lap case 4 his
DESCRIPTION
laporanTRANSCRIPT
Infeksi
1
35 tahun
2 bulan yg lalu : fatigue, dyspne ketika aktifitas1 bulan yg lalu : easy bruising & spontan gum bleeding.Sejak 2 minggu : feverish pd mlm hari
Gangguan pembekuan darah
Gingival bleeding & hyperplasiaEchymosisPlatelet l
Gangguan sel darah merah.
PalePale conjungtivaHb , Ht
Gangguan sel darah putih- Schuffner I- WBC ↑- Blast ↑ , myelocyte
Acutue Myeloid Leukimia (AML)
Peripheral Smear (Auer rod )Bone marrow smear
( hyperselullar )
Management“ chemotherapy “&
“Consolidation Therapy”
Additional Lab Results:
Peripheral smear (high power microscopic)
Bone marrow smear (low power microscopic):
Bone marrow smear (high power microscopic)
2
HEMATOPOEISIS
3
LEUKOSIT (SEL DARAH PUTIH)
Fungsi : Terutama untuk pertahanan tubuh terhadap infeksi melalui 2 cara :
1. Benar-benar merusak zat asing dengan proses fagositis (neutrofil/makrofag).
2. Membentuk antibodi & limfosit yang peka.
Dibagi menjadi 2 golongan berdasarkan jenis granula dalam sitoplasma & bentuk intinya
1. Granulosit (Leukosit Polimorfonuklear)
Meliki 2 jenis granul :
a. Granula Spesifik : granula yang spesifik terikat pada unsur netral atau asam dari
campuran pewarna & emiliki fungsi khusus.
b. Granula Azurofilik : berwaran ungu & diperkirakan sebagai lisozim.
Intinya punya 2 atau lebih lobulus.
Contoh : Neutrofil, Eosinofil, Basofil.
2. Agranulositi ( Leukosit Mononuklear)
Tidak punya granula spesifik tapi punya granula azurofilik yang bervariasi jumlahnya,
inti bulat / berlekuk.
Contoh : Limfosit, Monosit.
Leukosit terlibat dalam pertahanan seluler & humoral dari organisme terhadap materi asing.
Dalam keadaan tercampur dalam darah sirkulasi, leukosit tampak sferis, sel-sel yang tidak
bergerak, tetapi leukosit mampumenjadi gepeng & bergerak.
PEMBENTUKAN SEL DARAH PUTIH
Myelopoiesis (Granulocytopoiesis)
Refers to production of neutrophil, eosinophil and basophil.
- Eosinophil, Neutrophil, Basophil yang matur sama-sama berproliferasi,
berdiferensiasi, berdivisi, storage di bone marrow & delivery to blood.
- Maturation & division of myeloid series pada bone marrow menggambarkan
perkembangan dari blast ke mature cell (7-11 hari).4
- Granulocyte production proceeds after cell lineage commitment was determined the
identity of maturing cell as a part of myelocytic series.
Various stimulus merespon → sel-sel berpindah melalui jalurnya & kompartemen-
kompartemen dimana cellular storage terjadi → proliferations dari stem cell, myeloblast,
promyelosit, myelosit → metamyelosit (8-9 jam setelah masuk ke maturation pool.
Metamyelocyte & band (represent the end of DNA synthesis). Pada maturation pool.
↓
Storage pool retains mature cell untuk dilepaskan ke peipheral circulation.
↓
Mature cells meninggalkan bone marrow dan bergerak secara transient, membentuk suatu
proses pada endothelial cell (memisahkan parencyhm marrow dari sinuses venous).
↓
Dari pembuluh darah kapiler ke jaringan → cell bermigrasi/menembus diantara sel-sel
endotelial masuk ke jaringan (diapedesis).
↓
Setelah terlepas, sel-sel menjadi bagian dari functional pool, masuk ke peripheral
blood/vessel wall selama beberapa jam. Kemudian meninggalkan darah masuk ke
jaringan/body cavity.
↓
Saat sel-sel masuk ke jaringan, pada bone marrow akan digantikan oleh sel-sel yang lain.
Setengah dari sel-sel dilepaskan & bersirkulasi secara bebas sementara setengah sel-sel yang
lain bermigrasi ke dinding pembuluh darah, terutama di liver, paru-paru & spleen.
Setelah masuk ke jaringan, sel-sel tidak akan kembali lagi masuk ke pembuluh darah.
5
Morphological Changes
Terjadi selama maturasi dari granulosit
Terdiri dari :
1. Reduksi volume dari nukleus.
2. Kondensasi kromatin.
3. Perubahan bentuk nukleus.
4. Appearance& dissappearance primary granules.
5. Perubahan warna dari sitoplasma (dari biru jadi pinkish-red).
6. Perubahan ukuran sel-sel.
Maturation dikarakteristikan → development of primary blue-staining granules.
- Pewarnaan basic dyes → affinitas tinggi untuk basofil.
- Pewarnaan acid dyes eosin → affinitas tinggi untuk eosinofil, menjadi reddish orange.
- Affintasnya tidaka untuk pewarnaan 22 nya → untuk neutrofil.
Motile cells mature → nukleus berubah dari bulat jadi multilobular.
Myeloblast
↓
Promyeloblast (Progranulocyte)
↓ ↓ ↓
Basophilic Myelocyte Neutrophilic Myelocyte Eosinophilic Myelocyte
↓ ↓ ↓
Basophilic Metamyelocyte Neutrophilic Metamyelocyte Eosinophilic Metamyelocyte
↓ ↓ ↓
Basophilic Band Neutrophilic Band Eosinophilic Band
↓ ↓ ↓
6
Segmented Basophilic Segmented Neutrophilic Segmented Eosinophilic
Morfologi Leukosit
1. NEUTROFIL (PMN)
- 60-70% dari jumlah leukosit.
- Diameter = 12-15 µm.
- 2-5 lobus yang saling berikatan melalui benang kromatin halus.
- Neutrofil muda → inti tanpa segmen dalam bentuk tapal kuda.
- Pada wanita → drumstick.
- Sitoplasma → 2 granul :
1. Granula Spesifik : lebih banyak, kecil, berbentuk bulat sampai panjang.
2. Granula Azurofilik : d = <0,5 µm, merupakan lisosom primer & mengandung
enzim, serta glikogen.
- Glikogen → glikolitik & heksosa monofosfat dari oksidasi glukosa.
- Bisa bertahan hidup dalam lingkungan anaerobik.
- T ½ = 6-7 jam, hidup = 1-4 hari di jaringan ikat.
- Fungsi : pertahan terhadap invasi mikroorganisme, khususnya bakteri, merupakan
fagosit aktif terhadap partikel kecil (mikrofag).
- Neutrofil mati + bakteri + bahan yang dicerna → cairan kental berwarna kuning yang
disebut pus.
7
Myeloblast Promyelocyte
(Progranulocyt
e)
N.Myelocyte N.Metamyelocy
te
N.Band N.Segmente
d
Cell size mM10-20 10-20 10-18 10-18 10-16 10-16
N:C ratio 4:1 3:1 2:1 or 1:1 1:1 1:1 1:1
Nuclear
shape
Round Round Oval or round,
slightly
indented
Usually
indented (kidney
shaped)
Elongated,narr
ow band
(horseshoe)
shape of
uniform
thickness
2-5 distinct
nuclear
lobes
Nuclear
position
Eccentric or
central
Eccentric or
central
Usually
eccentric
Central or
eccentric
Central or
eccentric
Central or
eccentric
Nuclear
color/
chromatin
Light reddish-
blue, fine
meshwork
with no
Light reddish-
blue, fine
meshwork,
slight
Reddish-blue
fine chromatin
with slightly
aggregated or
Light blue-
purple with
basophilic
chromatin easily
Purplish-red,
clumped
granular
Purplish-red,
clumped
granular
8
aggregation of
material
aggregation
maybe seen at
nuclear
membrane
granular
pattern
distinguishable chromatin chromatin
Nucleoli 1-3 1-2 May or may
not have
nucleolus
None None None
Color/
amount of
cytoplasm
Basophilic/
Slight
Basophilic/
Increased
Bluish-pink/
moderate
Clear pink/
moderate
Pink/
abundant
Cytoplasmic
granules
Absent Present, fine
azurophilic,
nonspecific
granules
Present,
azurophilic,
specific
granules
Present,
azurophilic,
specific granules
Present,
azurophilic,
specific
granules
Present,
azurophilic,
specific
granules
2. EOSINOFIL
- 2-4 % dari jumlah leukosit.
