Probability of Cancer in Pulmonary Nodules Detected on First Screening CTAnnette McWilliams, M.B., Martin C. Tammemagi, Ph.D., John R. Mayo, M.D.,Heidi Roberts, M.D., Geoffrey Liu, M.D., Kam Soghrati, M.D.,Kazuhiro Yasufuku, M.D., Ph.D., Simon Martel, M.D., Francis Laberge, M.D.,Michel Gingras, M.D., Sukhinder Atkar-Khattra, B.Sc., Christine D. Berg, M.D.,Ken Evans, M.D., Richard Finley, M.D., John Yee, M.D., John English, M.D.,Paola Nasute, M.D., John Goffin, M.D., Serge Puksa, M.D., Lori Stewart, M.D.,Scott Tsai, M.D., Michael R. Johnston, M.D., Daria Manos, M.D., Garth Nicholas, M.D.,Glenwood D. Goss, M.D., Jean M. Seely, M.D., Kayvan Amjadi, M.D.,Alain Tremblay, M.D.C.M., Paul Burrowes, M.D., Paul MacEachern, M.D.,Rick Bhatia, M.D., Ming-Sound Tsao, M.D., and Stephen Lam, M.D

ABSTRAKLatar belakang Isu utama dalam pelaksanaan skrining kanker paru-paru dengan cara dosis rendah computed tomography (CT) adalah definisi hasil positif dan pengelolaan nodul paru-paru yang terdeteksi pada scan. Dilakukan studi prospektif berbasis populasi untuk menentukan faktor yang memprediksi probabilitas deteksi nodul paru-paru pada screening pertama dosis rendah CT scan.MetodeDilakukan analisis data dari dua kohort dari peserta yang menjalani skrining CT. Kumpulan data dalam Deteksi Dini Pan-Kanada Lung Cancer Study (PanCAN). Kumpulan data validasi termasuk peserta yang terlibat dalam uji chemoprevention di Badan British Columbia Cancer (BCCA), yang disponsori oleh US National Cancer Institute. Hasil akhir dari semua nodul dari berbagai ukuran yang terdeteksi pada CT scan dilacak. Model regresi logistik multivariabel digunakan untuk memperkirakan kemungkinan kanker paru-paru.HasilData PanCAN, 1871 orang memiliki 7008 nodul, dimana 102 adalah ganas. Data dari BCCA, 1090 orang memiliki 5021 nodul, dimana 42 adalah ganas. Di antara orang-orang dengan nodul, tingkat kanker dari 2 tempat masing-masing adalah 5,5% dan 3,7%. Karakteristik kanker yang ditemukan termasuk usia yang lebih tua, jenis kelamin perempuan, riwayat keluarga kanker paru-paru, emfisema, ukuran nodul yang lebih besar, letak nodul di lobus atas, bagian padat jenis nodul, jumlah nodul yang lebih rendah, dan spikula. Dari hasil analisis didapatkan karakteristik kurva lebih dari 0,90, bahkan untuk nodul yang 10 mm atau lebih kecil pada set validasi.KesimpulanAlat prediktif didasarkan pada pasien dan karakteristik nodul dapat digunakan untuk secara akurat memperkirakan probabilitas bahwa nodul paru-paru terdeteksi pada awal skrining CT scan ganas. (Didanai oleh Terry Fox Research Institute dan lain-lain, nomor ClinicalTrials.gov, NCT00751660.

