Reunión Clínica CardiológicaCore Curriculum PUC

Agentes antiplaquetarios

› Ácido acetilsalicílico

› Inhibidores de los receptores de GP IIb/IIIa

› Inhibidores de los receptores P2Y12

› Terapia combinada

Anticoagulantes

› Inhibidores indirectos de la cascada de la coagulación

› Inhibidores directos de la cascada de la coagulación

› Anticoagulantes orales

“Espectadores” en mantención de Hemostasia Rol central en la

trombosis coronaria y fenómenos inflamatorios asociados.

Identificación de varios factores moleculares/humorales terapias

blanco en manejo de SCA y prevención 2ª .

Aspirina y antagonistas de ADP inhiben dos vías fundamentales de la agregación plaquetaria COX-1 y P2Y12

Beneficio de la terapia antiagregante dual (AAS + Clopidogrel)› Complicaciones trombóticas recurrentes Resistencia? IAM/ Trombosis stent

› Riesgo de sangrado

Promisorios resultados con nuevos antagonistas ADP (Prasugrel y

Ticagrelor)

Acetilación irreversible de la prostaglandina enzimática plaquetariaG/H sintetasa -1 (COX-1) impide producir Tromboxano A2

mediada por ácido araquidónico.

ISIS-2: AAS tan efectivo en reducir la mortalidad vascular como la

SK sin un incremento en las hemorragias cerebrales.

Eficacia en prevención secundaria demostrada (ATC)› 25% de reducción en todos los eventos vasculares

› 30% reducción en infarto al miocardio

› 15% de reducción en mortalidad en pacientes de alto riesgo

› Beneficio supera el riesgo de sangrado

17.187 pacientes con STEMI ≤ 24 horas

4 grupos: aspirina oral (160 mg /

día durante 30 días) / SK / ambos / placebo.

Reducción significativa en mortalidad a 35 días

RRA 2,5% NNT 40

Reducción significativa de

reinfarto (1,0% vs 2,0 %) y ACV isquémico (0,3% vs 0,6 %).

Sin aumento de hemorragia grave o ACV hemorrágico.

CURRENT-OASIS 7: 2586 pacientes con SCA bajas

dosis (75-100 mg/d) v/s altas dosis (300-325 mg/d). *Posterior a dosis de carga.

› Sin diferencias en muerte CV, IAM o stroke a 30 días entre

ambas estrategias

› Estudios observacionales: sugieren aumento del riesgo de

sangrado mayor con el uso crónico de altas dosis de AAS

En ausencia de isquemia recurrente dosis bajas de AAS son el tratamiento de elección posterior a un SCA.

› Independiente de tratamiento médico v/s invasivo

Metaanálisis de Bartolucci et al(2011):

› 14% de reducción en eventos CV

› 19% de reducción en IM no fatal

Beneficio discutible en pacientes DM sin historia CV previa.

› Cohorte italiana (2012): 186425 pctes con AAS (≤ 300 mg) comparados con 186425 controles no tratados con AAS. (DM y no DM )

› Tasa de eventos hemorrágicos: 5.58 (95% CI, 5.39-5.77) por 1000 personas-año para AAS v/s 3.60 (95% CI, 3.48-3.72) en no AAS.

› DM se asoció de forma independiente al riesgo de sangrado (5,35 frente a 3,32 por 1000 personas año en los no DM)

Mayor beneficio en aquellos que han presentado evento CV previo.

Ausencia de respaldo científico para indicación actual.

Controversia respecto a este concepto.

Respuesta variable a la terapia de antiagregación

plaquetaria.

Meta-análisis: 5-65% podrían ser hiporespondedores

recurrencia de eventos isquémicos.› Variabilidad en las técnicas de medición

Resistencia bioquímica actual medida por actividad directa

de la COX-1 es vista en <1% de los pacientes.

Interacción de la AAS con AINEs inhibición competitiva.

GP IIb/IIIa: receptor más abundante sobre la superficie

plaquetaria.

Abciximab, Tirofiban y Eptifibatide previenen la formación

de puentes interplaquetarios + antiagregación

Disminución de uso con advenimiento de tienopiridinas y

nuevos anticoagulantes.

