" flesh (a manifestation of the effects of malignant hyperthermia) rendering their meat less marketable at slaughter. This "awake triggering" was not observed in humans, and initially cast doubts on the value of the animal model, but subsequently, susceptible humans were discovered to "awake trigger" (develop malignant hyperthermia) in stressful situations. This supported the use of the pig model for research. Pig farmers use halothane cones in swine yards to expose piglets to halothane. Those that die were MH-susceptible, thus saving the farmer the expense of raising a pig whose meat he would not be able to market. This also reduced the use of breeding stock carrying the genes for PSS. The condition in swine is also due to a defect in ryanodine receptors.[11]

Gillard et al. discovered the causative mutation in humans only after similar mutations had first been described in pigs.[4]

Horses also suffer from malignant hyperthermia. A causative mutated allele, ryanodine receptor 1 gene (RyR1) at nucleotide C7360G, generating a R2454G amino acid substitution.[12] has been identified in the American Quarter Horse and breeds with Quarter Horse ancestry, inherited as an

autosomal dominant [13] [14] It can be caused by overwork, anesthesia, or stress. [15] In dogs, its inheritance is autosomal recessive.[1]

An MH mouse has been constructed, bearing the R163C mutation prevalent in humans. These mice display symptoms similar to human MH patients, including sensitivity to halothane (increased respiration, body temperature, and death). Blockade of RYR1 by dantrolene prevents adverse reaction to halothane in these mice, as with humans. Muscle from these mice also shows increased K+-induced depolarization and an increased caffeine sensitivity.[16]

Diagnosis

During an attack

The earliest signs are early masseter muscle contracture following administration of succinylcholine, a rise in end-tidal carbon dioxide concentration (despite increased minute ventilation), unexplained tachycardia, and muscle rigidity.[1] Despite the name, elevation of body temperature is often a late sign. Other signs may include acidosis, tachypnea (in a spontaneously breathing patient), cyanosis, hypertension, cardiac dysrhythmias and hyperkalemia. Core body temperatures should be measured in any patient undergoing general anesthesia longer than 20 minutes.

Malignant hyperthermia is diagnosed on clinical grounds, but various investigations are generally performed. This includes blood tests, which may show a raised creatine kinase level, elevated potassium, increased phosphate (leading to decreased calcium) and—if determined—raised myoglobin; this is the result of damage to muscle cells. Metabolic acidosis and respiratory acidosis (raised acidity of the blood) may both occur. Severe rhabdomyolysis may lead to acute renal failure, so kidney function is generally measured on a frequent basis. Patients may also get cardiac arrythmias (PVCs) due to the increased levels of potassium released from the muscles during episodes.[citation needed]

Susceptibility testing

In those who have experienced an episode of MH, further testing is not usually useful, as even a normal test does not mean there is no risk of recurrence. The exception would be if it is unclear whether the initial attack was due to a different medical problem, such as sepsis.[citation needed]

Muscle testing

The main candidates for testing are those with a close relative who has suffered an episode of MH or has been shown to be susceptible. The standard procedure is the "caffeine-halothane contracture test", CHCT. A muscle biopsy is carried out at an approved research center, under local anesthesia. The fresh biopsy is bathed in solutions containing caffeine or halothane and observed for contraction; under good conditions, the sensitivity is 97% and the specificity 78%.[17] Negative biopsies are not definitive, so any patient who is suspected of MH by their medical history or that of blood relatives is generally treated with nontriggering anesthetics, even if the

biopsy was negative. Some researchers advocate the use of the "calcium-induced calcium release" test in addition to the CHCT to make the test more specific.[citation needed]

Less invasive diagnostic techniques have been proposed. Intramuscular injection of halothane 6 vol% has been shown to result in higher than normal increases in local pCO2 among patients with known malignant hyperthermia susceptibility. The sensitivity was 100% and specificity was 75%. For patients at similar risk to those in this study, this leads to a positive predictive value of 80% and negative predictive value of 100%. This method may provide a suitable alternative to more invasive techniques.[18] A 2002 study examined another possible metabolic test. In this test, intramuscular injection of caffeine was followed by local measurement of the pCO2; those with known MH susceptibility had a significantly higher pCO2 (63 versus 44 mmHg). The authors propose larger studies to assess the test's suitability for determining MH risk.[19]

