LAPORAN JOURNAL READING DAN CRITICAL APPRAISAL STASE ILMU OBSTETRI DAN GINEKOLOGI Efficacy and Safety of Repeated Use of Ulipristal Acetate in Uterine Fibroids Oleh: Andikha Novitasari Caesaria Ningsih 09711217 Dokter Pembimbing Klinik: dr. Agus Puji Mei Arso, Sp.OG FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM INDONESIA YOGYAKARTA 2015 2 1.Judul Jurnal Efficacy and safety of repeated use of ulipristal acetate in uterine fibroids. 2.Resume Jurnal Efficacy and safety of repeated use of ulipristal acetate in uterine fibroids. Jacques Donnez, M.D.,a Robert Hudecek, M.D.,b Olivier Donnez, M.D.,c Dace Matule, M.D.,d Hans-Joachim Arhendt, M.D.,e Janos Zatik, M.D.,f Zaneta Kasilovskiene, M.D.,g Mihai Cristian Dumitrascu, M.D.,h Herve Fernandez, M.D., i David H. Barlow, F.R.C.O.G.,j Philippe Bouchard, M.D.,k Bart C. J. M. Fauser, M.D.,l Elke Bestel, M.D.,m Paul Terrill, Ph.D.,n Ian Osterloh, M.R.C.P.,o and Ernest Loumaye, M.D.p aSociet e de Recherche pour l'infertilite, Brussels, BelgiumbDepartment of Obstetrics and Gynaecology, Masaryk University and University Hospital Brno, Brno, Czech Republic; cInstitut de Recherche Experimentale et Clinique (IREC), Universite dLouvain, Centre Hospitalier Universite (CHU) Universit Catholique de Louvain (UCL) Mont-Godinne Dinant, Yvoir, Belgium;dMedical Company ARS Gynaecology, Department No.5, Riga, Latvia; ePraxis fur Frauenheilkunde, Klinische Forschung und Weiterbildung, Magdeburg, Germany;fSzent Anna Szuleszeti, Nogyogyaszati es Ultrahang Maganrendelo, Debrecen, Hungary; gPrivate Clinic Maxmeda Vilnius, Lithuania; hCentrul Medical EUROMED SRL, ObstetricaGinecologie, Bucuresti, Romania; iHopital Bic ^etre-Assistance Publique-Hopitaux de Paris (APHP), Service de Gyn ^ecologie- Obstetrique, Le Kremlin Bicetre cedex, France;jHamad Medical Corporation, Women's Health Services, Qatar; kService d'Endocrinologie, Hopital Saint-Antoine, Paris, France;lDepartment of Reproductive Medicine and Gynecology, University Medical Center Utrecht, Utrecht, the Netherlands; mPregLem S.A., Plan-les-Ouates, Geneva, Switzerland; nCROS NT Limited, Maidenhead and 3 oOsterMed Ltd., Birmingham, United Kingdom; and pObsEva SA, Plan-les-Ouates, Geneva, Switzerland Pendahuluan Leiomiomauterusataufibroidterjadipada20%-40%dariwanitausia produktif . Gejala yang paling sering terjadi yaitu perdarahan yang berlebihan saat menstruasi,nyeri,dismenore,nyeripanggul,dananemia,disertainyerikepala kronik, sehingga mempengaruhi kualitas hidup dan fertilitas wanita. Pembedahan merupakanintervensiyangmasihbanyakdilakukanuntukmengurangigejala yangberhubungandenganperdarahanuterusdanukuranfibroid,tanpaterapi jangka panjang. Ulipristalasetat(5mg)dosistunggalhariantelahdisetujuidiEropadan Kanada untuk pengobatan fibroid pra operasi. Ulipristal asetat merupakan reseptor Pselektif(PR)dengansifatfarmakokinetikmemodulasiaktivitasPRtanpa menekanE2padatingkatpostmenopause,danmenunjukkanefekproapoptotik/ antiproliferatifpadasel-selfibroid.Penelitianstudiklinissecaraacakterhadap pemberian ulipristal asetatjangka pendek selama tiga bulan menunjukkan bahwa ulipristalasetatefektifmengontrolperdarahandanmenyusutkanfibroid.Setelah penghentian pengobatan, menstruasi kembali terjadi seperti biasanya dalam waktu 