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MORFINA
MECANISMO DE ACCIÓN MOLECULAR
UNA NUEVA HIPOTESIS SOBRE LA HOMEOSTASIS DE
LA GLUCOSA EN LAS NEURONAS
U. ESTRADA, M.D., M.Sc.
2010
20/01/2010
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In Memoriam
MAURICE H. SEEVERS, M. D., Ph. D,
Jefe del Departamento de Farmacología
Universidad de Michigan, Ann Arbor, MI, U.S.A.
en la década de 1960-1970
“La morfina es un ejemplo típico de droga que causa farmacodependencia
física, la cocaína es una droga que causa farmacodependencia psíquica”
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AGRADECIMIENTOS
Agradezco a la Dra. Ma. Cristina Estrada Robles en la lectura, revisión y elaboración del
manuscrito, y a Araceli Hernandez Estrada por su ayuda en la mecanografía de este
trabajo.
Agradezco al Dr. Miguel Arias Estrada la revisión del escrito y las sugerencias que hizo
para mejorar la estructura y redacción de este trabajo.
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RESUMEN
Este libro trata sobre la Morfina, una sustancia cuyos efectos analgésicos, pero a la vez adictivos, han
despertado el interés por encontrar nuevos analgésicos sin crear farmacodependencia. En esta búsqueda, el
autor plantea nuevas hipótesis sobre la regulación de la glucosa en las neuronas.
El libro hace un recuento general del uso empírico del opio desde la antigüedad hasta fines del siglo XIX. Se
destacan los efectos farmacológicos principales del opio con el uso agudo, pero tambien se describen los
efectos tóxicos con el uso crónico: tolerancia, dependencia física y muerte por paro respiratorio con
sobredosis. Es hasta la era científica cuando hacia 1804 se aisló el principio activo: la morfina y
posteriormente otros alcaloides de la planta. El interés por encontrar un analgésico ideal que reduzca el dolor
y que no cause adicción, ha motivado mucha de la investigación alrededor de la morfina.
Desafortunadamente, el mecanismo de acción íntimo de la morfina no se ha esclarecido por completo y es
un área de investigación importante en la actualidad. Se describen los experimentos con monos Rhesus,
experimentos con microdosis de morfina en ratones por vía intratecal y el modelado computacional de la
molécula de la morfina. En nuestro trabajo, al buscar exclarecer los fenómenos de tolerancia,
farmacodependencia y síndrome de abstinencia, se llegó a un hallazgo doble: fisiológico y farmacológico, del
que se deduce una hipótesis revolucionaria. Se postula que la morfina a nivel molecular interfiere únicamente
en la transferencia de glucosa al interior de las neuronas. Dado que las neuronas no almacenan glucógeno,
todo parece indicar que debe existir un agonista natural en el cerebro, una sustancia tipo “neuroinsulina”, que
regula el paso de la glucosa a las neuronas, y del que cuya estructura molecular aun se desconoce, pero que
debe asemejar a la morfina en 3D.
Este hallazgo no solo es el primer paso para encontrar la molécula de “neuroinsulina”, sino tambien el camino
para descifrar los mecanismos de homeostasis de la glucosa en las neuronas.
Palabras clave:
Farmacodinamia, intratecal, morfina, opio, neurología.
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ABSTRACT
This book is about morphine, a substance whose analgesic effects, yet addictive, have aroused the interest in
finding new analgesics without creating dependence. In this research, the author proposes new hypotheses to
explain the role of glucose regulation in neurons .
The book start with an overview of the empirical use of opium from antiquity to the late nineteenth century. It
highlights the main pharmacological effects of opium with the acute use, but also describes the toxic effects
with chronic use: tolerance, physical dependence and death by respiratory arrest, with drug overdose. It is up
to the scientific age when, in 1804, the main active component was isolated: Morphine and, subequently other
plant alkaloids. The interest to find an ideal analgesic to reduce pain and avoid addiction, have motivated
research around morphine.
Unfortunately, the intimate mechanism of action of morphine has not been fully elucidated and continue to be
an important research area today. We describe experiments with rhesus monkeys, experiments with
intrathecal micro-doses of morphine in mice and, computer modeling of the morphine molecule. In our work,
seeking exclarecer phenomena of tolerance, dependence and withdrawal, we have made a double discovery:
physiological and pharmacological, which shows a revolutionary hypothesis. We hypothesize that morphine
interferes at the molecular level only in the transfer of glucose into neurons. Since neurons do not store
glycogen, it seems that there should be a natural agonist in the brain, a “neuro-insuline” like substance which
regulates the glucose flow into neural cells, and that whose molecular structure is still unknown, but could be
related to the 3D structure of morphine.
This finding is not only the first step to discover the “neuro-insuline” molecule but also to decipher the
mechanisms of glucose homeostasis in neurons.
Key words:
Intrathecal, morphine, opium, pharmacodynamics, neuroscience.
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CONTENIDO
1. USO EMPÍRICO, ETAPA PRECIENTÍFICA.
2. EFECTOS PSÍQUICOS, MENTALES Y CONDUCTUALES, CON EL USO CRÓNICO DE
OPIÁCEOS
3. COMIENZO DE LA ERA CIENTÍFICA
4. USO AGUDO VS CRÓNICO. PRIMEROS DATOS EXPERIMENTALES.
5. VÍA DE ADMINISTRACIÓN. SU IMPORTANCIA
6. ESTRUCTURA QUÍMICA DE LA MORFINA, SÍNTESIS DE DERIVADOS. EN BUSCA DEL
ANALGÉSICO IDEAL.
7. ESTUDIOS EN MONOS RHESUS .
8. LA EUFORIA Y LA PREFERENCIA ENTRE ADICTOS
9. FARMACODEPENDENCIA, TOLERANCIA Y SISTEMAS HOMEOSTÁTICOS
10. VÍA i.t. UN SÍNDROME ESPECTACULAR
11. GLUCEMIAS MURINAS SERIADAS
12. ESTUDIOS DE ESTRUCTURA/ACTIVIDAD.
13. LOS OPIOIDES AUTACOIDES
14. XENOBIÓTICOS VS AUTACOIDES
15. EL HALLAZGO MAS SORPRENDENTE E INESPERADO. LA HIPOTESIS DE LA
NEUROINSULINA
16. OTROS EXPERIMENTOS QUE REFUERZAN LA HIPOTESIS
17. MODELAJE MOLECULAR
18. LA BUSQUEDA DE LA NEUROINSULINA
19. SUMARIO Y CONCLUSIONES.
REFERENCIAS
ÍNDICE
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GLOSARIO
Absorción: paso de una droga al torrente sanguíneo.
Afinidad: capacidad de una droga para unirse al receptor.
Agonista: sustancia que se une a un receptor y produce una respuesta. Se usa para referir a una droga que tiene afinidad y eficacia. Antagonista.- sustancia que se une a un receptor y no produce respuesta.
Alcaloide: sustancia de naturaleza alcalina.
Alcaloide natural: sustancia de naturaleza alcalina generalmente derivada de una planta
Antagonista: droga que ocupa un receptor pero carece de eficacia
Autacoide: sustancia producida por el organismo que tiene un efecto útil.
Barrera hemato-encefálica: sistema que impide el paso directo desde la sangre hacia el líquido cefalorraquideo, sobre todo de moléculas grandes, al sistema nervioso central. Droga: sinónimo de remedio, fármaco o medicamento.
Eficacia; droga que produce un efecto al unirse a su receptor específico.
Enantiómero.- es una imagen especular no superponible de sí misma. Fármaco: sustancia usada para curar o tratar enfermedades.
Farmacodependencia Física, también llamada dependencia física o fisiológica: Propiedad de algunas drogas de producir un uso continuado y un síndrome carencial al suspender su consumo. Farmacodependencia Psíquica, también llamada dependencia psíquica o psicológica: Propiedad de algunas drogas de producir un uso crónico obligado de autoconsumo. Farmacodinamia: Mecanismo de acción a nivel molecular.
Fisiología: ciencia médica básica que estudia el funcionamiento del organismo o de sus componentes. Glucosa: monosacárido que sirve como fuente de energía en las células animales.
Hipoglucemia: nivel de glucosa en sangre por abajo de lo normal.
Latencia: tiempo transcurrido entre la administración de una droga y la aparición de sus efectos.
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Medicamento: sustancia para tratar enfermedades o sus síntomas.
Morfinoide: derivado tipo morfina.
Neuroglia: células nerviosas que sirven de sostén, protección y nutrición a las neuronas
Neurotransmisor: sustancia química que transmite la información de un nervio a otro en una conexión sináptica o con un efector. Opiáceo: sustancia derivada del opio.
Opioide: sustancia que produce analgesia tipo morfina.
Péptido: sustancia de naturaleza proteica formada por aminoácidos
Receptor: Sitio donde se lleva a cabo la unión de una droga
Receptor morfínico: sitio de naturaleza proteica donde se une la morfina como agonista típico
Remedio: Lo que produce un cambio favorable en las enfermedades.
Síndrome de abstinencia; conjunto de signos y síntomas que se presentan al suspender bruscamente el uso de una droga que causa dependencia física. Sistema catecolaminérgico: vias neuronales excitadoras que utilizan catecolaminas como neurotransmisores. Las catecolaminas son: dopamina, norepinefrina y epinefrina. Sistema gabaminérgico: vías neuronales depresoras que utilizan al ácido gama amino butirico (GABA) como neurotransmisor. Sistema homeostático: tendencia al equilibrio o estabilidad orgánica en la conservación de las constantes fisiológicas. SNC: Sistema Nervioso Central
Taquifilaxia: desarrollo rápido, en minutos u horas, de tolerancia
Tolerancia: disminución del efecto de una droga con su uso crónico, ocurre después de algunos días o semanas de administración continua. Vías de administración: p.o. = vía oral, s.c. = vía subcutánea, i.m. = vía intramuscular, i.v. = vía intravenosa, i.t. = vía intratecal. Xenobiótico: sustancia extraña o ajena al organismo.
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PRÓLOGO
Desde 1965 hasta el 2008 el autor se dedicó a la investigación farmacológica,
principalmente de sustancias que producen farmacodependencia tales como el alcohol, los
barbitúricos, benzodiacepinas, la nicotina, cafeína, las anfetaminas, el thinner y solventes
orgánicos, marihuana, cocaína y fundamentalmente morfina, opiáceos y otros opioides.
Durante su trayectoria profesional se dedicó a la enseñanza de la Farmacología en la
Escuela de Medicina y división de estudios superiores de la Universidad Nacional
Autónoma de México; en el Centro Médico Nacional y en el Hospital de la Raza y algunas
clínicas del IMSS como la de Gineco-Obstetricia de Gabriel Mancera y en la Facultad de
Ciencias Químicas de la Universidad de Guanajuato. Realizó estudios de postgrado en la
Universidad de Michigan en Ann Arbor MI y en el Colegio Médico de Virginia de la
Universidad, Commonwealth University en Richmond, VA.
En lo que se refiere particularmente al mecanismo de acción íntimo de la morfina, o sea su
farmacodinamia, ésta no ha sido esclarecida cabalmente por la investigación de los
autores que se dedican a este campo. No obstante, en este escrito se presentan las ideas
principales para descorrer el velo de las interrogantes que pueden explicar los fenómenos
de tolerancia, farmacodependencia y síndrome de abstinencia.
En términos generales todas las drogas que producen dependencia interfieren la
homeostasis de neurotransmisores que el organismo normalmente produce, utiliza y
biodegrada diariamente.
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El autor se considera afortunado de haber podido desarrollar una actividad que le produjo
muchas satisfacciones y logros sorprendentes y presenta los resultados en este campo
que le permitieron exponer una hipótesis novedosa a la consideración de los lectores.
Las drogas, fármacos o medicamentos en su uso clínico sirven a los médicos para tratar a
sus pacientes y a éstos últimos para mejorar o recobrar la salud. Para los laboratorios en
la Industria Farmacéutica las drogas representan el desarrollo de nuevas sustancias que
han logrado un gran avance, durante las últimas décadas, en la terapéutica
medicamentosa y que han contribuido a aumentar el promedio y calidad de vida del ser
humano.
Para los investigadores en Farmacología, siendo ésta una ciencia médica básica, las
drogas son instrumentos de investigación sobre los mecanismos bioquímicos y fisiológicos
para comprender cada vez mejor el funcionamiento del organismo.
Para el autor la morfina representa más que un medicamento, un arma de investigación en
neuro-fisiología para explicar procesos a nivel más profundo, que lo llevan a sugerir el
mecanismo molecular de la morfina, así como plantear la hipótesis de que la morfina
interfiere en el paso de glucosa a las neuronas y que implica la existencia de un
mecanismo homeostático paralelo al de la insulina, dedicado solo a las células nerviosas.
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CAPÍTULO 1. USO EMPÍRICO. ETAPA PRECIENTÍFICA.
Antecedentes prehistóricos e históricos.