Genetic testing

Genetic testing is being performed in a limited fashion to determine susceptibility to MH.[1] In people with a family history of MH, analysis for RYR1 mutations maybe useful.[2]

Criteria

A 1994 consensus conference led to the formulation of a set of diagnostic criteria. The higher the score (above 6), the more likely a reaction constituted MH:[20]

Respiratory acidosis (end-tidal CO2 above 55 mmHg/7.32 kPa or arterial pCO2 above 60 mmHg/7.98 kPa)

Heart involvement (unexplained sinus tachycardia, ventricular tachycardia or ventricular fibrillation)

Metabolic acidosis (base excess lower than -8, pH <7.25) Muscle rigidity (generalized rigidity including severe masseter muscle rigidity) Muscle breakdown (CK >20,000/L units, cola colored urine or excess myoglobin in urine

or serum, potassium above 6 mmol/l) Temperature increase (rapidly increasing temperature, T >38.8°C) Other (rapid reversal of MH signs with dantrolene, elevated resting serum CK levels) Family history (autosomal dominant pattern)

Prevention

In the past, the prophylactic use of dantrolene was recommended for MH susceptible patients undergoing general anesthesia.[21] However, multiple retrospective studies have demonstrated the safety of trigger-free general anesthesia in these patients in the absence of prophylactic dantrolene administration. The largest of these studies looked at the charts of 2214 patients who underwent general or regional anesthesia for an elective muscle biopsy. About half (1082) of the patients were muscle biopsy positive for MH. Only five of these patients exhibited symptoms

consistent with MH, four of which were treated successfully with parenteraldantrolene, and the remaining one recovered with only symptomatic therapy.[22] After weighing its questionable benefits against its possible adverse effects (including nausea, vomiting, muscle weakness and prolonged duration of action of nondepolarising neuromuscular blocking agents[23]), experts no longer recommend the use of prophylactic dantrolene prior to trigger-free general anesthesia in MH susceptible patients.[21]

Anaesthesia for known MH susceptible patients requires avoidance of triggering agents (all volatile anaesthetic agents and succinylcholine). All other drugs are safe (including nitrous oxide), as are regional anaesthetic techniques. Where general anaesthesia is planned, it can be provided safely by removing vaporisers from the anaesthetic machine, placing a new breathing circuit on the machine, flushing the machine and ventilator with 100% oxygen at maximal gas flows for 20–30 minutes, and inducing and maintaining anaesthesia with nontriggering agents (e.g.: propofol).[23] Modern anaesthetic machines have more rubber and plastic components which provide a reservoir for volatile anaesthetics, and should be flushed for 60 minutes.[24]

Treatment

Dantrolene sodium, the only available medical treatment for malignant hyperthermia

The current treatment of choice is the intravenous administration of dantrolene, the only known antidote, discontinuation of triggering agents, and supportive therapy directed at correcting hyperthermia, acidosis, and organ dysfunction. Treatment must be instituted rapidly on clinical suspicion of the onset of malignant hyperthermia.[23]

Dantrolene is a muscle relaxant that appears to work directly on the ryanodine receptor to prevent the release of calcium. After the widespread introduction of treatment with dantrolene, the mortality of malignant hyperthermia fell from 80% in the 1960s to less than 10%. Dantrolene remains the only drug known to be effective in the treatment of MH.[21]

Its clinical use has been limited by its low water solubility, leading to requirements of large fluid volumes, which may complicate clinical management. Azumolene is a 30-fold more water-soluble analogue of dantrolene that also works to decrease the release of intracellular calcium by its action on the ryanodine receptor. In MH susceptible swine, azumolene was as potent as dantrolene.[25] It has yet to be studied in vivo in humans, but may present a suitable alternative to dantrolene in the treatment of MH.

