ipertensione arteriosa polmonare: epidemiologia e fattori di rischio dr gian paolo ussia cardiologia...
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Ipertensione Arteriosa Polmonare: Epidemiologia e Fattori di Rischio
Dr Gian Paolo Ussia
Cardiologia Invasiva, Istituto di Cardiologia, Ospedale Ferrarotto, Università di Catania
Cardiologia Invasiva, U.O. di Cardiologia Pediatrica,
Ospedale Ferrarotto
Definizione Emodinamica di IAP
Rich et al . NIH criteria for Pulmonary Hypertension. Ann Intern Rich et al . NIH criteria for Pulmonary Hypertension. Ann Intern Med 1987Med 1987
Pressione Capillare Polmonare
Resistenze Arteriose Polmonari
riposo ≥ 25 mmHg
sforzo ≥ 30 mmHg
< 15 mmHg
> 3 Unità Woods
Pressione Arteriosa Polmonare m
Definizione Ecocardiografica di IAP
Fattori che aumentano I valori di PAP s derivata• Età > 50 aa• BMI > 30 kg/m2
Pressione Arteriosa Polmonare sistolica derivata riposo
≥ 36-50 mmHg
1. Ipertensione Arteriosa Polmonare (IAP)1.1.Idiopatica 1.2.Familiare
1.3.Associata con:1.3.1 Malattie del collagene vascolare1.3.2 Shunts congeniti sistemici-polmonari1.3.3 Ipertensione portale1.3.4 Infezione HIV1.3.5 Farmaci e tossine1.3.6 Altri (disordini tiroidei, malattie del deposito del
glicogeno, malattia di Gaucher, telengectasia emorragica ereditaria, emoglobinopatie, disordini mieloproliferativi, splenectomia)
1.4. Associata con coinvolgimenti significativi venosi capillari 1.4.1 Malattia veno-occlusiva polmonare1.4.2. Emangiomatosi capillare polmonare
Classificazione IAP3rd World Congress on Pulmonary Hypertension Venezia
2003
2. Ipertensione polmonare con malattie del cuore sinistro2.1. Malattie cardiache atriali o ventricolari sinistre 2.2. Malattie cardiache valvolari sinistre
3. Ipertensione polmonare associata con malattie polmonari e/o ipossiemia3.1. Malattia polmonare ostruttiva cronica3.2. Malattie interstiziali polmonari3.3. Disordini respiratori del sonno3.4. Disordini di ipoventilazione alveolare3.5. Cronica esposizione in altitudine3.6. Anormalita’ di sviluppo
4. Ipertensione polmonare dovuta a malattia trombotica e/o embolia cronica4.1. Ostruzione tromboembolica delle arterie prossimali4.2. Ostruzione tromboembolica delle arterie polmonari distali4.3. Embolismo polmonare non trombotico (tumori, parassiti,
materiali estranei) 5. Miscellanea : Sarcoidosi, istiocitosi X, linfoangiomatosi, compressione dei
vasi polmonari (adenopatie, tumori, mediastiniti fibrose)
Classificazione IAP3rd World Congress on Pulmonary Hypertension Venezia
2003
• Incidenza annuale 1 - 2 casi per milione di abitanti
• 300 nuovi casi diagnosticati annualmente negli USA
• F/M 2/1
EpidemiologiaEpidemiologia
IAP idiopatica
• familiarità 6% (autosomica dominante)
• Mutazione del BMPR2 nel 50%
• Nella IAP sporadica mutazione BMPR2 nel 10%
• Fenomeno della “anticipazione” genetica
EpidemiologiaEpidemiologia
IAP familiare
Newman et al, Genetic basis of Pulmonary Arterial Hypertension, JACC 2004
EpidemiologiaEpidemiologia
IAP associata-AnoressizantiAnoressizanti
• Fenfluramina 0.01%
• l’incidenza 23 volte piu’ alta in chi ha assunto queste sostanze per piu di tre mesi
• l’incidenza 6 volte piu’ alta se assunzione occasionale.