Sin lugar a dudas el opio es una planta muy especial, casi mágica, su alcaloide principal es
la morfina. Opio significa jugo ya que es un extracto del exudado que se obtiene de los
capullos que contienen sus semillas. Comúnmente a este vegetal se le llama amapola o
adormidera, mide entre 0.9 y 1.5 m de altura. Su denominación técnica es Papaver
somniferum, de estas nomenclaturas se infiere uno de sus efectos farmacológicos que es
producir somnolencia.
Dibujo antiguo del opio
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La única especie de Papaver que produce opio es la somniferum y se piensa que esta
planta evolucionó a través de varios siglos de seleccionarla y cultivarla a partir de la
Papaver stigerum, variedad silvestre originaria del mediterráneo.
Hallazgos arqueológicos de semillas de opio en tumbas antiguas, sugieren que el hombre
utilizó esta planta desde épocas prehistóricas desde hace cerca de 30,000 años. En los
inicios de la historia algunos investigadores opinan que los sumerios usaron el opio desde
hace más de 55 siglos, basándose en la descripción que hicieron de un vegetal al que
llamaban hul-gil, que significa “planta de la felicidad”, esto indica otro de sus efectos
farmacológicos porque puede producir euforia.
Aunque estos datos del inicio de la historia de la humanidad pueden ser especulativos hay
registros acerca del opio en muchas culturas de la antigüedad.
Existen dibujos egipcios del opio y sus sacerdotes usaron remedios tebaicos de plantas de
amapola cultivadas cerca de la ciudad de Tebas. Desde entonces se conocen sus efectos
analgésico, antitusígeno y antidiarreico descritos en los pergaminos de Ebers que datan
del año 1550 a. J.C.
Hacia el año 800 a. J.C. los asirios describieron el método para recolectar el opio, que
básicamente es el mismo utilizado en la actualidad. Brevemente consiste en lo siguiente:
en los campos de cultivo, poco antes de la época de floración, al caer la tarde se hacen
cortes en el capullo de la planta lo que produce un exudado lechoso blanquecino el cual al
día siguiente, antes de que salga el sol, cambia a color café. Ese material adquiere una
consistencia pegajosa llamada goma y se hace más sólido. Lo anterior permite a los
recolectores juntarlo para formar un agregado conocido como panes de opio de donde se
preparan los medicamentos.
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En la actualidad el cultivo de esta planta se autoriza en algunas zonas del oriente medio y
de la India porque la recolección del opio es la fuente de materia prima para extraer y
purificar alcaloides para la fabricación industrial de medicamentos, derivados opiáceos
útiles, que se usan legalmente y en forma estrictamente controlada a nivel mundial.
Los griegos de la antigüedad refieren el uso del opio. Hesiodo, en el siglo VIII a. J.C.
menciona que en las cercanías de Corintio había una ciudad llamada Mekone donde se
cultivaba esa planta. Posteriormente Homero menciona al opio, al que llamaba Nepentes,
como antidepresivo que le fue administrado a Telémaco, hijo de Ulises, para curar las
penas. Teofrasto (372-287 a. J.C.) describió sus efectos antidiarreico y contra la tos.
A principios de la era cristiana los romanos usaron el opio. Dioscórides, quien fue médico
de Nerón, escribió un libro ilustrado con plantas medicinales, incluyó dibujos del opio y lo
nombró Mekon Agrios. En las calles de Roma se vendía el opio como un medicamento
ampliamente utilizado por la población.
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Dioscórides recibiendo una raíz de mandragora de la diosa del descubrimiento
Galeno (131- 201 d. J.C.) hizo una larga lista de los efectos del opio: “ayuda en los
envenenamientos, mordeduras de animales ponzoñosos, epilepsia, disminución de la
visión, sordera, vértigo, cefaleas crónicas, apoplejía, afonía, tos de diverso tipo, asma,
cólicos, hemoptisis, ictericia, dolencias urinarias, fiebre, hidropesía, lepras, melancolía, y
todo tipo de pestilencias” es decir prácticamente una panacea. También desde la
antigüedad se describió el riesgo mortal de la sobredosis y sus grandes desventajas
porque produce tolerancia y dependencia física con el uso crónico. Hay que decir que esa
lista de efectos según Galeno, en la actualidad se considera inadecuada y exagerada. Sin
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embargo, de las propiedades intrínsecas del opio destaca su capacidad parara tratar el
dolor, síntoma que acompaña a un gran número de padecimientos. Por otro lado, la mayor
parte de los procesos infecciosos que afectan la función respiratoria o al aparato digestivo
pueden respectivamente ocasionar tos o diarrea y los efectos del opio contra estos signos
patológicos lo convirtieron en un fármaco muy útil sobre todo en la antigüedad.
Prácticamente era un remedio para cualquier problema, un supermedicamento casi ideal.
Alrededor del siglo VIII el uso del opio se había generalizado en Arabia, India y China.
En Persia, cerca del año 1000 d. J.C. Abu Ali at-Husain Ibn Abdulla Ibn Sina, llamado
Avicena, fue el médico árabe que tradujo a su idioma los textos antiguos de la medicina
grecorromana, escribió su famoso libro Canónico de remedios, que posteriormente fue
traducido al latín y editado en imprentas por lo que era uno de los textos de farmacología
más difundidos y consultados hasta finales del siglo XVIII. Algunos historiadores sugieren
que Avicena murió a causa de una sobredosis de opio. En la edad media los árabes
usaron el opio y organizaron su comercio; en esa cultura se prohibió el uso del alcohol,
pero no del opio ni del hashish.
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Primera página del libro canónico de los remedios de Avicena
Posteriormente los médicos y autoridades fueron muy entusiastas y llegaron a declarar que
la planta era de origen divino, se le llamó leche del paraíso, la mano divina, ancla sagrada
de la vida y aniquiladora de las penalidades y el sufrimiento.
En Europa, a principios del renacimiento, Phillipus Aureolus Theophrastus von Hohehheim
(1490-1541) médico suizo, mejor conocido como Paracelso, inventó una tintura de opio.
Los alcaloides del opio en su forma de bases libres son menos solubles en agua que en
alcohol. Paracelso llamó a su brebaje láudano, término que significa algo glorioso o
admirable, digno de alabanza y proclamó “tengo un remedio secreto que es superior a
cualquier otro remedio heroico”. El láudano lo preparaba mezclando opio con brandy y le
agregaba perlas molidas, beleño y huevecillos de rana. Paracelso decía que el opio es la
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“piedra de la inmortalidad”. Desde luego que el láudano producía habituación, pero quizá
algunos de sus efectos perjudiciales más notables podrían deberse también al alcohol.
Grabado antiguo de Paracelso
Hacia el siglo XVII Thomas Sydenham, pionero de la medicina inglesa, estandarizó la
tintura de opio con la siguiente fórmula: 2 onzas de opio, 1 onza de azafrán, 1 dracma de
canela y clavo: disolver todo en una pinta de vino canario. El mismo láudano se mezclaba
con vino como remedio muy popular contra el insomnio. Él dijo “entre todos los remedios
que Dios Todopoderoso le ha dado al hombre, ninguno es tan eficaz ni universal como el
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opio”. Al aliviar no sólo el dolor físico sino también el sufrimiento emocional se convirtió en
un medicamento muy popular, de hecho quizá fue el primer remedio antidepresivo porque
no afecta la percepción sensorial, al intelecto ni la coordinación motora. El dolor dejó de
ser una amenaza estresante, aunque se sigue percibiendo el dolor evita el sufrimiento. Es
más, a dosis bajas puede ser un estimulante placentero más que un soporífero.
El uso recreativo del opio se generalizó en muchos países y en varios estratos sociales. Es
importante enfatizar que durante todos esos siglos la vía de administración principal era la
oral.
En oriente el opio se usó como una droga de tipo socializante y el fumar opio se convirtió
en una herramienta para la convivencia.
En China desde el siglo XVII hasta mediados del siglo XIX se difundió su uso también por
inhalación, lo cual incrementó su peligrosidad desde el punto de vista de una epidemia de
fármacodependencia.
En el siglo XIX la tintura y el opio crudo se vendían libremente en farmacias inglesas. El
uso masivo por la población general incluyó su administración a los niños para
mantenerlos quietos y contentos y los adultos declaraban que produce un orgasmo suave
y constante. El opio se veía más como un medicamento y no como una droga de abuso.
Durante la guerra civil en Norteamérica se extendió el uso de la morfina y se administró por
vía parenteral, principalmente por vía subcutánea, y al terminar el conflicto armado de
hecho se presentó como secuela una epidemia de adictos y se le conoció como la
enfermedad de los soldados. En China, durante el siglo XIX el consumo de opio llegó a
tener el 27% de la población adulta adicta, y desencadenó conflictos entre países conocido
como la guerra del opio.
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Hasta principios del siglo XX existieron fumaderos públicos de opio en algunas ciudades
europeas, sitios en los que algunos personajes de las clases media y alta practicaban el
uso recreativo al inhalar la droga.
En realidad, la fármacodependencia a los opiáceos es la desventaja principal de este
grupo de sustancias y es de tipo físico o fisiológico, es decir, que con su uso crónico el
organismo desarrolla una fuerte necesidad obligada para continuar usando la droga y si se
suspende bruscamente su administración se presenta un síndrome carencial llamado de
abstinencia. Además con su uso repetido aparece el fenómeno de la tolerancia, que
implica la necesidad de aumentar progresivamente la dosis, llegando a consumir los
adictos cantidades que son letales en individuos normales. Con lo anterior se establece un
círculo vicioso muy difícil de romper y existe mayor riesgo en estos pacientes de llegar a
consumir dosis tan altas que pueden ser mortales.
RESUMEN:
El opio se conoció y se utilizó desde la prehistoria hasta el siglo XIX en forma empírica,
su uso agudo lo convirtió en un medicamento ideal por sus efectos analgésico, antitusivo,
antidiarreico y eufórico. También se supo que la sobredosis es tóxica y puede resultar
mortal por depresión respiratoria. Sin embargo, el uso crónico produce efectos
inconvenientes ya que se desarrolla tolerancia y dependencia física con resultados muy
desagradables como disforia.
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CAPÍTULO 2. EFECTOS PSÍQUICOS, MENTALES Y CONDUCTUALES CON EL USO
CRÓNICO DE OPIÁCEOS
Samuel Taylor Coleridge (1772-1834) autor del libro Kubla Khan, lo escribió bajo los
efectos del opio que le provocaban ensoñaciones vívidas y enriquecían su imaginación al
producirle euforia. Otro escritor inglés Thomas de Quincey (1785-1859), autor del libro
Confesiones de un inglés que ingiere opio, inicialmente enfatizó “la maravilla del opio” , ya
sea para producir placer o para aliviar el dolor y lo empleaba para elevar su estado de
ánimo, señaló que aumentaba sus capacidades mentales. De Quincey comparó el opio
con el vino y dijo que:
“El vino embotaba las facultades mentales, en cambio el opio las ordenaba en forma más
armónica. El vino lleva al hombre hacia lo absurdo y extravagante y después de cierto
punto volatiliza y dispersa las energías intelectuales; al contrario, el opio, recompone lo
que ha estado agitado y permite concentrarse en lo que antes estaba desordenado. Un
hombre embriagado a menudo es brutal pero el que ingiere opio siente la parte divina de
su propia naturaleza, produce efectos morales en un estado de clara serenidad y sobre
todo ilumina grandemente lo majestuoso de su intelecto. El jugo divino de la adormidera, al
aumentar grandemente la actividad mental, incrementa la necesidad de ese particular
efecto por lo que es capaz de construir a partir de la materia prima de los sonidos un placer
de tipo intelectual. El opio hace que el jugo maravilloso de ésta planta sea tan
indispensable como el aire para respirar. Baste decir que algunos acordes de armonías
elaboradas presentadas ante mi, son como un trabajo de tapicería donde aparece toda mi
vida anterior no como un recuerdo de la memoria sino como una sensación presente
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materializada por la música, sin ninguna pena pero con detalles de incidentes y con
pasiones exaltadas espiritualizadas o sublimes del pensamiento y del intelecto”.
Hasta aquí, serían sus efectos útiles o muy deseables, sin embargo, con el uso continuo se
presenta una tolerancia que induce al aumento progresivo de las dosis hasta llegar a
niveles en los adictos que son varias veces mortales en las personas normales. De
Quincey señala en sus escritos que 25 gotas de tintura de opio equivalen a 1 grano (65
mg), y que usó el opio durante 17 años más 8 años adicionales de abuso en donde la
tolerancia lo obligó a usar cantidades diarias de láudano en dosis muy variables que
oscilaron entre 50 y 350 gotas al día.
La euforia es sustituida por disforia y la persona comienza a sufrir intensamente, se siente
irritable, muy deprimida, con gran ansiedad, sumida en un profundo abismo de sombras y
experimentando terrores morales y espirituales con una mente muy debilitada por el opio,
sintiéndose muy incómoda, apesadumbrada, a disgusto, con malestar generalizado, con
insomnio, desasosiego infinito, agitación continua, impaciencia y dolores intensos,
cefaleas, mialgias, artralgias, dolores viscerales. Los adjetivos que usó, que al principio
eran de felicidad casi perfecta, posteriormente se convirtieron en una vida de sufrimiento
intenso y persistente. Es otras palabras, al principio la sensación de estar en el paraíso y
después la de vivir en el infierno.
