JOURNAL READING

The effect of rotavirus vaccine on

diarrhoea mortality(Efek vaksin rotavirus terhadap

mortalitas diare)Melinda K Munos, Christa L Fischer Walker_ and

Robert E BlackDepartment of International Health, Johns Hopkins Bloomberg

School of Public Health, Baltimore, MD, USA.

International Journal of Epidemiology 2010;39:i56–i62

Pembimbing : dr. Eva Muzdalifah, Sp.A, M.Kes

Diajukan Oleh :

Elyza Putri Novitasari, S.Ked

Merita Aisyah, S. Ked

Mokh. Syaifulloh, S.Ked

KEPANITERAAN KLINIK ILMU KESEHATAN ANAK

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SURAKARTA

2014

Efek vaksin rotavirus terhadap mortalitas diareMelinda K Munos, Christa L Fischer Walker_ and Robert E Black

Department of International Health, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, MD, USA*Corresponding author. Department of International Health, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, 615 North Wolfe St. Rm E5535, Baltimore, MD 21205, USA. E-mail: cfischer@jhsph.edu.

Latar Belakang: Sekitar 39% dari kematian diare di dunia pada anak usia 5 tahun

disebabkan karena infeksi rotavirus. Dua vaksin rotavirus baru-

baru ini diperkenalkan, dengan bukti keberhasilan di Amerika

Serikat, Eropa dan Amerika Latin. Kami berusaha untuk

memperkirakan efektivitas vaksin ini terhadap morbiditas dan

mortalitas rotavirus

Metode: Kami melakukan review sistematis terhadap uji yang

mencantumkan manfaat dan efektivitas vaksin rotavirus. Studi

deskripsi dan hasil yang dijelaskan ke dalam tabel standar dan

menilai kualitas masing-masing studi. Kami melakukan meta-

analisis untuk setiap hasil dengan dua atau lebih data penting, dan

menggunakan referensi grup epidemiologi kesehatan anak

(CHERG) untuk memperkirakan efek dari vaksin rotavirus pada

kematian akibat rotavirus.

Hasil: Kami mengidentifikasi enam makalah dan laporan hasil dari

empat penelitian. Tidak ada penelitian yang melaporkan kematian

akibat diare atau rotavirus, tetapi semua studi menunjukkan

penurunan rawat inap karena rotavirus atau diare dengan etiologi

apapun, keparahan dan setiap infeksi rotavirus dan episeode diare

dengan etiologi apapun pada anak-anak yang menerima vaksin

rotavirus dibandingkan dengan plasebo. Efektivitas terhadap

infeksi rotavirus yang sangat berat terutama mendekati efektivitas

terhadap sebagian kecil kematian diare yang disebabkan

rotavirus, dan diperkirakan 74% (95% interval kepercayaan: 35-

90%).

Kesimpulan: Vaksin Rotavirus bemanfaat terhadap morbiditas dan mortalitas

rotavirus dan memiliki potensi secara substansial mengurangi

kematian anak di negara-negara berpenghasilan rendah jika

dilaksanakan dengan tepat

Kata Kunci: Vaksin Rotavirus, diare, anak, tinjauan sistematis, meta-analisis

Latar Belakang

Rotavirus merupakan penyebab utama diare pada anak-anak, diperkirakan mencapai

39% dari rawat inap diare pada anak-anak. Dari 1,7 juta kematian diare di kalangan anak usia

<5 tahun, Parashar et al memperkirakan bahwa rotavirus bertanggung jawab untuk 611.000

kematian diare setiap tahunnya. Vaksin Rotavirus merupakan suatu pendekatan preventif

penting untuk mengurangi infeksi rotavirus dan bersama dengan intervensi terapi seperti

rehidrasi oral dan supplementasi zink, memberikan kesempatan untuk menurunkan angka

kesakitan dan kematian diare.

Upaya untuk mengembangkan vaksin rotavirus dimulai pada tahun 1980 dan

berkembang pada tahun 1998 dengan pengenalan rhesus vaksin rotavirus hidup yang

dilemahkan AS. Namun pada tahun 1999 vaksin di tarik dari peredaran setelah laporan

peningkatan risiko intususepsi antara bayi yang divaksinasi. Meskipun mengalami

kemunduran, pengembangan vaksin rotavirus tipe lain terus berkembang. Pada tahun 2006,

dua vaksin rotavirus oral yang baru berlisensi dan diperkenalkan di Amerika Serikat berikut

studi keamanan dan kemanjuran skala besar di Eropa dan Amerika Utara dan Amerika Latin.

