Melanoma Case PresentationMelanoma Case Presentation

Suzy Melkonian, MDNovember 10, 2016November 10, 2016

DisclosuresDisclosures

• Consultant for Ariad Pharmaceuticals, Inc.

HPIHPI• 63 year old AA female went to podiatrist in 2013 with 

history of left heel pain and bleeding, which started after a “fall in the shower” trauma. 

• 5/16/14 Biopsy of plantar aspect left foot revealed  melanoma.

• 6/18/14 wide local resection with SLND revealed acrallentiginous melanoma. size 2.7 cm, 1.35mm thick, Clark’s level 4, no ulceration , negative margins, no satellite nodule, no LVI or PNI. 3 mitosis/mm2, brisk lymphocyte infiltrate.

• 1 Sentinel node with 3mm size subscapular  metastases without extranodal extension. 

• Path Stage IIIA (pT2a, N1, Mx) g (p , , )

Acral MelanomaAcral Melanoma

• <5% of all melanoma• Palmar, plantar, subungual and mucosal surfaces—

particular predilection for soles of feetparticular predilection for soles of feet• Most common melanoma in Asians, or dark skinned 

individuals—African American, Hispanics, Mediterranean• Early metastatic potential (gene amplification of cell cycle• Early metastatic potential (gene amplification of cell‐cycle 

proteins) • Associated with overall poorer prognosis than other 

subtypes of melanomasubtypes of melanoma• Delay in diagnosis, need for increased awareness patients 

and health care providers

Question #1Question #1

• Given her positive sentinel lymph node, should G e e pos t e se t e y p ode, s ou dshe have had completion lymph node dissection?

– A. Yes, because  CLND improves survival.

– B. No, because  CLND does not improve survival, and causes morbidity.

– C. Yes, because  CLND contributes to staging and provides regional control.

DeCOG German Dermatologic lCooperative Oncology Group

• 483 patients with at least 1.0 mm thick micrometastases in the sentinel lymph nodes‐‐random assignment to ultrasound observation or CLND.assignment to ultrasound observation or CLND.

• Results reported @ ASCO 2015. • Better disease control in the regional lymph node basin ( i l l h d t 8 3% 14 6%(regional lymph node recurrence rate: 8.3% vs. 14.6%, p = 0.029.

• No survival advantage (DFS, RFS, or MSS) at median g ( , , )follow‐up of 34 months.

• Key data missing from the DeCOG report involved recurrence rates in the nonsentinel nodesrecurrence rates in the nonsentinel nodes. 

MSLT‐II  (Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial II )Lymphadenectomy Trial II )

• Ongoing trial evaluating completeOngoing trial evaluating complete lymphadenectomy versus ultrasound observation in more than 1,900 patients with SLNB‐positive melanoma.

• 64 sites• Final 10‐year follow‐up results anticipated Sept  2022 

• End‐points: Melanoma specific survival, DFS• No survival benefit to date

MSLT‐II designMSLT II design

NCCN Recommends CLNDNCCN Recommends CLND

• In historical prospective trials, it has been observed p p ,that in LN + patients, survival was better when LNs were removed electively by CLND, while “clinically occult” vs when “clinically apparent ” and removedoccult  vs when  clinically apparent,  and removed by TLND.

• Prognostic value of + non‐sentinel lymph nodesPrognostic value of + non sentinel lymph nodes (20%). + NSLN=higher rate of recurrence and poorer DFS, melanoma specific survival and overall survival.

• Improved regional nodal basin control.• Lower morbidity of CLND vs TLND.

NCCN Recommends CLNDNCCN Recommends CLND

Question #2Question #2

• Should adjuvant systemic treatment haveShould adjuvant systemic treatment have been offered for Stage IIIA (pT2a, N1, Mx) melanoma?melanoma?– A. Yes because studies have proven to improve survival.survival.

– B. No, because studies have not proven to improve survival, and are too toxic.p o e su a , a d a e oo o c

– C. Yes, studies have shown improved DFS, and RFS.

NCCN recommendationNCCN recommendation

Adjuvant interferon

Adjuvant Systemic Treatment

• IFNa (high dose or Pegylated)DFS 1– DFS category 1. 

– 5 trials: variability of results suggests clinical benefit may be limited to a subset of patients.

– Subset analysis showed that patients more likely to benefit fromSubset analysis showed that patients more likely to benefit from pegylated IFN were those with microscopic nodal metastasis (not clinically palpable) either limited to 1 node or associated with an ulcerated primary lesion. 

• High Dose Ipilimumab (2B)– improved RFS (26 month vs 17.1 month).– Impact on OS not reported.Impact on OS not reported.– 10mg/kg dose much higher than 3mg/kg dose for metastatic 

disease 3 fold increase in immune related adverse events.

• Risk of recurrence balance with risk of treatment related toxicity.

Disease RecurrenceDisease Recurrence

• 4/23/15 presented with multiple verrucas4/23/15 presented with multiple verrucas“cauliflower‐like” nodules /unresectable skin nodules on the left heel, ankle, medial foot, top , , , pof foot Largest 1cm. PE otherwise unremarkable.