EpidemiologiaEpidemiologia
IAP associata
• SS/CREST 13%
• LES 5,9%
• HIV 0,01-0,5%
• M. epatiche 0,73-2%
• C. Congenite 3-50%
Mc Gregor , Rheumatology Mc Gregor , Rheumatology 20012001
Pan TL et al, Lupus 2000Pan TL et al, Lupus 2000
Speich et al, Chest 1991Speich et al, Chest 1991
Bundhiraja R eta , Chest 2003Bundhiraja R eta , Chest 2003Krowka et al, Liver transplant 2000Krowka et al, Liver transplant 2000
Fattori di RischioFattori di Rischio
Simmoneau et al, Clinical Classification of Pulmonary Hypertension. Simmoneau et al, Clinical Classification of Pulmonary Hypertension. JACC 2004JACC 2004
… A risk factor for PAH is any factor or condition that is suspected to play a predisposing or facilitated role in the development of the disease …
Fattori di RischioFattori di Rischio
Simmoneau et al, Clinical Classification of Pulmonary Hypertension. Simmoneau et al, Clinical Classification of Pulmonary Hypertension. JACC 2004JACC 2004
Definite/Very likely• Aminorex• Fenfluramine• Dexfenfluramine• toxic rapeseed oil• Amphetamines• L-tryptophan
Drugs and toxinsDrugs and toxins
Possible• Metamphetamines• Cocaine• Chemoterapeutic
agents
Fattori di RischioFattori di Rischio
Simmoneau et al, Clinical Classification of Pulmonary Hypertension. Simmoneau et al, Clinical Classification of Pulmonary Hypertension. JACC 2004JACC 2004
Definite
Gender
Possible
Pregnancy
Sistemic hypertension
Unlikely
obesity
Demographic and Medical conditionDemographic and Medical condition
Fattori di RischioFattori di Rischio
Simmoneau et al, Clinical Classification of Pulmonary Hypertension. Simmoneau et al, Clinical Classification of Pulmonary Hypertension. JACC 2004JACC 2004
Definite/Very likely • HIV infection• Portal hypertension/portal disease• Collagen vascular disease• Congenital systemic pulmonary
cardiac shunt
Possible• Thyroid disorders
DiseasesDiseases
Symptom evaluation - Screening – Incidental finding
detection
Physical examination
Chest X-ray
ECG
Echocardiogram
Suspect PH
Barst et al. Evaluation of Pulmonary Hypertension. JACC 2004; 43: 40S-47S
Linee guida valutazione IAP
Contingent testingContingent testingTEETEESpiral CT/EBCT/HRCT/Pulmonary Spiral CT/EBCT/HRCT/Pulmonary angiographyangiographySaO2, Uric acid, BNP, troponinSaO2, Uric acid, BNP, troponinPolisomnographyPolisomnographyLung biopsyLung biopsy
Essential TestingEssential TestingPulmonary FTPulmonary FTOvernight oximetryOvernight oximetryV/Q lung scanV/Q lung scanConnecive Tissue Disease screen HIVConnecive Tissue Disease screen HIVCBC platelet countCBC platelet countLiver Function TestLiver Function TestAntiphosfolipids antibodiesAntiphosfolipids antibodiesAssessment exercise capacityAssessment exercise capacityConfirmartory Right heart catheterizationConfirmartory Right heart catheterizationVasodilator TestingVasodilator Testing
characterizaticharacterizationon
Barst et al. Evaluation of Pulmonary Hypertension. JACC 2004; 43: 40S-47S
Linee guida valutazione IAP
WHO Classe I : Pazienti con ipertensione polmonare ma senza limitazioni dell’attivita’ fisica. L’ordinaria attività fisica non causa dispnea o fatica, dolore toracico o lipotimia.
WHO Classe II : Pazienti con ipertensione polmonare con lieve
limitazione dell’attività’ fisica. Essi sono asintomatici a riposo. L’attivita’ fisica ordinaria causa dispnea o fatica, dolore toracico o lipotimia.
WHO Classe III : Pazienti con ipertensione polmonare con marcata Limitazione dell’attività’ fisica. Essi sono asintomatici a a riposo. Un’attività’ fisica più lieve dell’ordinaria causa dispnea o fatica, dolore toracico o sincope
WHO Classe IV: Pazienti con ipertensione polmonari incapaci di
condurre Ogni attività fisica senza sintomi. Questi pazienti Manifestano segni di scompenso cardiaco destro. Dispnea e/o fatica possono essere presenti perfino a riposo. I sintomi sono aumentati da ogni attività fisica.