- Diameter = 12-16 µm.
- Inti khas bilobus.
- Re, golgi & mitokondria kurang berkembang, glikogen lumayan banyak.
- Ciri pengenalan utama → banyak granula spesifik besar & refraktil memanjang.
- Granula spesifik eosinofil dikelilingi oleh satu unit membran.
- Satu inti berkristal (internum) terletak paralel terhadap smbu panjang granula, inti
mengandung protein → protein dasar utama. Materi kurang padat yang.
9
- Fungsi : mematikan cacing-cacing parasitik, co : skistoma.
Myelobla
st
Promyelocyt
e
(Progranuloc
yte)
E.Myelocyte E.Metamyelo
cyte
E.Band E.Segmente
d
Cell size
mM
10-20 10-20 10-18 10-16 10-16 10-16
N:C ratio 4:1 3:1 2:1 or 1:1 1:1 1:1 1:1
Nuclear
shape
Round Round Oval or round,
slightly indented
Usually
indented
(kidney
shaped)
Elongated,nar
row band
(horseshoe)
shape of
uniform
thickness
2-5 distinct
nuclear
lobes
Nuclear
position
Eccentric
or central
Eccentric or
central
Usually eccentric Central or
eccentric
Central or
eccentric
Central or
eccentric
Nuclear
color/
chromatin
Light
reddish-
blue, fine
meshwor
k with no
aggregati
Light
reddish-blue,
fine
meshwork,
slight
aggregation
Reddish-blue fine
chromatin with
slightly
aggregated or
granular pattern
Light blue-
purple with
basophilic
chromatin
easily
distinguishabl
Purplish-red,
clumped
granular
chromatin
Purplish-
red,
clumped
granular
chromatin
10
on of
material
maybe seen
at nuclear
membrane
e
Nucleoli 1-3 1-2 May or may not
have nucleolus
None None None
Color/
amount of
cytoplasm
Basophili
c/
Slight
Basophilic/
Increased
Bluish-pink/
moderate
Pink/
moderate
Pink/
moderate
Pink/
moderate
Cytoplasmi
c granules
Absent Present, fine
azurophilic,
nonspecific
granules
Present,reddishor
ange, uniform
(specific)
eosinophilic
granules
Present,reddis
h orange,
uniform
(specific)
eosinophilic
granules
Present,reddis
h orange,
uniform
(specific)
eosinophilic
granules
Present,redd
ish orange,
uniform
(specific)
eosinophilic
granules
3. BASOFIL
- <1 % dari total leukosit.
- Diameter = 12-15 µm.
- Inti yang kurang heterokromatik.
- Inti terbagi ke dalam lobus tak teratur, namun seringkali terhalangi granula-granula
spesifik di atasnya.
- Granula spesifik (d=0,5 µm) lebih sedikit & ukuran lebih tidak teratur, mengandung
heparin & histamin & sanggup menghasilkan leukotrin yang menyebabkan kontraksi
lambat pada otot polos.
11
Myelobla
st
Promyelocyt
e
(Progranuloc
yte)
E.Myelocyte E.Metamyelo
cyte
E.Band E.Segmente
d
Cell size
mM
10-20 10-20 10-18 10-16 10-16 10-16
N:C ratio 4:1 3:1 2:1 or 1:1 1:1 1:1 1:1
Nuclear
shape
Round Round Oval or round,
slightly indented
Usually
indented
(kidney
shaped)
Elongated,nar
row band
(horseshoe)
shape of
uniform
thickness
2-5 distinct
nuclear
lobes
Nuclear
position
Eccentric
or central
Eccentric or
central
Usually eccentric Central or
eccentric
Central or
eccentric
Central or
eccentric
Nuclear
color/
chromatin
Light
reddish-
blue, fine
meshwor
k with no
aggregati
on of
material
Light
reddish-blue,
fine
meshwork,
slight
aggregation
maybe seen
at nuclear
membrane
Reddish-blue fine
chromatin with
slightly
aggregated or
granular pattern
Light blue-
purple with
basophilic
chromatin
easily
distinguishabl
e
Purplish-red,
clumped
granular
chromatin
Purplish-
red,
clumped
granular
chromatin
Nucleoli 1-3 1-2 May or may not
have nucleolus
None None None
Color/ BasophiliBasophilic/ Bluish-pink/ Pink/ Pink/ Pink/
12
amount of
cytoplasm
c/
Slight
Increased moderate moderate moderate moderate
Cytoplasmi
c granules
Absent Present, fine
azurophilic,
nonspecific
granules
Present,reddishor
ange, uniform
(specific)
eosinophilic
granules
Present,reddis
h orange,
uniform
(specific)
eosinophilic
granules
Present,reddis
h orange,
uniform
(specific)
eosinophilic
granules
Present,redd
ish orange,
uniform
(specific)
eosinophilic
granules
4. LIMFOSIT
- Diameter = 6-15 µm.
- Leukosit yang terkecil.
- Nukleus → round, densily staining, acentrik (tidak sentral).
- Sitoplasm yang tipis mengandung few-lysosom-like granules.
- Terdiri dari 1 keluarga sel-sel berbentuk sferis.
- Fungsi : pada reaksi imunitas dalam bertahan terhadap serangan mikroorganisme,
makromolekul asing & sel-sel kanker, addaptive imune respon, memproduksi antibodi
& membunuh benda asing/virus yang merubah sel.
- Limfosit kecil → d= 6-8 µm.
- Dalam sirkulasi ada sedikit llimfosit sedang & besar dengan d= 18 µm → Limfosit T
& B.
- Limfosit kecil → mendominasi dalam arah, inti sferis, kadang-kadang berlekuk,
kromatin padat & tampak sebagai gumpalan kasar sehingga inti terlihat gelap,
sitoplasma sangat sedikit, ada tepian tipis di sekitar inti, sedikit basofilik, biru muda,
mengandung granula azurofilik, beberapa mitokondria, badan golgi, poliribosom
bebas.
- Jangka hidup→ beberapa hari sampai bertahun-tahun/ bervariasi, tergantung
interaksinya dengan antigen. Memory cells can survive selama puluhan tahun.
- Lokasi → bersirkulasi antara tissue, lymphatic & blood.
a. Limfosit T (80% dari total limfosit).
13
- Umur sangat panjang.
- Fungsi :
Sel T penolong → mengatur aktivitas sel T/sel b secara positif.
Sel T supressor → negatif.
- Menghsilkan limfokin → mempengaruhi kegiatan makrofag menuju tempat
inflamasi.
- Menghasilkan substansi yang mematikan sel-sel lain, termasuk sel-sel tumor, sel
yang terinfeksi virus & cangkokan asing.
b. Limfosit B (15% dari total limfosit).
- Jika mendapat rangsangan akan membelah diri beberapa kali lalu berdiferensiasi
menjadi sel plasma dalam jaringan & menghasilkan immunoglobulin.
- Immunoglobulin spesifik (opsonin) menyelubungi bakteri sehingga lebih mudah
difagositosis oleh makrofag.
- Sel B & T memperlihatkan peristiwa memori imunologik K = setiap limfosit
merespon satu antigen saja.
14
5. MONOSIT
- Diameter = 12-20
µm.
- Leukosit yang
terbesar.
- Inti = lonjong, tapal
kuda / ginjal,
umumnya eksentrik,
berwarna lebih
pekat.
- Nukleoli
memberikan
gambaran “moth
eaten”.
- Kromatin kurang
padat & tersusun
lebih fibrilar, ada
anak inti.
- Sitoplasma →
basofilik, granula
azurofilik yang
sangat halus yang
tersebar si seluruh
sitoplasma
berwarna kelabu-
biru mengandung
lisosom, RE kasar,
poliribosom,
mitokondria, golgi.
- Mikrotubul,
mikrofilamen, pinositik vesikel & fib-or pseudopodia → ada di sisi sel.