El uso científico del opio se inició a principios del siglo XIX con el aislamiento del principal
alcaloide del opio que es la morfina. Friedrich Wilhelm Adam Sertürner (1783-1841) en
1803 , denominó morfina por la observación de que dicho alcaloide produce somnolencia.
Administró la morfina por vía oral a un perro y también a sí mismo, y describió sus efectos
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agudos. Posteriormente hacia 1832 se aislaron otros alcaloides como la codeína, la
tebaína y otros compuestos. Cabe mencionar que fue el primer alcaloide aislado de una
planta medicinal. Este hecho es un momento clave de la química, la botánica y de la
medicina. Sin embargo durante el siglo XIX también persistió el uso empírico del opio y de
la propia morfina que causó una epidemia de adicción entre los soldados de la guerra civil
norteamericana y se obtuvieron derivados semisintéticos como la heroína (diacetilmorfina)
de la cual al principio se pensó que podría curar a los adictos a la morfina, pronto se supo
que el morfinómano se convertía en heroinómano.
Friedrich Wilhelm Adam Sertürner
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Primera página libro de Sertürner
En este libro se usan como sinónimos: droga, medicamento o fármaco.
Todas las sustancias químicas que actúan sobre el SNC (Sistena Nervioso Central) se
llaman psicofármacos, éstos se dividen en estimulantes del SNC y depresores del SNC.
Los efectos conductuales de las drogas estimulantes pueden ser observadas en animales
o en personas y se manifiestan como aumento en la actividad motora que también es
llamada actividad general, hiperreflexia, aumento de la presión arterial, taquicardia,
midriasis y en dosis altas, convulsiones. En dosis muy toxicas pueden provocar coma y
muerte.
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En contraposición los depresores causan efectos contrarios, es decir disminución de la
actividad general, hiporreflexia, somnolencia, anestesia general y en dosis muy altas,
muerte por colapso cardiovascular o respiratorio.
Por otra parte los síntomas de efectos psíquicos y mentales se observan solo en personas.
En el caso del opio, dosis bajas producen resultados tranquilizantes, somnolencia leve
con ensoñaciones, estado placentero muy intenso de felicidad extrema, alteraciones del
pensamiento donde el sujeto se siente con mejor capacidad de raciocinio y muchos otros
efectos muy agradables, la esfera motora se afecta menos; con dosis mas altas se aprecia
depresión respiratoria que puede evolucionar al paro respiratorio.
Desafortunadamente el uso crónico del opio produce tolerancia, es decir, el sujeto se ve
obligado a elevar la dosis en forma tal que puede resistir cantidades letales sin que le
provoquen la muerte. A estas dosis se pierden los efectos agradables para desencadenar
síntomas desagradables y tormentosos. El principal objetivo del sujeto es conseguir más
droga, porque si la suspende se presenta un síndrome de carencia o abstinencia el cual se
describirá más adelante.
RESUMEN:
Se puede destacar con el uso continuo de morfina, heroína, opio, y otros derivados
similares los efectos euforizantes y placenteros; con el abuso crónico se desarrolla
tolerancia y aparecen efectos de disforia. El uso se transforma en obligatorio para evitar el
síndrome de abstinencia.
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CAPÍTULO 3. COMIENZO DE LA ERA CIENTÍFICA
El opio es una mezcla que contiene un 20 % de alcaloides, azúcares, ácidos orgánicos,
resinas, gomas y otras sustancias, es poco uniforme y de difícil dosificación. Por eso
cuando se aisló la morfina que es el principal alcaloide de esta planta medicinal, se dio un
gran paso para un estudio sistemático y no únicamente la utilización empírica del vegetal.
Sertürner obtuvo un polvo blanco cristalino y amargo ya que la morfina es una entidad
química pura, en contraste con la planta que está compuesta por una mezcla de muchas
sustancias diferentes. Sertürner describió los efectos de la morfina en un libro testimonial
que marcó el inicio de las observaciones científicas.
El opio contiene otros alcaloides tipo morfina como la codeína y la tebaina, además otros
de naturaleza química diferente como la papaverina, narceina, narcotina, laudanosina,
criptopina, etc.
Por otra parte, en los inicios de la Farmacología moderna en Paris, François Magendie,
publicó en 1821 su Formulario sobre la preparación y el uso de los nuevos medicamentos.
Ese libro puede considerarse como el primero de la Farmacología científica, porque allí se
describen drogas puras, es decir sustancias químicas como la morfina, la nuez vómica, el
ácido prúsico, la estricnina, veratrina y otros alcaloides como la quinina, y sustancias como
el yodo, etc.
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François Magendie
Libro de Magendie: Formulario para la preparación y empleo de nuevos medicamentos.
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Posteriormente, también en el siglo XIX, se inició la síntesis química de muchos derivados
morfinoides. Sin embargo, durante ese siglo se sobreponen tanto el uso empírico del opio
y el lento inicio de los estudios científicos acerca de la morfina y tuvieron que transcurrir
mas de cien años, hasta 1925, para que pudiera establecerse la estructura química de ese
alcaloide, estructura que fue confirmada definitivamente en 1951 por análisis de
cristalografía con difracción de rayos X. También en las primeras décadas del siglo XX se
iniciaron los estudios de Farmacología Experimental en animales, sobre los variados
efectos del alcaloide y sus derivados.
Hacia la segunda década de dicho siglo se inició la experimentación farmacológica en
animales de laboratorio con morfina y derivados morfinoides. Entre los primeros datos se
destacó que las ratas inyectadas por vía subcutánea desarrollaban tolerancia y
dependencia física con la administración crónica; también mostraban un síndrome de
abstinencia muy aparatoso al suprimir la administración crónica, los animales se tornaban
muy irritables, presentaban diarrea, sudoración muy intensa y pérdida de peso hasta de un
20 %.
Por otra parte, debido a los efectos mentales y conductuales en adictos a la heroína y
morfina, que son prácticamente iguales, se pensó en utilizar a esos enfermos para
explorar si otras sustancias de tipo morfinoide les causaba placer o satisfacción por los
efectos eufóricos por lo que de resultar así, esos derivados se consideraban
potencialmente peligrosos para uso clínico como analgésicos.
Se hicieron estudios en primates adictos a los que se inyectaba morfina por vía
subcutánea (s.c.) a dosis altas. Por ejemplo, en monos Rhesus (Macaca mulatta) se
28
sustituía la morfina con algún derivado para averiguar si se suprimía o no el síndrome de
abstinencia. Aquellas sustancias que no evitaban dicho síndrome, se les consideraba
presumiblemente como analgésicos útiles en la clínica.
De estos modelos experimentales surgieron clasificaciones que agruparon derivados
morfinoides en agonistas, antagonistas y agonistas parciales o mixtos.
Resumen: a principios del siglo XIX se logró aislar el principal alcaloide del opio que es la
morfina; lo anterior hizo que se desarrollara la química de los medicamentos y se
obtuvieron varias docenas de derivados morfinoides.
La estructura química de la morfina fue difícil de establecer y esto se logró 120 años
después de su aislamiento de la planta.
Los estudios de la morfina en animales de laboratorio empezaron a explicar que el uso
continuado y la supresión brusca de su administración producen tolerancia y un síndrome
de abstinencia como una respuesta biológica con dicho alcaloide.
29
CAPÍTULO 4. USO AGUDO VS. USO CRÓNICO. PRIMEROS DATOS
EXPERIMENTALES.
Para entender mejor los efectos de la morfina es necesario primero describir sus efectos
agudos en un organismo que no ha sido expuesto previamente a la droga.
USO AGUDO
Actualmente la morfina se considera como el agonista específico sobre los receptores
opioides tipo µ. En el hombre se considera un depresor del SNC. Aunque la analgesia es
su principal uso terapéutico este efecto tiene ciertas características, ocurre sin pérdida de
la conciencia, en muchas personas disminuye o abate por completo el dolor. Sin embargo,
algunos pacientes refieren que a pesar de que siguen percibiendo ese síntoma,
experimentan gran alivio porque disipa la ansiedad y el malestar asociado a dicho síntoma.
La frase de “el dolor sigue allí, pero ya no me importa” es muy explicativa, casi no afecta
otras modalidades sensoriales.
Tanto en pacientes con dolor o en personas normales sin dolor, se presentan otros
efectos, siendo el más destacado la somnolencia, pudiendo también producir cambios del
estado de ánimo y depresión respiratoria. En ocasiones causa náusea y vómito por
estimulación de la zona quimiorreceptora de disparo de emesis bulbar. También puede
causar euforia o en otras personas disforia, aturdimiento mental y disminución de la
actividad física, también disminuye el reflejo tusígeno y produce miosis. Las sobredosis
pueden llevar a depresión severa de la respiración por inhibir la sensibilidad del centro
30
respiratorio al CO2, con bradipnea severa de sólo 3 ó 4 respiraciones/min y aun causar
paro respiratorio total.
En el tracto gastrointestinal disminuye las secreciones y la motilidad por lo que puede ser
útil como antidiarreico.
En el aparato cardiovascular la morfina casi no afecta el ritmo ni la frecuencia cardiaca,
tampoco la presión arterial, y puede producir vasodilatación cutánea en zonas faciales y
torácicas, lo que se ha atribuido erróneamente a la liberación de histamina. Esto se
explicará más adelante con detalle en el capítulo X.
En el aparato respiratorio produce depresión pronunciada de la respiración.
No es anticonvulsivo, produce miosis y pupila puntiforme con sobredosis.
En animales, dosis altas, 5 minutos después de la administración por vía i.v. o después de
30 a 90 minutos por vía i.m., causa depresión respiratoria por efectos en centros pontinos
y bulbares.
USO CRÓNICO
Todos los méritos de la morfina como medicamento útil se convierten en graves
desventajas con su administración crónica, por lo que su uso crónico únicamente se
justifica en muy pocos pacientes terminales, porque causa tolerancia y dependencia física
intensa.
El primer gran inconveniente es el desarrollo de tolerancia que ocurre en pocos días, a
veces en semanas o aún meses pero llega a ser de tal magnitud que los “adictos” pueden
resistir dosis que son 10 o más veces letales en personas normales.
31
El segundo inconveniente es todavía peor y consiste en el desarrollo de dependencia
física, también llamada dependencia fisiológica y que consiste en un consumo obligado o
necesario para evitar un síndrome carencial si se suspende la administración de la droga.
Este síndrome de abstinencia es muy estereotipado, se presenta entre 4 ó 6 horas
después de la última o más reciente dosis de la droga y consiste principalmente en la
aparición de ansiedad, inquietud, coriza, sudoración, midriasis, náusea, vómito, diarrea,
retortijones severos y persistentes, artralgias, mialgias, fuerte deseo incontenible de
administrarse la droga a cualquier costo, postración y alteraciones del equilibrio
hidroelectrolítico. El cuadro de signos y síntomas alcanza su mayor intensidad entre 24 y
36 horas después de iniciado y tiende a disminuir en intensidad hacia las 72 horas. Sin
embargo, permanecen molestias residuales como disforia, depresión, infelicidad intensa,
puede haber dolores articulares y en la mayoría de los casos reincidencia para reiniciar el
autoconsumo, con dosis más bajas que son efectivas debido a que la tolerancia a las altas
dosis ha disminuido grandemente o desaparecido. A veces estas recidivas ocasionan
sobredosis accidentales que deprimen la respiración y pueden ser mortales.
Figura 1. Tolerancia y dependencia física
N
SNC
32
En la figura 1 se representan en forma gráfica los dos aspectos mas desventajosos de la
administración crónica de morfina.
La línea horizontal representa el nivel de excitabilidad normal del Sistema Nervioso Central
que tiende a ser estable. La línea continua, en su porción ascendente representa el
aumento progresivo de las dosis con el desarrollo gradual de tolerancia y en su porción
descendente la suspensión brusca de la administración de la droga, la línea discontinua
representa los niveles tisulares de morfina que son paralelos al desarrollo de la tolerancia y
la caída brusca de ellos al suspender la droga. La flecha corta marcada con la letra N
representa un leve síndrome de abstinencia detectable a los pocos días del consumo
continuado del alcaloide que se manifiesta al administrar un antagonista como la naloxona,
ésto puede ocurrir en 3 ó 4 días después del uso continuo. Finalmente la semielipse que
sigue representa el nivel de excitabilidad alterado y la aparición del síndrome carencial
cuya sintomatología estaba oculta por la depresión del SNC con los altos niveles tisulares
del fármaco. Aunque el diagrama trata de explicar estos fenómenos, en realidad es
únicamente descriptivo pero no esclarece la causa básica que los origina.
En un resumen de la farmacocinética de la morfina su absorción por vía oral es solo del 20
al 33 % de la dosis ingerida, también aproximadamente un 33 % de los niveles sanguíneos
se une a las proteínas del plasma, la fracción libre atraviesa la barrera hematoencefálica.
La droga se biotransforma principalmente en morfina-6-glucurónido que es un metabolito
activo pero por ser más hidrosoluble se elimina por la orina.
33
Resumen: El uso agudo de la morfina, si es una dosis única está justificado sobre todo si
se usa como analgésico.
El uso crónico de la morfina esta prácticamente contraindicado excepto en pacientes
terminales.
El uso crónico de la heroína, cuyos efectos son similares a los de la morfina es ilegal e
injustificado desde el punto de vista biológico, por el desarrollo de tolerancia y el síndrome
carencial que perpetúa en forma obligada la autoadministración.
La naloxona, antagonista de la morfina, desencadena un síndrome de abstinencia en los
adictos, pero puede salvarles la vida en caso de sobredosis de morfina o heroína.
34
CAPÍTULO 5. VÍA DE ADMINISTRACIÓN. SU IMPORTANCIA.
La vía oral es la más antigua para la administración del opio y tiene latencia entre 30 y 60
minutos. Sin embargo, por ser preponderante el efecto de la morfina, entre la mezcla de
alcaloides presentes en el opio, la morfina solo se absorbe de un 25 a un 35% por vía oral.
Desde la antigüedad se supo de las desventajas por sobredosis o la adicción con el uso
crónico del opio y sus efectos son menos intensos que por otras vías parenterales. Por
otra parte, la tintura de láudano, que facilitó su empleo, a principios del Renacimiento, por
vía oral, de alguna forma también acrecentó los problemas de su toxicidad.
La segunda vía de administración utilizada fue por inhalación y el opio al ser fumado
presenta una latencia corta de pocos segundos y en comparación a la vía oral aumenta la
sintomatología de depresión sobre el SNC, causa somnolencia y ensoñaciones vívidas y
facilita el desarrollo de tolerancia y dependencia física. Algunos autores señalan que el
opio se fumó desde la antigüedad en Egipto, sin embargo esta vía de administración cobró
mayor importancia hacia el siglo XVIII en China cuando millones de pobladores la utilizaron
e incorporaron a su cultura, a veces como uso recreativo y en ocasiones a consecuencia
del desarrollo de tolerancia y dependencia física. La vía respiratoria, al inhalar el opio,
disminuyó su latencia y aumentó la aparición de farmacodependencia y también puso de
manifiesto la estabilidad de la droga al calor cuando se fuma sola, o mezclada con otras
sustancias, principalmente el tabaco.
Cabe destacar que la inhalación del opio causó una “epidemia” de adictos en la población
china durante el siglo XIX, con consecuencias político-económicas importantes.
35
La utilización de las vías subcutánea o intramuscular a través de agujas hipodérmicas
aumentó aun más la incidencia de farmacodependencia, al usarse como analgésico en los
soldados heridos. De hecho hubo una epidemia de adictos, que se conoció como la
enfermedad de los soldados durante la guerra civil norteamericana en 1863 y se mencionó
que las jeringas y agujas eran un invento diabólico.
El uso intravenoso al acortar la latencia a unos pocos segundos y lograr una penetración
rápida al SNC, se utiliza actualmente en anestesiología para lograr una anestesia general
controlada al infundir lentamente fentanil, un derivado 40 veces más potente que la
morfina, con la ventaja de también poder controlar la respiración al intubar a los pacientes
y contar con un antagonista, generalmente naloxona que contrarresta los efectos del
agonista. Sin embargo, esta vía hizo aun más notable la peligrosidad y toxicidad crónica de
la morfina o sus derivados.
A fines del siglo XIX el uso intravenoso de heroína, que es un derivado diacetilado de la
morfina, trajo como consecuencia el uso generalizado de esta sustancia que persiste hasta
nuestros días, se usa administrandose principalmente por vía i.v.
Otras vías de administración, entre ellas las intratecales, han permitido, en tiempos más
recientes, administrarla para producir analgesia muy efectiva en pacientes sometidos a
cirugía de bajo vientre. Así mismo, experimentos en animales han hecho posible
esclarecer con más detalle sus efectos farmacocinéticos y su farmacodinamia.
La vía intratecal (i.t.) de morfina para uso clínico en operaciones de bajo vientre es de solo
l mg a diferencia de la vía subcutánea que debe ser de 10 mg.
La vía i.t. en ratones tiene un amplio margen de seguridad ya que la dosis analgésica es
de 0.2 a 0.5 µg/ratón, la dosis letal por esta vía es cercana a 50 µg/ratón, es decir un
36
margen de seguridad mayor a 100. Por otras vías parenterales el margen de seguridad es
de tan solo de 2 a 3. Esto es muy notable y debe destacarse como un punto muy
importante sobre la toxicidad.
Resumen: La principal vía de administración del opio fue por vía oral, con una latencia de
30 min. Y una absorción relativamente baja entre 25 y 33% de morfina que es el principal
alcaloide.
La vía por inhalación del opio también se usó desde la antigüedad, por ésta vía la latencia
es menor y aumenta el riesgo de desarrollar tolerancia y dependencia fisiológica con el
uso crónico porque su paso al SNC es más rápido.
La vía parenteral, ya sea por vía i.m. o vía s.c., facilita el tratamiento para el dolor en
pacientes con heridas graves a dosis de 10 mg, pero estas vías parenterales aumentan el
riesgo de adicción. Las rutas de administración con inyecciones tienen un margen de
seguridad muy corto de 2 a 3 en personas normales es decir no adictas.
La vía intravenosa tiene una latencia de solo unos pocos segundos y en la actualidad es
muy útilizada en anestesiología y el uso de un antagonista como la naloxona contrarresta
de inmediato los efectos del agonista, en los servicios de urgencias. La naloxona también
se usa para antagonizar la sobredosis de heroína en los adictos.
La vía i.t. a dosis de 1 mg, se usa para el bloqueo sensorial en cirugía de bajo vientre.
Cabe destacar que en ratones el margen de seguridad comparando la dosis DL50 con la
DE99 es mayor de 100.
DL50 = dosis letal media, donde mueren 50 ratones de una población de 100.
DE99 = dosis efectiva, donde 99 ratones de una población de 100, manifiestan un efecto analgésico.
37
CAPÍTULO 6. ESTRUCTURA QUÍMICA DE LA MORFINA. SÍNTESIS DE DERIVADOS:
EN BUSCA DEL ANALGÉSICO IDEAL.
Figura 2. Estructura química del principal alcaloide del opio: la morfina.
A pesar de que la morfina se aisló desde 1803, transcurrió más de un siglo para poder
establecer su estructura química, inicialmente en 1925 y confirmada por otros autores por
cristalografía de rayos X o vía sintética en la década de 1950.
La fórmula condensada de la morfina es C17H19NO3. El nombre químico es: 17-metil-7,8.
dehidro-4,5 α-epoxi morfinano-3,6 α diol.
Como se observa en la figura 2, la molécula de la morfina consta de 5 anillos: A, B, C, D, y
E, que al estar entrelazados le confieren gran estabilidad. Sin embargo la representación
gráfica anterior no muestra su estructura tridimensional ya que los anillos A, B, y E se
encuentran en un plano, y perpendicularmente el anillo D está ubicado hacia delante y el
anillo C hacia atrás.
38
En la nomenclatura química α se refiere a una orientación trans del puente C15,C16 y N17,
con respecto al sistema ABC. Los dos grupos OH, entre el C3 y el C6 del núcleo
fenantrénico, son hidroxilos fenólico y alcohólico respectivamente. Los tres anillos del
grupo fenantrénico están formados por los carbonos 1 al 14; el cuarto anillo, o sea el D,
formado por los carbonos 9, 14, 15 y 16 y el nitrógeno de amina terciaria integran un anillo
de piperidina. Los carbonos 4, 5, 12 y 13, junto con el oxígeno, forman un grupo epóxido y
constituyen el anillo E.
Los anillos A, B y C son más rígidos; el anillo D está en silla y en el anillo C que tiene
configuración de bote los carbonos 6 y 14 son la proa y la popa respectivamente.
La estructura química de la morfina tiene un grupo N-CH3 ecuatorial, y cinco centros de
asimetría 5, 6, 9, 13 y 14 (configuración R, S, R, S y R respectivamente), 32 posibles
enantiómeros pero solo 16 posibles por las limitaciones de restricción del puente C9-14.
C6,7, 8 y 14 dan 8 parejas en lugar de 32 (25). La morfina natural es (-)-morfina 8%.
Otros alcaloides del opio son:
Codeína 1%, tebaína 0.2%, papaverina 0.08 %, narcotina 0.5 %, laudanosina
0.01%, narceina 0.2 %, criptopina 0.08 % , etc.
39
Figura 3. Familias de derivados opiáceos semisintéticos
En la figura 3, la familia de los morfinanos conserva los anillos A, B, C y D de la droga
prototipo, o sea la morfina. El grupo de benzomorfanos sólo tiene los anillos A, B y D, las
fenilpiperidinas únicamente tienen los anillos A y D y las metadonas sólo el anillo A, pero
mantienen el nitrógeno a una distancia y posición similar a la morfina con una cadena de
carbonos intermedios.
40
Figura 4. Molécula de morfina
La morfina es comúnmente designada, de acuerdo con el Chemical Abstracts como 17-
metil-7, 8-dehidro-4, 5α-epoxymorfinano-3, 6α-diol, en el cual α se refiere a una orientación
trans del puente 15, 16, 17, con respecto al sistema ABC.
Los dos grupos hidroxilo de los carbonos 3 y 6 son fenólico y alcohólico respectivamente.
Los tres anillos del núcleo fenantreno, que están formados por los carbonos del 1 al 14, se
designan respectivamente como A, B y C. El cuarto anillo (D) formado por los carbonos 9,
13, 14, 15, 16 y el nitrógeno de amina terciaria, integran un anillo de piperidina, elemento
que se encuentra presente en la mayoría de los analgésicos narcóticos de orígen
alcaloide. Los carbonos 4, 5, 12 y 13 forman un grupo epóxido con el oxígeno (anillo E).
La especial configuración de estos anillos y sus sustitutos, son de suma importancia para
determinar la actividad farmacológica.
La morfina tiene 5 centros de asimetría: 5, 6, 9, 13 y 14; (configuración R, S, R, S, R,
respectivamente). La morfina tiene 32 enantiómeros teóricos pero solo 16 son posibles por
restricción del puente 9-14.
41
Ejemplos de derivados fenantrénicos:
(+)furano y (+)piperidina
codeína, dihidrocodeina, dihidromorfinona, etilmorfina, etorfina, folcodina, heroína,
hidrocodona, hidromorfona metopón, morfina, oxicodona, oximorfona
Antagonistas 5 anillos:
buprenorfina, nalbufina, nalbufeno. nalorfina, naloxona, naltrexona.
Ejemplos de la família de los morfinanos, 4 anillos, A, B, C y D:
Agonistas: dextrometorfano, dextrorfano, fenazocina, fenomorfano, levorfanol,
tebaina.
Antagonistas: butorfanol, levalorfán.
Ejemplos del grupo químico de los benzomorfanos 3 anillos A, B y D:
Agonistas-Antagonistas mixtos: ciclazocina, N-alil normetazocina (NANM),
pentazocina.
Resumen: La estructura química de la morfina se estableció hasta el siglo XX. Se han
obtenido varias docenas de derivados morfinoides con la esperanza de obtener un
analgésico ideal, sin embargo ésto no se ha logrado hasta nuestros días. Los antagonistas
tienen un grupo más voluminoso unido al nitrógeno del anillo D. Algunos derivados tienen
propiedades tanto de agonistas como de antagonistas.
42
CAPITULO 7. ESTUDIOS EN MONOS RHESUS
Método de sustitución por dosis única.
Después de que la química de síntesis logró muchos derivados morfinoides desde finales
del siglo XIX hasta las primeras décadas del siglo XX, se obtuvieron varias docenas de
nuevos compuestos analgésicos. Con el propósito de poder predecir su peligrosidad desde
el punto de vista del riesgo potencial de producir adicción o fármaco dependencia, se
desarrolló un programa en la Universidad de Michigan inyectando por vía s.c. cada 6
horas, a las 7:00, 13:00, 19:00 y 1:00 hs. dosis crecientes de morfina, en monos Rhesus ,
hasta alcanzar un nivel alto.
Para probar la peligrosidad de un nuevo compuesto se suprimía la dosis de la 1 a.m., en
un grupo de 8 a 10 animales; hacia las 7 horas ya presentaban signos de abstinencia, se
les administraba la droga en estudio, por la misma vía s.c. y si ésta suprimía el síndrome
de abstinencia, se clasificaba como un compuesto tipo morfina. Por lo contrario si el
síndrome de abstinencia no se evitaba , se clasificaba a la droga en estudio, como
compuesto potencialmente útil para uso clínico posterior.
