la 5-aza ha modificato la prognosipct vs 376 pazienti di studio di fase 3 sopravvivenza mediana 22...

LA5-AZAHAMODIFICATOLAPROGNOSI?LA5-AZAHAMODIFICATOLAPROGNOSI?

MariaTeresaVosoMariaTeresaVosoIstitutodiEmatologiaIstitutodiEmatologia

UniversitaUniversita’’CattolicaS.CuoreCattolicaS.CuoreRomaRoma

Bologna,18Aprile2009Bologna,18Aprile2009

Sopravvivenza Globale in BSC nelle MDSSopravvivenza Globale in BSC nelle MDS(n = 2500 pz Dusseldorf Registry)(n = 2500 pz Dusseldorf Registry)

Nachtkampetal,LeukResearch2009

Analisimatched-pairAnalisimatched-pair

Talidomide Valproato

LD-AraC PCT

ATG

BMT

DEFINIZIONEDIEND-POINTSNELLEMDSDEFINIZIONEDIEND-POINTSNELLEMDS

Remissionecompleta?Parziale?

Indipendenzatrasfusionale?

Trasformazioneleucemica?

Sopravvivenza?

Qualita’dellavita?

JClinOncol2006

5-AZA: PERCENTUALI DI RISPOSTA5-AZA: PERCENTUALI DI RISPOSTA

SOPRAVVIVENZA GLOBALESOPRAVVIVENZA GLOBALE

44 mth27 mth18 mths13 mths

SilvermanL,etal.JClinOncol2002.

TimetoAMLTransformation

P=.001P=.001

Probabilityof

Probabilityof

RemainingEvent-Free

RemainingEvent-Free

0.00.0

0.20.2

0.40.4

0.60.6

0.80.8

1.01.0

00 66 1212 1818 2424 3030 3636 4242 4848 5454

AzacitidineAzacitidineSupportiveCareSupportiveCare

MonthsMonths

++++++++

++

++++

++++++ ++ ++ ++++

++++++

++++

++++++++++++

++

++++ ++++++ ++++++++++

++++++++

++++++++++

+++++++++

+++++

p=0.007


SilvermanL,etal.JClinOncol2006

Indipendenza TrasfusionaleIndipendenza Trasfusionalen, % dei pz TI

Azacitidine:DurationofResponse

Median15months


Multicenter,Randomized,Open-Label,Multicenter,Randomized,Open-Label,Parallel-GroupStudyParallel-GroupStudy

AzacitidineSurvivalTrial

PatientRandomizedintoStudyN=354

StandardofCareOptionsconsistof:1. BestSupportiveCare2. LowdoseAraC3. StandardChemotherapy

Azacitidine75mg/m2x7daysevery28days

PatientPopulation:RAEB,RAEB-TorCMMoL*IPSSscoreINT-2orHigh

*Requiresminimumof10%blasts

Minimum12monthtreatment&follow-up

FenauxP.,etal.LancetOncology2009


PERCENTUALI DI RISPOSTAPERCENTUALI DI RISPOSTA


SOPRAVVIVENZA GLOBALESOPRAVVIVENZA GLOBALE

OverallSurvival

TimetoAML

OS Analyses per IPSS Cytogenetic Group

Group % (n/N)Pts

AZAMedian

(Months)

CCRMedian

(Months)HR

(95%CI) Log-rank p

Good 46(166/358)

Notreached 17.1 0.61 (0.39,

0.96) 0.030

Intermediate 21(76/358) 26.3 17.0 0.43 (0.21,

0.88) 0.017

Poor 28(100/358) 17.2 6.0 0.52 (0.32,

0.87) 0.011



EFFETTI COLLATERALIEFFETTI COLLATERALI

QUALITAQUALITA’’ DELLA VITA DELLA VITA(dopo crossing-over)(dopo crossing-over)

KornblithAetal.JClinOncol2002

AzacitidineSchedulesAzacitidineSchedulesN=151Pazienti,N=151Pazienti,

RA,RARS,CMML<5%blasts:63%RA,RARS,CMML<5%blasts:63%RAEB:30%RAEB:30%

LyonsR.M.etal,JClinOncol2009

75 mg/m75 mg/m2 7days 7days 75 mg/m75 mg/m2 2 5days5days50 mg/m50 mg/m2 2 10 days10 days

TEMPO ALLA RISPOSTATEMPO ALLA RISPOSTA

75 mg/m75 mg/m2 7days 7days 75 mg/m75 mg/m2 2 5days5days


Durata TI Durata TI 473 days473 days 387 days 387 days not reachednot reached

50 mg/m50 mg/m2 2 10 days10 days

EVENTI AVVERSIEVENTI AVVERSI


SAE ematologici durante i cicli 1 e 2, rari dopo SAE ematologici durante i cicli 1 e 2, rari dopo Interruzione del trattamento nel 22%, 21% e 14% Interruzione del trattamento nel 22%, 21% e 14% SAE piu SAE piu’’ frequenti (>3%): anemia: 7, neutropenia febbrile: 9, frequenti (>3%): anemia: 7, neutropenia febbrile: 9,

scompenso cardiaco: 5, polmonite: 6 pz. scompenso cardiaco: 5, polmonite: 6 pz.