- Mikrovili + vesikel pinositik → permukaan sel.15
Lymphoblast Prolymphocyte Mature
Lymphocyte
Cell size mM 10-20 9-18 7-10
N:C ratio 4:1 4:1 4:1
Nuclear shapeRound Round or
indented
Round or
indented
Nuclear
position
Eccentric or
central
Eccentric with
scanty cytoplasm
to one side or
round
Eccentric
with scanty
cytoplasm to
one side or
round
Nuclear
color/
chromatin
Undifferentiated
red-purple/
smooth
chromatin
Condensed,
clumped blue-
purple
chromatin with
red-purple
parachromatin
Homogenous,
coarse blue-
purple nuclear
chromatin
Nucleoli 1-2 0-1 None
Color/amount
of cytoplasm
Clear
basophilic/scanty
Clear
basophilic/scanty
Light sky
blue/scanty to
moderate
Cytoplasmic
granules
Absent Absent Usually
absent, few
azurophilic
granules seen
occasionally
- Monosit dijumpai dalam darah sebagai prekursor sistem fagosit mononuleus → ke
jaringan ikat →
makrofag.
- T ½ monosit
dalam darah =
12-100 jam.
- Lokasi :
beberapa hari di
darah terus
bermigrasi ke
jaringan →
makrofag,
bertahan
beberpa bulan –
tahun di
jaringan ikat.
Perbandingan Sel-sel
pada Leukosit pada
Keadaan Tertentu
16
Monoblast Promonocyte Mature
Monocyte
Macrophage
Cell size mM 12-20 12-20 15-18 25-80
N:C ratio 4:1 3:1 or 2:1 2:1 or 1:1 1:2 or 1:3
Nuclear shape Round,
oval or
slightly
folded
Round with
chromatin
creases or
cerebriform
folding more
distinct
Increased
folding or
elongated
Round or
reniform
Nuclear
position
Eccentric Central Central Eccentric
Nuclear color/
chromatin
Pale red-
purple,
fine,
thready
chromatin
Pale red-
purple,
reticular
pattern
Blue-purple,
finer
reticular
pattern than
immature
forms
Clumped
chromatin
Nucleoli 1-2 0-2 None 1-2
Color/amount
of cytoplasm
Basophilic/
moderate
Paler gray
baso-philic/abu
ndant with
“bleblike”
pseudo-podia
at border
Plae gray-
blue/
abundant
“bleblike”
pseudopodia
Abundant
with
vacuoles
Cytoplasmic
granules
None May or may
not contain
fine, red,
dustlike
particles
Numerous
fine, pale
red, dustlike
particles
through-out
cytoplasm
Numerous
azurophilic
granules
WBC Meningkat (↑) Menurun (↓)
Neutrofil Infeksi bakteri, burns, stress,
inflamasi
Radiation, eksposure, drug toxicity, kuat
vit B12, SLE.
Limfosit Infeksi virus, beberapa leukimia. Prolonged illness, immunosupression &
pengobatan cortisol.
Monosit Infeksi virus/ jamur, TB, beberapa
leukimia, other chronic desease.
BM supression, pengobatan dengan
cortisol.
Eosinofil Reaksi allergic, infeksi parasit,
autoimun desease.
Drug toxicity, stress.
Basofil Reaksi allergic, leukimia, cancers,
hypothyroidium.
Pregnancy, ovulasi, stress, &
hyperthyroidium.
Lymphocytic Series
1. Lymphoblast
Ukuran sel
N:C ratio
Bentuk inti
Posisi inti
Warna
inti/kromatin
Anak inti
Warna/jumlah
sitoplasma
Granul
sitoplasma
:
:
:
:
:
:
:
10-20 µm
7:1 – 4:1
Bulat
Eccentric atau pusat
Undiffrentiated red-
purple/kromatin halus
1-2
Basophilic
jernih/scanty
17
: Tidak ada
2. Prolymphocyte
Ukuran sel
N:C ratio
Bentuk inti
Posisi inti
Warna
inti/kromatin
Anak inti
Warna/jumlah
sitoplasma
Granul
sitoplasma
:
:
:
:
:
:
:
:
9-18 µm
5:1 – 3:1
Bulat atau melekuk
Eccentric ke satu sisi
dengan sitoplasma
yang sedikit atau
bulat
Terkondensasi,
kromatin ungu
kebiruan menggumpal
dengan parakromatin
ungu kemerahan
0-1
Basophilic
jernih/scanty
Tidak ada
18
3. Mature Lymphocyte
Ukuran sel
N:C ratio
Bentuk inti
Posisi inti
Warna
inti/kromatin
Anak inti
Warna/jumlah
sitoplasma
Granul
sitoplasma
:
:
:
:
:
:
:
:
7-15 µm
4:1 – 2:1
Bulat atau melekuk
Eccentric ke satu sisi
dengan sitoplasma
yang sedikit atau
bulat
Homogenous,
kromatin inti kasar
berwarna ungu
kebiruan
Tidak ada
Biru langit cerah/
sedikit sampai sedang
Tidak ada
Monocitic Series
1. Monoblast
19
Ukuran sel
N:C ratio
Bentuk inti
Posisi inti
Warna
inti/kromatin
Anak inti
Warna/jumlah
sitoplasma
Granul
sitoplasma
:
:
:
:
:
:
:
:
15-25 µm
7:1 – 4:1
Bulat, oval, atau
sedikit melekuk
Eccentric
Ungu kemerahan
pucat, runcing,
benang kromatin
1-2
Basophilic/sedang
Tidak ada
2. Promonocyte
Ukuran sel
N:C ratio
Bentuk inti
Posisi inti
Warna
inti/kromatin
:
:
:
:
:
14-20 µm
4:1 – 2:1
Bulat dengan
kromatin kasar atau
cerebriform melekuk,
lebih jelas
Pusat
Ungu kemerahan
pucat, pola retikular
20
Anak inti
Warna/jumlah
sitoplasma
Granul
sitoplasma
:
:
:
0-2
Basophilic abu-abu
pucat/ banyak
“beblike”pseudopodia
di tepi
Mungkin ada atau
tidak mengandung
partikel runcing,
merah, dan seperti
duktus
3. Mature Monocyte
Ukuran sel
N:C ratio
Bentuk inti
Posisi inti
Warna
inti/kromatin
Anak inti
Warna/jumlah
sitoplasma
:
:
:
:
:
:
:
12-18 µm
1:1 – 2:1
Lipatan meningkat
atau memanjang
Pusat
Ungu kebiruan, pola
retikular lebih
runcing daripada
bentuk immature
Tidak ada
Biru abu-abu pucat/
banyak
“beblike”pseudopodia
Beberapa runcing,
merah pucat, pastikel
21
Granul
sitoplasma:
seperti debu melalui
sitoplasma
4. Macrophage
Ukuran sel
N:C ratio
Bentuk inti
Posisi inti
Warna
inti/kromatin
Anak inti
Warna/jumlah
sitoplasma
Granul
sitoplasma
:
:
:
:
:
:
:
:
25-80 µm
1:2 – 1:3
Bulat atau reniform
Eccentric
Kromatin
menggumpal
1-2
Banyak dengan
vakuola
Beberapa granul
azurophilic
22
CHRONIC MYELOPROLIFERATIVE DISORDER
Dikarakteristikan dengan hypercelullar Bone Marrow dengan peningkatan jumlah
erythrocyte, leukocyte, platelet, di apus darah tepi.
60 – 100 % pasien mengalami splenomegaly.
Klasifikasi MPDs:
1. Acute :
- Acute non lymphocutic Leukemia:
Acute myeloblastic leukemia
Acute promyelocyte leukemia
Acute myelomonocyte leukemia
Erythroleukemia
2. Chronic :
- Chronic myelogenous leukemia
- Idiopathic myelofibrosis
- Polycitemia vera
- Essential or idiopathic trombocytemia
The Clinical Variants of The CMPDs may share, to varying extents :
1. Affects middle – aged and older groups
2. Asymptomatic onset
3. Panhyperplasia of bone marrow
4. Extra medullary hematopoesis
5. Fibroblast proliferatin and reticulin / collagen formation in bone marrow
6. Frequent transitions between these disorders, with overlapping manifestation
7. Terminating in acute leukemia
8. Elevation of platelet count ; Giant or bizzare platelets, or both
9. Hemorrhagic and thrombotic complications
23
OTHERS :
1. CYTOGENETIC ABNORMALITIES
2. ABNORMAL P53 genes
Apoptosis induced by the P53. in the presence of altered or absent p53 apoptosis does
not occur, resulting in continued proliferation.
RELATIONSHIP BETWEEN THE VARIOUS MPDS
24
KEGANASAN HEMATOPOIETIK
→penyakit klonal yang berasal dari 1 sel di sumsum tulang atau jaringan limfoid perifer yang menyebabkan kelainan genetic
Epidemiologi
Terjadi sekitar 7% dari seluruh keganasan
Etiologi
- Keturunan- Pengaruh lingkungan
Bahan kimia Obat-obatan Radiasi Infeksi Virus Bakteri Protozoa
Keganasan hematologi terjadi karena penyimpangan genetic yang menyebabkan peningkatan aktivitasonkogen atau penurunan aktivitas gen penekan.