ARTIKELUS National Lung Screening Trial menunjukkan bahwa skrining dengan penggunaan dosis rendah computed tomography ( CT ) mengurangi mortalitas akibat kanker paru-paru sebesar 20 % .1 Masalah klinis utama dalam pelaksanaan skrining dosis rendah CT pada tingkat populasi meliputi definisi hasil skrining positif dan manajemen yang tepat nodul paru-paru yang terdeteksi pada scan. Lebih dari 20 % dari peserta dalam program skrining CT dosis rendah ditemukan pada scan pertama mereka yang memiliki satu atau lebih nodul paru-paru yang diperlukan lebih lanjut investigation.1-4 Proporsi prosedur diagnostik invasif berkisar dari 1 sampai 4 % .1,3 Risiko komplikasi utama adalah4,5 komplikasi per 10.000 orang disaring, dan 25 % dari prosedur bedah di National Lung Screening Trial dilakukan pada nodul yang ditentukan untuk menjadi benign.1 Model yang akurat dan praktis untuk memprediksi probabilitas nodul paru-paru ganas dapat digunakan untuk pengambilan keputusan klinis dan mengurangi biaya dan risiko morbiditas dan mortalitas dalam program skrining. MetodePengawasan studiKumpulan data pembangunan dalam multicenter Pan-Kanada Deteksi Dini Kanker Paru studi (PanCAN). Kumpulan data validasi dalam beberapa uji chemoprevention disponsori oleh US National Cancer Institute dan dilakukan oleh British Columbia Cancer Agency (BCCA). Dari kedua data PanCAN dan BCCA, diberikan kuesioner epidemiologi dan spirometri pada awal penelitian. Persetujuan etika diperoleh dari masing-masing pusat studi yang berpartisipasi, dan informed consent tertulis disediakan untuk semua peserta. Penulis pertama dan penulis terakhir menjamin keakuratan dan kelengkapan data.Peserta studiRincian data PanCAN disediakan dalam Lampiran Tambahan, tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org . Sampel berdasarkan populasi termasuk dan perokok dan mantan perokok antara 50 dan 75 tahun tanpa riwayat kanker paru-paru. Peserta memiliki risiko 3 tahun dari kanker paru-paru minimal 2 % sebagaimana ditentukan oleh prototipe model risiko prediksi Skrining Trial dalam prostat, paru, usus, dan kanker ovarium.7 ,8 Peserta direkrut dari September 2008 sampai Desember 2010.Dalam penelitian BCCA, perokok dan mantan perokok antara 50 dan 74 tahun tanpa riwayat kanker paru-paru dan dengan riwayat merokok minimal 30 pack pertahun direkrut dari Juli 2000 sampai November 2010.9,10

CT Scan ThorakDalam PanCAN, sebuah multidetector - baris CT scanner dengan maksimum collimation bagian dari 1,25 mm dan empat atau lebih saluran akuisisi data yang digunakan di setiap situs yang berpartisipasi . CT scan pada 120 kVp , 40 sampai 50 mA , dan waktu tabung - rotasi kurang dari 1 detik . Gambar direkonstruksi pada bidang transaxial sampai dengan ketebalan 1,25 mm. Gambar paru-paru yang direkonstruksi dengan menggunakan algoritma - frekuensi spasial tinggi, dan citra mediastinal dengan menggunakan algoritma frekuensi spasial menengah. Ahli radiologi yang ditunjuk di setiap situs \memiliki pelatihan khusus dalam radiologi CT scanthorak (lihat Teks S1 dalam Lampiran Tambahan ).Dalam penelitian BCCA, dosis rendah CT scan pada awalnya dilakukan pada single- slice CT scanner dan kemudian pada tanggal 4, 8, atau 16 -detektor CT scanner , seperti penelitian sebelumnya.9,10 CT scan diatur pada 120 kVp , 40 sampai 80 mA , dan waktu rotasi hingga 1 