kopf-hals-tumorzentrum des universitären cancer center hamburg protokolle und indikationen für die...

Kopf-Hals-Tumorzentrum des Universitären Cancer Center Hamburg

Protokolle und Indikationen für die Induktionschemotherapie

Hamburg

02. – 03. Februar 2012

R.Knecht/HamburgMedikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren


Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren

Induktionschemotherapie = Applikation von Chemotherapeutika vor eigentlicher RCT

(neoadjuvant)

Ziele:

1. Erlangung höherer Chemotherapeutikakonzentrationen in „noch“ gut vaskularisiertem Tumorgewebe

2. Indikator für Ansprechen auf Radio(-chemo)therapie

3. Reduktion der Fernmetastasierung (50% der fortgeschrittenen Karzinome zeigen im Verlauf Fernmetastasen)

4. Verbesserung der des Gesamtüberlebens und Progressionsfreies Überleben

Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren R.Knecht/Hamburg



TPF Dosierung

europäisch amerikanisch

4 Zyklen 3 Zyklen

DOCETAXEL 75 mg/m² d1 75 mg/m² d1CISPLATIN 75 mg/m² d1 100 mg/m² d15-FU 750 mg/m² d1-5 1000 mg/m²

d1-4



TAX 323




TAX 323: StudiendesignInduktions-CT + lokoregionäre RT

Neck dissection

Inoperables SCCHN

Stadium 3-4.

Stratifizierung:1ºTumorortInstitution

Taxotere (75 mg/ m²)Cisplatin (75 mg/ m²) 5-FU (750 mg/ m²/ dx5)

TPF-Arm:

Q 3 Wochen x 4 Zyklen

Cisplatin (100 mg/ m²) 5-FU (1000 mg/ m²/ dx5)

PF-Arm:


Strahlen-therapie

(~70 Gy über 7 Wochen)

Follow-up

Operation der Residualerkrankung

RR

Neck dissection

Inoperables SCCHN

Stadium 3-4.


Inoperables SCCHN

Stadium 3-4.



TPF-Arm:



TPF-Arm:



PF-Arm:



PF-Arm:


Strahlen-therapie

(~70 Gy über 7 Wochen)

Follow-up

Operation der Residualerkrankung

RR

Vermorken JB et al., N Engl J Med 2007;357:1695-704Oro-/Hypopharynx und Larynxkarzinome


TAX 323: Patientencharakteristika

Vermorken JB et al., N Engl J Med 2007;357:1695-704

12 (6,8)13 (7,2) • Larynx

53 (29,9)52 (28,7) • Hypopharynx

81 (45,8)84 (46,4) • Oropharynx

1 (0,6)0 • 2

86 (48,6)90 (49,7) • 1

31 (17,5)32 (17,7) • Mundhöhle

Primär Tumor: Lokalisation

53 (31-70)53 (30-71)Medianes Alter, Jahre (Range)

90 (50,8)91 (50,3) • 0

Performance Status (ECOG)

TPF (n=177)N (%)

PF (n=181) N (%)



Im TPF – Arm wurden protokollgemäß prophylaktisch Antibiotika verabreicht

NCIC-CTC Grad 3-4Toxizität

PF (n=179) N (%)

TPF (n=173)N (%)

Anämie/Thrombozytopenie 13/18 9/5

Neutropenie 53 77

Übelkeit/Erbrechen 7/5 <1/<1

Diarrhoe 3 3

Stomatitis 11 5

Infektionen 6 7

Febrile Neutropenie 3 5

TAX 323: Toxizität




TAX 323: klinische Response (ITT)

Beste Gesamt-response auf Chemotherapie

p=0,006

54%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

ORR-CT CR-CT ORR-CTRT CT-CTRT

PF TPF

Komplette Response auf Chemotherapie

p>0,05

68%

6,6% 8,5%

72%

59%

33,3%

19,9%

Beste Gesamtresponse auf Chemotherapie + Strahlentherapie

p=0,006

Komplette Response auf Chemotherapie + Strahlentherapie

p=0,004




TAX 323: progressionsfreies Überleben (PFS)

