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Maria EL Maria EL KABABRIKABABRI
Service Hématologie PédiatriqueProfesseur Gérard MichelHôpital Timone Enfants
RECONSTITUTION IMMUNITAIRE APRES GREFFE DE CELLULES SOUCHES DE SANG PLACENTAIRE
NON APPARENTEES
(A propos d’une série de 56 cas)
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INTRODUCTION
PATIENTS ET METHODES
RESULTATS
DISCUSSION
CONCLUSION
SOMMAIRE
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INTRODUCTION
PATIENTS ET METHODES
RESULTATS
DISCUSSION
CONCLUSION
SOMMAIRE
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Greffe de cellules souches hématopoïétiques : Greffe de cellules souches hématopoïétiques : quel greffon ?quel greffon ?
La greffe de cellules La greffe de cellules souches médullaires : souches médullaires : Traitement de choix pour Traitement de choix pour certaines maladies malignes certaines maladies malignes et non malignes.Les et non malignes.Les meilleurs résultats sont meilleurs résultats sont obtenus lorsque donneur et obtenus lorsque donneur et receveur sont HLA receveur sont HLA identiques et de la même identiques et de la même fratrie. Ce type de donneur fratrie. Ce type de donneur n’existe que dans 20-25% n’existe que dans 20-25% des casdes cas
Donneurs volontaires non apparentés dans 40 registres
MONDE~ 8.000.000
La chance de trouver un donneur HLA A, B, Cw, DR, DQ identique est de 40%
INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION
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HEMATOPOIETIC RECONSTITUTION IN A HEMATOPOIETIC RECONSTITUTION IN A PATIENT WITH FANCONI’S ANEMIA BY MEANS PATIENT WITH FANCONI’S ANEMIA BY MEANS
OF UMBILICAL-CORD BLOOD FROM AN OF UMBILICAL-CORD BLOOD FROM AN HLA-IDENTICAL SIBLINGHLA-IDENTICAL SIBLING
Gluckman E, Broxmeyer HA, Auerbach AD et al.
N Engl J Med 1989;321:1174-78
INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION
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Donneurs
Greffes
Greffons
Greffes
0.2-0.3% 16-18.000 UBMT
2.5-3000 UCBT
130.000 UCBU
2-3 %
8.000.000 MUD
Donneurs volontaires et Donneurs volontaires et greffons de sang placentairegreffons de sang placentaire
INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION
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Grands principes des greffes de Grands principes des greffes de cellulescellules souches de sang placentairesouches de sang placentaire
Les cellules souches Les cellules souches hématopoïétiques hématopoïétiques circulent dans le sang circulent dans le sang en période néonataleen période néonatale
Une partie du sang des Une partie du sang des nouveau-nés, celui qui nouveau-nés, celui qui est situé sur la face est situé sur la face fœtale du placenta et le fœtale du placenta et le cordon, est inutiliséecordon, est inutilisée
Les lymphocytes T du Les lymphocytes T du nouveau-né sont plus nouveau-né sont plus tolérants que des tolérants que des lymphocytes T d’adultelymphocytes T d’adulte
Le sang placentaire Le sang placentaire peut être utilisé comme peut être utilisé comme greffon en situation greffon en situation apparentée ou non apparentée ou non apparentéeapparentée
INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION
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R IC H E S S E
C O M P A TIB IL ITE H L A
Q U A L ITE D U G R E F F O N
D E L A I S O U H A ITA B L E
E F F E T G vL
M A L A D IE A TR A ITE R C E N TR E G R E F F E U R
C H O IXD 'U N G R E F F O N
D E S A N G P L A C E N TA IR E
Critères de choix d’un greffon de sang placentaire non apparenté
INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION
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Choix des greffons de sang Choix des greffons de sang placentaireplacentaire
Richesse cellulaireRichesse cellulaire : : > 3,7 x 107 cellules > 3,7 x 107 cellules
nucléées / kg de nucléées / kg de receveurreceveur
Compatibilité HLACompatibilité HLA : : Compter sur 6 : A, B Compter sur 6 : A, B
sérologique et DRB1 sérologique et DRB1 biologie moléculaire biologie moléculaire alléliqueallélique
4,5 ou 6/64,5 ou 6/6
INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION
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La technique de greffe doivent-elle être La technique de greffe doivent-elle être adaptée au sangadaptée au sang placentaire ?placentaire ?