PRELEUKEMIA
- sejumlah abnormalitas dapatan dari sumsum tulang, yang pada sebagian pasien dapat berkembang menjadi leukemia, biasanya yang jenis AML
- nama lainnya adalah myelodisplastic syndrome atau dismielopoietik syndrome
- epidemiologi : laki-laki > wanita 1,5 : 1, terjadi pada usia >50 tahun
- ditandai dengan :1. inefektif hematopoiesis2. sitopenia (RBC, trombosit), karena kegagalan sumsum tulang3. abnormalitas kromosom4. kelainan fungsi sel darah dan prekursornya
- sign & symptomRBC ↓ : anemia (pallor, weakness, dyspnea)
Neutropenia : mudah terinfeksi, ↓ imunitas, oligoblastik leukemiaPlatelet ↓ : perdarhan dan mudah memar
Lainnya : demam tanpa infeksi, hepatosplenomegali
HEMATOLOGY MALIGNANCY
25
- potensi untuk keganasan biasanya lebih besar pada sel-sel hematopoietic, karena sel-selnya lebih rentan terhadap agen terapeutik yang toksik, ditambah selnya yang terus bereplikasi
- gambaran keganasan hematologi kegagalan hemopoietik → anemia, perdarahan, mudah terinfeksi organomegali → limfadenopati, hepatomegali, splenomegali penyakit autoimun disebabkan oleh kegagalan imunoregulasi ↑ produk tumor dan efek biokimia → ↑immunoglobulin, aktivaasi
prokoagulan Efek sistemik → demam, keringat malam Temuan laboratorium → abnormalitas pada hitung darah tepi, leukositosis,
leukoeriblastik, abnormalitas sumsum tulang Temuan radiologi → abnormalitas skeleton
LEUKEMIA
→ penyakit ganas yang progresif pada organ pembentuk darah, yang ditandai dengan perubahan proliferasi dan perkembangan leukosit serta precursornya dalam darah dan sumsum tulang (dorland)
→ produksi sel darah putih yang tidak terkontrol disebabkan oleh mutasi yang bersifat kanker pada sel mielogen, atau sel limfogen, biasanya ditandai dengan jumlah sel darah putih abnormal yang sangat meningkat dalam sirkulasi darah (gyton)
→ Suatu penyakit keganasan pada jaringan hematopoiesis yang dikarakteristikan dengan adanya pergantian elemen-elemen normal sum-sum tulang dengan sel-sel darah yang abnormal – neoplastik. (harmening)
→ Gangguan/penyakit keganasan klonal pada darah dan organ-organ pembentuk darah yang menyebabkan akumulasi sel-sel yang disfungsi dan terjadinya kehilangan regulasi pada pembelahan sel. (Mc Cance)
Klasifikasi
- Berdasarkan maturasi Acute : sel ganas imatur (stem cell, blast) Kronik: sel dominan matur
- Berdasarkan keturunan (lineage) sel Lymphoid
26
Myelod (granulocytic, monocytic, megakaryocutic, eritrositik leukemia)
Tipe Leukemia Singkatan FAB Nama Alternatif
Acute Myeloid
Acute myeloblastic leukamia
Without cytologic maturation
With minimal maturation
With maturation
Acute promyelocytic leukemia
Acute myelomonocytic leukemia
Acute monocytic leukemia
Erythroleukemia
Acute megakarioblastic leukemia
AML
APL
AMML
AMol
AEL
AmegL
M0
M1
M2
M3
M4
M5
M6
M7
Acute nonlymphoblastic (ANLL)
Hypergranular promyelocytic
Noegeli-type leukemia
Schiling type leukemia
DI Guglieima’s syndrome, erythermic myelosis
Acute Lymphoblastic
Precursor B-cell ALL
Early-Pre-B-cell ALL
Pre-B-cell ALL
B-cell ALL
T-cell ALL
ALL
L1, L2
L1, L2
L3
L1, L2
Conmmon ALL
Conmmon ALL
Burkitt’s leukemia
Chronic Myeloid
Chronic myelogenous leukemia
Chronic eosinophilic leukemia
Chronic basophilic leukemia
CML
CEL
CBL
Chronic granulocytic leukemia
27
Chronic Lymphoid
Chronic lymphocytic leukemia
B-cell CLL
T-cell CLL
Prolymphocytic leukemia
Hairy cell leukemia
Plasma cell leukemia
Sezary syndrome
CLL
PLL
HCL Leukemic reticuloendotheliosis
Multiple myeloma, leukemic phase
Mycosis fungoides, leukemic phase
Perbedaan akut dan kronik
Akut Kronis
Usia
Clinical onset
Course (untreated)
Sel-sel leukemik
Anemia
Trombositopenia
WBC
Pembesaran organ
Semua usia
Tiba-tiba (sudden)
< 6 bulan
Imatur
Mild-severe
Mild-severe
Variable
Mild
Dewasa
Insidous
2 – 6 tahun
Matur
Mild
Mild
Meningkat
Menonjol
28
ACUTE LEUKEMIAS
Etiologi Dan Faktor Resiko
Leukemia pada level-level genetic dalam beberapa kasus terlihat dihubungkan dengan
adanya mutasi dan perubahan expression dari oncogenes dan tumor suppressor gene.
Oncogenes yang mana berfungsi mengatur proliferasi (mutasi) dan differensiasi
(maturity) pada sel-sel. Keabnormalan oncogenes / tumor suppressor gene expression
disebabkan oleh translocation dan genetic fusion / mutation dalam proliferasi cellular. Host
dan faktor lingkungan dapat meningkatkan resiko dari transformation leukemic.
Host Factor
1. Heredity
Inherited (keturunan) untuk leukemia tidak terlihat walaupun pada individu sebagai
peningkatan predisposisi. Insiden meningkat dalam anggota keluarga identic pada
pasien yang kembar dengan akut leukemia, tetapi pernyataan tersebut masih
kontrofersi, hanya sebagai factor resiko dari perkembangan acute leukemia. Pada bayi
yang kembar karena sirkulasi plasenta (kemungkinan uterus terpapar).
2. Congenital Chromosomal Abnormalities
Pada acute leukemia akan terjadi peningkatan frekuensi pada pasien dengan
congenital disorder, yaitu;
Contoh:
Chromosomal fragility (Bloom’s Syndrome dan Fanconi’s Anemia).
29
Abnormal chromosom (Down Syndrome, Klinefelter’s Syndrome,
Turner’s Syndrome).
3. Immunodeficiency
Insidensi tinggi dari lymphoproliferative disease (lymphoid leukemia dan lymphoma).
Tercatat pasien dengan immunodeficiency hereditary.
Contoh:
Ataxia-Telangiectasia dan Sex-Linked Agammaglobulinemia.
4. Chronic Marrow Dysfunction
Merupakan faktor resiko pada acute leukemic transformation.
Contoh:
Myeloblastic syndrome, myeloproliferative disorder, aplastic anemia,
paroxysmal nocturnal hemoglobinuria.
Environmental Factors
1. Ionizing radiation
Leukemia dengan exposure radiasi ionizing.
Contoh:
Exposure senjata nuklir pada Hiroshima dan Nagasaki.
2. Chemicals dan drugs
Diasosiasikan dengan perkembangan dari leukemia.
Contohnya:
Pada manusia; benzene chemical toxin.
Pharmachologic agents chloramphenicol dan phenylbutazone.
Cytotoxic chemotherapeutic agents khusus alkylating drugs (leukemic
transformation) meningkat dengan penggunaan terapi radiation.
Smoking (merokok) faktor resiko (walaupun sedikit pengaruhnya)
untuk AML pada orang dewasa. Pada childhood AML dengan maternal
konsumsi alcohol selam masa kehamilan.
3. Viruses
Ada yang spesifik, yaitu;
Human T-cell Leukemia / Lymphoma Virus-1 (HTLV-1) termasuk agent
penyebab pada adult T-cell Leukemia / Lymphoma (ATL). ATL endemic;
30
South-Western Japan, Carribean Basin, Africa, South-Eastern United
States, dll.
HTLV-2 khusus Hairy-Cells Leukemia (Chronic Lymphoid Leukemia).