Progressionsfreies Überleben

Median: 11 Mo

Median: 8,2 MoJ ahre

0 1 2 3 4 50

20

40

60

80

100

J ahre

0 1 2 3 4 50

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 50

20

40

60

80

100

Cox-Modell (primär): p=0,007Hazard ratio 0,7295% CI (0,57 - 0,91)Logrank unadjusted: p=0,006TPF

PF

Randomi-sierter Arm

TPF

PF

Randomi-sierter Arm



TAX 323: Gesamtüberleben (OS)

010

20

304050

60

7080

90

100

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

Monate

60 66 72

TPFPF

Wahrscheinlichkeit (%)

0,73 [0,56 - 0,94]Hazard Ratio

0,02P-Wert

18,8 m14,5 mMittl. Überleben

TPFPF

0,73 [0,56 - 0,94]Hazard Ratio

0,02P-Wert

18,8 m14,5 mMittl. Überleben

TPFPF




TAX 323: HrQoL-Analyse

Van Herpen et al. Br J Cancer 2010; 103(8); 1173-1181.



TAX 323: Symptomkontrolle

Van Herpen et al. Br J Cancer 2010; 103(8); 1173-1181.



TAX 323: Langzeitergebnisse ASCO 2011

Daten von 308/358 Patienten für Follow-up verfügbar (156 TPF/152 PF)

progressionsfreies Überleben (PFS) weiterhin signifikant besser für TPF im Vergleich zu PF ( 12.7 vs. 8.6 Monate, 5J PFS 22.9% vs. 13.5%)

Mittleres Gesamtüberleben (OS) von TPF ebenfalls überlegen gegenüber PF (18.8 vs. 14.5 Monate, 5J OS 27.5 vs. 18.6%)

Bei den Ergebnissen für gesundheitsbezogene QOL und klinischen Nutzen schnitt TPF gegenüber PF allgemein günstiger ab

Langzeitdaten bestätigen die Überlegenheit von TPF gegenüber PF als ICT bei Patienten mit nicht resektablen Kopf-Hals Karzinomen

R.Knecht/Hamburg


TAX 324




TAX 324: StudiendesignICT mit anschließender RT+CT

1 CDDP : 100 mg/ m² D1 – 5FU : 1000 mg/ m² D1-D52 Taxotere : 75 mg/ m² D1 - CDDP : 100 mg/ m² D1 – 5FU : 1000 mg/ m² D1-D43 Wöchentl. Carboplatin (AUC 1,5) x 7 - Konventionelle Strahlentherapie = 70 Gy

Mögliche Operation

RT+CT3

PF1 x 3D1=D21

TPF2 x 3D1=D21

PF1 x 3D1=D21PF1 x 3D1=D21

TPF2 x 3D1=D21TPF2 x 3D1=D21

Stadien III, IV Epidermoidkarzinom ohne Operation vor

Alkoholabsetzung KeineHospitalisierung wegen

COPD seit 1 J ahr

N = 538 Patienten

Stratifizierung Zentrum N-Status Tumorlokali-

sation

Stadien III, IV Epidermoidkarzinom ohne Operation vor

Alkoholabsetzung KeineHospitalisierung wegen

COPD seit 1 J ahr

N = 538 Patienten

Stratifizierung Zentrum N-Status Tumorlokali-

sation

Primärziel : Gesamtüberleben

RR

Posner MR et al., N Engl J Med 2007;357:1705-15


TAX 324: Patientencharakteristika

TPF (n=255) PF (n=246)

Alter (Jahre) • Median (Range) 55 (38 bis 82)

56 (33 bis 80)

Geschlecht • Mann 84% 83%

PS (WHO) • 0• 1

56%44%

51%48%

Lokalisation

• Mundhöhle• Larynx

• Hypopharynx• Oropharynx

13%18%17%52%

15%17%14%53%





TAX 324: Hämatologische Toxizität während der CT

Anzahl Patienten TPF (N=251) PF (N=243)