detik. Awalnya , gambar direkonstruksi pada 7 mm dalam 22 % dari peserta yang terdaftar antara tahun 2000 dan awal tahun 2002, kemudian gambar direkonstruksi pada 1,25 mm dan 1 mm - lebar slice dengan penggunaan kedua intermediate ( standar atau B35f ) dan algoritma rekonstruksi tinggi - spasial frekuensi (tulang atau B60f). Ahli radiologi tunggal yang memiliki pelatihan khusus dalam radiologi thorak meninjau semua gambar .Pada kedua kelompok, CT scan dianggap normal jika menunjukkan nodul paru noncalcified atau bidang kepadatan nonsolid minimal 1 mm pada parenkim. Sebuah bintil dianggap jinak jika menunjukkan pola jinak (misalnya, sepenuhnya kalsifikasi atau popcorn kalsifikasi ) atau jika ukuran nodul padat tidak berubah selama 2 tahun. Karakteristik nodul termasuk ukuran maksimum melintang , jenis ditentukan secara visual ( nonsolid atau dengan opacity ground - glass, bagian - padat atau subsolid , atau padat atau perifissural ), dan lokasi di paru-paru. Emfisema dapat dideteksi.9,10 Spikula tercatat dalam kelompok PanCAN tetapi tidak dalam kelompok BCCA.Peserta dengan satu nodul paru noncalcified pada baseline dosis rendah CT scan dimasukkan dalam analisis ini. Peserta ini diikuti dengan mengulang CT scan pada interval 3 - ke - 12 - bulan, dengan interval ditentukan oleh diameter maksimum sumbu panjang nodul terbesar, sampai salah satu dari berikut terjadi: semua nodul terlihat menjadi stabil selama minimal 2 tahun, nodul tidak lagi terlihat, kalsifikasi jinak, atau nodul menjadi jinak atau ganas pada biopsi atau reseksi bedah .

Diagnosis Kanker Paru-paruDiagnosis kanker paru-paru dibuat dengan pemeriksaan histopatologi spesimen reseksi atau pemeriksaan cytopathological sampel biopsi jarum aspirasi. Sebuah teknik microcoil digunakan untuk menandai nodul di CT sebelum dilakukan reseksi.11 Reseksi bedah tumor diklasifikasikan dengan menggunakan klasifikasi World Health Organization of neoplasms.

Analisis StatistikAnalisis deskriptif menggunakan tabel kontingensi untuk data kategorikal dan uji eksak Fisher. Interval kepercayaan 95 % diperkirakan menggunakan metode binomial. Data ordinal dibandingkan dengan uji nonparametrik,13 dan data kontinue menggunakan t -test Student. Model regresi logistik multivariabel untuk memperkirakan risiko kanker paru-paru, termasuk variabel sosiodemografi dan variabel klinis seperti paparan merokok dan karakteristik nodul. Pencantuman variabel didasarkan pada pengetahuan tentang faktor risiko kanker paru-paru dan karakteristik nodul yang mudah dilihat pada gambar CT scan. Dua set model prediksi disiapkan. Set pertama adalah model yang mencakup hanya prediktor yang signifikan (P < 0,05), dan set kedua, model yang lebih lengkap mencakup prediktor tambahan yang dikaitkan dengan risiko kanker paru-paru jika P yang kurang dari 0,25. Dalam analisis ini, unit analisis adalah nodul. Karena beberapa orang memiliki beberapa nodul, varians estimasi disesuaikan dengan pengelompokan data menggunakan Huber - Putih kuat ( sandwich) varians estimator.14 Efek nonlinier dari variabel kontinue dievaluasi menggunakan ( LOWESS ) plot dan polinomial.15 Diskriminasi diukur menggunakan (AUC). Semua AUCs dilaporkan dengan interval kepercayaan 95 % bootstrap, dengan teknik bootstrap berdasarkan 1000 sampel.16 Kalibrasi dengan mengurangi probabilitas model diperkirakan dari