4-5minggu,tetapivolumefibroidreduksidapatdipertahankansampai6bulan. Selainitu,ulipristalasetatdapatmeningkatkankualitashidup,yaitudengan mengurangirasasakitfibroid,danmengungkapkantidakadamasalahkeamanan selamaterapi.Padapenelitianlain,modulatorselektifPreseptordapat menyebabkanpolajinak,nonphysiological,nonproliferative,fiturhistologisdari endometriumdisebutmodulatorreseptorProgesteronAssociatedEndometrium Changes(PAEC).Perubahanreseptortersebutterjadibeberapaminggusetelah selesai pengobatan ulipristal asetat. Oleh karena itu, pemberianintermiten selama 12minggupengobatanulipristalasetatdapatberpotensialuntukmanajemen medis fibroid. Pada studi klinis open-label lainmenunjukkan bahwa penggunaan berulangdariulipristalasetat(10mgperhari)selama12-minggudapat 4 mengontrolperdarahanuterusdannyeri,memperkecilvolumefibroidvolume, dan mengembalikan kualitas hidup. Studiinibertujuanuntukmengevaluasikeefektifandankeamanan penggunaanulipristalasetatsecaraberulangterhadapfibroiduterindalam mengurangigejala.Ulipristalasetatdigunakanselama12minggudengandosis harian5mgatau10mgperoral.Hipotesisstudiiniadalahbahwaapakahada perbedaandalampersentasesubyekyangamenorepadaakhirkeduaprogram pengobatan1dan2untuk10mgulipristalasetatdibandingkandengan5mg ulipristal asetat. Metode Sampel dan Desain Peneletian PenelitianmengguankanPEARLIVphaseIIImulticenter,randomized, doubleblind,parallel-group,studijangkapanjangmenyelidikikeampuhandan keamanandari5dan10mgdosisulipristalasetatuntukpengobatanuterine fibroid.PEARLIVdilakukandi46lokasipenelitianpada11negaradariJuni 2012hinggaFebruari2014.Studiinidisetujuiolehindependenkomiteetikdi setiapnegarabersangkutanyangberpartisipasidandilakukansesuaidenganthe InternationalConferenceonHarmonization-GoodClinicalPracticeguidelines. Data yang dikumpulkan oleh sebuah organisasi penelitian kontrak independen (ICONClinicalResearch),danditanganidandianalisisolehindependen organisasi manajemen data (CROS NT).Sampelyangterdaftaryaituwanitapremenopause18-50tahundengan setidaknya satu fibroiddengan diameter lebih dari 3cm dan tidak lebih dari 12cm, sebagaimanadinilaidenganultrasonografi.Perdarahanmenstruasidenganskor PBAC>100danuterusukuran 100 menunjukkan menorrhagia. Perdarahan polasemikuantitatifyangberisiempatkategoriyaitu,tidakadaperdarahan,bercak, berdarah,banyakperdarahan.Pasiendimintauntukmencatatperdarahanmereka sehari-hari dari awal pengobatan hingga akhir kunjungan observasi. Penilaian Histologi Endometrium Biopsiendometriumyangdiperolehpadaskriningdansetelahpengobatankedua (10-18harisetelahawalmenstruasiuntukkeduaprogrampengobatan).Biopsi tambahandilakukanselamaintervensipengobatanjikabiopsiskriningtidak memadai.Semuabiopsidinilaiolehtigaahliindependentpathologistsblinde untuk mengunjungi urutan, kelompok studi tugas, dan penilaian masing-masing. Penilaian Ukuran Fibroid dan Ketebalan Endometrium FibroiddanketebalanendometriumdiukurmenggunakanUSGtransvaginal, pascapengobatanpertama(10-18harisetelahawalmenstruasi),padaakhir pengobatankedua,dansetelahpengobatankedua(10-18harisetelahmulai menstruasi untuk kedua program pengobatan). End Points Keberhasilanpenelitiandinilaiseberapabanyakpersentasesampelmenjadi amenore pada akhir pengobatan kedua. Amenore didefinisikan sebagai tidak lebih