• Anämie Grad 3-4

• Thrombozytopenie Grad 3-4

• Neutropenie Grad 3-4

• Febrile Neutropenie

• Infektion in der Neutropenie

12%

4%

83%

12%

12%

9%

11%

56%

7%

8%




TAX 324: Response

64%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

CT CT CT-CRT CT-CRT

PF TPF

72%

15% 17%

77%

35%

28%


p=0,021


p=0,08


p=0,07


p=0,66

72%




TAX 324: HPV

OS* HPV+ N=56 HPV- N=55

1-yr 93% (82-97) 69% (54-79)

2-yr 89% (78-95) 48% (34-61)

3-yr 87% (75-94) 41% (28-53)

5-yr 82% (69-90) 35% (23-48)

PFS*

1-yr 85% (73-92) 52% (38-64)

2-yr 83% (70-91) 35% (23-48)

3-yr 81% (68-90) 33% (21-46)

5-yr 78% (64-87) 28% (17-40)

Posner MR et al, J Clin Oncol; 28 (suppl.): 5525,

2010

OS und PFS nach 1 bis 5 Jahren war für HPV+ vs. HPV- Patienten signifikant besser (p <0.0001 in allen Vergleichen)



TAX 324: Langzeitergebnisse 6 Jahre

Lorch et al., 2011, Lancet Oncol, 12, 153-9

Medianes OS und PFS war für TPF vs. PF Patienten signifikant besser (p <0.014 in allen Vergleichen)



TAX 324: Langzeitergebnisse in Abhängigkeit des HPV Status

Posner et al., 2011, Ann Oncol, 22: 1071–1077



TAX 324: Kosteneffektivität

Parthan A et al., Head Neck 31(10): 1255-1262

Kosten TPF

(Mittelwert)

PF

(Mittelwert)

Kosten bzgl. Adverse Events £ 2.849

€ 3.297

£ 2,168

€ 2.509

Gesamtkosten £ 32.440

€ 37.547

£ 28.718

€ 33.239



TAX 324: Qualitätskorrigierte Lebensjahre

TPF

(Mittelwert)

PF

(Mittelwert)

Lebensjahre 5.37 2.69

Qualitätskorrigierte

Lebensjahre

4.12 2.04

Parthan A et al., Head Neck 31(10): 1255-1262



TAX324: Schlussfolgerungen

TPF verbessert gegenüber PF das Überleben signifikant

62% der TPF-Patienten sind nach 3 Jahren am Leben 14% absolute Verbesserung bei 3-Jahres-Überleben

30% Mortalitätsreduktion (p = 0,0058)

OS und PFS nach 1 bis 5 Jahren war für HPV+ vs. HPV- Patienten signifikant besser (p <0.0001 in allen Vergleichen)

TPF ist kosteneffektiv als Induktionschemotherapie im Vergleich zu PF


R.Knecht/Hamburg



TAX 324: Subgruppe ASCO 2011

Sher, D.J., et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011.

Subgruppenanalyse über den Zusammenhang des Gesamtüberlebens, der Bestrahlungsdauer sowie der Gesamtbehandlungszeit nach Induktionschemotherapie

Einschlusskriterien: 3 Zyklen ICT (TPF oder PF) und anschließender RCTX mit mindestens 70 Gy in nicht weniger als 6 Wochen

333 von 501 Patientendaten erfüllten diese Kriterien für die post hoc Subanalyse


TAX 324: Subgruppe ASCO 2011




TAX 324: Subgruppenanalyse Ergebnisse


Ein Verlängerung in der Bestrahlungsdauer korrelierte signifikant mit einer Verschlechterung des Gesamtüberlebens

und der lokoregionären Kontrolle

Das Zeitintervall zwischen Induktionschemotherapie und konsolidierende Radiochemotherapie korreliert nicht mit dem

Gesamtüberleben oder der lokoregionären Kontrolle

Die alleinige Gesamttherapiedauer war nicht assoziiert mit einer Verschlechterung des Gesamtüberlebens oder der

lokoregionären Kontrolle



TREMPLIN-Studie


R.Knecht/Hamburg


TREMPLIN: Larynxerhaltung


Lefebvre et al. ASCO 2009; Abstract 6010


TPF153 patients

RT + Cisplatin60 patients

RT + Cetuximab56 patients

R

P: cisplatin; F: 5-fluorouracil; T: docetaxel; TL: total laryngectomy;PR: partial response ; RT: radiotherapy; CT: computed tomography; Tx: treatment