probabilitas setiap peserta. Model prediksi dalam kelompok PanCAN ( tidak termasuk spikula sebagai prediktor) divalidasi secara eksternal melalui penilaian diskriminasi dan kalibrasi data BCCA. Penilaian dengan menghitung AUC dalam data PanCAN. Selain itu, dilakukan analisis peningkatan klasifikasi kasus, bukan kasus, dan data secara keseluruhan dengan klasifikasi: risiko rendah ( < 5 % ) , menengah ( 5 % sampai < 10 % ), dan berisiko tinggi ( 10 %).18 Analisis statistik dilakukan menggunakan Stata / MP , versi 12.1.HasilPeserta studiSebanyak 2537 orang yang terdaftar dalam PanCAN, dan dilakukan analisis selama 3,1 tahun. Selama periode ini, 187 peserta ( 7,4 % ) dieksklusikan. Waktu rata-rata di antara peserta tanpa nodul dan mereka dengan nodul adalah 1,03 dan 1,12 tahun. Secara keseluruhan untuk menindaklanjuti secara signifikan lebih kecil kemungkinannya untuk terjadi di antara peserta dengan nodul dibanding mereka yang tidak nodul ( rasio odds , 0,65 ; 95% confidence interval [ CI ] , 0,47-0,99 , P = 0,007 ). Data PanCAN 1871 dari 2.537 peserta (73,7 %) memiliki 7008 nodul paru-paru. Dari peserta dengan nodul, 102 memiliki nodul yang ganas (5,5 %) . Dalam studi validasi BCCA , 1090 peserta memiliki nodul 5021 , dan 40 dari 1.090 orang dengan nodul ( 3,7 % ) ditemukan memiliki 42 kanker paru-paru selama follow up 8,6 tahun (kisaran , 2,6-12,6). Karakteristik dari peserta dijelaskan pada Tabel S1 di Lampiran Tambahan . Populasi penelitan PanCAN dan BCCA adalah serupa sehubungan dengan usia, jenis kelamin, indeks massa tubuh, persentase emfisema, dan FEV1 yang rendah. Peserta BCCA dibandingkan peserta di PanCAN memiliki riwayat keluarga kanker paru-paru ( 18,4 % vs 32,4 % )dan lebih cenderung pada mantan perokok (81,0 % vs 38,8 %) dan memiliki riwayat merokok (48,3 vs 54,8). Dalam analisis univariat, variabel-variabel berikut secara konsisten dikaitkan dengan kanker paru-paru: usia yang lebih tua, emfisema seperti yang diamati pada gambar CT , dan FEV1 yang rendah.

Nodul paruKarakteristik nodul ditunjukkan pada Tabel 1. Dalam analisis univariat, prediktor yang signifikan termasuk ukuran, jenis (nonsolid , semi solid , atau solid), lokasi nodul, dan jumlah nodul yang terdeteksi Spikula adalah prediktor signifikan dalam data PanCAN. Terdapt hubungan yang signifikan antara Ukuran nodul dikaitkan dengan kanker paru-paru (P< 0.001). Hubungan nonlinear dengan menggunakan polinomial fraksional multivariabel dan digambarkan secara grafis pada Gambar 1. Transformasi ukuran nodul yang digunakan dijelaskan dalam Tabel 2. Sebagian besar nodul solid (78.9 % dalam data PanCAN dan 79,8 % dalam data BCCA) . Nodul Nonsolid dan semisolid sebesar 15,8 % dan 4,3 % data PanCAN. 9,3 % dan 0,9 % dalam kelompok BCCA. Bila data dari dua studi dikumpulkan, kemungkinan kanker paru-paru pada nodul perifissural adalah nol ( 0 dari 571 nodul, satu sisi 97,5 % CI , 0-0,006 ).Lokasi nodul dievaluasi sesuai dengan distribusi lobar. Sejumlah besar nodul dan jumlah yang lebih besar dari kanker yang diamati pada lobus kiri dan kanan atas daripada di lobus kiri atau kanan bawah atau lobus tengah kanan (Tabel 1). Jumlah nodul per orang adalah sama pada kedua kelompok: rata-rata 5 nodul per orang (kisaran interkuartil , 3 sampai 9) di antara peserta PanCAN dan 7 (kisaran interkuartil, 4-13) di antara peserta BCCA.

