la voie notch dans la différenciation intestinale
DESCRIPTION
La voie Notch dans la différenciation intestinale. 14 avril 2006. Signalisation Notch. Lorsque notch (1-4) intéragit avec son ligand (Delta-1-4 ou Jagged-1-2): Clivage de la partie intracellulaire de notch (Notch IntraCellular Domain), translocation dans le noyau - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
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La voie Notch dans la différenciation intestinale
14 avril 2006
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Signalisation Notch
• Lorsque notch (1-4) intéragit avec son ligand (Delta-1-4 ou Jagged-1-2):
• Clivage de la partie intracellulaire de notch (Notch IntraCellular Domain), translocation dans le noyau
• Activation de la transcription de gènes
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Notch et différenciation
• Notch est impliqué du devenir des cellules lors du développement
• Math-1, Hes-1, ngn3 sont des cibles de la signalisation notch et sont impliqués dans la différenciation
• Surexpression de NICD dans des souris transgéniques entraîne blocage de la différenciation des cellules secretrices.
• La signalisation notch est essentielle dans les cryptes pour maintenir l’etat indifférencié et prolifératif des cellules progénitrices.
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Notch signals control the fate of immature progenitor cells in the intestine
Fre et al.
Nature (2005) 435; 964-968
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introduction
• Les signaux via Notch sont impliqués dans le développement de nombreux types cellulaires (cellules nerveuses).
• La modulation de ces signaux peuvent donc affecter la différenciation, la prolifération, l’apoptose des cellules. Notch est un inhibiteur de la différenciation de nombreux types cellulaires
• Hes-1, math-1, ngn3 modulent la différenciation. Ces facteurs sont contrôlés par Notch
• Rôle du signal Notch dans la différenciation et la prolifération des cellules précurseur dans l’intestin
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stratégie
• Création de souris transgéniques
• Expression d’une forme constitutivement active de Notch.
• Utilisation du promoteur de la villine: la forme constutivement active de la villine est présente dans toutes les cellules intestinales y compris dans les cellules souches.
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Effet sur la différenciation(cellules en gobelet)
• Coloration au bleu cyan
WT Notch
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Effet sur la différenciation(cellules endocrine)
• Marquage de la chromogranine
(Marqueur général des cellules endocrines)
WT Notch
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conclusion
• L’expression de Notch entraîne la déplétion de cellules en goblet et des cellules enteroendocrines
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Notch et cryptdine
wtNotch
L’expression constitutive de Notch inhibe l’expression de cryptdine et donc la différenciation des cellules de Paneth
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Notch et facteurs de transcription
wtNotch
L’expression constitutive de Notch entraîne: la surexpression de Hes-1, la sous-expression de Math-1 et la sous-expression de Ngn3
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Notch et Hes-1localisation de Hes-1
• Notch augmente la concentration nucléaire de hes-1wt
notch
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conclusion
• La surexpression de notch entraîne la depletion des cellules secretrices en modulant l’expression des facteurs de transcription.
ngn3
Notch
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Statut d’autres facteurs de transcription regulés par notch
• Hes5, Hey-1…
• Pas d’effet de notch sur ces facteurs
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Effet de notch sur la prolifération
• Selon le contexte cellulaire, la signalisation Notch peut influencer la prolifération cellulaire.
• Qu’en est il dans l’intestin?
Ki67
wt Notch
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Effet de notch sur la prolifération
Brdu (marquage 30’ sacrifice 24 heures après)
wt Notch
Notch augmente le nombre de cellules qui prolifèrent(Extension du compartiment de prolifération) Pourquoi en Wt y a t’il des cellules Brdu + dans la villosité)
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Notch et morphologie
wt
Notch
Notch diminue le nombre de microvillosités au niveau du domaine apical
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WT
Notch
Microvillosités moins uniformes et moins rigidesRessemble a des cellules immatures, faiblement différenciées
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conclusions
• La signalisation Notch semble importante dans l’intestin et particulièrement dans les cryptes.
• Notch empeche la différenciation en modulant l’expression de Hes-1, ngn3,…
• Elle maintient l’etat indifférencié et prolifératif des cellules des cryptes
• Interrelations avec la voie wnt? Non dans ce systeme.. Ne module pas le taux d’expression de TCF-4
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La différenciation intestinale
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Devenir d'une cellule souche
Auto-renouvellementCellule souche
Spécification(absorption ou secretion?)
Tris(rester dans les cryptes ou migrer?)
Différenciation
MORT
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Différenciation et microenvironnement
Matriceextracellulaire
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Spécificationimplication de math-1 et de hes1
Cellules absorbantesentérocytes
Cellules secretrices
Notch
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LE TRI
Rester dans les cryptes(cellules de paneth)
Migrer
Hes-1EphB
+Wnt
+
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Différenciation des entérocytesrôle des cki
1/ accumulation de P21: inhibition de la prolifération2/ expression de p27: induction de la différenciation
Notch
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Différenciation des entérocytesrôle des isoformes de laminine
Ln 5 et 10
Ln 1 (induction de la différenciation)Via l’induction de genes homeotiquesCdx-2
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Différenciation des entérocytesjonctions intercellulaires
La E-cadherine participe au processus de différenciationMais son rôle ne semble pas prépondérant
Elle participe à l’anoïkis
Mais les interactions cellulaires participent à la différenciation (tris des cellules de paneth par EpbB, )
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Différenciation des cellules secretricescellules enteroendocrines
ngn3
Notch
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Différenciation des cellules secretricescellules de Paneth
Hes1 a un effet inhibiteursur la différenciation des cellules de Paneth
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Tri des cellules de Paneth
• Fz5 activerait la voie wnt , qui activerait l’expression de eph B qui permet le positionnement des cellules de paneth dans les cryptes.
Fz5
ephB
Positionnement dans les cryptes
Fz6: rôle dans le tris des autres cellules???
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Et dans les autres tissus?
• La situation est aussi complexe que dans l’intestin.
• Différentes séquences (specification, tris parfois, differenciation,…)
• La différencatiation est aussi multifactorielle
• Certaines voies vue sur l’intestin sont aussi présentes dans les autres tissus.
ex: la laminine induit la differenciation des cellules mammaires
(activation de STAT-4)
Notch module la différenciation d’autres tissus…
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Et dans les autres tissus?
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LicenceDe
Biologie cellulaire
Bonne Chance!!!!!!!!!!!!