Di Asia dan Afrika sedang dilakukan penelitian untuk menilai keamanan dan kemanjuran

vaksin ini.

Pada tahun 2004, tinjauan Cochrane untuk vaksin rotavirus melaporkan perkiraan

efikasi terhadap rotavirus berat mulai dari 58% sampai 72%. virus vaksin. Ulasan ini,

termasuk data efikasi untuk semua vaksin rotavirus, termasuk rhesu,s vaksin rotavirus dan

vaksin lainnya tidak berlisensi. Dalam beberapa tahun terakhir, banyak review dari dua

vaksin rotavirus baru yang telah diperkenalkan. Tidak ada tinjauan sistematis atau meta-

analisis menilai efek dari vaksin yang saat ini dipasarkan pada kejadian dan kematian

rotavirus yang berat. Di sini, kami melaporkan hasil tinjauan sistematis dan meta-analisis

menilai efek vaksin rotavirus pada rotavirus sedang sampai berat, untuk memperkirakan efek

dari vaksin pada kematian diare yang disebabkan rotavirus.

Ulasan ini didorong dan dibentuk oleh komputer berbasis Lives Saved Tool (LiST),

yang menggabungkan perkiraan efektivitas untuk ibu, bayi, kesehatan anak (KIA) intervensi

dengan informasi tentang penyebab kematian, cakupan intervensi dan struktur populasi untuk

memperkirakan dampak berbeda dan tingkat kematian anak di wilayah geografis tertentu.

Perkiraan berbasis bukti dari efektivitas KIA terhadap resiko kematian merupakan aspek

penting dari LiST. Dalam model ini, peningkatan hasil intervensi pengurangan kematian dari

satu atau lebih penyebab, atau pengurangan prevalensi faktor risiko seperti pertumbuhan yang

terlambat. Oleh karena itu,ulasan LiST termasuk penelitian ini, dan proses penilaian yang

digunakan dirancang untuk memberikan perkiraan efek intervensi dalam mengurangi baik

faktor risiko atau kematian akibat penyebab spesifik. Untuk rincian lebih lanjut dari metode

review, pendekatan GRADE, atau model LiST, lihat artikel lain untuk pelengkap.

Metode

Menurut kelompok pedoman referensi epidemiologi kesehatan anak (CHERG), kita

mencari literatur yang diterbitkan di PubMed, Perpustakaan Cochrane dan semua Database

Organisasi Kesehatan Dunia Regional untuk mengidentifikasi penelitian yang meneliti efek

dari vaksin rotavirus pada kejadian dan kematian diare pada anak-anak berusia <5 tahun.

Kami menggunakan berbagai kombinasi vaksin rotavirus, efikasi dan efektivitas, dan

termasuk publikasi dari beberapa bahasa. Kami juga menghubungi para ahli dan data

penelitian efektifitas efisiensi yang sedang berlangsung di Asia, Afrika dan Amerika Latin

Kriteria inklusi dan eksklusi

Kami termasuk uji coba Tahap III untuk mengetahui manfaat dan efektivitas vaksin

rotaviru yang saat ini dipasarkan yang dilaporkan satu atau lebih dari hasil pada anak usia <5

tahun: semua penyebab kematian; diarrhoea atau kematian spesifik rotavirus; diarrhoea atau

spesifik rawat inap rotavirus; kejadian atau risiko rotavirus atau penyakit diare. Pra-klinis, uji

coba Tahap I dan Tahap II ditiadakan, seperti uji coba vaksin yang tidak dipasarkan pada

Januari 2009. Jadi, review kami tidak termasuk vaksin rotavirus rhesus yang ditarik. Yang

termasuk dalam studi mengevaluasi dua vaksin: vaksin rotavirus pentavalent manusia-sapi

dan vaksin rotavirus manusia monovalen yang dilemahkan.

Abstraksi dan analisis

Studi yang memenuhi kriteria inklusi / eksklusi kami dikategorikan menurut hasil, dan

variabel kunci dari masing-masing yang disarikan ke dalam tabel standar. Variabel ini

digunakan untuk kelas studi masing-masing sesuai dengan CHERG adaptasi dari teknik

GRADE.