Model prediktifData ada atau tidak adanya spikula tidak dikumpulkan dalam studi BCCA, disiapkan model lain untuk menilai spikula. Dalam Model 1b, diagnosis kanker pada nodul dikaitkan dengan jenis kelamin perempuan, ukuran nodul , lokasi nodul di paru-paru bagian atas, dan spikula. Sedangkan dalam model 2a dan 2b prediktor tambahan termasuk usia yang lebih tua, riwayat keluarga kanker paru-paru, emfisema, jumlah nodul yang lebih rendah, dan semi solid dibandingkan dengan nodul solid ( dengan nonsolid atau ground - glass opacity nodul pada penurunan risiko dibandingkan dengan nodul padat). Kedua model menunjukkan diskriminasi yang sangat baik dalam data PanCAN dan BCCA (validasi) dengan AUCs lebih dari 0,90 (Gambar S1 dan S2 di Lampiran Tambahan). Dalam data PanCAN, model 1b dimodifikasi (0.918 vs 0.941 , P = 0,01 untuk perbedaan di AUCs). Meskipun ukuran nodul adalah single prediktor dalam model multivariabel, nodul paru-paru yang besar belum tentu menjadi ganas. Di antara 102 peserta PanCAN dengan kanker paru-paru, kanker terdeteksi dalam nodul terbesar di 82 peserta, di terbesar kedua 16 , di ketiga terbesar 1, di keempat terbesar 2 , dan terbesar kelima 1. Dalam data validasi BCCA, AUC adalah 0.960 ( 95 % CI , 0,927-0,980 ) dalam model 1a 0.970 ( 95 % CI , 0,947-0,986) dalam model 2a ( P = 0,009 untuk perbedaan AUC), dan perbedaan itu untuk kelompok nodul 10 mm atau lebih kecil : AUC 0,907 ( 95 % CI , 0,822-0,963) dibandingkan dengan AUC dari 0.938 ( 95 % CI , 0,872-0,978 ) ( P = 0,002 ). Perbedaan AUC 0,031 adalah 6.2 %. Dalam model 1a , median dan persentil kesalahan mutlak ke-90 ( diamati dikurangi diprediksi probabilitas) dalam analisis data PanCAN masing-masing adalah 0,0003 dan 0,000. Kesalahan mutlak validasi BCCA adalah 0,0002 dan 0,003. Dalam model 1a, kesalahan absolut kurang dari 0,015 (Gambar S2 dalam Lampiran Tambahan ), menunjukkan kalibrasi yang sangat baik. Perbandingan ada dan tanpa spikula mengungkapkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam AUC(Tabel S2 di Tambahan Lampiran). Namun, perbaikan pada Model 1a dan 1b Model adalah 4,3 % (P = 0,09), menunjukkan spikula yang dapat meningkatkan prediksi.

Aplikasi dalam ScreeningDalam pengaturan penyaringan, salah satu keputusan yang paling sulit adalah apakah CT scan atau investigasi lain diperlukan sebelum dilakukan CT scan. Pedoman klinis saat ini sangat kompleks dan bervariasi sesuai dengan ukuran dan penampilan Sebagai contoh, jika ambang batas minimal risiko 5 % dari kanker digunakan dengan model Ib termasuk spikula (Tabel 2, Model 1b), sensitivitas, spesifisitas, nilai prediksi positif , dan nilai prediksi negatif, masing-masing 71,4 % , 95,5 % , 18,5 % dan 99,6 %. Hanya 5,5 % dari nodul diklasifikasikan sebagai positif .