Research in mouse models suggests that azumolene "is likely uncoupling the efficiency of a Ca2+-dependent RyR1 signal coupled directly or indirectly to the [store-operated calcium entry] machinery." There may be two different pathways of store-operated calcium entry: one, RyR1-

reliant and the other, RyR1-non-reliant (see Disease Mechanism section above for RyR1 description). Furthermore, elucidating earlier ideas on the pathogenesis of malignant hyperthermia, researchers point out that it may be "as much a syndrome of exaggerated Ca2+entry as it is of exaggerated Ca2+release."[26]

Azumolene has also been shown to be as effective as dantrolene at preventing and reversing contracture in in vitro experiments with human skeletal muscle.[27]

Prognosis

Prognosis is poor if this condition is not aggressively treated.[1] In the 1970s, mortality was greater than 80%; with the current management, however, mortality is now less than 5%.[1]

Epidemiology

The incidence is between 1:5,000 to 1:50,000–100,000 procedures involving general anaesthesia.[1] This disorder occurs worldwide and affects all racial groups. Most cases, however, occur in children and young adults, which might be related to the fact many older people will have already had surgeries and thus would know about and be able to avoid this condition.[citation needed]

History

The syndrome was first recognized in Australia in an affected family by Denboroughet al. in 1962.[28]Denborough did much of his subsequent work on the condition at the Royal Canberra Hospital.[29] Similar reactions were found in pigs.[30] The efficacy of dantrolene as a treatment was discovered by South African anesthesiologist Gaisford Harrison and reported in a 1975 article published in the British Journal of Anaesthesia.[31] After further animal studies corroborated the possible benefit from dantrolene, a 1982 study confirmed its usefulness in humans.[32]

In other animals

Other animal including certain pig breeds, dogs, and horses are susceptible to malignant hyperthermia.[1] In dogs its inheritance is autosomal recessive.[1]

1. +Fitri 2. Search 3. Images 4. Maps 5. Play 6. YouTube 7. News 8. Gmail 9. Drive 10. Calendar 11. More

1.2.3.4.5.6.7.8.9.10.11.12.

1. FitriNurrahmi 2.

3.

  Share

4.

Translate

Hipertermia ganas (MH) atau hiperpireksia ganas [1] adalah kondisi yang mengancam jiwa langka yang biasanya dipicu oleh paparan obat tertentu yang digunakan untuk anestesi umum, khususnya agen anestesi volatil dan agen memblokir neuromuskuler, succinylcholine. Pada individu yang rentan, obat ini dapat menyebabkan peningkatan drastis dan tidak terkendali dalam metabolisme oksidatif otot rangka, yang menguasai kapasitas tubuh untuk memasok oksigen, menghilangkan karbon dioksida, dan mengatur suhu tubuh, akhirnya mengarah ke peredaran darah dan kematian jika tidak ditangani dengan cepat.

Kerentanan terhadap MH sering diwariskan sebagai gangguan autosomal dominan, yang setidaknya ada 6 lokus genetik yang menarik, [2] yang paling menonjol yaitu gen reseptor ryanodine (RYR1). Kerentanan MH fenotip dan genetik berhubungan dengan penyakit inti pusat (CCD), gangguan autosomal dominan ditandai baik oleh gejala MH dan miopati. MH biasanya diungkapkan oleh anestesi, atau ketika seorang anggota keluarga mengembangkan gejala. Tidak ada yang sederhana, tes mudah untuk mendiagnosa kondisi. Ketika MH berkembang selama prosedur, pengobatan dengan dantrolene natrium biasanya dimulai, dantrolene dan menghindari anestesi pada orang yang rentan telah nyata mengurangi mortalitas dari kondisi ini.