31
32
FAB Classification of Acute Myeloid Leukemia
a. M0 AML without cytologic maturation
Blast tidak dapat dikenali sebagai myeloid berdasarkan morphology dan
cytochemistry dan membutuhkan immunophenotyping untuk mendapatkan myeloid
antigen.
Agranular dan lack of Auer Rod.
33
Diagnosis : <3% myeloperoxidase (+), sudan black-B (+), >20% leukemic cells
expressing myeloid anigen (CD 13,14,33), dan absence of lymphoid organ.
Tidak terdapat cytogenetic abnormalities, tapi mempunyai complex karyotype
dengan abnormal chromosome 5 atau 7 dan trisomy chromosome 8 dan 13.
b. M1 AML with minimal maturation
Dominant myeloblast (>90%) dengan tanda tanda maturasi (<10% promyelocyte
atau sel-sel lain).
Diagnosis: terdapat Auer Rods, ± 3% blast reaktif terhadap sudan black atau
myeloperoxidase, mengekspresikan myeloid antigen, termasuk CD13, CD33, atau
CD14.
Auer rod: cytoplasmic inclusion that result frm an abnormal fusion of primary
granules. Appear as pink/purple staining rods/splinter shaped inclusion.
Umum pada anak-anak daripada orang dewasa.
Constitutional symptoms are common and hepatosplenomegaly.
Chemosensitive dan prognosisnya baik.
c. M2 AML with maturation
Leukemic marrow infiltrate menyeruoai M1 kecuali tanda terdapat maturasi ke atau
dibawah promyelocyte stage.
Tipe yang paling umum dari AML
Berhubungan dengan fusi gen ETO/AML1 dan dengan prognosis yang baik, ↑ rate
of remission dan relatively long median survival.
d. M3 acute premyelocytic leukemia
Leukemic iniltrate disusun oleh abnormal promyelocyte heavy granulation,
terkadang mengaburkan nukleusnya dan mengandung banyak cytoplasm.
Auer rod sering ditemukan dan beberapa sel dapat mengandung bundle atau stack of
Auer rod (faggot cell).
Nucleus dalam berbagai macam dan bentuk dan sering reniform (kidney shaped)
bilobed.
Selnya strongly positive dengan pewarnaan peroxidase dan biasanya negative pada
pewarnaan NSE.
Berhubungan dengan peningkatan insidensi DIC
Sign and symptomms : pteciae, small echymoses, heamturia dan pendaraan pada
venipuncture dan bone marrow site, dan coagulation abnormalities termasuk
34
memanjangnya prothrombin dan thrombin time, meningkatnya fibrin degradation
dan production, serts menurunnya jumlah plasma fibrinogen.
Thrombocytopenia yang cenderung lebih parah dibandingkan dengan tipe lain dari
AML.
Schisocyte evident of peripheral blood smear.
Unique feature: translocation chromosome 15 dan 17 associated with hybrigene
PML/RARα
Terdapat variantnya microagranular variant (M3M). Leukemic cell M2M
mempunyai granules yang dapat dilihat pada romanovsky stained smear. Secara
morfologis sel sel leukemic tampak monocytoid dengan prminent nuclear folding
dan abundant cytoplasm. Hamper semua nukleusnya reniform/bilobed. Granulation
is scant or absent.
e. M4 acute myelonocytic leukemia
Karakteristik: granulocytic dan monocytic differentiation.
Pada romanovsky: primary granulocytic differentiation, folded nuclei, dan moderate
to abundant cytoplasm (monocytic differentiation).
Diagnosis: peroxidase atau sudan black dan NSE peripheral blood monocyte count
> 5x109/L
Berhubungan dengan eosinophilia, biasanya ≥ 5% NEC
Large basophilic-staining granule.
Variant: M4E0, sangat berhubungan dengan abnormalitas chromosome 16 termasuk
delesi atau inverse tanjang panjang (16q), mempunyai median survival lebih lama
dari pada M4, the molecular genetic is hybrid gene CBF-β/MYH11.
f. M5
Terdapat dua variant:
M5a poorly differentiated
Dikarakteristikan dengan predominance of monoblast which large abundant
cytoplasm and distinct nuclei.
M5b well differentiated
Dikarakteristikan dengan spectrum of monocytic differentiation, termasuk
promonocyte dan monocyte. Peripheral blood smear tampak lebih banyak monocyte
daripada bone marrow smear.
35
Clinical manifestation berhubungan dengan monocyte propensity to migrate to
extramedullar site; kulit dan gusi terlibat; lymphadenopathy; spleen dan liver
enlargement; CNS involvement.
Peningkatan WBC value, median value 60x109/L.
DIC is common especially following therapy.
Abnormalities involving the long arm of chromosome 11 (11q).
g. M6 erytroleukemia
Dikarakteristikan dengan abnormal proliferation of erythroid and myeloid precursor.
Tedapat hypercellular bone marrow with marked erythroid hyperplasia.
Megalobastic changes dapat dilihat pada erythroblast bersamaan dengan gambarang
dysplastic lainnya.
Anemia, reticulocytropenia infecctive erythropoiesis.
Differential diagnosis: megaloblastic anemia from B12 deficiency, congenital
dyserytropoietic anemia, dan MDS (myelodysplastic syndrome).
h. M7 acute megakaryoblastic leukemia
Dikarakteristikan dengan neoplastric proliferation of megakaryoblast and atypical
megakaryocyte.
Morfologi: sel-sel yang kecil dengan sedikit cytoplasm, chromatin yang padat,
cytoplasmic projection, azurophilic granues resembling early granular
megakaryocyte.
Diagnosisnya dengan immunocytochemical of platelet antigen (CD1a)
Insidensi
- Leukemia di Unites States; 8-10 kasus per 100.000 individu per tahun.
- Tahun 1998; kurang lebih 28700 kasus tercatat (chronic dan acute).
- Insiden meningkat dengan umur 63 tahun (in US).
- Adults > children, dengan perbandingan 10:1.
- Male > female, dengan perbandingan 1-2:1.
Membedakan Acute Dan Chronic Leukemia
Acute Chronic
Age All ages Adults
Clinical onset Sudden Insidious
36
Course (untreated) < 6 mo 2-6 yr
Leukemic cells Immature Mature
Anemia Mild to severe Mild
Thrombocytopenia Mild to severe Mild
White blood cell count Variable Increased
Organomegaly Mild prominent
Clinical Feature
Pasien dengan acute leukemia secara klinik onset dari gejala dan tanda-tandanya
terjadi secara tiba-tiba dan hanya dalam beberapa minggu. Pasien terlihat butuh perhatian
medis, karena merasa lelah (weakness), perdarahan yang abnormal, atau gejala separti flu.
Adanya kerusakan pada bone marrow untuk memproduksi secara cukup dari jumlah
sel-sel yang normal oleh proloferasi dan akumulasi dari sel-sel leukemia dalam bone marrow.
Beberapa komplikasinya yaitu; anemia, thrombocytopenia, granulocytopenia.
Anemia fatigue, malaise, pallor.
Thrombocytopenia
- Yaitu reduction di dalam jumlah dari platelet dalam darah, akibatnya bleeding ke dalam
skin (purpura), spontaneous bruising, prolonged bleeding setelah injury. Diakibatkan
karena failure dari produksi platelet / excessive destruction dari platelets.
- Menyebabkan hemorrhagic disorder, dan bisa mengakibatkan Disseminated Intravascular
Coagulation (DIC).
- Mild mudah memar, ptechiae, mucosal bleeding. Severe GI tract, genitourinary
tract, CNS hemorrhage.
Granulocytopenia
- Yaitu reduction dari jumlah leukosit (type white cells) dalam darah.
37
- Severe karena infeksi; bakteri (staphylococcus, pseudomonas, Escherichia coli,
klebsiella), fungal (candida, aspergillus), virus (jarang terjadi).