Dalam tabel standar yang terpisah, kita ringkas dari bukti hasil dan desain penelitian,

termasuk studi kualitas, generalisasi dan hasil ringkasan langkah-langkah. Untuk setiap

desain kategori hasil / studi dengan lebih dari satu studi, kami melakukan meta-analisis dan

melaporkan Mantel-Haenszel mengumpulkan risiko relatif dan sesuai interval kepercayaan

95% (CI) atau jika ada bukti heterogenitas, DerSimonian-Laird mengumpulkan risiko relatif

dan 95% CI. Meta-analisis dari uji coba kemanjuran termasuk hanya perkiraan efektivitas

berdasarkan minimal 2 tahun atau dua musim rotavirus tindak lanjut. Untuk uji coba

kemanjuran yang dilaporkan baik intent-to-treat dan per protokol analisis, kami

menggunakan hanya per hasil protokol dalam meta-analisis, karena pendekatan ini

memungkinkan kita untuk memasukkan jumlah terbesar studi. Namun, kami menggunakan

hasil analisis intent-to-treat untuk data efektivitas, sebagai pendekatan ini memberikan

ukuran yang lebih baik dari dampak potensial dari vaksin saat dilaksanakan dalam kondisi

rutin. Kami tidak melakukan meta-analisis untuk studi efektivitas, sebagai pengaturan dan

beredar strain rotavirus terlalu berbeda untuk menganggap efek dasar yang sama. Semua

analisa dilakukan dengan menggunakan software statistik STATA.

Gambar 1. Proses pencarian rotavirus

Hasil

Kami menyaring 410 judul dan abstrak yang diidentifikasi melalui pencarian literatur

dan kontak dengan para ahli. Dari jumlah tersebut, kami 17 makalah dan termasuk tujuh

dalam database akhir. Termasuk tiga Tahap III uji klinis, yang kedua menggunakan vaksin

monovalen dan satu menggunakan vaksin pentavalent, dan dua studi efektivitas kasus-

kontrol. Tahap percobaan III termasuk situs Eropa dan Amerika Latin untuk kedua vaksin,

serta Amerika Serikat (termasuk Navajo dan Apache populasi) dan Taiwan situs untuk vaksin

pentavalent. Studi efektivitas monovalen dan pentavalent vaksin dilakukan di Australia utara

dan Nikaragua, masing-masing. Kami mengidentifikasi studi yang melaporkan rawat inap

rotavirus (n = 5); rawat inap diare (n = 4); rotavirus parah Gastroenteritis (n = 4); diare berat

(n = 2); dan gastroenteritis rotavirus dari setiap keparahan (n = 2). Tidak ada studi

melaporkan adanya kematian diare.

Tabel 1 menyajikan karakteristik ringkasan dan hasil meta-analisis untuk setiap hasil.

Efikasi dari vaksin terhadap morbiditas rotavirus serius pada bayi yang divaksinasi,

dibandingkan dengan plasebo, berkisar antara 89% (78-95%) untuk rotavirus parah 93% (77-

98%) untuk rotavirus rawat inap. Efektivitas vaksin pentavalent di Amerika Latin agak

berkurang dibandingkan dengan perkiraan kemanjuran; vaksin adalah 74% (35-90%) efektif

terhadap rotavirus sangat parah, 61% (38-75%) efektif terhadap rotavirus parah, dan 47%

(22-64%) efektif terhadap rawat inap rotavirus. Demikian pula, vaksin monovalen adalah

57% (<0-83%) efektif terhadap rawat inap rotavirus di mayoritas penduduk asli di utara

Australia. Sesuai dengan Aturan CHERG, dengan tidak adanya data kematian, kami

menggunakan efektivitas terhadap morbiditas yang serius, yaitu rotavirus sangat berat, yang

didasarkan pada sistem penilaian klinis untuk memastikan kasus yang paling parah dan

mereka yang paling mungkin untuk mengakibatkan kematian, untuk memperkirakan efek dari

vaksin rotavirus pada fraksi kematian diare disebabkan rotavirus. Meskipun perkiraan ini

berasal dari sebuah penelitian, karena merupakan studi efektivitas, diyakini bahwa hal itu

akan lebih dekat mewakili hasil yang mungkin diamati ketika rotavirus yang ditingkatkan

dalam pengaturan masyarakat. Efek estimasi vaksin rotavirus pada kematian pada anak usia

<5 tahun dengan demikian 74% (35-90%) ( Gambar 1 ).

