manejo dos novos anticoagulantes no tratamento do tep

Manejo dos Novos Anticoagulantes no Tratamento

do TEP

Caio Júlio César dos Santos Fernandes

Pneumologia - INCOR/ICESP – FMUSP6 de junho de 2014

Manejo dos Novos Anticoagulantes no tratamento do TEP

Apresentar os novos anticoagulantes orais disponíveis

Discutir a aplicação dessas medicações para o tratamento de embolia pulmonar aguda.

Brasília, 06 de junho de 2014

Objetivos:

Conflito de Interesse

Recebi suporte financeiro para apresentação oral das seguintes empresas farmacêuticas

-Bayer-GSK-Actelion-Pfizer

Vitamin KVitamin K

Synthesis of Synthesis of Functional Functional

Coagulation Coagulation FactorsFactors

VIIVII

IXIX

XX

IIII

Vitamin K-Dependent Clotting Factors

Por que precisamos de alternativas à varfarina?

- Faixa terapêutica estreita

- Início lento de ação após a administração (longa meia-vida)

- Múltiplas Interações dietéticas e medicamentosas

- Monitorização necessária para a manutenção da faixa terapêutica

Phillips, Thromb Haemost 2010

Por que precisamos de alternativas à varfarina?


- Dificuldade no manejo frente à procedimentos invasivos

- Interfere na qualidade de vida do paciente

- Manejo trabalhoso para o médico

- Uso submáximo dado o medo de eventos adversos e complexidade do manejo

Varfarina - TTR

Varfarina superior a antiplaquetários

Dabigatrana superior à varfarina

Quais são os atributos de um anticoagulante ideal?

- Administração via oral

- Rápido início de ação (e curta meia vida)

- Larga margem terapêutica

- Efeito terapêutico previsto com dose fixa ou baseado no peso

- Sem interação medicamentosa ou dietética


Quais são os atributos de um anticoagulante ideal?


- Monitorização não exigida (mas possível, caso desejada

- Rápido início de ação (e curta meia vida)

- Farmacocinética bem estabelecida na presença de insuficiência renal ou hepática

- Efeito facilmente reversível

- Custo-efetivo

Novos Anticoagulantes Orais

- Inibidores Diretos do Fator XaRivaroxabana (Xarelto®, Bayer Pharma) Apixabana (Eliquis®, Bristol-Myers/Pfizer)Edoxabana (Lixiana®, Daiichi Sankyo)

- Inibidores Diretos da Trombina (IIa)-Dabigatrana (Pradaxa®, Boehringer Ingelheim)

Gómez-Outes, BMJ 2012

Fawole, CCJM, 2013

Dabigatrana- Inibidor direto da trombina (Fator IIa)- Ingerido na forma de pró-droga- Início de ação: 2 h após a administração- Meia vida de 14 a 17 horas- Excreção: 80% renal (contra-indicada em ClCreat < 30)- Dispepsia 10% dos casos- Dialisável- Mensal: R$ 200 Heidbuchel, Eur Heart J 2013

Rivaroxabana- Inibidor direto do Fator Xa- Início de ação: 2-3 h após a administração- Meia vida de 11 horas. Ingestão com alimentos- Excreção: 2/3 renal 1/3 fígado/fecal- Interação medicamentosa com Citocromo P450- Cetoconazol, ritonavir, claritromicina, eritromicina (aumentam os níveis 30-100%)- Mensal: R$ 190

Heidbuchel, Eur Heart J 2013

Apixabana- Inibidor direto do Fator Xa- Início de ação: 3 h após a administração- Meia vida de 8-14 horas- Excreção: 25% renal 75% fecal- Sem Interação medicamentosa significativa- Mensal: R$ 240