DiskusiPenelitian prospektif dari dua kohort menentukan probabilitas bahwa nodul paru terdeteksi oleh skrining CT, setiap nodul secara prospektif diikuti selama minimal 2 tahun. Data menunjukkan AUCs minimal 0,94 dalam kohort validasi eksternal. Bahkan untuk nodul paru-paru yang 10 mm atau lebih kecil AUC tetap baik ( > 0,90 ) pada kelompok kontrol. Hasil penelitian menunjukkan bahwa hubungan antara ukuran nodul dan kanker adalah nonlinier. Lokasi nodul di lobus atas meningkatkan kemungkinan kanker.20 Nodul perifissural merupakan risiko minimal kanker paru-paru dan tidak memerlukan tindak lanjut dengan CT scan.21,22 Meskipun riwayat merokok, indeks massa tubuh, dan FEV1 mengidentifikasi risiko terkena kanker paru-paru, 8. Namun faktor-faktor tersebut tidak berdiri sendiri. Model ini tidak berlaku untuk orang dengan hilus atau mediastinum limfadenopati.Prediksi model-model sebelumnya prevalensi tinggi kanker paru-paru 23-75 %, dibandingkan dengan 5,5 % pada model penelitian ini.23 - 25 Beberapa penelitian retrospektif, memiliki sampel yang lebih kecil, dan tidak mengevaluasi efek nonlinear, di samping itu, radiografi thorak digunakan untuk mendeteksi nodules. 23. Model ini tidak berlaku untuk penyaringan dengan cara CT dosis rendah, karena lebih dari 50 % dari kanker paru-paru terdeteksi oleh CT dosis rendah 2 cm atau lebih kecil dan hampir seperempat dari nodul paru-paru nonsolid yang jarang terlihat pada rontgen dada. Pedoman CT dikembangkan atas dasar pendapat ahli dan klinik atau rumah sakit yang mencakup proporsi besar orang dengan kanker paru,26 - 28 Dalam penelitian ini 20 % dari peserta, dengan nodul besar, diapatkan hasil tidak ganas. Meskipun CT volumetrik berguna untuk mengkarakterisasi volume dan massa, 29,30 CT juga digunakan untuk menentukan tingkat pertumbuhan atau perubahan massa, dan saat ini CT volumetrik tidak dapat secara akurat untuk lesi nonsolid atau semisolid. Dalam studi yang dilaporkan sebelumnya, termasuk Belanda - Belgia, lebih dari 20 % dari peserta yang menjalani dosis rendah CT skrining diperlukan CT ulangi, positron emisi tomografi pencitraan , atau prosedur biopsi dalam waktu 12 bulan setelah pemutaran pertama dosis rendah CT mereka dengan nodules.1 25 % dari prosedur bedah, berisiko menjadi benign.1,31

LAMPIRAN TABEL DAN GAMBAR

DAFTAR PUSTAKA

1. Aberle DR, Adams AM, Berg CD, et al. Reduced lung cancer mortality with low-dose computed tomographic screening. N Engl J Med 2011;365:395-4092. Croswell JM, Baker SG, Marcus PM, Clapp JD, Kramer BS. Cumulative incidence of false-positive results in lung cancer screening: a randomized trial. Ann Intern Med 2010;152:505-5123. Bach PB, Mirkin JN, Oliver TK, et al. Benefits and harms of CT screening for lung cancer: a systematic review. JAMA 2012;307:2318-23294. Wood DE, Eapen GA, Ettinger DS, et al. Lung cancer screening. J Natl Cancer Compr Netw 2012;10:240-2655. American Thoracic Society. Standardization of spirometry, 1994 update. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:1107-11366. Crapo RO, Morris AH, Gardner RM. Reference spirometric values using techniques and equipment that meet ATS recommendations. Am Rev Respir Dis 1981;123:659-6647. Tammemagi CM, Pinsky PF, Caporaso NE, et al. Lung cancer risk prediction: Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial models and validation. J Natl Cancer Inst 2011;103:1058-10688. Tammemagi MC, Katki HA, Hocking WB, et al. Selection criteria for lung-cancer screening. N Engl J Med 2013;368:728-7369. McWilliams A, Mayo J, MacDonald S, et al. Lung cancer screening: a different