Tabel 1 Penilaian kualitas uji vaksin rotavirus

Diskusi

Penyakit diare terus membunuh 1,7 juta anak usia dibawah 5 tahun pertahunnya,

meskipun terdapat intervensi yang berkhasiat tinggi dalam mengobati diare. Kami

memperkirakan bahwa vaksin rotavirus yang saat ini dipasarkan dapat mencegah 74%

kematian dan 47 – 57% rawat inap karena rotavirus.

Kami mendasarkan estimasi tersebut pada efektivitas daripada efikasi, karena pendekatan

ini memberikan ukuran yang lebih baik dari dampak potensial vaksin rotavirus pada kematian

ketika diimplementasikan dalam kondisi rutin. Kami menggunakan rotavirus yang

sangatberat daripada rotavirus pada rawat inap, sebagai proxy untuk kematian karena rawat

inap mencakup kasus yang berat maupun ringan, dan keparahan rotavirus didasarkan pada

skala yang terdefinisi dengan baik yang dapat diterapkan secara konsisten di keadaan apapun.

Sedangkan keadaan rotavirus pada rawat inap dapat bervariasi sesuai dengan pedoman klinis

lokal. Namun, karena efektivitas terhadap rotavirus parah telah dilaporkan hanya untuk

vaksin pentavalent di Nikaragua, generalisasi estimasi ini dibatasi.

Bukti menunjukkan bahwa efikasi vaksin rotavirus bervariasi bergantung pada

keadaan, dikarenakan perbedaan regional dalam sirkulasi strain vaksin rotavirus dan

menurunnya efikasi vaksin oral pada keadaan dengan prevalensi tinggi malnutrisi dan infeksi

gastrointestinal. Uji coba efikasi tambahan dari kedua vaksin sedang dilakukan di daerah

Afrika dan Asia berpenghasilan rendah, dimana keadaan gizi buruk dan infeksi

gastrointestinal lazim ditemukan. Data efikasi preliminer dari tahap III uji coba vaksin

monovalen rotavirus di Malawi dan Afrika Selatan mendukung beberapa perbedaan regional

efikasi vaksin, menunujukkan 77% efikasi pada terhadap infeksi rotavirus berat di Afrika

Selatan dan 50% di Malawi.Perkiraan ini sedikit lebih rendah daripada yang terlihat pada uji

coba vaksin monovalensebelumnya di negara-negara maju dan Amerika Latin. Peter dan

rekan telah mengusulkan bahwa data efikasi vaksin rotavirus dapat diekstrapolasikan pada

keadaan tingkat kematian balita. Tingkat kematian balita yang lebih tinggi pada negara –

negara Sub – Sahara dan Asia Selatan dibandingkan pada dengan daerah dengan keadaan

berpenghasilan menengah dan tinggi tempat dimana uji coba dilakukan sebelumnya, hal

tersebut mungkin tidak tepat untuk menerapkan estimasi kami tentang efek kematian pada

daerah ini. Analisis dan estimasi terpisah akan dilakukan pada populasi dengan tingkat

kematian yang tinggi ketika hasil yang lengkap telah diterbitkan.

Ukuran efek estimasi kami pada kematian karena rotavirushanya pada data efektivitas

vaksin pentavalenrotavirus saja. Vaksin monovalen dan pentavalen berbeda dalam beberapa

hal penting, termasuk asal dan valensi mereka, yang dapat membatasi estimasi kita terhadap

efektivitas vaksin monovalen. Sebuah studi tentang vaksin monovalen yang tidak

dipublikasikan dilakukan di El Salvador, melaporkan efektivitas identik terhadap rotavirus

berat sebesar 74 %, hal ini menunjukkan estimasi efektivitas kami mungkin berlaku lebih luas

pada wilayah ini.