- Varfarina Mensal R$ 15Heidbuchel, Eur Heart J 2013

Estudo Fase III – tratamento do TEV

*Mediana=9 dias; #mediana=7 dias; ‡2 comprimidos de 30 mg

• ApixabanaNão inferior a terapia padrão, com taxa significantemente

menor de sangramentos graves e não graves clinicamente relevantes

Estudo Fase III – tratamento do TEV

Agnelli et al, 2013; The Hokusai-VTE Investigators, 2013; Schulman et al, 2009

• DabigatranaNão inferior a terapia padrão, com taxa significantemente menor de sangramentos não graves clinicamente relevantes, porém sem diferença para sangramentos graves

• EdoxabanaNão inferior a terapia padrão, com taxa significantemente menor de sangramentos não graves clinicamente relevantes, porém sem diferença para sangramentos graves

EINSTEIN PE: desenho do estudo

Randomizado, open-label, event-driven, não-inferioridade Permitido até 48 horas tratamento com heparina/fondaparinux antes de entrar

no estudo Necessários 88 eventos de eficácia primária Margem de não-inferioridade: 2.0

Periodo de tratamento predefinido de 3, 6 ou 12 meses

15 mg 2x/dia

Rivaroxabana

Dia 1 Dia 21

Enoxaparina (1 mg/kg) 2x/dia por no

mínimo 5 dias, seguido por AVK alvo RNI

2.5 (2.0–3.0)

20 mg 1x/diaN=4833

Rivaroxabana

REP objetivamente confirmada ± TVP

30-dias observação

The EINSTEIN–PE Investigators. N Engl J Med 2012

Características do pacientes

ITT populationThe EINSTEIN–PE Investigators. N Engl J Med 2012

Análise de desfecho primário de eficácia

HR=1.12; p<0.0026 (não-inferioridade)

1.12 (0,75 – 1,69)

Desfecho primário de eficácia: tempo até o primeiro evento

ITT population

3.0

2.5

2.0

1.5

1.0

0.0

0.5

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

Numero de pacientes em risco

Rivaroxabana 2419 2350 2321 2303 2180 2167 2063 837 794 785 757 725 672

Enoxaparina/AVK 2413 2316 2296 2274 2157 2149 2053 837 789 774 748 724 677

Taxa

cum

ulat

iva

de e

vent

os (%

)

Tempo até o evento (dias)

RivaroxabanaN=2419

Enoxaparina/AVKN=2413

HR=1.12; p<0.0026 (não-inferioridade)


Análise de subgrupo para desfecho primário de eficácia

Resultados consistente para todos os subgrupos, incluindo:IdadePeso (kg, IMC)GeneroRaçaClearance de CreatininaHBPM Pre-randomizaçãoSeveridade do TEP inicialDuração do tratamentoFragilidadeVarfarina/acenocoumarolDoença cardiacaDoença pulmonarCâncer

Trombofilia Imobilização TVP ou TEP prévio TEP idiopático/secundário Número de fatores de risco para TEV Região geografica

Safety population

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

1514

10

131211

9876543210


Rivaroxabana 2412 2183 2133 2024 1953 1913 1211 696 671 632 600 588 313

Enoxaparina/AVK 2405 2184 2115 1990 1923 1887 1092 687 660 620 589 574 251

Taxa

cum

ulat

iva

de e

vent

os (%

)

Tempo até o evente (dias)

RivaroxabanaN=2412



Análise do desfecho primario de segurançaSangramento grave ou não grave clinicamente relevante

Sangramento grave

HR=0.49 (0.31–0.79) p=0.003

Sangramento grave

Sangramento órgão crítico

HR= 0.49 (0.31–0.80) p=0.003

Sangramento intracraniano

Sangramento retroperitonial

Sangramento grave

Safety population

3.0

2.5

2.0

1.5

1.0

0.0

0.5

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

Taxa

cum

ulat

iva

de e

vent

os (%

)

Tempo até o evento (dias)