dariseharitimbulbercakdalaminterval35hari.Selainitu,amenorediakhir setiappengobatandan56hariterakhirsetiappengobatan,waktuuntukamenore padaawalsetiapkursusperawatanindividu,volumetigafibroidterbesar,dan uterus (diukur dengan USG transvaginal), nyeri, dan kualitas hidup. Kebrrhasilan 6 keamanan termasuk jumlah dan proporsi sampel menarik diri dari pengobatan dini untukalasankeamanan,jumlahdanproporsipasienmengalamikerugian. Peristiwatermasukperubahanklinisyangsignifikandalamginekologiatau pemeriksaanpayudara,USGovarium,elektrokardiogram,parameter laboratorium, tanda-tanda vital, dan endometrium histologi. Analisis Statistik Analisisefikasididasarkanpadaanalisislengkap,karenasemuasampel secaraacakmendapatkanterapi.Ujidihitungmenggunakanmetodeskor Newcombe-Wilson.Perubahantotalvolumefibroiduterusdanvolumeyang dianalisisdenganberulang-langkahanalisiskovarianssetelahlogtransformation. PerubahandaribaselineskorPbAcadalahdianalisisdenganWilcoxonranktest sumdenganHodgesLehmannestimator(dansesuaiMosesinterval)digunakan untukperbedaanmedian.Denganasumsisekitar10%,kamimemperkirakan bahwa444sampelharusdiacakuntukstudilebihdari85%untukmendeteksi perbedaan absolute di titik akhir primer dari 14% atau lebih. Hasil Karakteristik Sampel Karakteristikdemografidanbaselineyangseimbangantaraduakelompok perlakuan.Semuasampelmemilikijenisperdarahanyangmoderatsampaiberat, dannyeri,sertagangguankualitashidupLebihdari90%sampelyang menyelesaikanprogrampengobatan.Merugikanpenelitiansebanyak21sampel dan kurangnya efikasi sebanyak 3sampel keluar dari penelitian. Kesembuhan Klinis PerdarahanMenstruasi.Dalamkelompokperlakuan5mg(62%dan10mg (73%)mencapaiamenorediakhirdarikeduapengobatan(P.03;Tabel2). Tingkatamenoresetelahintervensikeduapengobatanmenunjukanhasilyang lebihtinggiuntuksampelyangmenerima10mg(83%)dari5mg(72%-74%). Rata-rataterjadiamenorepadaharike6pengobatanuntukmasing-masing kelompokperlakuan.Proporsisampeldenganperdarahanterkontrolpadaakhir 7 pengobatankeduaperlakuan>80%,tidakadaperbedaanyangsignifikanantara keduakelompokperlakuan.Menstruasikembalipadakebanyakanpasiensetelah akhir setiap pengobatan dalam waktu rata-rata 28 hari. Volume Fibroid. Penurunan rata-rata volume gabungan dari tiga fibroid terbesar daribaselinekeperiodesetelahmenstruasipertamapadaakhirprogram pengobatanpertamayaitu38%dan38%,danuntukpengobatankedua54%dan 58% untuk pasien yang menerima 5mg dan 10mg ulpristal asetat. Nyeridankualitashidup.Mediananalogvisualskorskalanyeriuntuksampel yangmenerima5mgdan10mgulipristalasetatmenurunsecarasubstansialdari baselinedari39,5dan43,0,masing-masing,untuk6.0(keduakelompok perlakuan)padaakhirpengobatankedua.Adabeberapapengembalianrelatif nyeriketikamenstruasikembaliselamamasaoff-pengobatan(skormedian,22,5 dan22,0)sebelummenurunlagikemedian6,0dan5,0padaakhirpengobatan keduauntukpasienyangmenerima5mgdan10mg.Kualitashidupitusangat terganggupadaawal,tetapisecarasubstansialditingkatkanpadaakhirkedua pengobatan untuk kelompok perlakuan. Pembahasan Potensi selektif P reseptor dengan pengobatan modulator jangka panjang untuk mengontrol perdarahan, penyusut fibroid, dan memungkinkan pasien untuk menghindarioperasitidakdiketahui.KarenaketidakpastianapakahselektifP reseptordenganpengobatanmodulatorterusmenerusdapatmenyebabkan