En términos generales la mayoría de los compuestos resultaron del tipo morfinoide y por
lo tanto descartados como futuros medicamentos, analgésicos, antitusivos o antidiarreicos,
por lo tanto no útiles en pacientes.
Por otra parte, pocos derivados solo suprimían parcialmente algunos signos de abstinencia
en los animales y de aquí surgió el concepto de agonistas- antagonistas mixtos, y con
otros estudios preclínicos complementarios se llegó a la conclusión de que existen varios
tipos de receptores de morfina y se estableció la idea de que estos agonistas-
43
antagonistas mixtos fueran medicamentos útiles en futuras aplicaciones clínicas.
Desafortunadamente hasta la fecha no se ha encontrado el analgésico ideal que con su
uso crónico no produzca el desarrollo de tolerancia, ni de fármaco- dependencia.
El sistema de autoadministración experimental desarrollado en la Universidad de Michigan
logró que los monos Rhesus pudieran inyectarse a voluntad diferentes psicofármacos, es
decir, drogas que actúan en el SNC. El modelo fue desarrollado por los doctores M.H.
Seevers y T. Yanagita, y consiste en colocar dentro de jaulas individuales a monos
Rhesus de entre 3 a 5 kgs de peso. Las jaulas son aproximadamente de un metro cúbico
con el frente descubierto y un piso enrejado para desalojar las excretas hacia una bandeja
de acero inoxidable con aseo automatizado para mantener su limpieza.
Los monos Rhesus , se alojaron en el interior de cada jaula con un sistema de restricción
de movimientos por estar sujetos con un arnés metálico en el tórax. El arnés está
conectado por la parte anterior a un brazo metálico, y la parte posterior del brazo metálico
fijado a la parte posterior e inferior de la jaula. Este brazo hueco contiene un catéter que se
conecta con otro que se inserta en el animal por la yugular interna hasta la aurícula
derecha. En la parte posterior de la jaula se coloca un inyector que puede ser activado por
el propio animal oprimiendo una palanca o activado independientemente con un sistema
electrónico programable. El inyector está conectado a un frasco que contiene la droga que
se desea investigar.
Los movimientos de rotación del animal, se restringen a 270º para evitar que el catéter se
obstruya por torsión.
Es necesario señalar que en general los monos Rhesus se inyectan por vía intravenosa
todas las drogas que causan adicción en el ser humano y que los patrones de
44
administración i.v. son característicos y diferentes para cada droga o grupo de drogas en
particular, es decir se inyectan etanol, cafeína, nicotina, barbitúricos, anfetaminas, cocaína,
opiáceos, etc., por lo que les llaman reforzadores positivos de la conducta de auto-
administración.
Otros psicofármacos como las fenotiazinas que actúan también sobre el SNC no producen
auto administración. A este grupo de sustancias se les llamó reforzadores neutros.
La auto administración de morfina mostró un patrón semejante a lo que sucede en las
personas, al principio se inyectan dosis bajas y conforme pasan los días aumentan las
cantidades que se inyectan en 24 horas, es decir, aparece un gran desarrollo de tolerancia
y también hay un síndrome de abstinencia si se suspende bruscamente la droga o se le
inyecta un antagonista.
En un programa de índice progresivo de auto administración que consiste en ir
aumentando poco a poco el número de veces que el animal necesita apretar la palanca
para obtener una inyección con una dosis alta de morfina, se demostró que llegan a oprimir
la palanca miles de veces, hasta 64,000 veces por día para obtener una dosis, aunque
ésto les lleve horas de trabajo continuo para presionar la palanca.
RESUMEN.- El método de sustitución de dosis única en monos adictos a la morfina
permitió el estudio de cientos de compuestos morfinoides, para medir la peligrosidad de
producir dependencia fisiológica con el uso crónico.
Hasta la fecha no se ha encontrado un analgésico potente sin el riesgo de producir
dependencia con el uso repetido y síndrome carencial si se suprime bruscamente su
administración.
45
Se encontraron compuestos agonistas-antagonistas mixtos y complementando datos con
otros estudios pre-clínicos se hizo una clasificación de subtipos de receptores de morfina,
principalmente de Mu(µ), Kappa (κ), Sigma(σ) y Delta(δ).
Los estudios pre-clínicos hechos en monos Rhesus para predecir los riesgos de
farmacodependencia en los humanos, se logró eficazmente con el método de
autoadministración i.v. de compuestos morfinoides. Finalmente, algunos agonistas -
antagonistas mixtos se comportaron como reforzadores positivos de la conducta de
autoadministración, como por ejemplo el caso de la pentazocina.
46
CAPITULO 8. LA EUFORIA Y LA PREFERENCIA ENTRE ADICTOS
La morfina además de sus efectos útiles como analgésico, antidiarreico y antitusivo,
también produce euforia, aunque este efecto no es igual en todos los individuos o en todas
las ocasiones; la euforia se presenta en la mayoría de las sustancias adictivas y sobretodo
con la heroína.
Varios investigadores piensan que muchas drogas que causan fármaco dependencia al
producir un efecto muy placentero o altamente euforizante, sería la causa por lo que se
consumen en forma habitual y constante.
Algunas sustancias poderosamente adictivas como el alcohol o el tabaco, en ciertos
individuos pueden ser desagradables o incluso repulsivas sobretodo al iniciar su consumo.
Lo anterior pone en duda que el pretendido efecto eufórico de psicofármacos adictivos y
siendo éste un efecto subjetivo, no debe atribuirse a la euforia como un elemento
importante como causa de la fármaco dependencia. Esta es una interpretación
antropomorfa que carece de sólidas bases científicas.
Sin embargo, en un hospital para el tratamiento de adictos a la heroína en Lexington, KY,
en el pasado, se utilizó a voluntarios para probar distintas sustancias químicas sintéticas
de tipo morfinoide, para que opinaran a través de cuestionarios sobre los efectos
placenteros o agradables de esas drogas y se interpretó que aquellas sustancias que
provocaron efectos euforizantes podrían resultar potencialmente peligrosas para uso
clínico generalizado.
47
Cabe mencionar que algunos agonistas – antagonistas mixtos con efectos analgésicos se
clasificaron erroneamente como no adictivos por utilizar únicamente datos provenientes de
estos cuestionarios aplicados a los pacientes tratados en ese hospital.
48
CAPÍTULO 9. FARMACODEPENDENCIA, TOLERANCIA Y SISTEMAS
HOMEOSTÁTICOS.
En la figura 1, que aparece en el capítulo 4, se representa esquemáticamente lo que ocurre
con la administración o uso crónico de la morfina, que puede acumularse en los tejidos,
desarrollando paralelamente la tolerancia, y que al suspenderse bruscamente la
administración, se manifiesta un síndrome carencial.
Dicho esquema describe gráficamente algunos aspectos relevantes de la tolerancia y
dependencia física, pero no explica las causas íntimas del fenómeno.
No obstante, datos experimentales en el modelo de auto administración intravenosa en
monos Rhesus permitieron esclarecer que la cantidad de droga administrada cada día era
constante a pesar de variar la dosis depositada por cada inyección; es decir, si cada
inyección proporciona 1 mg de X sustancia y el animal se inyecta 200 veces al día, al
variar la concentración a 0.5 mg, el animal se inyecta el doble de número de veces, o sea
400 inyecciones en 24 horas. Si la concentración se disminuye a 0.25 mg el animal se
inyecta aproximadamente 800 veces al día.
En el caso de algunas anfetaminas o sus derivados, ésto señaló fuertemente hacia una
conclusión que el uso crónico afecta un sistema homeostático y por similitud con
estructuras químicas de esas drogas con las catecolaminas se pudo concluir que lo que
perturba es el recambio de neurotrasmisores. En otras palabras la síntesis, utilización y
metabolismo, mantienen un nivel constante de excitabilidad del SNC, mismo que se altera
49
con la administración exógena de una sustancia química parecida, que ocupa los
receptores naturales del organismo.
Esto reafirma que el SNC mantiene un nivel de excitabilidad homogéneo o uniforme por
medio de sistemas homeostáticos de la neurofisiología y neurobioquímica del organismo.
Desafortunadamente este mecanismo, principalmente relativo a la norepinefrina, no es
aplicable para explicar la fármaco dependencia a la heroína ni tampoco a otra sustancias
morfinoides.
Al desarrollarse un nivel alto de tolerancia a la morfina se observó que hay un estado mas
o menos estable de la cantidad requerida. Lo anterior sugiere que también la fármaco-
dependencia a la morfina o a sustancias morfinoides interfiere con algún sistema
homeostático, fisiológico o bioquímico natural en los individuos
50
CAPÍTULO 10 VÍA i.t. UN SÍNDROME ESPECTACULAR
El adelanto técnico que hizo posible la fabricación de microjeringas de 50 microlitros (µl),
inicialmente usadas para inyectar volúmenes muy pequeños en cromatografía de gases,
acopladas con agujas muy delgadas y cortas (30G × 13 mm), permitieron desarrollar la
técnica para inyectar por vía intratecal (i.t.) 5 µl de soluciones en ratones sin anestesiar,
misma que fue descrita inicialmente por Hylden y Wilcox, y posteriormente modificada por
Lux F. La técnica i.t. hizo posible el análisis de psicofármacos investigando sus efectos
“puros” como sucede al administrarles únicamente morfina y ninguna otra droga adicional.
El aprendizaje de la técnica para la inyección i.t. requiere de la práctica repetida para
inmovilizar correctamente a los animales y poder insertar la aguja en la región lumbar baja
del ratón.
Generalmente se requieren de 4 a 6 semanas para el dominio del procedimiento. La
técnica i.t. no es usual o muy común en los laboratorios de Farmacología, donde los
ratones son inyectados por vía s.c., p.o., i.m. o i.p.
La técnica i.t. consiste en tomar un ratón por la cola, entre el pulgar e índice con la mano
derecha, la superficie deberá ser rugosa, por ejemplo, la mesa de laboratorio cubierta por
una tela de alambre tipo mosquitero o similar; con la mano izquierda se toma una toalla de
papel con la que se cubre la mitad anterior del cuerpo del animal para inmovilizarlo y evitar
que muerda. A continuación se jala la cola en su parte proximal durante algunos segundos
con objeto de distender la porción lumbar y abrir los espacios intervertebrales y poder
inyectar a nivel del 4º espacio intervertebral dirigiendo la aguja 1-2 mm. a la izquierda de la
línea media y penetrar en el espacio intratecal, finalmente se empuja el émbolo de la
51
jeringa para depositar un volumen de 5µl en donde va disuelta la droga que se desea
investigar.
Dosis altas, de 50 µg/ratón de morfina cercanas a la DL 50 producen un efecto asombroso,
caracterizado como un síndrome conductual espectacular con una latencia de 1 a 3
minutos. El animal empieza a brincar con saltos muy elevados y presenta convulsiones,
agresividad, sudoración excesiva, movimientos cortos, caminata rápida alrededor de la
jaula, vocalización y chillidos, pilo erección y priapismo en los animales machos. Este
cuadro dura de 30 a 60 minutos. Con dosis menores, de entre 25 y 35 µg/ratón, se
observa el mismo fenómeno aunque con menor intensidad y duración. Con la dosis alta de
50µg/ratón, casi la mitad de los animales mueren y con las dosis menores ya señaladas, la
mayoría de ellos sobrevive.
Para determinar la DE 50 analgésica de la morfina, se inyectaron dosis muy pequeñas y se
estableció entre 0.2 a 0.5 µg/ratón utilizando pruebas del sacudimiento de la cola o la del
plato caliente (pruebas estandar para medir dosis analgésicas). Es sorprendente el
hallazgo que por vía i.t., la morfina tiene un margen de seguridad muy amplio, mayor a 100
.En cambio por otras vías parenterales la morfina tiene un índice de seguridad muy
estrecho cercano a 3. Esto es, que por via i.t. es posible experimentar con un rango mucho
mas amplio de dosis que por otras vías, sin llegar a niveles letales.
52
CAPITULO 11 GLUCEMIAS MURINAS SERIADAS.
Otro adelanto técnico inicialmente aplicado en pacientes diabéticos fue importante para
indagar sobre el mecanismo de acción de la morfina a nivel molecular. Dicho adelanto se
refiere al glucómetro portátil para medir la glucosa en sangre en forma rápida por medio de
una reacción de glucosa-oxidasa con solo una gota de sangre depositada sobre una tira
reactiva tipo Dextroxtix II, la cual permite la determinación en 60 segundos de la glucemia
circulante.
Por otra parte, en el ratón establecimos una técnica para obtener seis muestras pequeñas
de sangre a los 0, 30, 60, 120, 180 y 240 minutos al puncionar con un tubo capilar
heparinizado el seno retrorbitario. Esto permitió medir niveles sanguíneos a lo largo de 4
horas, lo cual hizo posible obtener curvas de fluctuación de los niveles de glucemia en los
ratones tratados con morfina i.t. y comparados con grupos de control inyectados por la
misma vía con solución salina isotónica.
A grandes rasgos los grupos control mostraron una hiperglucemia mas acentuada durante
las primeras dos horas después ser inyectados y una recuperación de los niveles normales
a partir de las dos horas restantes (100-120 mg/dl, subiendo a 160-180 mg/dl). En
contraste, en los ratones inyectados con altas dosis de morfina (50 µg/ratón) se observó
una hipoglucemia severa por debajo de 20 mg/dl, durante el período inicial de 30-120
minutos. Dicha hipoglucemia fue inmediatamente después del síndrome conductual
aparatoso ya descrito y se pensó que ambos fenómenos pudieran estar relacionados entre
sí.
53
Sin embargo, experimentos adicionales con otros derivados morfinoides y también con
algunas encefalinas y endorfinas i.t. aclararon algunas dudas sobre la interacción droga-
receptor y finalmente el penta péptido semi-sintético DAGO-encefalina, también produjo
una hipoglucemia acentuada tipo morfina, sin causar el síndrome conductual. Dicha
encefalina no es un autacoide natural pero si interactúa como un agonista en el receptor
morfínico. Lo anterior demostró que puede haber algunos péptidos que activen dicho
receptor.
Por lo anterior el autor estableció la hipótesis desde 1988 de que la morfina actúa como
una “neuroinsulina”, aun cuando es una sustancia extraña al organismo, es decir un
xenobiótico, el cual permite el paso de glucosa al interior de las neuronas.
54
CAPITULO 12 ESTUDIOS DE ESTRUCTURA/ACTIVIDAD.
Desde fines del siglo XIX y principios del XX, Paul Erlich, habló del concepto de una “bala
mágica” que sería un medicamento con efecto microbicida sobre algún gérmen patógeno.
También explicó la interacción entre una droga y su receptor que deberá ser específica
como lo es una llave que al introducirse a una cerradura pueda abrirla o cerrarla.
Durante la primera mitad del siglo XX, otros investigadores entre ellos A.J. Clark comparó
el tamaño de un receptor en relación con la superficie total de una membrana celular y
señaló que era de tamaño muy pequeño y calculó que medía 1/6000 de la superficie total
de la membrana celular, por lo que dedujo que podía corresponder a una proteína.
También en esa época se pensó que pocas drogas podrían actuar sobre un receptor
específico porque existían escasos ejemplos experimentales que comprobaban éstas
interacciones. Actualmente sabemos que la mayoría de las drogas actúan sobre
receptores específicos y hay un gran número de medicamentos compuestos por
sustancias cuya estructura química es muy parecida entre sí y con el agonista natural de
un receptor.
55
Figura 5. A la izquierda se representa la estructura química de la epinefrina. A la derecha
la estructura de la d-anfetamina. Observe que ambas estructuras son muy parecidas.
Para explicar algunos conceptos acerca de la relación entre la estructura química/actividad
farmacológica de drogas que se unen a un receptor específico, es necesario hacer un
paréntesis y referirnos a otro grupo de fármacos que no son opiáceos sino que pertenecen
a una familia química distinta que son las feniletilaminas. En la figura 5 aparecen un par
de ejemplos.
La epinefrina también llamada adrenalina, es una hormona del grupo de las catecolaminas
producida en la médula suprarrenal. El organismo diariamente biosintetiza a partir de la
tirosina, la cantidad que necesita fisiológicamente y después de utilizarla la degrada para
eliminarla como metabolitos inactivos en la orina; este recambio se mantiene en nivel
constante por medio de mecanismos homeostáticos. Por otra parte, la d-anfetamina es un
xenobiótico, ambas sustancias tienen mucho parecido estructural y sus efectos
farmacológicos también son muy similares: producen taquicardia, aumento de la presión
arterial, midriasis, vasoconstricción periférica, etc. Por lo tanto se puede deducir que las
dos sustancias son simpaticomiméticas. En consecuencia la d-anfetamina que también
56
causa farmacodependencia actúa interfiriendo con el sistema homeostático
catecolaminérgico.
Por el contrario en el caso de la morfina, sí observamos su fórmula química y la
comparamos con la estructura de la DAGO-encefalina (ver figura 6), sus semejanzas
estructurales no resultan obvias a primera vista, aunque sabemos que ambas sustancias
químicas actúan como agonistas sobre el receptor opiáceo µ.
Figura 6. En la parte superior se representa la estructura de la morfina, en la parte inferior
se representa la estructura química de la DAGO-encefalina. Nótese la gran diferencia
entre ambas.
57
Una complicación adicional sobre la estructura de la DAGO-encefalina, es que si
construimos un modelo de plástico con conectores y tubitos, no sabemos como es su
estructura real debido a que a lo largo de la molécula, existen varios sitios donde hay
libertad de giro entre sus átomos. Afortunadamente, los programas de modelaje molecular
computarizado pueden calcular la configuración de mínima energía, lo cual permite
visualizar la forma verdadera de la molécula al poder rotarla durante la simulación
computacional, explorando las diferentes vistas posibles, es decir, apreciar la vista
superior, la anterior, posterior y las caras laterales.
De alguna manera, entonces si es posible encontrar una similitud entre la estructura
tridimensional rígida de la morfina y que corresponde con alguna porción de la DAGO-
encefalina.
La morfina es un xenobiótico porque es una sustancia ajena al organismo, que se une
como agonista con un receptor endógeno que la mayoría de los investigadores piensa que
está relacionado con la percepción del dolor. La DAGO-encefalina también es un
xenobiótico por ser un pentapéptido semisintético que actúa sobre el mismo receptor µ que
la morfina, sin embargo ésto sugiere fuertemente que el agonista natural de dicho receptor
puede ser de naturaleza encefalinérgica, es decir, un polipéptido tal vez de cadena corta.
En el caso de los opiáceos, Beckett y Casy, formularon inicialmente una hipótesis sobre el
receptor de la morfina, basándose en una complementación de la estructura tridimensional
del alcaloide con un sitio donde embonaría con una cavidad correspondiente (véase figura
7), en donde se especifica una superficie plana para el anillo A y se señalan las distancias
inter-atómicas de éste receptor teórico.
58
Figura 7. Representación del receptor µ según Beckett y Casy.
Hoy en día se sabe que hay un receptor para la morfina, cuya estructura es más compleja,
consta de varias asas de una proteína trans-membranal y los programas computarizados
pueden hacer cálculos entre opioides interactuando con este otro receptor de mayor
complejidad.
59
Aminoácido Código de tres letras
Código de una letra
Aminoácido Código de tres letras
Código de una letra
Alanina Ala A Leucina Leu L Arginina Arg R Lisina Lys K
Asparagina Asn N Metionina Met M Acido
aspártico Asp D Fenilalanina Phe F
Cisteína Cys C Prolina Pro P Glutamina Gln Q Serina Ser S
Acido glutámico
Glu E Treonina Thr T
Glicina Gly G Triptófano Trp W Histidina His H Tirosina Tyr Y
Isoleucina Ile I Valina Val V
Figura 8. Concepto actualizado del receptor µ formado por 410 aminoácidos
(Subramanian et al)
60
Nótese que la representación esquemática de la figura 8 tiene 3 asas o hélices
extracelulares y otras 3 intracelulares y 7 segmentos o dominios transmembranales.
Este modelo de receptor µ presenta en su parte superficial una gran cavidad profunda
situada en la porción externa de los dominios transmembranales entre las helices III, IV, V,
VI Y VII. Esta cavidad está parcialmente cubierta por las asas extracelulares.
En términos generales dicha cavidad corresponde propiamente al receptor µ. Con los
programas de simulación molecular por computadora pueden estudiarse las interacciones
entre agonista y antagonistas opiodes al acoplarse con los sitios donde actúan a nivel
molecular.
61
CAPITULO 13 LOS OPIODES AUTACOIDES
Hacia 1975 Huges y Kosterlitz, informaron sobre un hallazgo muy importante que consistió
en haber aislado del liquido céfalo-raquideo de cerdos, unas sustancias de naturaleza
peptídica que tienen efectos farmacológicos semejantes a la morfina, principalmente por
producir analgesia en varios modelos experimentales y afinidad por los receptores de la
morfina. Inicialmente se describieron la Met-encefalina y la Leu-encefalina que son
pentapéptidos.
Lo anterior estimuló mucho la investigación y la experimentación sobre la analgesia y se
postuló que estas sustancias existen en los vertebrados incluyendo al hombre y que el
organismo las produce para contrarrestar el dolor. También se ha dicho que son
sustancias que producen placer incluso euforia y que se liberan con el ejercicio físico.
Después se han identificado otras familias de péptidos como las endorfinas y las
dinorfinas, la mayor parte de ellas derivadas de la POMC (Pro-Opio Melano Cortina) una
proteína de 248 aminoácidos que también da origen a la β -lipotropina que tiene los
primeros 91 aminoácidos de la POMC y que da origen por escisión a varias hormonas
como la HACT y a las propias Met- y Leu-encefalinas.
62
CAPITULO 14 XENOBIÓTICOS VS. AUTACOIDES
Si se define como autacoides a las sustancias producidas por el organismo y que le son
útiles, en un sentido muy amplio se podría incluir a los neurotransmisores, las hormonas y
a las prostaglandinas todos ellos como autacoides. Sin embargo, aunque algunos autores
han descrito que la morfina existe en nuestro organismo, ésto no ha sido demostrado
totalmente por lo que en realidad la morfina es un xenobiótico. Es decir, la morifina debe
considerarse una sustancia ajena al organismo o sea, es lo contrario de un autacoide.
Por otra parte de las tres familias de péptidos mencionadas anteriormente que son las
encefalinas, endorfinas y dinorfinas, todas ellas de naturaleza proteica, se puede
considerar como autacoides analgésicos de tipo morfinoide. Incluso, las dos endomorfinas
llamadas: 1 y 2, Tir-Pro-Trp-Fen-NH2 y Tir-Pro-Fen-Fen-NH2 respectivamente y además
la Met- y Leu- encefalinas que se unen al receptor µ son en realidad los autacoides
naturales.
Por razones de semejanza estructural de los autacoides, al menos en parte de la
secuencia de átomos de algunos de sus aminoácidos, es en cierta forma casual, que tanto
la morfina y estos péptidos, así como muchos otros derivados de tipo morfinoide, tengan
afinidad por un sitio, y puedan expresar un efecto analgésico similar.
En realidad el efecto analgésico no debe considerarse como una respuesta primaria al
activar todas estas sustancias el receptor morfínico. Hay una sustancia semisintética que
es la Dago-encefalina y tanto ésta como la morfina causan hipoglucemia al unirse al
receptor µ. Esta respuesta afecta la homeostasis de la glucosa en el sistema nervioso por
lo que constituye la respuesta principal. Otros efectos de la morfina, incluyendo el
63
analgésico, en realidad son respuestas secundarias por alterar el nivel normal de captura
de glucosa al interior de las neuronas, ya que interfieren en el sistema regulado por la
homeostasis de la glucosa en el organismo.
64
CAPITULO 15 EL HALLAZGO MAS SORPRENDENTE E INESPERADO. LA
HIPOTESIS DE LA NEUROINSULINA.
En nuestros experimentos con ratones y dosis i.t. de morfina, paralelamente al Síndrome
Conductual con dosis muy altas de morfina, también se observó una hipoglucemia muy
marcada. Debido a que estas dos respuestas ocurren simultáneamente, al principio se
pensó que ambos fenómenos pudieran estar relacionados entre sí.
Adicionalmente, inyecciones i.t. con (+) -morfina que es el isómero del alcaloide natural (-)
–morfina, no produjeron el síndrome conductual ni tampoco la hipoglucemia con dosis
equivalentes. Lo anterior demostró que la morfina se une en forma estereoespecífica con
su receptor, pero no descarta que los dos fenómenos referidos estén o no relacionados.
Sin embargo, la DAGO-encefalina si produjo una hipoglucemia severa tipo morfina pero no
ocasionó el síndrome conductual de rascado y sudoración intensas, esto último, confirmó
que la DAGO-encefalina se acopla con el receptor µ lo que permite concluir que la (-) –
morfina y la DAGO-encefalina son agonistas y que el efecto hipoglucémico es la respuesta
fisiológica normal del receptor morfínico. Además, lo anterior también demostró que el
síndrome conductual no es la causa de la hipoglucemia producida por la morfina, es decir,
ambas respuestas son independientes.
Otros péptidos como la Met-encefalina y la Leu-encefalina, también se unen con el
receptor morfínico, produciendo analgesia, sin producir síndrome conductual ni
hipoglucemia por lo que son antagonistas. Algunos otros derivados del opio, como la
65
codeína por via i.t. también producen hipoglucemia, aunque ésta respuesta es de menor
intensidad comparada con la de la morfina.