Secara keseluruhan, data efektivitas dan efikasiuntuk kedua vaksin rotavirus memberikan

bukti yang cukup untuk menyimpulkan bahwa vaksin rotavirus sangat berkhasiat dan efektif

dalam mencegah episode rotavirus berat dan kematian rotavirus pada anak usia <5 tahun di

negara-negara maju dan Amerika Latin. Dengan demikian vaksin rotavirus memiliki

potensial yang bagus dalam mengurangi fraksi kematian karena diare yang disebabkan oleh

rotavirus jika tingkat cakupan yang tinggi untuk jumlah dosis yang direkomendasikan.

Meskipun tidak akan sesuai untuk menunjukkan bahwa efek ukuran diamati di Amerika Latin

mencerminkan apa yang bisa kita mengantisipasi mengamati di Afrika dan Asia, beberapa

negara mungkin memilih untuk menggunakan perkiraan ini sebagai proxy sampai data

spesifik daerah menjadi tersedia.Data tambahan dari uji coba kemanjuran di Asia dan Afrika,

lanjut studi efektivitas dan evaluasi dampak untuk rotavirus pengenalan vaksin di Amerika

Latin akan menjadi penting dalam memperkuat dasar bukti vaksin rotavirus, menjelaskan

perbedaan regional dalam keampuhan vaksin danmengkonfirmasikan efektivitas secara

global.

Gambar 2 Penerapan aturan standar untuk pilihan hasil akhir untuk memperkirakan efek dari

vaksin rotavirus pada kematian-rotavirus spesifik

Pendanaan

Dana AS untuk UNICEF dari Bill dan Melinda Gates Foundation (hibah 43.386 untuk

'Promosikan pengambilan keputusan berbasis bukti dalam merancang ibu, intervensi

kesehatan neonatal dan anak di negara-negara berpenghasilan rendah dan menengah'). MKM

didukung oleh dana pelatihan dari US National Institutes of Health (memberikan

T32HD046405 untuk 'Internasional Kesehatan Ibu dan Anak').

Ucapan Terima Kasih

Kami berterima kasih kepada Drs Manish Patel dan Umesh Parashar (Pusat Pengendalian dan

Pencegahan Penyakit) untuk berbagi dengan kami salinan naskah pra-publikasi mereka,

melakukan analisis data tambahan dan meninjau draft naskah. Kami juga berterima kasih

kepada rekan-rekan di WHO dan UNICEF untuk diperiksa naskah dan umpan balik yang

berharga.

Konflik kepentingan: Tidak ada diumumkan.

PESAN KUNCI

Lima studi berkualitas tinggi skala besar memberikan bukti kemanjuran dan

efektivitas vaksin rotavirus terhadap infeksi rotavirus parah dan dirawat di rumah

sakit.

Vaksin Rotavirus dapat mencegah ~74% kematian rotavirus.

Studi yang dilakukan di tinggi angka kematian, negara-negara berpenghasilan rendah

untuk lebih memvalidasi perkiraan ini dalam pengaturan ini.

Referensi

1 Parashar UD, Gibson CJ, Bresse JS, Glass RI. Rotavirus and severe childhood diarrhea.

Emerg Infect Dis 2006;12: 304–6.

2 Bryce J, Boschi-Pinto C, Shibuya K, Black RE. WHO estimates of the causes of death in

children. Lancet 2005;365: 1147–52.

3 Ruiz-Palacios GM, Perez-Schael I, Velazquez FR et al. Safety and efficacy of an attenuated

vaccine against severe rotavirus gastroenteritis. N Engl J Med 2006;354:11–22.

4 Vesikari T, Matson DO, Dennehy P et al. Safety and efficacy of a pentavalent human-

bovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine. N Engl J Med 2006;354:23–33.

5 Soares-Weiser K, Goldberg E, Tamimi G, Pitan OC, Leibovici L. Rotavirus vaccine for

preventing diarrhoea. Cochrane Database Syst Rev 2004;(1):CD002848.

6 Bernstein DI. Live attenuated human rotavirus vaccine, Rotarix. Semin Pediatr Infect Dis

2006;17:188–94.

7 Caple J. Pentavalent human-bovine reassortant rotavirus vaccine: a review of its efficacy

and safety in preventing acute rotavirus gastroenteritis in healthy infants. Drugs Today

2006;42:313–19.

8 Clark HF, Offit PA, Plotkin SA, Heaton PM. The new pentavalent rotavirus vaccine

composed of bovine (strain WC3)-human rotavirus reassortants. Pediatr Infect Dis J

2006;25:577–83.