paradigm. Am J Respir Crit Care Med 2003;168:1167-117310. McWilliams AM, Mayo JR, Ahn MI, MacDonald SL, Lam SC. Lung cancer screening using multi-slice thin-section computed tomography and autofluorescence bronchoscopy. J Thorac Oncol 2006;1:61-6811. Mayo JR, Clifton JC, Powell TI, et al. Lung nodules: CT-guided placement of microcoils to direct video-assisted thoracoscopic surgical resection. Radiology 2009;250:576-58512. International Agency for Research on Cancer. Pathology and genetics of tumors of the lung, pleura, thymus and heart. Lyon, France: IARC Press, 2004.13. Cuzick J. A Wilcoxon-type test for trend. Stat Med 1985;4:87-9014. White H. A heteroskedasticity-consistent covariance matrix estimator and a direct test for heteroskedasticity. Econometrica 1980;48:817-83815. Royston P, Sauerbrei W. Multivariable model-building: a pragmatic approach to regression analysis based on fractional polynomials for modelling continuous variables. Hoboken, NJ: Wiley, 2008.16. Pepe M, Longton G, Janes H. Estimation and comparison of receiver operating characteristic curves. Stata J 2009;9:1-117. Harrell FE. Regression modeling strategies: with applications to linear models, logistic regression, and survival analysis. New York: Springer, 2001.18. Pencina MJ, D'Agostino RB Sr, D'Agostino RB Jr, Vasan RS. Evaluating the added predictive ability of a new marker: from area under the ROC curve to reclassification and beyond. Stat Med 2008;27:157-17219. Travis WD, Brambilla E, Noguchi M, et al. International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma. J Thorac Oncol 2011;6:244-28520. Horeweg N, van der Aalst CM, Thunnissen E, et al. Characteristics of lung cancers detected by computer tomography screening in the randomized NELSON trial. Am J Respir Crit Care Med 2013;187:848-85421. Ahn MI, Gleeson TT, Chan IH, et al. Perifissural nodules seen at CT screening for lung cancer. Radiology 2010;254:949-95622. De Hoop B, van Ginneken B, Gietema H, Prokop M. Pulmonary perifissural nodules on CT scans: rapid growth is not a predictor of malignancy. Radiology 2012;265:611-61623. Swensen SJ, Silverstein MD, Ilstrup DM, Schleck CD, Edell ES. The probability of malignancy in solitary pulmonary nodules: application to small radiologically indeterminate nodules. Arch Intern Med 1997;157:849-85524. Gould MK, Ananth L, Barnett PG. A clinical model to estimate the pretest probability of lung cancer in patients with solitary pulmonary nodules. Chest 2007;131:383-38825. Schultz EM, Sanders GD, Trotter PR, et al. Validation of two models to estimate the probability of malignancy in patients with solitary pulmonary nodules. Thorax 2008;63:335-34126. Ost DE, Gould MK. Decision making in patients with pulmonary nodules. Am J Respir Crit Care Med 2012;185:363-37227. MacMahon H, Austin J, Gamsu G, et al. Guidelines for management of small pulmonary nodules detected on CT scans: a statement from the Fleischner Society. Radiology 2005;237:395-40028. Naidich DP, Bankier AA, MacMahon H, et al. Recommendations for the management of subsolid pulmonary nodules detected at CT: a statement from the Fleischner Society. Radiology 2013;266:304-31729. van Klaveren RJ, Oudkerk M, Prokop M, et al. Management of lung nodules detected by volume CT scanning. N Engl J Med 2009;361:2221-222930. Ru Zhao Y, Xie X, de Koning HJ, Mali WP, Vliegenthart R, Oudkerk M. NELSON lung cancer screening study. Cancer Imaging 2011;11:S79-S8431. Swensen SJ, Jett JR, Hartman TE, et al. CT screening for lung cancer: five-year prospective experience. Radiology 2005;235:259-265