RivaroxabanaN=2412



Rivaroxabana 2412 2281 2248 2156 2091 2063 1317 761 735 700 669 659 350

Enoxaparina/AVK 2405 2270 2224 2116 2063 2036 1176 746 719 680 658 642 278


Não grave clinicamente relevante e leve

*Some patients had >1 eventSafety populationData on file

Análise de subgrupo para desfecho primário de segurança

Resultados consistentes para todos os subgrupos, incluindo: Idade Peso (kg, IMC) Genero Raça Clearance creatinina HBPM pre-randomização Duração do tratamento Fragilidade Câncer Numero de fatores de risco de TEV

Outros desfechos

*Primary efficacy outcome plus major bleeding#30-day follow-up

The EINSTEIN–PE Investigators. N Engl J Med 2012; Data on file

Rivaroxabana vs. Parâmetros de coagulação

Lindhoff-Last et al, 2010

Potencial utilidadeTempo de ProtrombinaAnti fator -Xa

Ambos os testes exigem calibradores e controles laboratoriais

Tempo de protrombina : alta variabilidade inter-ensaio

Baixa sensibilidade para pequenas concentrações

Testes de coagulação não recomendados para a rivaroxabana RNI ( amplifica a

variabilidade de resultados)

TTPa Esses testes são afetados pela

rivaroxabana mas não são adequados para quantificar grandes intervalos de concentração de rivaroxabana ( correlação não linear)

Recomendações para o pré e pós-operatório pacientes em uso da rivaroxabana.

• Suspender a rivaroxabana pelo menos 24 horas antes do procedimento cirúrgico, (médio e grande porte).

• Em situações de emergência: avaliar o risco/benefício.

• Reinstituir o uso de rivaroxabana assim que a hemostasia estiver estabelecida.

Redução no tempo de hospitalização com a monoterapia com rivaroxabana (DVT).

van Bellen B, et al. Curr Med Res Opin. 2014.

Redução no tempo de hospitalização com a monoterapia com rivaroxabana (EP).

van Bellen B, et al. Curr Med Res Opin. 2014.

Novos Anticoagulantes – Manejo de Sangramento

- Complexo protrombínico (3 e 4 fatores)- Complexo protrombínico ativado- Fator VIIa recombinante ativado- Plasma Fresco Congelado/Crioprecipitado- Diálise- Ac anti-monoclonal anti-dabigatrana- Fragmento Fab para inibidores do fator Xa

Lazo-Langner, Crit Care 2013

Conclusões – Potenciais vantagens dos novos anticoagulantes

- Rápido início de ação- Efeito terapêutico com dose fixa (sem necessidade de monitorização)- Meia vida curta- Mais conveniente para o paciente e para o médico

Thromb Haemost 2010

Conclusões – Potenciais vantagens dos novos anticoagulantes

- Possivelmente mais custo-efetivos- Sem monitorização de rotina- Menos efeitos colaterais

- Possivelmente mais eficazes

-Possivelmente mais seguros Thromb Haemost 2010

Conclusões – Potenciais desvantagens dos novos anticoagulantes

- Sem possibilidade de monitorização rotineira da coagulação

- avaliação de falha terapêutica vs. Aderência- Inexperiência dos serviços com as drogas- Inexperiência dos serviços no manejo de sangramento- Sem antídotos- Custo inicial

Thromb Haemost 2010

A rivaroxabana (anti Xa) é o único NACO com estudo específico para embolia pulmonar aguda, e demonstrou:

Conclusões – Novos anticoagulantes no TEP

Não-inferioridade a HBPM/AVK para eficácia: HR=1.12 (0.75–1.68); pnão-inferioridade =0.003

Desfecho primario de segurança similar: HR=0.90 (0.76–1.07); p=0.23

Superioridade para sangramento grave: HR=0.49 (0.31–0.79) p=0.003

Eficácia e segurança consistentes independente da idade, peso, genero, função renal e câncer

[email protected]

Obrigado

manejo dos novos anticoagulantes no tratamento do tep

Documents