Otros péptidos derivados de endorfinas inyectados intratecalmente tampoco produjeron
hipoglucemia
Por lo anterior el autor propone la hipótesis sobre el mecanismo de acción íntimo de la
morfina, es decir su farmacodinamia, donde se explica por qué el opiáceo activa el
receptor µ que es el encargado de permitir el paso de glucosa al interior de la neuronas y
concluye que debe haber algún otro péptido natural en el sistema nervioso que funciona
como una “neuro-insulina”. Para complementar esta hipótesis se sugiere que existe un
sistema dual para que ingrese glucosa al interior de las células, el primero, ya conocido, se
lleva a cabo por la insulina pancreática que permite que la glucosa pase al interior de la
mayoría de las células del organismo como en los músculos y en el hígado donde se
almacena como glucógeno. Pero, la insulina que es una proteína con peso molecular alto,
con cadena doble de 51 aminoácidos, no atraviesa la barrera hemato-encefálica.
El segundo sistema, quizá de mayor importancia, que aquí se infiere su existencia, es el
que permite que las neuronas capten glucosa por medio de otra sustancia de naturaleza
peptídica pero de cadena corta que es la que normalmente activa receptores µ que al
funcionar como un agonista mete glucosa al interior de todas las neuronas. Este segundo
sistema mantiene una homeostasis ya que las neuronas no almacenan glucógeno.
RESUMEN: La hipótesis sobre el mecanismo de acción de la morfina, que es el tema
central de éste libro, postula que la morfina es un xenobiótico que al actuar como agonista
de los receptores µ se encarga de la traslocación de glucosa al interior de las neuronas.
66
Los experimentos sobre la farmacodinamia de la morfina, nos han llevado a deducir que
debe existir algún peptido que sea autacoide que funcione normalmente como una
“neuroinsulina”. Por lo anterior, pensamos que el nivel de la glucosa dentro de las
neuronas es un sistema homeostático y la morfina interfiere en él.
67
CAPITULO 16. OTROS EXPERIMENTOS QUE REFUERZAN LA HIPOTESIS
En experimentos posteriores se inyectó insulina por vía i.t. en ratones. A priori se pensó
que no tendría efecto sobre los niveles de glucosa en sangre, sin embargo, también se
produjo hipoglucemia con la insulina i.t. Estos resultados no invalidan la hipótesis
planteada porque dicha hipoglucemia puede explicarse como el paso de glucosa al interior
de las células de neuroglia, las cuales exceden en número al total de neuronas.
Ciertamente, la Dago-encefalina también actúa como agonista del receptor µ pero éste
pentapéptido es semi-sintético y por lo tanto un xenobiótico y no el autacoide original que
funciona como una “neuroinsulina”. Cabe destacar que las inyecciones i.t. de Dago-
encefalina no producen un síndrome conductual tipo morfina en los ratones por lo tanto, el
rascado vigoroso que se observa con la morfina i.t. debe tener otra explicación. No
obstante lo mas importante es que sí produce hipoglucemia tipo morfina, lo cual demuestra
que un péptido puede activar al receptor µ, presente en la membrana en las neuronas.
La administración de la (+)-morfina que es el enantiómero del alcaloide natural no produce
síndrome conductual, ni tampoco hipoglucemia, lo que significa que existe una estereo-
especificidad muy estricta del receptor µ ya que lo activa únicamente la (-)-morfina.
El hecho de que las inyecciones i.t. de insulina pancreática también producen
hipoglucemia no invalida la hipótesis postulada, ya que la hormona del páncreas es una
sustancia de alto peso molecular y no atraviesa la barrera hemato-encefálica pero puede
traslocar glucosa a las células de neuroglia que exceden en número a las propias
neuronas, en una proporción de 9 a 1.
68
La Met y la Leu-encefalina inyectadas por vía i.t. no producen hipoglucemia por lo que mas
bien actúan como antagonistas del receptor µ.
Finalmente, el autor además propone que la morfina no produce liberación de histamina,
basado en experimentos con ratones, pretratados con antihistamínicos, que no
contrarrestaron ni disminuyeron el rascado vigoroso del síndrome conductual por morfina
i.t. descrito con anterioridad. Adicionalmente inyecciones i.t. de histamina no causaron
rascado en los ratones.
69
CAPITULO 17. MODELAJE MOLECULAR
Hasta antes de la proliferación de las herramientas computacionales, los modelos atómicos
manuales de plástico para representar moléculas se usaban para entender mejor la
estructura e interacción de éstas. Los modelos basados en tubos y esferas representan un
medio muy útil para construir y visualizar moléculas y con ellos poder observar la forma del
esqueleto molecular en tres dimensiones. Hay otro tipo de modelos de plástico para
representar moléculas, que son esféricos y unidos forman una representación volumétrica
de una molécula determinada. Usualmente, la escala a la que se utilizan los modelos es de
1:200,000,000 lo que da una idea de lo pequeño que son las moléculas. Generalmente las
unidades de medida para moléculas son en angstrom (Å) equivalente a 1 x 10-10 m.
Desde el punto de vista particular de la morfina, su representación tridimensional en los
modelos de tubitos o de esferas, dan una idea de su forma real y dada la estructura de 5
anillos entrelazados, es prácticamente una estructura rígida y muy poco deformable. Por
otra parte, si se construyen modelos con tubitos y los conectores respectivos de péptidos,
aunque éstos sean de bajo peso molecular, no es posible averiguar con estas
representaciones su forma real debido a que muchos de sus enlaces tienen gran libertad
de giro.
Afortunadamente hoy en día, para solucionar este problema se han desarrollado
programas de modelaje molecular computarizado por medio de los cuales se construye un
70
compuesto al ir uniendo cada uno de sus átomos y se visualiza en el monitor la forma de la
molécula y puede rotarse en cualquier sentido para observarla tridimensionalmente desde
cualquiera de sus orientaciones.
En las últimas décadas, la química computacional ha surgido como una subdisciplina
exitosa de la química, complementando a los experimentos tradicionales de laboratorio.
También ha ido en aumento el número de investigadores dedicados a la química teórica.
Esto ha sido posible gracias al desarrollo de computadoras cada vez más rápidas y con
mayor capacidad de almacenamiento y procesamiento de datos, así como programas de
software mas amigables para el usuario basado en el desarrollo de nuevos métodos
numéricos.
El término química teórica puede definirse como una descripción matemática de la
química. El término química computacional es usado generalmente cuando un método
matemático ha sido desarrollado lo suficiente como para que sea automatizado y puede
implementarse en una computadora. La química computacional o modelaje molecular
puede expresarse como una ciencia para representar estructuras moleculares
numéricamente y simular su comportamiento con las ecuaciones de física cuántica y
clásica.
Los programas de química computacional permiten a los científicos generar y presentar
datos moleculares, incluyendo las geometrías, (longitudes de enlace, ángulos de enlace y
ángulos de torsión), energías (calores de formación, energía de activación), propiedades
electrónicas, (momentos, cargas, potencial de ionización, afinidad electrónica),
propiedades espectroscópicas, (formas vibracionales), y otras propiedades como
volúmenes, áreas superficiales, difusión y viscosidad.
71
Las simulaciones en química computacional, en el caso de péptidos calculan en varios
días o aún en semanas su estructura secundaria, de mínima energía usando cálculos de
mecánica molecular y métodos semiempíricos de mecánica cuántica.
La estructura molecular de la morfina, así como la del receptor µ, y a través del modelado
tridimensional molecular, permite conocer a mas detalle la interacción real de la
droga/receptor. Por otro lado, para probar la hipótesis de este trabajo, esto es, la existencia
de un péptido de cadena corta similar a la morfina, el camino a seguir es la búsqueda a
través de métodos computacionales. Los resultados de nuestra investigación dan muchas
pistas para encontrar la “neuroinsulina” y descubrir sus mecanismos de acción
moleculares.
72
CAPITULO 18. LA BUSQUEDA DE LA NEUROINSULINA
De nuestro trabajo surgió la hipótesis de la existencia de una sustancia tipo “neuroinsulina”
que se ha reforzado por el hecho de que las neuronas no almacenan glucógeno. Por otro
lado, nuestra investigación con la morfina revela que presenta una acción similar a una
posible “neuroinsulina” que al afectar el nivel de glucosa que entra a las neuronas, produce
como consecuencia una respuesta analgésica. En base a la estructura molecular del
receptor µ y de la morfina, la “neuroinsulina” tiene que ser un autacoide de tipo péptido de
cadena corta.
La principal pregunta que surge de toda la investigación es: ¿Cuál es el autacoide natural
que se especula que pueda ser el péptido de cadena corta que dé efecto encefalinérgico
que está aun por descubrirse? Este péptido es el que la Morfina está sustituyendo su
acción, y por los resultados de nuestra investigación, sugiere que controla el paso de la
glucosa a las células nerviosas de la misma manera que la insulina lo hace con el resto de
las células del organismo.
La hipótesis principal de nuestra investigación es que existe a nivel molecular otro sistema
homeostático, el cual no depende de la insulina y que es inherente a las células nerviosas.
En otras palabras, parece existir un segundo sistema homeostático que regula el paso de
la glucosa a las células nerviosas a través de una “neuroinsulina” que aun se desconoce.
Esta “neuroinsulina” existente en el sistema nervioso, comparte molecularmente similitudes
con la Morfina, por lo que su búsqueda debe hacerse a nivel molecular, con ayuda de
herramientas de modelado computacional y verificarse posteriormente en animales y
humanos. La existencia de esta “neuroinsulina” explicaría el mecanismo para dar prioridad
73
a las células nerviosas sobre el resto del sistema, para el uso de la glucosa.
Evolutivamente tiene lógica que exista ese segundo sistema homeostático, pues permitiría
que los seres vivos cuyas reservas de glucosa se están agotando, no colapsen su sistema
nervioso central para mantener el control del funcionamiento del organismo hasta el final.
El descubrir esta “neuroinsulina” siguiendo las pistas de nuestra investigación, es un nuevo
reto y una gran oportunidad para conocer mejor el funcionamiento neuronal, así como para
la búsqueda de nuevos fármacos, terapias y un sin número de implicaciones que se
derivarían.
Las células nerviosas parecen tener prioridad en el uso de la glucosa en el organismo. De
existir este segundo sistema homeostático dedicado a las células nerviosas, debe también
existir alguna interrelación con el sistema de la insulina. Finalmente, la morfina no solo
actúa sobre el receptor Mu (µ), también tiene una acción parcial sobre los receptores
Sigma(σ), Kappa(κ) y Delta(δ), por lo que su estudio también puede ayudar a dilucidar la
estructura de la “neuroinsulina” para falicitar su localización.
74
CAPÍTULO 19. SUMARIO Y CONCLUSIONES.
En éste escrito se han expresado algunos conceptos que pueden ser provocativos para
algunos lectores, por lo que es conveniente, a pesar de resultar repetitivo, enfatizar
algunos aspectos.
Quizá el opio se usó desde la pre-historia. El hallazgo de semillas de opio en algunas
tumbas muy antiguas, puede interpretarse que eran consideradas objetos muy valiosos,
como joyas. En la antigüedad el uso agudo del opio era casi una panacea o medicamento
perfecto, produce euforia, analgesia, es antidiarreico y antitusivo, pero el uso crónico
muestra al opio como una sustancia muy peligrosa porque produce dependencia física,
tolerancia y con sobredosis muerte por paro respiratorio.
El opio se usó en forma empírica hasta fines del siglo XIX y principios del XX a pesar de
que la época científica se inició hacia 1804 con el aislamiento del alcaloide principal del
opio que es la morfina.
Todas las drogas que producen dependencia actúan interfiriendo con neurotrasmisores
por ejemplo algunos depresores del SNC como el alcohol, los barbitúricos y las
benzodiazepinas interfieren con sistemas gabaminérgicos. No obstante, la morfina que
también es un depresor no actúa directamente por ese mecanismo. Algunos estimulantes
del SNC como las anfetaminas y la cocaina interfieren con sistemas catecolaminérgicos.
Existe un nivel de consumo de estas drogas que tiende a ser constante cada día por lo que
se afecta el recambio de neurotrasmisores, es decir su síntesis, metabolismo y eliminación;
en consecuencia se alteran sistemas homeostáticos de neurotrasmisores fisiológicos. La
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morfina altera otro sistema homeostático diferente, que es el que se cree existe en base a
nuestra investigación.
La morfina en personas no adictas tiene un margen de seguridad muy estrecho entre 2 y
3. En los pacientes adictos el desarrollo de tolerancia permite que se administren dosis
muy elevadas que pueden ser equivalentes a varias dosis letales en personas no adictas.
La invención de la jeringa y agujas hipodérmicas aumentó el riesgo de dependencia y
hubo una “epidemia” de adictos en los soldados de la guerra civil norteamericana en 1865.
Debe hacerse notar que la estructura química de la morfina se conoció después de más de
un siglo de que se había aislado. Al saber que la morfina tiene una estructura rígida de 5
anillos se postuló un concepto complementario a su forma, que es el de receptor morfínico
µ.
El concepto actual del receptor µ como una proteína de membrana de 410 aminoácidos y
los programas computarizados que se utilizan permiten analizar con detalle la relación de
la unión de la morfina con el receptor. Al ocurrir la unión droga/receptor, distorsiona tanto
al ligando como al propio receptor.