TL + postop RT: 16 patients

RT (surgery refused): 7 patients

< PR23 patients

≥ PR126 patients

58 started the Tx1 refusal

1 rapid evolution10 exclusions1 refusal1 mistake

1 intercurrent disease7 TPF residual toxicity: RT alone

56 started the Tx

116 patients

4 early deaths2 toxic

1 intercurrent1 rapid evolution

30

TREMPLIN: Larynxerhaltung


TREMPLIN: Compliance





TREMPLIN: Endpunkte





TREMPLIN: Gesamtüberleben





TREMPLIN: Schlussfolgerung ASCO 2011

Primäre Endpunkte 3 Monate nach Therapieende– Larynxerhalt

→ keine signifikanten Unterschiede

Sekundäre Endpunkte 18 Monate nach Therapieende– Larynxfunktionserhalt → keine signifikanten Unterschiede – Gesamtüberleben → keine signifikanten Unterschiede– Akuttoxizitäten

→ vermehrt im Cisplatin Arm– Lokale Kontrolle und Salvage Operation

→ Trend für geringere Lokalrezidive im Cisplatin Arm→ erfolgreiche Salvage nur im Cetuximab Arm→ kein signifikanter Unterschied in lokaler Kontrolle

Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-TumorenMedikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren

R.Knecht/Hamburg



Metaanalyse

Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-TumorenR.Knecht/Hamburg



Pignon et al., Radiotherapy and Oncology 2009; 92:4-14.

•93 randomisierte Studien; 17.346 Patienten von 1994 bis 2000

•Fokus der Studie: Induktion + RCT vs. alleinige RCT

Pignon et al. 2009Update der MACH-NC Gruppe





RCT vs. Induktionschemotherapie



Pignon: Schlussfolgerungen

Insgesamt Vorteil der RCT vs. Induktions-CT (Gesamtüberleben, locoregionäre Rezidivfreiheit)

Ausgeprägterer signifikanter Vorteil der Induktions-CT bei der Kontrolle von Fernmetastasen

Aktuelle ICT Studien mit Taxanen nicht inkludiert

Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-Tumoren Pignon et al., Radiotherapy and Oncology 2009; 92:4-14.Medikamentöse Tumortherapie der Kopf-, Hals-TumorenR.Knecht/Hamburg



ICRAT (Budach V):Phase II Studie TPF-CET-HART vs PF-HART

Patienten mit lokal fortgeschrittenen

irresektablen Plattenepithelkarzinom der

Mundhöhle, Oro- oder Hypopharynx

Patienten mit lokal fortgeschrittenen

irresektablen Plattenepithelkarzinom der

Mundhöhle, Oro- oder Hypopharynx


Take Home Message


• Die Induktionstherapie erfordert einen guten Performance Status des Patienten

• Der Zusatz von Taxotere zu 5-FU und Cisplatin als Induktionstherapie für Patienten mit lokal fortgeschrittenem SCCHN verbessert das Gesamtüberleben und das Progressionsfreie Überleben signifkant

• TPF verbessert gegenüber PF signifikant die Lebensqualität von Patienten (Essen in der Öffentlichkeit, Sprachverständlichkeit, normale Ernährung)



Take Home Message II


• Ein Verlängerung in der Bestrahlungsdauer korrelierte signifikant mit einer Verschlechterung des Gesamtüberlebens und der lokoregionären Kontrolle

• Die Durchführung der konsolidierenden Radiochemotherapie nach der Induktion ist essentiell um die beste lokale Kontrolle zu erhalten

• Große Phase III Studien zu RCT vs. ICT fehlen




TAX 324: Response

64%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

CT CT CT-CRT CT-CRT

PF TPF

72%

15% 17%

77%

35%

28%


p=0,021


p=0,08


p=0,07


p=0,66

72%





Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!


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