Judul: The safety and efficacy of clopidogrel versus ticlopidine in Japanese stroke patients: combined results of two Phase III, multicenter, randomized clinical trialsPengarang: Shinichiro Uchiyama, Yasuo Fukuuchi, Takenori YamaguchiPenerbit: J Neurol (2009) 256:888897.Latar BelakangJurnal ini membandingkan keamanan dan kemanjuran clopidogrel dengan Ticlopidine sebagai agen antiplatelet untuk pencegahan sekunder kejadian vaskular pada pasien dengan stroke di Jepang. Kedua studi dilakukan secara acak, double-blind, uji perbandingan dengan tujuan utama membandingkan keamanan klinis pengobatan clopidogrel atau Ticlopidine hingga 12 bulan. Tujuan kedua adalah untuk menilai kejadian khasiat endpoint gabungan infark serebral, infark miokard, dan kematian vaskular. Pasien dengan stroke sebelum direkrut selama Juli 1996-Februari 1998 dan September 2001 - November 2003 di pusat-pusat di seluruh Jepang. Hasil dari dua studi yang dikombinasikan dalam analisis ini. Ada 1.869 pasien dalam populasi keselamatan (clopidogrel, 941, Ticlopidine, 928). Secara signifikan, lebih sedikit pasien mengalami peristiwa keamanan pada kelompok clopidogrel dibandingkan kelompok Ticlopidine.Hampir dua kali lebih banyak pasien pada kelompok Ticlopidine (25,6%) yang mengalami disfungsi hati dari pada kelompok clopidogrel (13,4%). Ada 1.862 pasien dievaluasi yang mengalami keberhasilan (clopidogrel, 939, Ticlopidine, 923). Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kejadian kemanjuran endpoint gabungan antara clopidogrel (2,6% dari pasien) dan Ticlopidine (2,5%). Clopidogrel lebih dapat ditolerir dibandingkan Ticlopidine. Tidak ada perbedaan pada kemanjuran dua agen berkaitan dengan pencegahan sekunder kejadian vaskular pada pasien dengan stroke sebelumnya.

IntroduksiStroke merupakan penyebab kematian dan kecacatan di seluruh dunia. Di jepang 234.000 pasien didiagnosis stroke tiap tahunnya, dan 1.370.000 orang memiliki riwayat stroke sebelumnya. Tingginya prevalensi stroke di jepang membutuhkan strategi pencegahan yang efektif. Pasien yang memiliki riwayat stroke memiliki resiko untuk terjadi serangan rekuren. Saat ini penggunaan antiplatelet direkomdasikan untuk pencegahan noncardioembolik stroke. Sebelum 2006 antiplatelet yang diterima di jepang aspirin, ticlopidin (ADP antagonis-grade A recommendation) dan cilostazol (phosphodiesterase inhibitor grade B recommendation). Ticlopidine telah terbukti lebih efektif daripada aspirin untuk pencegahan sekunder stroke dengan risk reduction relative 21% dibanding aspirin. Clopidogrel merupakan antiplatelet lain yang terbukti lebih efektif dibanding aspirin untuk pencegahan sekunder atherothrombotik. Keamanan clopidogrel hapir sama dengan aspirin. Maka dari itu penggunaan clopidogrel menggantikan ticlopidine untuk pencegahan sekunder nocardioembolik stroke mungkin akan mempunai manfaat jika diberikan pada pasien yang memiliki resiko kerusakan hepar.

MetodeStudi PopulasiDua penelitian acak, double - blind , double - dummy Tahap III komparatif dilakukan di Jepang dari Juli 1996 sampai Februari 1998 ( Tahap IIIa , 177 pusat di seluruh Jepang ) dan dari September 2001 sampai November 2003 ( Tahap IIIb , pusat 129 di Jepang ). Kriteria inklusinya yaitu yang mempunyai serangan stroke sebelumnya, mau dimasukkan ke dalam penelitian, dan hasil CT-scan yang menggambarkan infark cerebral. Pencitraan juga digunakan untuk mengecualikan pasien dengan perdarahan intracranial.

Study DesignPasien secara random diberikan clopidogrel 75 mg atau ticlopidine 200 mg sekali sehari setelah makan (setelah sarapan) selama 26 minggu (phase IIIa) dan 52 minggu (phase IIIb). Pada penelitian phase IIIb tes hematologi dan biokimia dijadwalkan setiap 2 minggu pada 8 minggu pertama pengobatan, dan diikuti setiap 12 minggu mulai dari minggu 12. Pemeriksaan follow-up dilakukan setelah minggu ke 2, 4, 6 dan 8. dan diikuti setiap 4 minggu. Pasien yang tidak datang difollow-up melalui telepon. Pada phase IIIa, tes fungsi hepar dan tes biokimia dilakukan pada screening pada minggu 12 dan 26 . CT scan cerebral dilakukan untuk mengeksklusi perdarahan, dilakukan kembali pada minggu ke 52. Pada phase IIIa semua adverse event yang berhubungan dengan obat dicatat oleh investigator. Pada phase IIIb adverse event yang mucul dari adverse event yang telah ditentukan, dicatat tanpa memperhatikan hubungan dengan penelitian. Adverse event yang telah ditentukan antara lain adalah perubahan hematologi, hepatic dysfunction, dan atraumatic serious hemorrhage. Primary objective Phase IIIa = membandingkan keamanan secara klinis kedua obat terhadap pasien infark cerebral. Primary objective phase IIIb = untuk mendemonstrasikan kesuperioran clopidogrel terhadap ticlopidine dalam hal keamanan. Primary endpoint = mengkombinasikan kedua analisis kedua phase III dalam menbandingkan keamanan tiap obat pada minggu ke 52. Secondary endpoint kedua study untuk membandingkan clinical effcacy dalam hal pencegahan vascular event