La disponibilidad de microjeringas y agujas muy delgadas hizo posible inyectar
psicofármacos por vía i.t. a ratones sin anestesiar. Otro adelanto técnico para medir la
glucemia por medio de una reacción enzimática de glucosa-oxidasa reveló una
hipoglucemia muy severa con dosis muy altas de morfina; las dos técnicas anteriores
comenzaron a esclarecer la farmacodinamia de la morfina y sus derivados.
La vía i.t. en ratones no adictos tiene un margen de seguridad mayor a 100, ésto contrasta
enormemente con lo observado con otras vías de administración. Dosis analgésica 0.2 –
0.5 µg /ratón y la DL50 cercana a 50 µg /ratón.
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Al explicar el mecanismo íntimo de acción de la morfina, también se postula por primera
vez un sistema fisiológico Dual para el paso de glucosa al interior de las células, basado
en la existencia de una “neuroinsulina” hasta ahora desconocida.
El mecanismo de acción de la morfina a nivel molecular, es decir, su farmacodinamia, ha
desafiado las interpretaciones de investigadores hasta nuestros días. Sin embargo, el autor
ha propuesto desde 1988 una hipótesis original basada en la interpretación de resultados
experimentales con las inyecciones de dosis muy altas de morfina por vía i.t. en ratones
sin anestesiar, por lo que en muchos animales las observaciones ya descritas sobre un
síndrome conductual muy aparatoso y los niveles de glucosa sanguínea seriados, por
primera vez arrojaron luz sobre la farmacodinamia del principal alcaloide natural del opio.
En síntesis la morfina actúa como un agonista de los receptores µ en las neuronas y como
resultado de esta interacción droga/receptor la glucosa es transferida al interior de las
neuronas.
Hay que aclarar que la morfina es un xenobiótico en los animales vertebrados, por lo que
debe existir un autacoide de tipo encefalinérgico encargado normalmente de ésta función
vital que es el paso de glucosa al interior de los nervios.
El descubrimiento y localización de le “neuroinsulina” es el siguiente paso que resta para
abrir múltiples explicaciones y nuevas líneas de investigación.
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PRESENTACIONES EN CONGRESOS SOBRE EL TEMA DE OPIACEOS. Estrada R.U. Significado Biológico del efecto hipoglecémico de la morfina. Memorias: IX Encuentro de Investigación Biomédica. Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nuevo León, (UANL) Monterrey, N.L. 21 – 25 Octubre de 1991 Estrada R.U. Radical Activo en las Moléculas de Morfina y Dago-encefalina Memorias: X Encuentro de Investigación Biomédica. Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nuevo León, (UANL) Monterrey, N.L. 19 – 23 Octubre de 1992 Estrada R.U. Relación del Fentanil y el Receptor Morfínico Memorias: X Encuentro de Investigación Biomédica. Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nuevo León, (UANL) Monterrey, N.L. 19 – 23 Octubre de 1992 Estrada R.U. Hipoglucemia Diferencial por Morfina o Insulina Intratecal (i.t.) Memorias: XII Encuentro de Investigación Biomédica. Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nuevo León, (UANL) Monterrey, N.L. 24 – 28 Octubre de 1994 Estrada R.U., y Cruz J.G Visualización Computarizada de la Dago-encefalina y su Relación Estructural con la Morfina Memorias: XIV Congreso Nacional de Investigación Biomédica. Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nuevo León, (UANL) Monterrey, N.L. 21 – 25 Octubre de 1996 Estrada R.U. y Cruz J.G. Fragmentos de Opioides Comparados por Modelaje Molecular Memorias: XV Congreso Nacional de Investigación Biomédica. Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nuevo León, (UANL) Monterrey, N.L. 20 – 24 Octubre de 1997 Cruz J.G. y Estrada R.U. Visualización Computarizada de Met-Leu- y Dago-encefalinas. Relación Estructura/Actividad Memorias: XVI Congreso Nacional de Investigación Biomédica. Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nuevo León, (UANL) Monterrey, N.L. 19 – 23 Octubre de 1998 Alcaraz C.Y., Ramírez G.X.S. y Estrada R.U. Sinergismo del Efecto Hipoglucémico de la Morfina y de la Insulina Memorias: XVII Congreso Nacional de Investigación Biomédica. Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nuevo León, (UANL) Monterrey, N.L. 18 – 22 Octubre de 1999
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Ramírez G.X.S, Alcaraz C.Y. y Estrada R.U. Estructura Tridimensional de las Encefalinas DSLE y DPDPE. su Relación con Receptores Opioides Memorias: XVIII Congreso Nacional de Investigación Biomédica. Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nuevo León, (UANL) Monterrey, N.L. 23 – 27 Octubre de 2000 Peñuelas R.A.M. y Estrada R.U. Analgesia y Glucemia con Tramadol Intratecal. Configuración espacial de la droga Memorias: XX Congreso Nacional de Investigación Biomédica. Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nuevo León, (UANL) Monterrey, N.L. 23 – 25 Octubre de 2002 Durán C.E., Estrada R.U., Luna G.A. y Trujillo V.A. Acoplamiento Computarizado de la Leu-encefalina con el Receptor Opioide µ Memorias: XXIII Congreso Nacional de Investigación Biomédica. Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nuevo León, (UANL) Monterrey, N.L. 27 – 29 Octubre de 2005 Estrada R.U., Camargo S.A.L., Luna G.A. y Prado T.J.A. Síndrome Conductual por Morfina Intratecal: Efecto de la difenhidramina Memorias: XXIII Congreso Nacional de Investigación Biomédica. Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nuevo León, (UANL) Monterrey, N.L. 27 – 29 Octubre de 2005 Luna-Gonalez, Alejandro; Cruz-Jimenez, Gustavo; Alcaraz-Contreras, Yolanda; Estrada, Uriel. Distortion of Leu-enkephalin when docking the opioid receptor Abstracts, 39th Central Regional Meeting of the American Chemical Society, CRM-521 Convington, KY, United States May 20-23, 2007 Luna G., A., Estrada R., U. Intrathecal Morphine Induced Scratching is Not Relieved by H1-Antagonists IX World Conference on Clinical Pharmacology and Therapeutics Quebec City, Canada July 27- Aug 1st, 2008
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TESIS DIRIGIDAS POR EL AUTOR SOBRE EL TEMA DE OPIACEOS 1. Caspeta, M. J. M. Evaluación del efecto de ministración subaracnoidea de lidocaina-morfina sobre la glicemia. Universidad Nacional Autónoma de México, División de Estudios de Posgrado. Centro Médico “La Raza”, Instituto Mexicano del Seguro Social. Especialidad en Anestesiología. : 1-31, 1989 México, D.F. 2. Cepeda, R.G.M. Pretratamiento con naloxona en ratones inyectados con morfina o DAGO i.t.; efecto sobre la Glucemia. Tesis de Licenciatura. Q.F.B. Universidad de Guanajuato, Facultad de Química. : 1-90, 1992 3. Florido, S.A. Fentanil intratecal en ratones: efecto analgésico y sobre la glicemia. Tesis de Licenciatura Q.F.B. Universidad de Guanajuato, Facultad de Química. : 1-106, 1993 4. González, Y.B. Insulina y opiaceos intratecales: efecto sobre la glicemia murina. Tesis de Licenciatura Q.F.B. Universidad de Guanajuato, Facultad de Química. : 1-77, 1994
5. Cruz, J.G. Modelaje molecular computarizado de algunos opioides. Tesis de Licenciatura Q.F.B. Universidad de Guanajuato, Facultad de Química. : 1-110, 1998 6. Alcaraz, C.Y. Modelaje computarizado de neuropéptidos opioides. Tesis de Licenciatura Q.F.B. Universidad de Guanajuato, Facultad de Química. : 1-78, 2000
7. Ramírez, G.X.S. Administración concurrente de morfina e insulina intratecal en ratones. Tesis de Licenciatura Q.F.B. Universidad de Guanajuato, Facultad de Química. : 1-70, 2000 8. Peñuelas, R.A.M. De50 del tramadol i.t. y su efecto sobre la glucemia murina. Tesis de Licenciatura Q.F.B. Universidad de Guanajuato, Facultad de Química. : 1-55, 2002
9. Camargo, S.A.L. Síndrome conductual por morfina intratecal i.t. efecto de dos antihistamínicos. Tesis de Licenciatura Q.F.B. Universidad de Guanajuato, Facultad de Química. : 1-57, 2007
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OTRAS PUBLICACIONES DEL AUTOR Estrada-Robles U. Opiáceos. Introducción. Arch. Invest. Med. Supl. 1, Vol 5 :205-206, 1974 Estrada-Robles U. Autoadministración y dependencia a las drogas Arch. Invest. Med. Supl. 1, Vol 5 :215-222, 1974 Sánchez-Armas S. y Estrada-Robles U. Índice Straub de la Pentazocina Arch. Invest. Med. Supl. 1, Vol 5 :245-250, 1974 Estrada-Robles U. y Carranza-Acevedo J. Patrones de Autoadministración Intravenosa de Pentazocina en Monos Rhesus. Arch. Invest. Med. Supl. 1, Vol 5 :251-256, 1974 Carranza-Acevedo J. y Estrada-Robles U. Patrones de Autoadministración Intravenosa de Pentazocina. Tratamiento de un caso clínico. Arch. Invest. Med. Supl. 1, Vol 5 :257-260, 1974 Estrada-Robles U., Ramírez A. y Carranza-Acevedo J. Dependencia Intravenosa a la Pentazocina. Reporte de un caso. Arch. Invest. Med. Supl. 1, Vol 5 :261-264, 1974 Estrada U. y Lux, F. Posible papel fisiológico de algunas encefalinas Rev. Mex. Anest. 11:51-59, 1988 Estrada U., Flores, L. D., Mares, C. J. M. y Pérez, T. L. Morfina-lidocaína intratecal y niveles sanguíneos de glucosa en pacientes. Rev. Mex. Anest. 13:53-57, 1990 Brase D.A., Singha A.K., Estrada U., Lux F. and Dewey W.L. Hypoglycemia induced by intrathecal opioids in mice: Stereospecificity, Drug specificity and Effect of fasting JPET Vol 253, Issue 3, : 899-904, 06/01/1990 Estrada R.U. Hypoglicemia por morfina: su importancia biológica. Acta Universitaria, Vol 3 No. 2: 36-46, Dic. 1993
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BIBLIOGRAFIA ADICIONAL RECOMENDADA De Qincey, T. Confessions of an English Opium Eater http://nepenthes.lycaeum.org/ :1-58 Douglas, Fields R. Células de la Glía Scientific American Revista de Latinoamérica Rennie, J. Editor Prensa Científica S.A. Muntaner, Barcelona :7- 14, 2004 Gutstein,H.B. and Akil, H. Opioid Analgesics. Chapter 23 Hardman, J.G. and Limbird L.E. Goodman&Gilmanʼs The Pharmacological Basis of Therapeutics 10th Edition: 569- 619 Mc Graw Hill, 2001 Meyers, F.H. Jawets E. y Goldfien A. Cap. 26 Analgésicos narcóticos y Antagonistas de los Narcóticos. Farmacología Clínica Ed. Manual Moderno, S.A. México, D.F. :260- 275, 1982 OʼBrien, C.P. Drug Addiction and Drug Abuse. Chapter 24 Hardman, J.G. and Limbird L.E. Goodman&Gilmanʼs The Pharmacological Basis of Therapeutics 10th Edition: 621- 642 Mc Graw Hill, 2001 Smith, C.M. Cap. 18 Analgésicos Opioides- Agonistas y Antagonistas Smith C.M. y Reynard A.M. Farmacología Ed. Médica Panamericana, Buenos Aires. :231- 253, 1993 Snyder, S.H. Drugs and The Brain Scientific American Library
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:1- 228, 1986 Subramanian, G.; Portoghese,P.S.; Paterlini, M.G.; Ferguson, D.M. Molecular Docking reveals a Novel Binding Site Model for Fentanyl at the mu-opioid Receptor J. Med. Chem. 2000, 43, 381-391. Winter, J.C. Cap. 5 Tolerancia, dependencia física y drogadicción. Smith C. M. y Reynard A.M. Farmacología Ed. Médica Panamericana, Buenos Aires. :53- 57, 1993 Yanagita, T. Self-administration studies on psychological dependence. TIPS-:161-163,February 1980
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DATOS SOBRE EL AUTOR
Dr. Uriel Estrada Robles, egresado de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional
Autónoma de México (UNAM), como Médico Cirujano en 1962. Obtuvo la Maestría en
Ciencias (Farmacología) en la Universidad de Michigan en 1967. Profesor, Investigador en
la Facultad de Medicina de la UNAM durante 15 años. Investigador en el Centro Médico
del Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), durante una década. Investigador en el
Colegio Médico de Virginia en Richmond, VA 1982-1988. Profesor Investigador en la
Facultad de Química de la Universidad de Guanajuato, 1988- 2007. Actualmente retirado.