IGP ev en enfermedad coronaria estable e inestable + PCI

para reducir el IAM periprocedimiento› Disminución del RR de 9% (P=0.015) para mortalidad e IM a 30 días

comparado con placebo

› Incremento del riesgo absoluto de sangrado en 1%

IGP orales exceso de mortalidad >30% + sangrado

ISAR-REACT: › Evaluar beneficio adicional de IGP al Clopidogrel (600 mg 2 hr previo

PCI en 3 grupos de riesgo)

› Sin beneficios adicionales de Abciximab sobre placebo en reducción de complicaciones isquémicas y mortalidad, en grupo de bajo y moderado riesgo, incluidos DM (ISAR-SWEET).

ISAR-REACT-2:› Abciximab + doble AAP disminución absoluta del riesgo de 3% y 25%

RRR en mortalidad y complicaciones isquémicas recurrentes a 30 días.

› Beneficio limitado a pacientes de alto riesgo y troponinas positivas.

Administración intracoronaria mayor inhibición plaquetaria /

mejoría en el flujo coronario y perfusión microvascular.

Beneficio en uso >24 hr previo a PCI, inmediatamente antes

de revascularización, incluso en aquellos con carga de TPD.

EARLY-ACS: › 9492 pacientes con SCA s/SDST de alto riesgo Eptifibatide (12-96 hr

previo a angiografía) v/s placebo

› Sin diferencias en outcomes primarios + mayor sangrado

Abciximab en pacientes que no van a cateterismo (Clase III)

(GUSTO IV ACS)

Beneficio en grupos de mayor riesgo

› Tn elevada al ingreso: PRISM y CAPTURE

› TIMI risk score 4: PRISM-PLUS

Metaanálisis de De Luca et al (2005): reducción de

mortalidad a 30 días y 1 año de Abciximab comparado con

placebo.

BRAVE-3: sin beneficios

FINESSE: angioplastía facilitada v/s angioplastía 1ª con stent sin diferencia en mortalidad ni en efectos adversos.

Considerar IGP cuando no se pueda realizar carga con

clopidogrel, en isquemia refractaria, PCI de alto riesgo,

terapia de rescate para complicaciones trombóticas.

800 pacientes con STEMI < 24 h.

Todos recibieron AAS 500 mg + clopidogrel 600 mg + HNF 5000 UI.

Placebo vs abciximab previo a PCI.

Outcome 1°: Tamaño del infarto por SPECT sin diferencia estadística

Sin diferencia en endpointcombinado de muerte, IAM recurrente, stroke o TVR urgente (eventos CV).

No hubo diferencia significativa en sangrado mayor.

Tienopiridinas:

› Clopidogrel, Ticlopidina y Prasugrel.

Ciclopentiltriazolopirimidinas:

› Ticagrelor y Cangrelor bloquean la

adenosin difosfato.

Primera tienopiridina utilizada en la década de los 90’s

Beneficio significativo sobre placebo.

Eficacia similar a aspirina en la prevención secundaria de eventos cardiovasculares post-SCA.

En desuso debido a aparición de clopidogrel

eficacia equivalente y menor toxicidad hematológica.

CAPRIE: beneficio de clopidogrel en prevención secundaria

de eventos cardiovasculares.

CURE: beneficios significativos en la adición a AAS en la

recurrencia de eventos isquémicos en angina inestable.

› 12 562 pctes con NSTE-ACS Clopidogrel 300 mg en carga y

luego 75 mg/d v/s placebo. Seguimiento de 1 año.

› Clopidogrel: 2.1% RRA y 20% RRR en endpoint primario de

eventos CV a expensas de incremento de sangrado mayor y

menor no fatal.

CLARITY-TIMI 28: evaluación de doble AAP + fibrinolíticos en

STEMI

› 20% de RRR en la incidencia de eventos CV adversos mayores a

30 días

› Sin incremento en sangrados mayores

COMMIT: demostró reducción en la mortalidad con la

adición de clopidogrel al tratamiento estandar para STEMI

(7.5% v/s 8.1%, P=0.03)

Bhatt DL et al. NEJM 2006;354:1706-17

Cu

mu

lati

ve e

ven

t ra

te (

%)

0

2

4

6

8

Months since randomization

0 6 12 18 24 30

Placebo + ASA

7.3%

Clopidogrel + ASA

6.8%

RRR: 7.1% [95% CI: -4.5%, 17.5%]

p=0.22*

Mayor supresión de agregación plaquetaria con 600-900 mg

de carga que con 300 mg Saturación de absorción con 600 mg

ARMYDA-2: menores tasas de IM periprocedimiento con 600

mg en dosis de carga.

CURRENT-OASIS 7

Ajuste del tratamiento de

acuerdo a la función

plaquetaria.

HPR: high on-treatment

platelet reactivity

GRAVITAS trial: uso de

Verify Now.

Ajuste del tratamiento de

acuerdo a la función

plaquetaria.

HPR: high on-treatment

platelet reactivity

GRAVITAS: uso de Verify

Now.

¿Utilidad en pacientes de

alto riesgo?

ARTIC trial…

Disminución de complicaciones trombóticas post implante

de stent.

PCI CURE: 20% de los asignados a PCI presentaron:

› 1.9% ARR en eventos adversos CV a 30 días y

› 3.4% ARR a 9 meses en el grupo clopidogrel

CREDO trial:

› Comparó doble AAP post PCI por 1 año v/s 4 semanas.

› Resultados a largo plazo 3% ARR y 26.9% RRR (P=0.02) en muerte,

IM o stroke.

› Menores eventos CV adversos si la dosis de carga se recibía >6 hrantes de la PCI. *Preferiblemente 15 hr previas

PCI-CLARITY-TIMI 28:

› Evaluación de dosis de carga previo v/s durante PCI en STEMI

› Grupo pretratamiento presentó 26% RRR en muerte, IM o stroke a 30 días

Recomendaciones ACC/AHA: Clopidogrel al menos 1 mes

post implante de BMS y 12 meses para DES.

Prodroga con un metabolismo muy ineficiente.

› 15% de la droga alcanza el receptor objetivo

Alta reactividad plaquetaria (HRP) es un factor de riesgo para

eventos isquémicos recurrentes, particularmente trombosis de

stent e IM post PCI.

3627 pacientes con SCA sometidos a PCI.

Clopigrel (75 mg) más omeprazol (20 mg) vs clopigogrel solo.

Seguimiento medio 133 d. Detenido prematuramente.

Sin diferencia en eventos CV (muerte, IAM, stroke, revascularización).

Disminucion significativa de eventos GI(HD, úlcera GI, gastropatía erosiva) HR 0.55.

Antagonista del receptor CYP2Y12

Provee inhibición irreversible de la activación plaquetaria más

consistente y rápida.

Menor variabilidad interindividual que clopidogrel.

EP primario compuesto CV Reducción significativa (9,9% vs 12,1%)

Reducción en trombosis de stent en 50% (1,1% vs 2.4%).

Aumento significativo 32% de sangrado relacionado con CRM (2,4% vs 1,1%)

Análisis posterior indica que el balance seguridad/eficacia puede ser desfavorable en pacientes con:

› Historia AVC o TIA previo

› Mayores de 75 años

› Menores de 60 kilos

TRILOGY-ACS: Prasugrel v/s Clopidogrel en el manejo inicial del NSTE-ACS…

CPTP

Inhibidor directo y reversible de P2Y12

No requiere mediación por CYP450

Acción más rápida y mayor inhibición de la activación plaquetariaque clopidogrel.

18624 pacientes con SCA (moderado y alto riesgo) y STEMI con PCI primaria.

EP primario compuesto (Muerte CV, IAM o ACV no fatal) evaluado a los 12 meses.

Reducción significativa EP primario (9,8% vs11,7%)

RRA 1,9% NNT 53

Sin aumento de sangrados mayores.

Disminución significativa de la mortalidad CV y global.

Incremento en 2 eventos adversos, disnea y pausas ventriculares (eventos de leve y moderada intensidad)

CHAMPION

Primer inhibidor iv del receptor de ADP P2Y12.

Inhibición plaquetaria rápida y profunda, pero reversible (30-60 min).

8.877 pacientes con SCA (AU/NSTEMI o STEMI) planificados para PCI.

Clopidogrel (600 mg 30 min previo a PCI) vs Cangrelor iv (iniciado 30 min previo a PCI y continuado por 2 h post PCI).

Cangrelor no superior a Clopidogrelrespecto al endopoint 1° (muerte, IAM o revascularización a las 48 h).

Aumento de sangrados casi significativo con cangrelor.

Inhibidor competitivo directo , reversible del receptor P2Y12.