Hasil dan KesimpulanPasienDalam studi Tahap IIIa , 749 pasien yang terdaftar dan secara acak ditugaskan untuk menerima pengobatan. Sembilan pasien tidak menerima pengobatan studi dan 26 lagi ditemukan tidak memenuhi syarat untuk dimasukkan dalam populasi keselamatan, sehingga tersisa 714 pasien (clopidogrel 366, Ticlopidine 348). Sebanyak tiga pasien gagal memenuhi kriteria inklusi, sehingga tersisa 711 pasien dalam populasi kemanjuran dievaluasi (clopidogrel 366, Ticlopidine 345). Dalam studi Tahap IIIb , 1.172 pasien yang terdaftar . Secara keseluruhan, 17 pasien menarik diri sebelum perawatan awal, meninggalkan 1.155 pasien dalam populasi keselamatan (clopidogrel 575, Ticlopidine 580). Tiga pasien tidak memenuhi kriteria inklusi , dan satu pasien secara acak salah, sehingga tersisa 1.151 pasien dalam populasi dievaluasi efikasi (clopidogrel 573, Ticlopidine 578) .Dalam analisis gabungan , populasi keselamatan terdiri 941 pasien dalam kelompok clopidogrel dan 928 pasien dalam kelompok Ticlopidine . Secara total, pasien 939 yang termasuk dalam populasi kemanjuran dievaluasi untuk clopidogrel dan 923 pasien dilibatkan dalam populasi efficacyevaluable untuk Ticlopidine (Gambar 1 ) .Dalam kedua studi, lebih banyak laki-laki daripada pasien perempuan dan usia rata-rata adalah antara 64 dan 65 tahun . Secara total, 240 pasien dalam kelompok clopidogrel dan 322 pada kelompok perlakuan dihentikan Ticlopidine prematur selama 52 - minggu masa tindak lanjut . Alasan utama penghentian adalah efek samping yang dialami oleh 185 pasien dalam kelompok Ticlopidine dibandingkan dengan 134 pada kelompok clopidogrel . Alasan lain untuk penghentian termasuk penolakan obat atau kepatuhan miskin (clopidogrel 29 ; Ticlopidine 54), kejadian vaskular (clopidogrel 28 ; Ticlopidine 28), mangkir (clopidogrel 13 ; Ticlopidine 14), memburuknya kondisi komorbiditas (clopidogrel 5 ; Ticlopidine 5), dan perubahan dalam pengobatan (clopidogrel 2 ; Ticlopidine 2).

Keselamatan dan tolerabilitas53% (329/941) orang pada group clopidogrel mengalami symptom, dan perubahan lab abnormal, dan 48.7% (452/928) orang pada group ticlopidine..Ada dua kematian di setiap kelompok perlakuan yang dianggap berkaitan dengan obat studi . Pada kelompok Ticlopidine , seorang wanita 63 tahun mengalami pendarahan otak dan laki-laki 61 tahun mengalami perdarahan intraserebral . Pada kelompok clopidogrel , perdarahan intraserebral berpengalaman wanita 73 tahun dan 75 tahun, yang laki-laki meninggal karena perdarahan berkepanjangan menyusul pecahnya aneurisma aorta .

Kemanjuran klinisTidak ada perbedaan terjadinya efficacy end point infark cerebral, MI, atau vascular death pada clopidogrel (2.6%) dan ticlopidine (2.5%)Insiden TIA , angina pektoris , penyakit arteri perifer , atau peristiwa lain adalah sebanding antara kedua kelompok perlakuan . Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kejadian kemanjuran endpoint gabungan antara pasien dengan lacunar stroke terdahulu pada kelompok clopidogrel ( 2,8% [ 19/677 ] ) dan pada kelompok Ticlopidine ( 3,3% [ 22/664 ] ) .

KesimpulanDari analisis dua phase III studies didapatkan bahwa clopidogrel tidak ada perbedaan yang signifikan terhadap ticlopidine dalam hal efficacy. Kejadian adverse event ( hepatic toxicity salah satu variabel yang diukur ) lebih rendah pada clopidogrel dibanding ticlopidine. Penelitian ini dikuatkan oleh temuan dari studi internasional yang menyatakan bahwa baik clopidogrel dan Ticlopidine lebih unggul dalam keberhasilan terhadap aspirin. Namun , sementara clopidogrel memiliki profil keamanan yang serupa dengan aspirin, ticlopidine dikaitkan dengan kejadian signifikan lebih buruk. Disfungsi hati ( semua langkah laboratorium ) diamati secara signifikan lebih sering pada kelompok Ticlopidine dibandingkan kelompok clopidogrel. Dalam penelitian ini , perbedaan dalam ukuran disfungsi hati yang lebih tinggi pada kelompok Ticlopidine pada 2 bulan, menunjukkan bahwa clopidogrel memiliki profil keamanan hati yang lebih menguntungkan daripada Ticlopidine pada saat dimulainya pengobatan.