Klasifikasi

Kondisi ini dikenal dengan sejumlah nama, termasuk hipertermia ganas (MH), sindrom hipertermia ganas (MHS), dan hiperpireksia ganas. [1]Tanda dan gejala

Gejala khas hipertermia ganas karena keadaan hypercatabolic, yang menyajikan sebagai suhu yang sangat tinggi, peningkatan denyut jantung dan laju pernapasan, peningkatan produksi karbon dioksida, peningkatan konsumsi oksigen, asidosis, otot kaku, dan rhabdomyolysis. [1]

Gejala biasanya berkembang dalam waktu satu jam setelah terpapar memicu zat, tetapi bahkan dapat terjadi beberapa jam kemudian dalam kasus langka. [Rujukan?]Penyebab

Hipertermia ganas ini paling sering disebabkan oleh gas anestesi volatile, seperti halotan, sevofluran, desfluran, isoflurane, enflurane atau relaksan otot depolarizing suxamethonium dan decamethonium digunakan terutama dalam anestesi umum [1] Obat lain. Yang telah diduga menyebabkan MH termasuk ketamin , katekolamin, fenotiazin, dan monoamine oxidase inhibitors. Ada juga beberapa laporan MH dipicu oleh administrasi nitrous oxide. [3] Dalam kasus yang jarang terjadi, tekanan biologis latihan fisik atau panas mungkin menjadi pemicunya. [1]

Obat bius lainnya dianggap aman. [Rujukan?] Ini termasuk anestesi lokal (lidokain, bupivicaine, mepivacaine), opiat (morfin, fentanyl), ketamin, barbiturat, nitrous oxide, propofol, etomidate,

benzodiazepin.

The nondepolarisasi relaksan otot pancuronium, cisatracurium, atrakurium, mivacurium, vecuronium dan rocuronium juga tidak menyebabkan MH.Genetika

Warisan ganas hipertermia adalah autosomal dominan [1] cacat ini biasanya terletak pada lengan panjang dari kromosom 19 (19q13.1) yang melibatkan reseptor ryanodine. [1] Lebih dari 25 mutasi yang berbeda dalam gen ini terkait dengan hipertermia ganas.. [ 1] Mutasi ini cenderung mengelompok dalam salah satu dari tiga domain dalam protein, ditunjuk MH1-3. MH1 dan MH2 terletak di N-terminus dari protein, yang berinteraksi dengan saluran kalsium tipe L dan Ca2 +. MH3 terletak di transmembran membentuk C-terminus. Wilayah ini penting untuk memungkinkan Ca2 +perjalanan melalui pembukaan berikut protein [rujukan?].

Kromosom 7q dan kromosom 17 juga telah terlibat. Ini juga telah menduga bahwa MH dan penyakit inti pusat mungkin alel dan dengan demikian dapat diwariskan.

PatofisiologiMekanisme Penyakit

Dalam sebagian besar (50-70%) kasus, kecenderungan untuk hipertermia ganas adalah karena mutasi dari reseptor ryanodine (tipe 1), yang terletak di retikulum sarkoplasma (SR), organel dalam sel otot rangka yang menyimpan kalsium [4] [5] RYR1 terbuka dalam menanggapi peningkatan Ca2 + intraseluler.tingkat dimediasi oleh saluran kalsium tipe L, sehingga mengakibatkan peningkatan drastis kadar kalsium intraseluler dan kontraksi otot. RYR1 memiliki dua situs diyakini penting untuk bereaksi terhadap perubahan Ca2 +konsentrasi: A-situs dan I-situs. A-situs adalah afinitas tinggi Ca2 +situs pengikatan yang menengahi RYR1 pembukaan. I-situs adalah situs afinitas yang lebih rendah yang menengahi penutupan protein. Kafein, halotan, dan agen memicu lainnya bertindak dengan drastis meningkatkan afinitas dari A-situs untuk Ca2 +dan secara bersamaan mengurangi afinitas I-situs dalam protein mutan. Mg2 +juga mempengaruhi RYR1 aktivitas, menyebabkan protein untuk menutup dengan bertindak baik pada A-atau I-situs. Dalam MH protein mutan, afinitas untuk Mg2 +pada salah satu dari situs tersebut sangat berkurang. Hasil akhir dari perubahan ini sangat meningkat Ca2 +melepaskan karena aktivasi diturunkan dan tinggi ambang penonaktifan [6] [7] proses eksekusi ini kelebihan Ca2 +.mengkonsumsi sejumlah besar adenosin trifosfat (ATP), pembawa energi utama sel, dan menghasilkan panas yang berlebihan (hipertermia) yang merupakan ciri khas dari penyakit. Sel otot rusak oleh penurunan ATP dan mungkin suhu tinggi, dan konstituen seluler "bocor" ke dalam sirkulasi, termasuk potasium, myoglobin, creatine, creatine kinase dan fosfat.