Pas de MTX pour la Pas de MTX pour la
prévention de la GvHprévention de la GvH
Cyclo A + corticoïdesCyclo A + corticoïdes
SAL ?SAL ?
Prévenir, diagnostiquer Prévenir, diagnostiquer
et traiter rapidement les et traiter rapidement les
complications complications
infectieusesinfectieuses
INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION
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Unrelated donor hematopoietic cell transplantation : Unrelated donor hematopoietic cell transplantation : marrow or umbilical cord : conclusionsmarrow or umbilical cord : conclusions
Grewal et al. Blood 2003Grewal et al. Blood 2003
INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION
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INTRODUCTION
PATIENTS ET METHODES
RESULTATS
DISCUSSION
CONCLUSION
SOMMAIRE
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Période d’étude : 8 ans (06/02/97 – 24/12/04)
Service Hématologie Pédiatrique
Hôpital Timone Enfants
Etude rétrospective : 56 patients
Greffe de cellules souches hématopoïétiques à
partir de sang placentaire non apparenté
INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION
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CARACTERISTIQUES DES PATIENTS ET DE LEURS MALADIES
1. Age1. Age Age médian : 6 ans et 1 mois Extrêmes : 6 mois - 18 ans et 1mois. 2. Sexe2. Sexe30 filles / 26 garçons (sex ratio = 0,86)
INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION
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3. Poids 3. Poids
Le poids médian : 21 kg Des extrêmes : 6 - 63 kg.
Répartition des patients en fonction du poids
15
23
14
4
0
5
10
15
20
25
0-15kg 15kg-30kg 30kg-50 kg >50 kg
No
mb
re d
e p
ati
en
ts
INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION
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4. 4. PathologiesPathologies malignes : 46 cas (82 %) non malignes : 10 cas (18 %). rechute : 6 cas ( leucémie aiguë)
Pathologies initialesPathologies initiales Nombre de casNombre de cas Pourcentage %Pourcentage %Leucémies aiguës Leucémies aiguës
LA. LymphoblastiqueLA. Lymphoblastique Lignée BLignée B Lignée T Lignée T LA. MyéloblastiqueLA. MyéloblastiqueLA BiphénotypiqueLA Biphénotypique
41413030202010109922
74 %74 %
Lymphome malin non hodgkinien Lymphome malin non hodgkinien 33 5 %5 %
MyélodysplasieMyélodysplasie 22 3 %3 %
Aplasie médulaireAplasie médulaire 33 5 %5 %
Agranulocytose de Kostmann Agranulocytose de Kostmann
11 2 %2 %
OstéopétroseOstéopétrose 11 2 %2 %
AdrénoleucodystrophieAdrénoleucodystrophie 11 2 %2 %
Muccopolysaccharidose Muccopolysaccharidose 22 3 %3 %
LymphohistiocytoseLymphohistiocytose 11 2 %2 %
Leucodystrophie métachromatiqueLeucodystrophie métachromatique 11 2 %2 %5. 5. Statut CMV du receveur :Statut CMV du receveur : + dans 18 cas
INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION
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CARACTERISTIQUES DES GREFFONS
1. Richesse des greffons 1. Richesse des greffons
Cellules Cellules nucléées nucléées
congelées congelées x 107 /Kgx 107 /Kg
Cellules Cellules nucléées nucléées injectées injectées x 107 /Kgx 107 /Kg
Cellules CD34Cellules CD34congelées congelées x 105/Kgx 105/Kg
Cellules CD34Cellules CD34Injectées Injectées x 105 /Kgx 105 /Kg
MédianesMédianes 66 3,33,3 2,32,3 1,41,4
ExtrêmesExtrêmes 3 - 153 - 15 0,8 - 120,8 - 12 0,3 - 100,3 - 10 0,2 – 9,50,2 – 9,5
INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION
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2. Compatibilité HLA2. Compatibilité HLA
Compatibilité HLA des patients
4
27
22
3
25
0
5
10
15
20
25
30
HLA 3/6 HLA 4/6 HLA 5/6 HLA 6/6 HLA > 4/6
HLA
Nom
re d
e pa
tient
s
INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION
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3. Compatibilité ABO3. Compatibilité ABOIncompatibilité ABO majeure dans 17 cas (30%).