• Punch biopsy Clark’s level 4 melanoma.Punch biopsy Clark s level 4 melanoma.• Imaging with CT C/A/P showed mildly enlarged left inguinal and external iliac lymph nodes. Brainleft inguinal and external iliac lymph nodes. Brain MRI showed no evidence of disease.

In‐transit Disease RecurrenceIn transit Disease Recurrence

• Clinical stage IIIC (N3, Mx).g ( , )• PMHx: HTN, DM, Hypercholesterol.• PSHx: TAH for  large, benign uterine fibroid, melanoma  resection.

• Soc Hx: retired teacher, no tobacco, occasional alcoholalcohol.

• FHx: Maternal Uncle with gastric cancer.• Imaging with CT C/A/P showed mildly enlargedImaging with CT C/A/P showed mildly enlarged left inguinal and external iliac lymph nodes.

• Brain MRI showed no evidence of disease.

Question 3Question 3

• What is best treatment option for in her In‐transit at s best t eat e t opt o o e t a s trecurrence?

– A. surgery

i l i l i j i– B. intralesional injection 

C radiation therapy– C. radiation therapy

– D. Regional therapy with ILI or ILP with Melphalang py p

IMLYGICl hTalimogene Iaherparepvec

• FDA approved Oncolytic Viral therapy.• Indicated for local  treatment of unresectable cutaneous, subcutaneous and nodal lesions in patients with melanoma after initial surgery.with melanoma after initial surgery.

• Genetically modified Herpes Simplex Virus1 (HSV)‐diminished viral pathogenicity, and increased tumor‐selective replicationselective replication.

• Virus duplicate within tumors and produces immune stimulatory protein GM‐CSF.

• Tumor cell lysis release tumor derived Ag and virally derived GM‐CSF recruits and activates Ag presenting cell, thus promote anti‐tumor immune response., p p

T‐VEC intralesional therapyT VEC intralesional therapy

• 10/23/15   Patient started on IRB 14248 / /expanded‐access study of T‐VEC , then standard therapy after FDA approval.

• Tolerated well Transient S/E local injection site• Tolerated well. Transient S/E: local injection site pain, and mild chills and low‐grade fevers ‐‐these resolved after 48 hours.

• Slow but significant response to  T‐VEC, with  all injected lesions getting smaller, and drying up.Al h h i j d l i d h i• Although injected lesions regressed, the groin lymph nodes increased. Starting 2/11/16 , the groin nodes were also injected with T‐VEC.g j

Recurrence with Systemic diseaseRecurrence with Systemic disease

• Patient complained of back pain StagingPatient complained of back pain Staging PET/CT 3/7/16 revealed metastatic disease with nodules in thorax, Right axilla, spinal lesions T‐12 and L‐1.

• T‐VEC stopped. • BRAF mutation negative.• Palliative radiation to spine lesions.Palliative radiation to spine lesions.• 3/24/16 Started on Systemic treatment with Ipilimumab(Yervoy) and Nivolumab(Opdivo).Ipilimumab(Yervoy) and Nivolumab(Opdivo).

Immunotherapy ToxicitiesImmunotherapy Toxicities

• 5/12/16 Severe Diarrhea with cramping5/12/16 Severe Diarrhea with cramping requiring brief hospitalization and High dose IV steroidsdifficult and prolonged tapering oral steroids.

• Yervoy discontinued after 3rd dose.• Severe peripheral edema due to steroid use.• Vitiligo : face, neck, chest, foot (T‐VECVitiligo : face, neck, chest, foot (T VEC sites),radiated areas.

• Pruritus without rash.Pruritus without rash.

Vitiligo—Immunotherapy side effectCourtesy of Dr. Kim Margolin

Current treatmentCurrent treatment

• 7/15/16‐ present Nivolumab (Opdivo)7/15/16 present.  Nivolumab (Opdivo) resumed‐‐‐tolerating without diarrhea, but progressive vitiligoprogressive vitiligo.

T d T VEC i j d l i i f• To date, T‐VEC injected lesions in foot continue to get smaller, even though last i j i i h 2016injections were in march 2016.

Question #4Question #4

• What is the preferred treatment of severeWhat  is the preferred treatment of severe immune‐related colitis that does not respond promptly (within 1 week) to treatment with High dose steroids?– A.  Continue with IV steroids for at least 4 weeks– B. Infliximab– C. Sulfasalazine– D. IVIG– E. Tacrolimus

Infliximab (Remicade)Infliximab (Remicade)

– TNFa inhibitor.I di t d f C h ’ Ul ti liti– Indicated for Crohn’s , Ulcerative colitis, severe Rheumatoid arthritis, severe 

i i d k l i d litipsoriasis, and ankylosing spondylitis.– Single 5mg/Kg dose is sufficient to resolve immune‐related colitis. 

Acknowledgement

• Dr. Kim Margolin

• Dr. Sanjay Awasthi