Yang lain gen penyebab dikenal MH CACNA1S, yang mengkodekan L-jenis tegangan-gated calcium channel α-subunit. Ada dua mutasi dikenal dalam protein ini, baik mempengaruhi residu

yang sama, R1086. [8] [9] Residu ini terletak di lingkaran besar yang menghubungkan domain intraseluler 3 dan 4, domain mungkin terlibat dalam mengatur negatif RYR1 kegiatan. Ketika saluran mutan disajikan dalam ginjal embrio manusia (HEK 293) sel, yang dihasilkan saluran adalah lima kali lebih sensitif terhadap aktivasi oleh kafein (dan mungkin halotan) dan aktifkan 5-10mV lebih hyperpolarized. Selanjutnya, sel mengekspresikan saluran ini memiliki sitosolik basal meningkat Ca2 +konsentrasi. Sebagai saluran ini berinteraksi dengan dan mengaktifkan RYR1, perubahan ini menghasilkan peningkatan drastis Ca2 + intraseluler, Dan, dengan demikian, rangsangan otot [10].

Mutasi lain yang menyebabkan MH telah diidentifikasi, meskipun dalam kebanyakan kasus gen terkait masih harus diidentifikasi. [2]Model hewan

Penelitian hipertermia ganas terbatas sampai penemuan "sindrom stres babi" (PSS) dalam Landrace Denmark dan keturunan babi lainnya dipilih untuk muscling, suatu kondisi di mana menekankan babi mengembangkan "pucat, lunak, eksudatif" daging (manifestasi dari efek hipertermia ganas) render daging mereka kurang berharga pada pembantaian. Ini "terjaga memicu" tidak diamati pada manusia, dan pada awalnya meragukan nilai dari model hewan, tetapi kemudian, manusia rentan ditemukan untuk "terjaga memicu" (mengembangkan hipertermia ganas) dalam situasi stres. Ini mendukung penggunaan model babi untuk penelitian. Peternak babi menggunakan kerucut halotan di pekarangan babi untuk mengekspos anak babi untuk halotan. Mereka yang mati adalah MH-rentan, sehingga menghemat petani biaya membesarkan babi yang dagingnya ia tidak akan bisa ke pasar. Hal ini juga mengurangi penggunaan saham pemuliaan membawa gen untuk PSS. Kondisi pada babi juga karena kerusakan reseptor ryanodine. [11]

Gillard et al. menemukan penyebab mutasi pada manusia hanya setelah mutasi serupa yang pertama kali dijelaskan pada babi. [4]

Kuda juga menderita hipertermia ganas. A bermutasi alel penyebab, ryanodine reseptor 1 gen (RyR1) di C7360G nukleotida, menghasilkan substitusi asam amino R2454G. [12] telah diidentifikasi dalam Quarter Horse Amerika dan keturunan dengan keturunan Quarter Horse, diwariskan sebagai autosomal dominan [13] [ 14] Hal ini dapat disebabkan oleh terlalu banyak pekerjaan, anestesi, atau stres. [15] Pada anjing, warisan adalah resesif autosomal. [1]

Mouse MH telah dibangun, bantalan mutasi R163C lazim pada manusia. Tikus-tikus ini menunjukkan gejala yang mirip dengan pasien MH manusia, termasuk kepekaan terhadap halotan (peningkatan respirasi, suhu tubuh, dan kematian). Blokade RYR1 oleh dantrolene mencegah reaksi negatif terhadap halotan pada tikus ini, seperti dengan manusia. Otot dari tikus-tikus ini juga menunjukkan peningkatan K +Diinduksi depolarisasi dan sensitivitas kafein meningkat. [16]DiagnosaSelama serangan

Tanda-tanda awal adalah awal contracture otot masseter setelah pemberian suksinilkolin,

peningkatan konsentrasi karbon dioksida end-tidal (meskipun peningkatan ventilasi menit), takikardia dijelaskan, dan kekakuan otot. [1] Meskipun nama, peningkatan suhu tubuh sering merupakan akhir tanda. Tanda-tanda lain mungkin termasuk asidosis, takipnea (pada pasien bernapas spontan), sianosis, hipertensi, detak jantung tak beraturan dan hiperkalemia. Suhu inti tubuh harus diukur dalam setiap pasien yang menjalani anestesi umum lebih dari 20 menit.

Hipertermia ganas didiagnosis berdasarkan gejala klinis, namun berbagai investigasi umumnya dilakukan. Ini termasuk tes darah, yang mungkin menunjukkan creatine kinase tingkat mengangkat, kalium tinggi, peningkatan fosfat (yang menyebabkan penurunan kalsium) dan jika mioglobin ditentukan-dibesarkan, ini adalah hasil dari kerusakan sel-sel otot. Asidosis metabolik dan asidosis pernafasan (keasaman mengangkat darah) mungkin keduanya terjadi. Rhabdomyolysis parah dapat menyebabkan gagal ginjal akut, sehingga fungsi ginjal umumnya diukur secara sering. Pasien juga bisa mendapatkan arrythmias jantung (PVC) karena peningkatan kadar kalium yang dilepaskan dari otot selama episode. [Rujukan?]Uji kerentanan

Pada mereka yang telah mengalami episode MH, pengujian lebih lanjut biasanya tidak berguna, karena bahkan tes normal tidak berarti tidak ada risiko kekambuhan. Pengecualian akan jika tidak jelas apakah serangan awal adalah karena masalah medis yang berbeda, seperti sepsis. [Rujukan?]Pengujian otot

Para calon utama untuk pengujian adalah mereka dengan kerabat dekat yang telah menderita episode MH atau telah terbukti rentan. Prosedur standar adalah "test kontraktur kafein halotan", CHCT. Biopsi otot dilakukan pada pusat penelitian disetujui, di bawah anestesi lokal. Biopsi segar bermandikan solusi yang mengandung kafein atau halotan dan diamati untuk kontraksi, dalam kondisi yang baik, sensitivitas 97% dan spesifisitas 78% [17] biopsi negatif tidak definitif, sehingga setiap pasien yang dicurigai MH oleh mereka. riwayat medis atau kerabat darah umumnya diobati dengan nontriggering anestesi, bahkan jika biopsi negatif. Beberapa peneliti menganjurkan penggunaan "kalsium disebabkan rilis kalsium" test selain CHCT untuk membuat tes lebih spesifik. [Rujukan?]

Teknik diagnostik kurang invasif telah diusulkan. Injeksi intramuskular halotan 6 vol% telah terbukti menghasilkan lebih tinggi dari kenaikan normal dalam PCO lokal2 antara pasien dengan ganas kerentanan hipertermia dikenal. Sensitivitas adalah 100% dan spesifisitas 75%. Untuk pasien dengan risiko serupa dengan yang dalam penelitian ini, hal ini mengarah pada nilai prediksi positif 80% dan nilai prediksi negatif 100%. Metode ini dapat memberikan alternatif yang cocok untuk teknik yang lebih invasif. [18] Sebuah studi tahun 2002 diperiksa tes metabolik lain mungkin. Dalam tes ini, intramuskular injeksi kafein diikuti dengan pengukuran lokal PCO2; mereka dengan MH kerentanan dikenal memiliki PCO signifikan lebih tinggi2 (63 vs 44 mmHg). Para penulis mengusulkan penelitian yang lebih besar untuk menilai kesesuaian tes untuk menentukan risiko MH. [19]Pengujian genetik

Pengujian genetik sedang dilakukan secara terbatas untuk menentukan kerentanan terhadap MH

[1] Pada orang dengan riwayat keluarga MH, analisis RYR1 mutasi mungkin berguna [2]..Kriteria

Sebuah konferensi konsensus 1994 menyebabkan perumusan seperangkat kriteria diagnostik. Semakin tinggi skor (di atas 6), semakin besar kemungkinan merupakan reaksi MH: [20]

    Asidosis respiratorik (CO end-tidal    2 di atas 55 mmHg/7.32 kPa atau PCO arteri    2 di atas 60 mmHg/7.98 kPa)    Keterlibatan jantung (takikardia sinus dijelaskan, takikardia ventrikel atau fibrilasi ventrikel)    Asidosis metabolik (base excess rendah dari -8, pH <7,25)    Otot kekakuan (rigiditas umum termasuk kekakuan otot masseter parah)    Kerusakan otot (CK> 20.000 unit / L, cola urine berwarna atau kelebihan mioglobin dalam urin atau serum, kalium di atas 6 mmol / l)    Kenaikan suhu (temperatur meningkat pesat, T> 38,8 ° C)    Lainnya (pembalikan cepat MH tanda-tanda dengan dantrolene, meningkat beristirahat kadar CK serum)    Riwayat keluarga (pola dominan autosomal)

Pencegahan

Di masa lalu, penggunaan profilaksis dantrolene direkomendasikan untuk MH pasien rentan menjalani anestesi umum. [21] Namun, beberapa studi retrospektif telah menunjukkan keamanan anestesi umum memicu bebas pada pasien ini dalam ketiadaan administrasi dantrolene profilaksis. Yang terbesar dari penelitian ini melihat grafik dari 2.214 pasien yang menjalani anestesi umum atau regional untuk otot elektif biopsi. Sekitar setengah (1082) dari pasien biopsi otot positif MH. Hanya lima dari pasien ini menunjukkan gejala yang konsisten dengan MH, empat di antaranya berhasil diobati dengan dantrolene parenteral, dan yang tersisa pulih dengan hanya terapi simtomatis. [22] Setelah menimbang manfaat dipertanyakan terhadap kemungkinan efek yang merugikan (termasuk mual, muntah, kelemahan otot dan durasi berkepanjangan aksi nondepolarising agen memblokir neuromuskuler [23]), para ahli tidak lagi merekomendasikan penggunaan dantrolene profilaksis sebelum anestesi umum memicu bebas di MH pasien rentan. [21]

Anestesi untuk MH pasien rentan dikenal memerlukan penghindaran agen memicu (semua agen anestesi volatil dan suksinilkolin). Semua obat lain yang aman (termasuk nitrous oxide), seperti teknik anestesi regional. Dimana anestesi umum direncanakan, dapat diberikan dengan aman dengan menghapus vaporizer dari mesin anestesi, menempatkan sirkuit pernafasan baru pada mesin, pembilasan mesin dan ventilator dengan 100% oksigen pada aliran gas maksimal selama 20-30 menit, dan merangsang dan mempertahankan anestesi dengan agen nontriggering (misalnya: propofol). [23] Modern mesin anestesi memiliki lebih karet dan komponen plastik yang menyediakan reservoir untuk anestesi volatile, dan harus memerah selama 60 menit.

treatmentPerlakuan saat ini pilihan adalah pemberian intravena dantrolene, hanya dikenal penangkal, penghentian agen memicu, dan terapi suportif ditujukan mengoreksi hipertermia, asidosis, dan

disfungsi organ. Pengobatan harus dilembagakan dengan cepat pada kecurigaan klinis timbulnya hipertermia ganas. [23]