4. Statut CMV des greffons4. Statut CMV des greffonsAnticorps de type IgG : 27 cas (48%)
5. Provenance des greffons5. Provenance des greffons ORIGINE DU CORDONORIGINE DU CORDON NOMBRE DE CORDONS NOMBRE DE CORDONS GREFFESGREFFES
BESANCONBESANCON 55
BORDEAUXBORDEAUX 55
PARISPARIS 33
POITIERS POITIERS 11
ANNEMASSEANNEMASSE 1414
SAINT LOUIS (USA)SAINT LOUIS (USA) 11
DUSSELDORFDUSSELDORF 77
LEUVENLEUVEN 11
LONDRES LONDRES 66
MALAGAMALAGA 22
MILAN MILAN 44
MINNEAPOLIMINNEAPOLI 11
NEW YORKNEW YORK 55
NEW JERSEYNEW JERSEY 11
INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION
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PROCEDURES DE GREFFE
1.1. les préparationsles préparations
TBI + : utilisée dans 35 cas (62 %)
Association la plus utilisée: CPM / SAL / TBI (28 cas)
7 préparations plus lourdes :
- CPM / VP16 / SAL / TBI (6 cas)
- Melphalan / Aracytine / SAL / TBI (1 cas)
TBI - : 21 cas
Busulfan / CPM / SAL (19 cas)
Busulfan / CPM / VP16 / SAL (2 cas)
INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION
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2. Prévention GvH,2. Prévention GvH,
Dans 54 cas : Ciclosporine A et corticothérapie.
Dans 2 cas : Ciclosporine A seule (situation blastique)
3. Prévention des infections3. Prévention des infections
Hospitalisation en chambre stérile à flux d’air laminaire
Décontamination digestive anti-bactérienne et antifongique + alimentation stérile
Prévention des infections à streptocoque
Une prévention spécifique des infections à Pneumoystis carinii
Prévention des infections à CMV
Perfusion d’immunoglobulines polyvalentes intraveineuses
Prévention des infections fongiques
Prévention des herpès virus par Acyclovir, Valacyclovir
INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION
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LES METHODES D’EVALUATION DE LA RECONSTITUTION
Un phénotypage lymphocytaire :
J30 et J90 après la greffe des cellules de sang placentaire
à un rythme trimestriel jusqu’à la fin de la première année
semestriel la seconde année puis tous les ans.
Numération des populations et sous populations lymphocytaires T
et des populations lymphocytaires B et NK
CD3, CD4, CD8, CD19, CD16, CD56.
INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION
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LES METHODES STATISTIQUES
Probabilités de survie et de survie sans événement : Kaplan-Meir.
Définition des marqueurs de reconstitution immunitaire et des seuils
Lymphocytes T CD3+ > 500/mm3,
Lymphocytes T CD3+ > 1000/mm3
Lymphocytes T CD3+ > 1500/mm3
Lymphocytes T CD4+ > 500/mm3
Lymphocytes T CD8+ > 250/mm3
Lymphocytes B CD19+ > 200/mm3
Lymphocytes NK CD56+ > 100/mm3
probabilités de reconstitution immunitaire : technique des risques compétitifs
Variables étudiées
INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION
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INTRODUCTION
PATIENTS ET METHODES
RESULTATS
DISCUSSION
CONCLUSION
SOMMAIRE
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56 Patients inclus
25 DCD 31 Vivants
12 décès liés à la greffe
13 décès liés à la rechute
1 vivant en rechute
14 Rechutes
RESULTATS GLOBAUX
INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION
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0
20
40
60
80
100
0 12 24 36 48 60 72 84 96
Tous les patients (n=56) Sans les patients en rechute (n=50)
1. Survie globale (OS)1. Survie globale (OS)
61 ± 7 %
54 ± 7 %
(24)
(24)
Le taux de survie globale (OS) de tous les malades est de 61 % +/- 7 % Le taux de survie globale (OS) des 50 malades est de 54 % +/- 7 % .
INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION
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0
20
40
60
80
100
0 12 24 36 48 60 72 84 96
Tous les patients (n=56) Sans les patients en rechute (n=50)
2. Survie sans récidive (EFS)2. Survie sans récidive (EFS)
Le taux de survie sans récidive (EFS) de tous les malades est de 59 % +/- 7 % Le taux de survie sans récidive (EFS) des 50 malades est de 52 % +/- 7 %
INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION
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RESULTATS DE RECONSTITUTION IMMUNITAIRE
1. Reconstitution T1. Reconstitution Ta) CD3 > 500/mm3
INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION
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a) CD3 > 1000/mm3
INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION
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a) CD3 > 1500/mm3
INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION
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b) CD4 > 500/ mm3
INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION
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c) CD8 >250/mm3
INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION
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2. Reconstitution B : CD19 > 200/ mm32. Reconstitution B : CD19 > 200/ mm3
INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION
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3. Reconstitution NK : NK > 100/ml 3. Reconstitution NK : NK > 100/ml
INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION
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Evénement pris Evénement pris en compteen compte
Facteurs Facteurs significatifs en étude significatifs en étude
univariéeunivariée
Risque relatif Risque relatif en univariéen univarié
p en univariép en univarié
CD3 > 500/ mm3 CD3 > 500/ mm3 - Greffe en situation de rechute- Greffe en situation de rechute- Cellules nucléées injectées /kg- Cellules nucléées injectées /kg- Nombre de cellules CD34+ / kg - Nombre de cellules CD34+ / kg
1010-4-4
4433
0,00010,00010,0040,0040,0610,061
CD3 > 1000/ mm3 CD3 > 1000/ mm3 - Greffe en situation de rechute- Greffe en situation de rechute- Age- Age
1010-4-4
0,900,90 0,00010,0001
0,0230,023
CD3 > 1500/ mm3 CD3 > 1500/ mm3 - Greffe en situation de rechute- Greffe en situation de rechute- Age- Age
1010-4-4
0,880,88 0,00010,0001
0,0110,011
CD4 > 500/ mm3CD4 > 500/ mm3 - Greffe en situation de rechute- Greffe en situation de rechute- Cellules nucléées injectées /kg - Cellules nucléées injectées /kg
1010-4-4
5,495,49 0,00010,0001
0,0050,005
CD8 >250/mm3CD8 >250/mm3 - Greffe en situation de rechute- Greffe en situation de rechute- Age- Age
1010-4-4
0,930,93 0,00010,0001
0,0870,087
CD19 > 200/ mm3CD19 > 200/ mm3 - Greffe en situation de rechute- Greffe en situation de rechute- Cellules nucléées injectées /kg- Cellules nucléées injectées /kg
1010-4-4
2,552,55 0,00010,0001
0,0310,031
NK > 100/mlNK > 100/ml - Greffe en situation de rechute- Greffe en situation de rechute- Caractère non malin- Caractère non malin- Cellules nucléées injectées /kg- Cellules nucléées injectées /kg- Statut CMV du receveur- Statut CMV du receveur
0,250,250,520,523,453,450,510,51
0,0920,0920,0480,0480,0050,0050,0380,038
FACTEURS PRONOSTIC DE LA RECONSTITUTIONIMMUNITAIRE (ETUDE UNIVARIEE)
INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION
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Evénement pris Evénement pris en compteen compte
Facteurs Facteurs significatifs en étude significatifs en étude
univariéeunivariée
Risque relatif en Risque relatif en univariéunivarié
p en univariép en univarié
CD3 > 500/ mm3 CD3 > 500/ mm3 - Greffe en situation de rechute- Greffe en situation de rechute- Cellules nucléées injectées /kg- Cellules nucléées injectées /kg
- - 10 10-4-4
- 1,13 par tranche de 10- 1,13 par tranche de 107 7
cellules injectées /kgcellules injectées /kg
0,00010,00010,0160,016
CD3 > 1000/ mm3 CD3 > 1000/ mm3 - Greffe en situation de rechute- Greffe en situation de rechute- Age- Age
- - 10 10-4-4
- 1,11 par tranche d’âge - 1,11 par tranche d’âge de 1 ande 1 an
0,00010,0001
CD3 > 1500/ mm3 CD3 > 1500/ mm3 - Greffe en situation de rechute- Greffe en situation de rechute- Age- Age
- - 10 10-4-4
- 1,12 par tranche d’âge - 1,12 par tranche d’âge de 1 ande 1 an
0,00010,00010,0250,025
CD4 > 500/ mm3CD4 > 500/ mm3 - Greffe en situation de rechute- Greffe en situation de rechute- Cellules nucléées injectées /kg - Cellules nucléées injectées /kg
- - 10 10-4-4
- 1,16 par tranche de 10- 1,16 par tranche de 107 7
cellules injectées /kgcellules injectées /kg
0,00010,00010,0130,013
CD8 >250/mm3CD8 >250/mm3 - Greffe en situation de rechute- Greffe en situation de rechute - - 10 10-4-4 0,00010,0001
CD19 > 200/ mm3CD19 > 200/ mm3 - Greffe en situation de rechute- Greffe en situation de rechute - - 10 10-4-4 0,00010,0001
NK > 100/mlNK > 100/ml - Greffe en situation de rechute- Greffe en situation de rechute- Caractère non malin- Caractère non malin- Cellules nucléées injectées /kg- Cellules nucléées injectées /kg
- 0,21- 0,21- 0,41- 0,41- 1,13par tranche de 10- 1,13par tranche de 107 7
cellules injectées /kgcellules injectées /kg
0,0640,0640,0040,0040,0070,007
FACTEURS PRONOSTIC DE LA RECONSTITUTIONIMMUNITAIRE (ETUDE MULTIVARIEE)
INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION
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nn MédianeMédiane (jours)(jours) ExtrêmesExtrêmes (jours)(jours)
CD3 > 500/ mm3 CD3 > 500/ mm3 3434 265265 59 - 73359 - 733
CD3 > 1000/ mm3 CD3 > 1000/ mm3 2727 358358 59 - 107759 - 1077
CD3 > 1500/ mm3 CD3 > 1500/ mm3 2626 368368 59 - 107759 - 1077
CD4 > 500/ mm3CD4 > 500/ mm3 3030 356356 99 - 107799 - 1077
CD8 >250/mm3CD8 >250/mm3 2929 266266 32 - 107732 - 1077
CD19 > 200/ mm3CD19 > 200/ mm3 3434 100100 83 - 58883 - 588
NK > 100/mlNK > 100/ml 4343 5454 29 - 12929 - 129
DELAIS DE RECONSTITUTION IMMUNITAIRE
INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION
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INTRODUCTION
PATIENTS ET METHODES
RESULTATS
DISCUSSION
CONCLUSION
SOMMAIRE
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INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION
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INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION
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INTRODUCTION
PATIENTS ET METHODES
RESULTATS
DISCUSSION
CONCLUSION
SOMMAIRE
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Conclusion
délais de reconstitution sont comparables à la littérature.
les facteurs déterminants de la 1ère = 2èrme vague
1ère vague : la quantité de cellules injectées
2èrme vague : l’âge
Intérêt thérapeutique
INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION