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Les diabètes mitochondriauxMIDD (Maternally Inherited Diabetes and
Deafness)
Bernard VialettesCHU Timone, Marseille
et
Centre de référence maladies mitochondriales «Calisson»
Nice-Marseille
Insulinopénie insulinorésistance
DIABETES
Diabète de type 1 Diabète de type 2
Défaillance des cellules B
Insulinorésistance
•Diabète de type 1•Diabètes « pancréatiques »•Syndrome de Wolfram•Mutation gène insuline
•Obésité ITG
•Diabète de type 2 « gras »•Diabètes secondairesà une endocrinopathie•Intolérance au glucose
•Diabète de type 2 à poids normal•Diabètes MODY et MIDDMIDD•Diabètes iatrogèniques•Diabète cétosique du noird’origine africaine
La carence en insuline et la résistance à l’insulineEn DiabétologieLes DIABETES
Les mécanismes en cause
La sensibilité de la cellule β à des défauts mitochondriaux
Pourquoi la cellule Bêta pancréatique est si sensible à une anomalie mitochondriale?
• La mitochondrie joue un rôle critique dans la transmission du message entre le stimulus glucose et les processus de sécrétion de l’insuline dans la cellule β
• La cellule β est très sensible au stress oxydatif car pauvre en catalase et en glutathion peroxidase
• Elle présente un pouvoir replicatif faible par division ou cellules souches canalaires
Mécanismes cellulaires de la sécrétion d’insuline
Canal à Ca 2+ Canal à K +
dépolarisation
+
Ca 2+
insuline granule de sécrétion
+
DAG, PKCacidesgras acides gras Acyl-CoA
glut2 glucokinase
glucose glucose glucose6 phosphate
pyruvate
Cyclede
Krebs
mitochondrie
malonyl-CoA
X
Adapté de Jean Girard, par Marina Roques
ATP / ADP
-
Glucose
Tolbutamide
GlucagonGLP-1Arginine
Cellules RIN exposées à un cocktail de cytokines proinflammatoire
Surexpression de catalase dans le cytoplasmeSurexpression de catalase dans la mitochondrie
GurgulE, Diabetes2005
Glycémiesà jeun
Glycémies
Insulinémies
Surface insulaire
% endocrine
Sensibilitéinsuline
Toléranceglucose
Silva JP, 2000
Loss of mtDNA expression in mouse pancreatic β-cells by tissue-specificdisruption of Tfam
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
C peptide insulin insulin glucagon
MIDDControl
to glucagon to arginine to glucose to arginine
Brändle M. Diabetes Care2001
AU
C 0
-10,
pm
ol/l
Endocrine functions of pancreatic beta cell in 5 MIDD patients
Beta cell mass in pancreas of 8 MIDD patients ����
in comparison to controls����
0
10
20
30
40
50
60
70
0-5µ 6-10µ 11-15µ 16-20µ >20µ
Isle
ts/c
m2
Otabe S et al, Biochem Biophys Res Com 1999
Le diabète mitochondrial
• Une maladie génétique acquise avec le vieillissement
• Un défaut de la réponse sécrétoire de la cellule Bêta au stimulus glucose lié au dysfonctionnement de la chaîne respiratoire et de la production d’ATP
• Une perte de cellules Bêta par apoptose accélérée et défaut de régénération
• Une absence d’insulino-résistance
Expression clinique
Le syndrome « MIDD »
Maternally inherited diabetes and deafness (MIDD)
Maternally inherited diabetes and deafness (MIDD)
Apa-1
GEDIAM study(Ann. Int. Med. 2001)
MIDD "Common Diabètes "
Number 54 98
ID/IR/NID 7/25/22 13/45/40
Diabetes duration (years)
11,8 11,3
Age at diagnosis
38.8 42,3
HbA1C (%) 7,5% 8,8%
Insulinodépendance immédiate ou différée dans 60% des cas
Metabolic control (HbA1c [%]) as a function of type of diabetes
MIDD "Commondiabetes"
Wholepopulation
7.5+1.8 8.8+2.2p<0.003
NIDDM 6.5+1.2 8.2+2.2p<0.002
SecondaryOHA failure
8.3+1.2 9.5+2.3p<0.027
IDDM 8.8+1.8 7.9+0.8NS
Un diabète relativement facile à contrôler
Body mass index (kg/m2) as a function of type of diabetesMIDD "Common
diabetes"Wholepopulation
20.2+3.2 28.1+6.6p<0.001
NIDDM 21.1+2.9 31.5+5.8p<0.001
SecondaryOHA failure
20.6+3.4 28.1+6.8p<0.001
IDDM 16.8+1.8 23.0+3.4p=0.018
Un diabète sans surpoids
GEDIAM study: the complications (Ann. Int. Med. 2001)
MIDD "CommonDiabètes"
Retinopathy 4 (7,4%) 29 (29,6%)p<0,01
Micro-albuminuria.