Clinical Features Of Acute Leukemia
Pathogenesis Clinical Manifestations
Bone Marrow Failure
Anemia
Thrombocytopenia
Granulocytopenia
Fatigue, malaise, pallor
Bruising, bleeding
Fever, infections
38
Organ Infiltration
Marrow expansion
Spleen
Liver
Lymph nodes
Central nerve system
Gums, mouth
Bone or joint paint
Splenomegaly
Hepatomegaly
Lymphadenopathy
Neurologic symptoms
Gingival hypertrophy, oral lesion
Test Laboratorium:
Apus darah tepi : abnormal bervariasi sesuai subtype leukemia
Leukosit biasanya meningkat, dapat normal atau leucopenia, thrombositopeni
Pada apus darah tepi tidak selalu didapatkan sel muda leukosit, kadang-kadang sel
muda hanya didapatkan di bone marrow
Bone Marrow Smear: gambaran hiperselular yang mengandung 30-100 % sel blast,
kadang-kadang hasil aspirasi bone marrow drytap, hal ini terjadi pada keadaan:
o Bone marrow terlalu padat dengan sel-sel leukemia
o Fibrosis retikulum
o Nekrosis bone marrow
Pemeriksaan Cytochemical
Subtipe Mieloperoksidase/Sudan
Black
Kloroasetat
esterase
Esterase
nonspesifik
PAS
(periodic
Aud Schiff)
M0 - - - -
M1 + ± - -
M2 + ± - -
M3 + + - -
39
M4 + + + -
M5a - - + -
M5b - - + -
M6 + - ± +
M7 - ± ± +
Abnormalitas Kromosom Gambaran Morfologi
Trisomi 8 variabel
Monosomi 7 M2, M4, M5 M1, M3
Monosomi 5, delesi (5q) M2, M1
T (8;21)(q22;q22) M2, M4
T (15;17) (q21;q21) M3
T (9;11) (p22;q23 M2, M4, M5
Delesi (11) (q22-23) M2, M4, M5
Inversi (16) (p13;q22)delesi (16q) M4Eo, M5 M1
T (6;9) (p23;q34) M1, M2, M4
T (9;22) (q34;q11) M1
Evaluasi Lab Acute Leukemia
CBC
Platelet count
WBC diff count
40
Peripheral blood smear : blast atau sel imatur
Bone marrow ubtuk klasifikasi leukemia dari morfologi dan cytochemistry criteria
Kriteria WHO : minimum blast count adalah 20% dari darah perifer atau bone
marrow. Kriteria FAB : min.30%
Evaluasi morfologi :
Romanowsky (wright-giemsa)
Untuk klasifikasi apakah AML atau ALL
Auer rods : inklusi sitoplasmik akibat abnormal fusi dari granul primer dan
merupakan sifat khusus dari proses myeloproliferative -> AML
Pada pewarnaan tampak seperti pink atau purple staining
rods atau splinter inklusi
Feature AML ALL
Blast size Larger,uniform variable
Nuclear chromatin Finely dispersed Coarse to fine
Nucleoli 1-4,prominent Absent/1-2
Cytoplasm Abundant,fine granule Scant,coarse granule
Auer rod 60-70% cases Not present
Cytochemistry
Menggunakan special stain untuk mengidentifikasi komponen kimia dari sel
seperti enzim atau lipid
Untuk klasifikasi akut leukemia
Ada 5 pewarnaan :
Staining Site of act Cell stained (+) (-)
Myeloperoxidase Primary
granule
Late
myeloblast,granulocyte
AML ALL
Sudan Black B fosfolipid Late
myeloblast,granulocyte
AML ALL
Specific esterase sitoplasma Neutrophil
granulocyte,mast cell
AML ALL
Nonspecific
esterase
sitoplasma monocyte monocyte myeloblast
41
Perodic acid
schiff
glikogen Lymphocyte,
granulocye,
megakaryocyte
erythroleukemia
Immunologic marker study
Untuk diagnosis dan klasifikasi acute leukemia. Antibodi mendeteksi marker yang
berhubungan dengan cell lineage (lymphoid vs myeloid) dan stage maturasi
- Cell surface marker
Protein pada membran sel yang dpat dideteksi menggunakan flowcytometr dan
imunochemistry,tiap stage maturasi berbeda protein yang diekspresikannya
- Cytoplasmic marker
Cell marker studies can also be directed at cytoplasmic antigen
ALL :
T cell : cytoplasmic CD3
B cell : cytoplasmic CD22,CD79
AML :
CD13,CD33
- Terminal deoxynucleotidyl transferase (TdT)
Enzim nuklear unik (DNA polymerase) yang ada pada stem cell dan prekursor
B- dan T- lymphoid cell.
- Cytogenetics
Untuk diagnosis , subklasifikasi,prognosis,terapi yang tepat dan monitor efek
terapi. Contoh :
Abnormalitas kromosom : t (6;9)
Associated disorder : AML(M2) dan AMML (M4)
Interpretasi Bone marrow dan peripheral blood berdasar selularitas dan M:E
ratio
Selularitas :
42
Ratio sel nucleated hematopoietic terhadap sel lemak. Pada orang dewasa
normalnya 50%(±)
M:E ratio :
Pada orang dewasa dengan selularitas 50% ,sekitar 30-40% adalah
granulopoesis dan 10-15% eritropoesis dengan rata-rata M:E ratio adalah 4:1.
MANAGEMENT AML
2 principle objective:
a. Eradicate leukemic cell mass
b. Give supportive care
Tedapat 3 bentuk antileukemic therapy
1. Cytoreduction chemotherapy
Mainstay treatment
MOA cytotoxic chemotherapeutic: poison deviding cell by blocking DNA or
RNA synthesis.
Kombinasi dari beberapa obat dengan MOA yang berbeda diperlukan untuk
mengatasi leukemic cell drug resistance. Misalnya kombinasi antara
prednisone, vincristine, asparaginase untuk ALL anak-anak atau kombinasi
cytarabine dan daunorobinase untuk AML.
Obatnya diberikan dengan dosis substantial marrow toxicity.
Komplikasi: marrow hypoplasia dan cytopeia.
Untuk mengatasi komplikasi dapat diberikan hematopoietic groeth factor
granulocyte-macrophage ayau monocyte colony stimulating factor (GM-CSF)
atau granulocyte clony stimulating factor (G-CSF) improve the status of
supportive care pada pasien.
2. Radiotherapy
Merupakn terapi tambahan (adjuvant) untuk chemotherapy pasien yang
mempunyai local tissue involvement dan CNS prophylaxis.
3. bone marrow transplantation
43
allogenic bone marrow transplantation important treatment modality.
Bone marrow pasien dieradikasi secara lengkap oleh intensive chemotherapy
atau total body radiation.
Donor bone marrow diambil dari HLA compatible donor.
Donor cell dipersiapkan dan di infuskan ke pasien secra intravena.
Donor cells travel to the recipient “empty” marrow engaft (3-4 weeks)
multiply repopulate.
Hamatologic value akan kembali normal setelah 2-3 bulan.
Komplikasi: infeksi, hemorrhage, dan graft-versus-host disease.
Supportive care:
Tranfusi komponen darah, antibiotik, atau antijamur.
Dekontaminasi usus dengan kontimoksazol 2x3 atau siprofloxacin 2x500mg.
Alopurinol 300 mg/hari
Hentikan haid atau mencegah haid yang akan datang dengan linestral (endometri)
1-3x1 tablet.
Pemberian growth factor.
Fase pengobatan:
a. Induction therapy to attain a complete remission by decrease amount of leukemic cell
to an undetectable level.
b. Post remission to eliminate any residual undetectable disease and active cure.
Induksi Remisi:
Gold standar : regimen 3-7
Kombinasi :anrasiklin 3 hari + sitarabin 7 hari
Pada hari ke 14 dilakukan pemeriksaan sumsum tulang
Bila terjadi remisi parsial, diberikan terapi induksi dengan dosis yang sama
Alternatif terapi induksi remisi
Idorubisin 12 mg/mg/m2/hari bolus IV selama 3 hari, sitarabin 200mg/m2/hari
infus selama 7 hari
Siklofos 600mg/m2/hari bolus LU selama 1 hari, Eloposide 100mg/m2/hari,
infus 30 menit selama 3 hari
Terapi Post Remisi
44
Terapi diberikan untuk mempertahankan remisi, pilihan terapi:
1. terapi konsolidasi konvensional
diberikan sitarabin dosis tinggi dengan atau tanpa antarasiklin, sebanyak 1-6
siklus
daunorubin 45-60 mg/m2 bolus LU selama 2 hari sitarabin 200 mg/m2/hari
infus kontinu diberikan pada minggu ke-4, dilanjutkan sebanyak 2 siklus
setiap 4 minggu (regimen 2-5)
2. terapi Intensifikasi
diberikan kemoterapi dengan dosis lebih tinggi dari dosis terapi induksi
sitarabin 2mg/m2/infus 10 menit tiap 12 jam selama hari, Daunorubisin 45
mg/m2/hari bolus LU selama 3 hari
3. transplantasi sumsum tulang
Aloganik dilakukan pada penderita muda dengan donor yang cocok pada
remisi komplit pertama
Autologous menggunakan sumsum tulang penderita yang diinfuskan
kembali
o Kerugian: tidak adanya efek imunologis graft-versus-leukimia yang
mempunyai efek antileukemia dan adanya kemungkinan reinfus sel I
leukemia
4. terapi relaps atau refraktor
Mitosabtron 10mg/m2/hari, infus 30 menit selama 5 hari, Etoposide 100
mg/m2/hari, infus 30 menit pisahkan pemberian dengan 12 jam selama 5 hari
45
46
Prognosis AML
47
48
Leukemia Limfoblastik Akut
Definisi
LLA Adalah keganasan klonal dari sel-sel prekusor limfoid. Lebih dari 80% kasus, Sel-sel ganas
berasal dari limfosit B dan sisanya merupakan leukemia sel T.