konsekuensiyangmerugikanbagiendometrium,sebuahmodelprogram pengobatan intermiten telah diadopsi. Dalam studi double-blind secara acak, kami diberikanduaprogram12-mingguulipristalasetat(5mgatau10mg/d)untuk pasien dengan fibroid dan pendarahan parah dan dievaluasi efikasi dan keamanan selama jangka waktu sekitar 10 bulan. Volume fibroid dan keparahan perdarahan dalammerekrutpasienserupadenganyangdilaporkanuntukstudiklinik selanjutnya.Lebihdari90%pasiendisetiapkelompokyangmenyelesaikan program pengobatan ulipristal asetat, yang mengarah ke tingkat kepercayaan yang tinggi diinterpretasikan berhasil. 8 Keduaregimendosisulipristalasetatpalingberperanuntukmengurangigejalayangpalingmelemahkanfibroid(menorrhagia)yangdibuktikanoleh tingginyaproporsipasiendenganamenorepadaakhirsetiappengobatan. Amenoresekitar10%lebihuntukdosis10mgdibandingkandengan5mgdosis, tapibahkandengandosis5mglebihdari80%pasiendicapaidikendalikan pendarahandiakhirkeduaprogrampengobatan.Halinimembawakitauntuk menyimpulkan bahwa dosis 5 mg disetujui untuk digunakan pra operasi harus dipertimbangkanuntukmanajemengejalajangkapanjangdimasadepan. Sehinggamenstruasikembalisetelahsetiappengobatan,namunbesarnya perdarahanmenstruasisemakinberkurangselamaperiodeoff-pengobatanke tingkat median di bawah ambang batas untuk menorrhagia. Keduadosisulipristalasetatefektifdalammenyusutfibroid,lebihdari mengurangiseparuhvolumefibroidpada50%pasienpadaakhirpengobatan kedua. Pasien juga melaporkan peningkatan substansial dalam rasa sakit dan kualitashidupselamaperawatan,danperbaikaniniyangsebagiandipertahankan selama periode off-pengobatan. Sangat sedikit pasien (100 and uterine size Terdapat pada materialsand methods bagian study population. (halaman 520) Importance 1.Berapa besar efek terapi?61,9%padapemberian5mgdan 72,7%padapemberian10mg ulipristal asetat. 2.Seberapatepatestimasiefek terapi? Assumingadropoutrateof approximately10%,weestimated that444patientsshouldbe randomizedforthestudytohavea powermorethan85%todetectan absolute difference in the primary end point of 14% or more. Applicable 1.Apakahpasienyangkitamiliki sangatberbedadenganpasien dalam penelitian? Tidak.Pasienyangmenjadisubjek penelitiandenganpasienyangkita miliki tidak jauh berbeda. 2.Apakahhasilyangbaikdari penelitiandapatditerapkan dengan kondisi yang kita miliki? Ya.Hasildaripenelitianinidapat diterapkankarenadilihatdariangka kejadianfibroiduteriyangmasih 14 banyakdanpenyakittersebuttidak tergantungpadastatusgeografis antaratempatpenelitiandengan kondisi yang kita miliki. 3.Apakahsemuaoutcomeklinis yangpentingdipertimbangkan (efeksampingyangmungkin timbul)? Ya.Padapeneltianini,penilitisudah mempertimbangkanoutcomeklinis yangmungkinterjadi.Efeksamping yangditimbulkansangatminimal danmenghilangsetelahselesai pengobatan. 4.Apakahsudahmemahami harapan dan pilihan pasien? Ya.Penelitianinisudahsesuai dengan harapan dan pilihan pasien. 5.Apakahintervensiyangakan diberikanakanmemenuhi harapanpasien?Pasiensiapakan konsekuensinya? Ya.Apabilapenelitianiniditerapkan makaharapanpasienakanterpenuhi dalammengurangigejalayang ditimbulkanolehpenyakitfibroid uteri . Kesimpulan Darihasilpenelitianvaliditasdankepentingan,dapatdisimpulkanbahwa penelitian ini dapat digunakan sebagai referensi.