10 (22,7%) 20 (20,4%)
End stagekidney failure
2 (3,7%) 4 (4,1%)
C.H.D. 4 (7,4%) 13 (13,2%)
H.B.P 15 (28,3%) 60 (61,2%)p<0,001
Un diabète sans rétinopathie sévère, sans HTA mais avec néphropathie
GEDIAM study: the complicationsSubgroups matched for HbA1c
MIDD(n=37)
"CommonDiabètes"
(n=37)HbA1c 7,4% 7,3%
High bloodpressure
19% 59%
Retinopathy 8,1% 40%
Nephropathy 25% 32%
Autres manifestations du MIDD
• Surdité neurosensorielle• “Macular pattern dystrophy”• Myopathie• Cardiomyopathie• Manifestations digestives• Manifestations neurologiques• miscellaneous (endocrines, rénales, hématologiques,
oedèmes à l’insuline, avortements, cancers (???)…)
Myopathie: intolérance musculaire à l’effort
RaggedRed Fibers
SDH
COX
Extra pancreaticmanifestations in MIDD
Prevalence of neurosensory deafness in MIDD:* GEDIAM study (2001): 53/54 (98%)* Suzuki (1998): 38/44 (86%)* Deschauer (2001): 11/16 (68%) but heterogeneous population
Prevalence of macular pattern dystrophy in MIDD* GEDIAM study (2001): 46/54 (86%)Prevalence of myopathy:* Gediam study (2001): 23/54 (43.1%)Prevalence of cardiomyopathy:* GEDIAM study (2001): 8/54 (14.8%)Prevalence of neurological anomalies:*GEDIAM study: 4/54 (8%)
Un mystèretoujours irrésolu
Deux entités cliniques: « MIDD » et « MELAS »
Une seule mutation A3243G !
DONNEES DE L’IRMAtrophie cAtrophie céérréébelleuse: 7/10belleuse: 7/10
Atrophie cérébrale modérée: 5/10Hyper signaux subst blanche: 5/10
Calcifications Calcifications NxNx gris centraux: 1/10gris centraux: 1/10SMR: augment. lactate LCR: 2/10Dimin. Dimin. SignifSignif. NAA dans vermis. NAA dans vermis
MIDD: manifestations cérébrales
•MELAS MyoEncephalopathy, Lactic acidosis, Stroke like episodes : 0/10••Ataxie: 2/10) Ataxie: 2/10) •Migraine: 0/10
I. Fromont, J Neurol 2009
VermisVermisVermisVermisVermisVermisVermis
Frontal area
Frontal area
Frontal area
Frontal area
Frontal area
Frontal area
Frontal area
0
0.5
0.1
0.2
0.3
0.4
P< 0.004
NAA
NS
Creatine Choline
P<0.039 NS
Myo-Inositol Lactate
NS NS
Glutam. Lipids
NS
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
NS NS NS NS NS NS NS
N acetyl-aspartate: marqueur de viabilité neuronale
Spectroscopie RMN (1H) cérébrale MIDD T1D
MELAS et MIDD
• Obéissent à la même mutation• Semblent des entités différentes au niveau
individuel et au niveau des familles (hétéroplasmie, background mitochondrial…)
• Il existe cependant des recoupements (0 à 16% de MELAS dans le MIDD, 20% de diabète dans le MELAS)
• L’atrophie cérébelleuseest commune aux deux syndromes
Diagnostic moléculaire des MIDD
Pr. Véronique Paquis-FlucklingerLaboratoire de génétique Centre de référence « Mitochondriopathie » « Calisson»Hôpital de l’Archet II 151 route de St Antoine de Ginestière. BP 079. 06202 NiceTel: 04 92 03 64 60Fax: 04 92 03 64 65
Mutation A3243G
Mutation T14709C
% d’ADNmt muté en position 3243
Patient Age Sexe Leucocytes Muqueuse
buccale
Follicules
capillaires
Muscle
1 59 H 3 8 3 66
2 69 F 3 3 6 36
3 56 H 1,5 18 14 44
4 56 F 11 29 20 74
5 64 H 5 15 3 ND
6 53 F 0 17 18 48
7 51 F 3 13 3 ND
8 21 F 2 40 7 ND
9 16 F 3 23,5 18 ND
10 26 F 5 32 44 ND
% d’ADNmt muté en position 14709
11 54 F 7 12 44 ND
Moyenne 4 +/- 3 19,1+/- 11 12,6 +/- 12
Narbonne H, Eur J Endocrinol, 2001
Pour éviter les faux négatifs dans le sang, utiliser d’autres tissus
• Frottis buccal (indolore, voyage très bien)
• Culot urinaire (indolore, voyage très bien)
• Biopsie musculaire: le «gold standard»mais invasif
Other diabetes prone mt DNA variations
• ARNt Leu: A3243G, A3252G,C3254G, C3256T, A3260G, T3264G, T3271C (MIDD, MELAS)
• ARNt Lys: A8296G, A8344G, T8356C(MERRF)
• ARNt Ser: C12258A.
• ARNt Glu: T14709C. (MIDD)
• NADH deshydro. (T14577C), ATPase 8(A8381G).
• Délétion/duplication (exocrine pancreatic insuf., renal and hematological dysfunctions…)
Traitement
Objectifs
Atténuer la symptomatologie
Prévenir les manifestations
Retarder l’aggravation
Coenzyme Q10
Post-glucagon C-peptide value before and after Coenzyme Q10 treatment
Suzuki S and al. Diabetologia 1998
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
before 1 year 2 years 3 years
placeboCoenzyme Q10
Pos
t-gl
ucag
on C
-pep
tide
leve
l (ng
/ml)
Hearing function before and afterCoenzyme Q10 treatment in MIDD
Suzuki S and al. Diabetologia 1998
05
101520253035404550
before 1 year 2 years 3 years
placeboCoenzyme Q10
Pur
e-to
ne a
vera
ge(d
B)
MIDD
• Des diabètes monogéniques rares
• Des associations « illicites »
• Un pronostic particulier
• Un traitement possible aux effets limités
• Un conseil génétique spécialisé