Formulación oral y EV.

Inhibición plaquetariamáxima en minutos.

Potencial uso periprocedimientos.

INNOVATE-PCI (fase III)

Aspirina sin utilidad en prevención primaria mayor riesgo de

sangrado mayor.

Uso de IGP en STEMI en disminución, por mejora en tienopiridinas.

Los IGP han demostrado ampliamente su eficacia en los SCA de

alto riesgo.

Antagonistas del receptor P2Y12 (Prasugrel y Ticagrelor) con un

efecto antiplaquetario mayor que el alcanzado con clopidogrel.

Prasugrel limitado a pacientes con anatomía coronaria ya conocida y con bajo riesgo de sangrado.

Aspirina: sin necesidad de suspensión

Clopidogrel: 5-7 días

Prasugrel: 7 días

Ticagrelor: 72 horas

Cangrelor: 1 hora

12%

9%

EXTRACT TIMI 25

20.506 pacientes con STEMI trombolizados.

UFH (por al menos 48 h) vs enoxaparina (bolo 30 mg iv seguido de 1 mg/kg sc c/12 h durante hospitalización, X 7 d).

EP primario: Muerte o IAM recurrente a 30 d.

Disminución de EP primario compuesto por reducción del infarto.

Aumento significativo de sangrados mayores (1.4 vs 2.1%), pero no de HIC.

11.2%

9.7%

OASIS 6

12.000 pacientes con STEMI.

Fondaparinux (2.5 mg/d iv 1ª dosis y luego sc) vs HNF.

Endpoint 1° fue muerte o reinfarto a 30 días

Dism. significativa del endpoint 1°.

Tendencia a menos sangrados mayores.

Beneficio observado en pacientes no reperfundidos y trombolizados, pero no en pacientes sometidos a PCI (sin diferencia).

HORIZONS-AMI

3602 pacientes con STEMI < 12h sometidos a PCI. En todos AAS-clopidrogel.

UFH + inh GP IIb/IIIa (abciximab o eptifibatide) vs bivalirudina monoterapia.

EP primario: Eventos clínicos adversos a 30 días (muerte, reinfarto, ACV y revascularización por isquemia)

Disminución EP primario y sangramientos mayores.

Reducción significativa de mortalidad cardíaca y global.

Sí hubo mayor incidencia de trombosis aguda.

CLASE I

Para los pacientes en que se va a proceder a PCI primaria que han sido tratados con ASA y tienopiridina, regímenes anticoagulantes de apoyo son:

a. Tratamiento previo con heparina no fraccionada, bolos adicionales de heparina no fraccionada o HBPM debe ser administrados según sea necesario para mantener niveles terapéuticos.

b. Bivalirudina es útil como medida de apoyo para PCI primaria, con o sin tratamiento previo con heparina no fraccionada (Nivel de Evidencia: B)

CLASE IIa

En los pacientes con STEMI tratados con PCI que se encuentran en alto riesgo de sangrado, la anticoagulación bivalirudina es razonable (Nivel de evidencia: B).

Riesgo de eventos isquémicos recurrentes permanece aún

elevado a 30 días y a largo plazo.

Antagonistas de Vit K han demostrado disminuir este riesgo,

cuando se asocian a AAS.

Escasa evidencia de triple terapia (TACO + doble AAP)

alto riesgo de sangrados mayores.

Nuevos anticoagulantes orales son más fáciles de usar que AVK

Eventual rol en prevención 2ª Evaluación de seguridad.

RE-DEEM

Determinación de dosis en pacientes con SCA tras el evento índice.

Eventos adversos graves en el 9% del grupo de 50 mg, en el 8% del grupo de 75 mg, en el 9% del grupo de 110 mg, en el 6% del grupo de 150 mg y un 9% en el grupo placebo.

Hemorragia fue relativamente baja y parecía aumentar dependiendo de la dosis.

Importantes avances en nuevos antiagregantes plaquetarios y

anticoagulantes.

TRITON y PLATO demostraron que AAP más potentes reducen los

eventos CV a expensas de mayores tasas de sangrado.

Uso de IGPs en disminución con incremento en uso de antagonistas

de ADP más potentes.

Duración de la antiagregación dual, aún en estudio.

Ensayos complementarios son necesarios para determinar la real

utilidad de los nuevos anticoagulantes orales en los SCA.

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