75 mg/m75 mg/m2 7days 7days 50 mg/m50 mg/m2 2 10days10days 75 mg/m75 mg/m2 2 5days5days

Decitabina 45 mg/mDecitabina 45 mg/m22 3 days 3 daysn = 170 ptsn = 170 pts

p= 0.16 p= 0.028

Kantarijanetal,Cancer2006

Dati confermati anche su analisi matched-control: 115 pts trattati conPCT vs 376 pazienti di studio di fase 3

Sopravvivenza mediana 22 mesi per DAC, vs 12 mesi per PCT

Sopravvivenza a 2 anni: 47% per DAC, vs 24% per PCT (P < .001).Kantarijanetal,Cancer2007

FATTORI PREDITTIVI DI RISPOSTA FATTORI PREDITTIVI DI RISPOSTA

AnomaliecitogenetichespecificheAnomaliecitogenetichespecifiche

Rajetal,Leukemia2007


AnomaliecitogenetichespecificheAnomaliecitogenetichespecifiche

•Su34pazienticonMDS/AML,lametilazionebasaledelle45CpGs(n=17)eramediamente12.2%dopoVidaza:13.3%(p=0.77)

Metilazionedip15(CDKN2B)Metilazionedip15(CDKN2B)

Rajetal,Leukemia2007

• 49AML+4MDS– Azacitidina75mg/m2s.c.,gg1-7– AcidoValproico50,62.5e75mg/kgperos,gg1-7– Acidoretinoico45mg/m2peros,gg3-7

• Rispostamedianadopo1ciclo,soprattuttoalladoseVPA50• Rispostacitogenetica:36%ofpatients• CReCRpin12e3pazienti• Rispostamidollarein7pazienti• Rispostaglobale:42%.

Sorianoetal,Blood2007

METILAZIONEGLOBALEMETILAZIONEGLOBALE

Su53,lametilazioneglobale,misuratamedianteilLINEbisulfitepyrosequencingassaysiriducevaalgiorno+7,nonc’eratuttaviacorrelazioneconlarispostaematologica

ESPRESSIONEdiESPRESSIONEdi

p15ep21p15ep21

Sorianoetal,Blood2007

Kantarijanetal,Cancer2007

115pazienticonMDStrattaticonDecitabina100mg/m2secondo3schemi

FATTORIPREDITTIVIDIRC:FATTORIPREDITTIVIDIRC:MorfologiaMorfologia

Protocollo GIMEMA MDS0205Protocollo GIMEMA MDS0205Vidaza 75 mg/mVidaza 75 mg/m22 7 days + Valproic acid at 50 7 days + Valproic acid at 50 µµg/mlg/ml

Mediana alla CR/PR: 5.4 mesi (range: 2.0-9.8) 11 pazienti hanno aggiunto ATRA al 5° ciclo,

senza beneficio significativo

After4cyclesn=41

After8cyclesn=26

Hematologicalimprovement

12(29.3%) 4(15.4%)

Stabledisease 20(48.9%) 1 0(38.5%)

Failure 4(9.7%) 4(15.4%)CR 1(2.4%) 3(11.5%)PR 4(9.7%) 5(19.2%)

VPA > 50 µg/ml

VPA < 50 µg/ml

Quanticiclidi5-Azacitidinasononecessari?Quanticiclidi5-Azacitidinasononecessari?

• 32pazienti(8sAML+24MDS)– Azacitidina75mg/m2s.c.,gg1-7+VPA/ATRA(2pz)– 4cicli+2consolidamentoinCRoSD+HI

• Mediana4cicli(range1-13cicli)• HI25%

Tempo alla AML: 45 wks in R vs 14 sett (p=0.038)OS: 74 wks vs 26 wks

Muller-Thomasetal,AnnHematol2009

5-AZACITIDINA:openquestions5-AZACITIDINA:openquestions

Raralaremissionemorfologica

Tempoallaremissione2-5cicli:selezionedeipazienti

ProlungasopravvivenzaetempoallaprogressioneinAML

Lamalattiastabilee’probabilmenteunend-pointRuoloterapiaprotratta?

UtilenelleMDSaprognosisfavorevole(7-,IPSSalti,conelevata

tendenzaallaprogressione)

Lasopravvivenzaaumenta,malaterapianone’curativa

Lecombinazionipotrebberomigliorarelaprognosi…

Consolidamentoneipazientigiovani

Grazie per l’attenzione

la 5-aza ha modificato la prognosipct vs 376 pazienti di studio di fase 3 sopravvivenza mediana 22...

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