Dantrolene adalah relaksasan otot yang muncul untuk bekerja secara langsung pada reseptor ryanodine untuk mencegah pelepasan kalsium. Setelah pengenalan luas pengobatan dengan dantrolene, mortalitas hipertermia ganas turun dari 80% pada tahun 1960 menjadi kurang dari 10%. Dantrolene tetap satu-satunya obat yang diketahui efektif dalam pengobatan MH. [21]

Penggunaan klinis telah dibatasi oleh kelarutan air yang rendah, menyebabkan kebutuhan volume cairan yang besar, yang dapat mempersulit manajemen klinis. Azumolene adalah analog lebih larut dalam air 30 kali lipat dari dantrolene yang juga bekerja untuk mengurangi pelepasan kalsium intraseluler oleh aksinya pada reseptor ryanodine. Dalam MH babi rentan, azumolene sama manjurnya dengan dantrolene. [25] Ini belum dipelajari secara in vivo pada manusia, tetapi dapat menyajikan alternatif yang cocok untuk dantrolene dalam pengobatan MH.

Penelitian pada model tikus menunjukkan azumolene bahwa "kemungkinan uncoupling efisiensi Ca2 a +. Tergantung sinyal RyR1 digabungkan langsung atau tidak langsung kepada [kalsium masuk toko yang dioperasikan] mesin "Mungkin ada dua jalur yang berbeda dari entri kalsium toko-dioperasikan: satu, RyR1-bergantung dan yang lainnya, RyR1-non-bergantung (lihat Penyakit Mekanisme bagian atas untuk RyR1 deskripsi). Selanjutnya, mengelusidasi ide-ide sebelumnya tentang patogenesis hipertermia ganas, peneliti menunjukkan bahwa mungkin "sebanyak sindrom Ca2 berlebihan +entri seperti Ca2 + berlebihanmelepaskan. "[26]

Azumolene juga telah terbukti efektif sebagai dantrolene untuk mencegah dan membalikkan contracture pada eksperimen in vitro dengan otot rangka manusia. [27]

Prognosa

Prognosis buruk jika kondisi ini tidak diobati secara agresif [1] Pada 1970-an, kematian lebih besar dari 80%,. Dengan manajemen saat ini, bagaimanapun, kematian sekarang kurang dari 5% [1].

Epidemiologi

Kejadian adalah antara 1:5.000 sampai 1:50,000-100,000 prosedur yang melibatkan anestesi umum. [1] Kelainan ini terjadi di seluruh dunia dan mempengaruhi semua kelompok ras. Kebanyakan kasus, bagaimanapun, terjadi pada anak-anak dan dewasa muda, yang mungkin berkaitan dengan fakta banyak orang tua akan telah memiliki operasi dan dengan demikian akan tahu tentang dan dapat menghindari kondisi ini. [Rujukan?]

Sejarah

Sindrom ini pertama kali diakui di Australia dalam keluarga yang terkena dampak oleh Denborough et al. pada tahun 1962. [28] Denborough melakukan banyak pekerjaan berikutnya

pada kondisi di Canberra Rumah Sakit Royal. [29] Reaksi serupa ditemukan pada babi. [30] Kemanjuran dantrolene sebagai pengobatan ditemukan oleh ahli anestesi Afrika Selatan Gaisford Harrison dan dilaporkan dalam sebuah artikel 1975 yang diterbitkan dalam British Journal of Anaesthesia. [31] Setelah studi hewan lebih lanjut menguatkan kemungkinan manfaat dari dantrolene, sebuah studi 1982 dikonfirmasi kegunaannya pada manusia. [32]Pada hewan lain

Hewan lain termasuk keturunan tertentu babi, anjing, dan kuda rentan terhadap hipertermia ganas. [1] Pada anjing warisan adalah resesif autosomalGoogle Translate for Business:TranslatorToolkit WebsiteTranslator Global Market Finder

Turn off instant translation About Google Translate Mobile Privacy Help Send feedback