9 Keating GM. Rotavirus vaccine RIX4414 (Rotarix). Paediatr Drugs 2006;8:389–95,

discussion 396–97.

10 Keating GM. Rotavirus vaccine (RotaTeq). Paediatr Drugs 2006;8:197–202, discussion

203–4.

11 Matson DO. The pentavalent rotavirus vaccine, RotaTeq. Semin Pediatr Infect Dis

2006;17:195–99.

12 McCormack PL, Keam SJ, Bernstein DI et al. Rotavirus vaccine RIX4414 (Rotarix): a

review of its use in the prevention of rotavirus gastroenteritis. Paediatr Drugs 2009;11:75–88.

13 Offit PA, Clark HF. RotaTeq: a pentavalent bovine–human reassortant rotavirus vaccine.

Pediatr Ann 2006;35:29–34.

14 O’Ryan M. Rotarix (RIX4414): an oral human rotavirus vaccine. Expert Rev Vaccines

2007;6:11–19.

15 Tom-Revzon C. Rotavirus live, oral, pentavalent vaccine. Clin Ther 2007;29:2724–37.

16 Vesikari T. Rotavirus vaccines. Scand J Infect Dis 2008;40: 691–95.

17 Ward RL, Bernstein DI. Rotarix: a rotavirus vaccine for the world. Clin Infect Dis

2009;48:222–28.

18 Walker N, Fischer Walker CL, Bahl R et al. Standards for CHERG reviews of intervention

effects on child survival. Int J Epidemiol 2010;39(Suppl 1):i21–31.

19 StataCorp. Stata Statistical Software: Release 10. College Station, TX: StataCorp LP,

2007.

20 Snelling TL, Schultz R, Graham J et al. Rotavirus and the indigenous children of the

Australian outback: monovalent

vaccine effective in a high-burden setting. Clin Infect Dis 2009;49:428–31.

21 Fischer Walker CL, Black RE. Zinc for the treatment of diarrhea: effect on diarrhea

mortality, severe morbidity

and diarrhea incidence. Int J Epidemiol 2010;39(Suppl 1): i63–69.

22 Munos MK, Fischer Walker CL, Black RE. The effect of oral rehydration solution and

recommended home fluids on diarrhea mortality. Int J Epidemiol 2010;39(Suppl 1): i75–87.

23 Traa BS, Fischer Walker CL, Munos M, Black RE. Antibiotics for the treatment of

dysentery in children. Int J Epidemiol 2010;39(Suppl 1):i70–74.

24 Gentsch JR, Laird AR, Bielfelt B et al. Serotype diversity and reassortment between

human and animal rotavirus strains: implications for rotavirus vaccine programs.J Infect Dis

2005;192(Suppl 1):S146–59.

25 Bresee JS, Parashar UD, Widdowson MA et al. Update on rotavirus vaccines. Pediatr

Infect Dis J 2005; 24:947–52.

26 Patriarca PA, Wright PF, John TJ. Factors affecting the immunogenicity of oral poliovirus

vaccine in developing countries: review. Rev Infect Dis 1991;13:926–39.

27 Peter G, Aguado T, Bhutta Z et al. Detailed Review Paper on Rotavirus Vaccines.

Presented to the WHO Strategic

Advisory Group of Experts (SAGE) on Immunization, April 2009.

28 Meeting of the immunization Strategic Advisory Group of Experts. April 2009–

conclusions and recommendations. Wkly Epidemiol Rec 2009;84:220–36.

29 Patel M, Pedreira C, De Oliveira LH et al. Association between pentavalent rotavirus

vaccine and severe rotavirus diarrhea among children in Nicaragua. J Am Med Assoc

2009;301:2243–51.

30 Linhares AC, Velazquez FR, Perez-Schael I et al. Efficacy and safety of an oral live

attenuated human rotavirus vaccine against rotavirus gastroenteritis during the first 2 years of

life in Latin American infants: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase III

study. Lancet 2008;371:1181–89.

31 Vesikari T, Karvonen A, Prymula R et al. Efficacy of human rotavirus vaccine against

rotavirus gastroenteritis during the first 2 years of life in European infants: randomised,

double-blind controlled study. Lancet 2007;370: 1757–63.