Epidemiologi
Insidensi LLA = 1/60000 orang pertahun, dengan 75% pasien kurang dari 15 th.
Insidensi puncaknya 3-5 tahun.
Laki-laki lebih sering dari pada perempuan
Saudara kandung dari pasien LLA mempunyai resiko 4 kali lebih besar untuk
berkembang jadi LLA, sedangkan kembar monozigot dari pasien LLA mempunyai
resiko 20% untuk berkembang jadi LLA.
Etiologi
Penyebab LLA pada orang dewasa sebagian besar tidak diketahui.
Beberapa faktor lingkungan dan kondisi klinis yang berhubungan dengan LLA:
1. Radiasi ionic
2. Paparan dengan benzene kadar tinggi dapat menyebabkan aplasia sumsum tulang,
kerusakan kromosom dan leukemia
3. Meroko dapat sedikit menyebabkan resiko LLA pada usia diatas 60 tahun.
4. Obat kemoterapi
5. Infeksi virus Epstein barr berhubungan kuat dengan LLA
6. Pasien dengan syndrome down dan wiskott-aldrich punya resiko ya ng meningkat
untuk jadi LLA
Klasifikasi
1. Klasifikasi Imunologic
Precrusor B-Acut lymphoblastic leukemia (ALL) 70% : Common ALL (50%), null
ALL, Pre-B ALL
T-ALL (25%)
B-ALL (5%)
2. Klasifikasi morfologi the French-American-Britis (FAB)
49
L1 = Sel blas berukuran kecil seragam dengan dengan sedikit sitoplasma dan
nucleoli yang tidak jelas.
L2 = Sel blas berukuran besar heterogen dengan nucleoli yang jelas dan rasio inti
sitoplasma yang rendah.
L3 = Sel blas dengan dengan sitoplasma bervakuola dan basofilik.
Patgen :
Genetik syndrom Faktor lingkungan
Mutasi faktor transkripsi, delesi tumor supresor gen , hypermetilasi tumor supresor gen
Poliferasi lymphoblast meningkat
Ekspansi klonal di sumsum tulang Infiltrasi ekstramedular
Menekan hematopoesis Mata, liver, spleen, lymph node, tulang, scotum
Eritrosit turun trombocytopeni neutropeni
Anemia ekimosis petechiae
Fatigue, lethargi
Gambaran Klinis :
Anemia : mudah lelah, lethargi, pusing, sesak nyeri dada.
Anoreksia
Nyeri tulang dan sendi
Demam, banyak berkeringat (gejala hipermetabolisme)
Infeksi mulut, Saluran nafas atas dan bawah, selulitis/sepsis. 50
Perdarahan kulit (Petechiae, atraumatic ecchymosis), perdarahan gusi, hematuria.
Hepatomegali
Splenomegali
Limfadenopati, Masa di mediastinum
Keterlibatan organ lain : testis, Retina, Kulit, Pleura, Perikardium, Tonsil.
Gambaranan Laboratorium
Beberapa pemeriksaan Lab diperlukan untuk konfirmasi diagnostic LLA, KLasifikasi
prognostic dan perencanaan terapi yang tepat :
1. Hitung daraha lengkap (Complat blood count) dan apus darah tepi.
2. Aspirasi dan biopsi sumsum tulang
3. Sitokimia
4. Imunofenotip (dengan sitometer arus/Flow cytometry)
5. Sitogenik
6. Biological molecular
Pendekatan Diagnostic
Lakukan anamnesa
Pemeriksaan fisik
Pemeriksaan Laboratorium : Hitung darah lengkap, apus darah tepi, Pemeriksaan
koagulasi, kadar fibrinogen, kimia darah, golongan darah ABO dan Rh, Penentuan
HLA.
Fototorak atau computed tomography
Fungsi lumbal
Aspirasi dan biopsy susum tulang
Diagnostic Banding
Limfositosis, Limfadenopati, Hepatosplenomegali dan hepatosplenomegali yang
berhubungan dengan infeksi virus dan limfoma
Anemia aplastic
Sebelum Terapi
1. Metabolik
51
Hiperurisemia, hiperpospatemia dan hipokalsemia sekunder dapat terjadi pada
pasien dengan jumlah sel leukosit yang sangat banyak.
Hal ini memerlukan hidrasi intravena, alkalinisasi urin dan pemberian alpurinol
untuk mencegah akumulasi asam urat.
2. Infeksi
Selain mielosupresi, terapi LLA dapat menekan imunitas selular sehingga ada yang
memberikan pencegahan terhadap infeksi virus herpes dan pneumonitys carinii
3. Hematologic
Transfusi sel darah merah harus dihindari pada pasien hiperleukositosis karena
dapat meningkatkan secara mendadak viskositas darah dan mempresipitasi
leukositosis.
Pada keadaan hiperleukositosis (leukosit > 100.000 / mm3) dilakukan leukofresin
atau pemberian prednisone selama 7 hari atau vinkristin sebelum terapi induksi
remis dimulai.
Terapi
Keberhasilan terapil LLA : control sumsum tulang dan penyakit sistemikntya, juga
terapi atau pencegahan SSP.
Lama terapi bervariasi (1,5-3 tahun)
Dibagi menjadi :
1. Induksi Remis
2. Intensifikasi / Kosolidasi
3. Profilaksis susunan saraf pusat (ssp)
4. Pemeliharaan jangka panjang
1. Terapi induksi remis
Tujuannya adalah mencapai remis komplit hematologic yaitu eradikasi sel leukemia
yang dapat dideteksi secara morfologi dalam darah dan sumsum tulang dan
kembalinya hematopoiesis normal.
2. Terapi Intensifikasi / Konsolidasi
Setelah tercapainya remis komplit segera dilakukan konsolidasi tujuannya untuk
mengeliminasi sel leukemia residual untuk mencegah relaps dan juga timbulnya sel
yang resisten obat.
52
3. Profilaksis SSP
Sekitar 50%-70% Pasien tidak terapi tidak mengalami relaps pada SSP.
Profilaksis SSP dapat terjadi dari kombinasi kemloterapi intratekal, radiasi cranial
dan pembeian sistemik obat yang mempunyai bioavaliabilitas SSP yang tinggi
seperti metrotreksat dosis tinggi dan sitarbin dosis tinggi.
4. Pemeliharaan jangka panjang
Terapi ini terdiri dari 6-merkaptopurin tiap hari dan metrotreksa seminggu sekali
selama 2-3 tahun.
Modifikasi dosis
Vinkristin 1 mg bila bilirubin > 2 mg %
Doksorubisin : Dosis diturunkan 25% Bila bilirubin 2-3 mg%, 50% Bila bilirubin 3-
4%, 75% Bila bilirubin > 4 mg%
Metotreksat : dosis diturunkan 25% bila kreatinin 1,5-2 mg%, 50% bila kreatinin >
2mg%
Prognosis
LLA dewasa tidak sembuh dengan kemoterapi saja dan hanya 30% yang dapat
bertahan hidup lama. Harapan sembuh tergantung dari terapi yang lebih intensif.
Pasien yang semuh dengan kemoterapi adalah anak usia 15-20 tahun
CHRONIC MYELOGENOUS LEUKEMIA
Definisi
53
Suatu chronic myeloproliferative disorder yang dikarakteristikan oleh peningkatan
granulosit di peripheral blood yaitu neutrophil immature, eosinophilia dan basophilia. Serta
adanya granulocytic hyperplasia pada bone marrow.
Etiologi
Etiologi dari >95% kasus CML tidak diketahui.
Hal yang meningkatkan resiko :
- Exposure ionizing radiation
- Cytotoxic Drugs
- Biologically Active Chemical
Bukan merupakan suatu inherited disease tetapi lebih ke arah acquired.
Epidemiologi
Insidensi : 1,6 kasus / 1000 populasi
Male : female = 4 : 1
Median Age, sekitar umur 45 dan 55 tahun
12% - 30% pasien berumur > 60 tahun
Gambaran Klinis
Dapat asymptomatic dan symptomatic
Ketika symptomatic :
- General malaise
- Fullness pada upper abdomen
- Kehilangan nafsu makan
- Berkeringat malam dan BB turun
- Sakit-sakitan
- Gejala-gejala anemia
- Later stage : pruritus, diare, peptic ulcer
Hasil PE :
- Minimal to moderate splenomegaly
- Hepatomegaly
CML dikarakteristikan melalui 3 phase :
1. Chronic Phase
54
o 85% pasien
o Progresinya tetap
o Masih berespon terhadap chemotherapy
2. Accelerated Phase
Gejalanya :
o Unexplained fever
o Significant Weight Loss
o Progressive Leukocytosis
o Worsening Splenomegaly
o Bone and Joint pain
o Bleeding
o Thrombosis
o Infeksi
3. Blast Phase
Konversi CML ke bentuk aggressive dari acute leukemia yang sulit untuk
disembuhkan.
Pathogenesis
Terjadi reciprocal translocation pada kromosom 9 dan kromosom 22
Ph chromosome
Head to tail fusion BCR gene pada kromosom 22 dengan ABL gene pada kromosom 9
BCR-ABL gene
Menghasilkan 210-kDA protein dengan aktivitas tyrosin kinase ( p210BCR-ABL )
Efek BCR-ABL gene fusion :
- Peningkatan kapasitas proliferasi
- Penundaan maturasi
- Kurangnya responsiveness terhadap regulator normal pertumbuhan
- Mencegah apoptosis55
- Defective adhesion ke bone marrow stromal component sehingga
pelepasan bentuk immature ke blood stream terjadi lebih awal.
Laboratory Finding
Peripheral Blood
- Neutrophilic Leucocytosis dengan bentuk immature
- Basophilia / Eosinophilia
- Thrombocytosis
- Anemia
- Blast ( <10% ) pada chronic phase
- LAP score
- LDH ↑
- Uric acid ↑
- Vitamin B12 ↑
Bone Marrow
- Granulocytic hyperplasia
- Blast <10% pada chronic phase
- Megakaryocyte ↑
- Myelofibrosis ( mild/moderate )
- Monocyte < 3%
Genetic Studies
- Ph chromosome + ( 90-95%) melalui rourine cytogenetic
- BCR-ABL + ( > 95% ) melalui FISH atau RT-PCR
Treatment
Interpheron Alpha + Low Dose Cytarabine
Berefek adanya complete hematologic response dan mayor cytogenetic remission
sehingga survivalnya tinggi dan waktu ke arah blast phase memanjang.
Imanitib Mesylate ( Gleevec )
- Merupakan first line treatment
56
- MOA : menghambat aktivitas mutan tirosin kinase pada BCR-ABL fusion gene
- Mengobati seluruh phase CML
- Bila terjadi resistensi imanitib, digunakan Dasatinib ( kinase receptor inhibitor )
Bone Marrow Transplantation
- Efektif jika dilakukan pada awal penyakit atau pada chronic phase
- Long time survival 78%
Prognosis
Prognosis pada tiap phase berbeda-beda
SIstem untuk memprediksi prognosis CML : Sokol Score
Sokol Score ini dihitung dari :
- Umur
- Ukuran Spleen Hasilnya dikelompokkan ke dalam 3 survival group :
- Jumlah Platelet 2,5 tahun, 3,5 tahun dan 4,5 tahun.
- Jumlah Blast
Differential Diagnosis
1. Reactive Granulocyte Leukocytosis/ Leukemoid Reaction
- LAP score ↑
- Ph chromosome -
- Tidak ditemukan basophilia dan eosinophilia
2. Jenis-jenis CMPDs lainnya
- Idiophatic Myelofibrosis : LAP Score
- Polycythemia Vera : LAP score ↑
3. Chronic Neutrophilic Leukemia
- Neutrophilic Hyperplasia Bone Marrow
- Tidak ditemukan basophilia dan eosinophilia
- Ph chromosome –
- LAP score ↑
4. Chronic Eosinophilic Leukemia
57
- Peningkatan eosinophil > 1500/mikroliter di peripheral blood
- Ph chromosome –
- Blast < 20% di darah dan bone marrow
5. Atypical Chronic Myeloid Leukemia
Lack of Ph chromosome dan BCR-ABL gene.
Chronic Lymphocytic Lymphoma
Merupakan suatu neoplasia yang dikarakteristikan dengan akumulasi monoclonal populasi CD5 + B lymhocyte di darah, bone marrow dan jaringan lymphoid.
Faktor resiko :
a. Usia > 67 tahunb. Pria > wanita c. B cell > T cell d. Terpapar zat karsinogenik, peptisida, sinar matahari
Etiologi :
Abnormal kromosom 12, 11,13, 6, dan 17
Tanda dan Gejala :
a. 25 % asimtomatik b. Fatigue, malaise, weight lossc. Reccurent infeksid. Bleeding dan anemia e. Lymphadenopathyf. Spleno dan Hepatomegalyg. Extranodular ( Lung parencyma, pleura, GI ulceration, malabsopsi )
Patgen
Abnormal kromosom 12,13,11,6 & 7
Peningkatan Bcl 2
58
Poliferasi sel β meningkat
Terjadi akumulasi, long live, dan poorly functional lymphocyte
Kegagalan aktivitas imunologi Bone marrow replacement Splenomegaly Infiltrasi of lymph node
Infeksi Autoimun phenomenon Hypersplenism Massive adenopathy
Autoimun hemolitic anemia anemia, trombocytopenia, neutropenia
Diagnosis
a. Monoclonal lymphocytosis b. Scanty c. Bluish sytoplasma d. RBC normocrom normocytice. Trombocitopenia f. Marrow finding : Infiltrasi leukemic lymphocytic g. Lymphoid finding : Diffuse infiltration of small lymphocyte h. Imunologic: Surface imunoglobulin
DD
a. Infeksi Toxoplasma Gondii b. Sub akut CLL c. Hairy cell leukimia
Terapy
a. Indikasi terapy : anemia, trombocytopenia, painfull spleen,symtomatic lymphadenopathy
b. Teurapetic agent : Deoxyadenosine analogue ( fluradabine, cladribine, pentosantin)c. Alkaliting agent : Clorambucil, bendamustine, cyclophospamide, alemtuzumad,
rituximab d. Glukokortikoid : Prednisone e. Splenectomy
59
f. Therapy radiasi
Prognosis
a. 5 years survival rate < 50 % b. 10 years survival rate 30 %
60
PATMEK
Mrs. Amelia (35 th)
Enviromental factor Inherited Condition
(radiation, benzena,smoke, (down-turner syndrome, sibling
Alcalyting agent, cytotoxic drug) with AML)
Chromosomal translocation (CBF-beta & AML I)
Oncogen mutation (RAR, HOX family, MLL)
(FES, FOS, GATA-1, MPL)
Abnormal transcription dan translation
Mutant protein
Hematopoietic alteration
Erythropoiesis Thrombocytopoiesis Granulopoiesis alteration
RBC ↓ platelet ↓ proliferasi-msturasi ↑
O2 dan energi disirkulasi ↓ thrombocytopenia neutrofil mature ↓
Pale fatigue pale early bleeding ginggiva sistem imun↓
Conjungtivas dan extrimity mudah terinfeksi
Kompensasi organ lain spontaneous ginggival fever
Dypsnea on liver&spleen bleeding dan purpura
Exertion extramedullary extrimity
Erythropoiesis
Liver&spleen
Enlargement
61
BHP
- Jelaskan tentang penyakit yang dideritanya
- Jelaskan tentang terapi dan efek samping
- Menyarankan mengikuti kelompok konseling
IIMC
“janganlah kamu berusaha lemah dan janganlah (pula) kamu bersedih hati. Padahal kamulah orang-orang yang paling tinggi derajatnya. Jika kamu orang-orang yang beriman”
(Q.S Al-Imran ; 139)
62