Classificazione Funzionale WHO Classificazione Funzionale WHO dell’Ipertensione Arteriosa dell’Ipertensione Arteriosa
PolmonarePolmonare
PrognosiPrognosi
• Sopravvivenza media 2.8 anni dalla la diagnosi
• sopravvivenza a 5 anni 34%
Indici prognostici Indici prognostici sfavorevolisfavorevoli
D’Alonzo et al, Ann Intern Med D’Alonzo et al, Ann Intern Med 19911991
Sitbon et al, JACC 2002Sitbon et al, JACC 2002
• Pressione media atrio dx > 20 mmHg
• PAPm>50 mmHg
• Saturazione arteriosa polmonare O2 < 63%
• Indice cardiaco < 2,1 l/min/m2
emodinamiciemodinamici
Indici prognostici Indici prognostici sfavorevolisfavorevoliecocardiograficiecocardiografici
Raymond et al, JACC 2002Raymond et al, JACC 2002
Indici prognostici Indici prognostici sfavorevolisfavorevoli
• ↓ 6MWT
• classe WHO III/IV
Capacità funzionaleCapacità funzionale
Sitbon et al, JACC 2002Sitbon et al, JACC 2002
Prognosi Storia Prognosi Storia NaturaleNaturaleSopravvivenza pz con IAP idiopatica in base alla classe
funzionale
PrognosiPrognosi
Sopravvivenza a 7 anni in pz con IAP idiopatica in base alla distanza percorsa al 6MWT
Sitbon et al, JACC 2002Sitbon et al, JACC 2002
98%
86%
64%
88%
56%
81%
Prognosi IAP associata Prognosi IAP associata SclerodermiaSclerodermia
ConclusioniConclusioni
Livello di attenzione nei confronti della IAP da parte della comunità medica e scientifica probabilmente modificherà l’epidemiologia di questa patologia una volta considerata rarissima.
L’individuazione di fattori di rischio permetterà lo screening e la diagnosi precoce e verosimilmente il trattamento precoce dei pazienti affetti da IAP
Ipertensione Polmonare Arteriosa: fisiopatologia, clinica, diagnosi e
opzioni terapeutiche.
Fisiopatologia
La proliferazione anomala delle cellule muscolari lisce e endoteliali
svolge un ruolo cruciale nella patogenesi della IP
Fisiopatologia
• Disfunzione endotelio abnorme proliferazione endotelio e cellule muscolari lisce
vasocostrizione/vasodilatazione
• rimodellamento
• trombosi
Fisiopatologia
sintesi di NO e ProstaciclinaEndotelina 1A e 1B
–tono vasomotore
–rimodellamento vascolare
• IP secondaria e primitiva hanno in comune–Trombosi in situ
–ipertrofia delle cellule muscolari lisce
–lesioni plessiformi
Fisiopatologia
PatobiologiaIstologia IP
a) normale
b) c) d ) ipertensione polmonare
Ipotesi di Patogenesi Ipertensione Polmonare
Sintomi • Sono aspecifici e pertanto la diagnosi è spesso tardiva
– dispnea ingravescente– precoldialgie– lipotimie– Astenia – dispnea da sforzo con progressiva della
tolleranza allo sforzo• sintomi tardivi
– sincopi – morte improvvisa
Esame Obbiettivo
• PVG • alla palpazione impulso ventricolare dx
• soffio sistolico da rigurgito da insufficienza della valvola tricuspide
• T2 • soffio sistolico eiettivo polmonare
• polsi arteriosi piccoli isosfigmici
• obbiettività polmonare aspecifica
Diagnosi: esami strumentali cardiologici
• ECG
• RX torace
• Ecocardiogramma transtoracico
• cateterismo cardiaco destro
ECG
• Ritmo sinusale
• tachicardia sinusale
• impegno atriale destro
• Ipertrofia ventricolare destra
• BBdx
ELETTROCARDIOGRAMMA
Rx torace
• Segni di interstiziopatia (forme secondarie)
• Segni di ipoperfusione (primitive)
• Barrage polmonare (eisenmenger)
• Ili polmonari dilatati
• OC aumentata (sezioni destre e secondo arco sn)
Ecocardiogramma TT• VCI dilatata con escursioni respiratorie• dilatazione atrio e ventricolo destro• ipertrofia ventricolare destra• “D shaped” del ventricolo sinistro con
appiattimento del SIV in sistole- segno di sovraccarico sistolico destro
• Insufficienza della valvola tricuspide con PVdx derivata >35 mmHg
• Insufficienza della valvola polmonare
• Se presenza di DIA shunt bidirezionale
Diagnosi eziologica: esami strumentali
• Prove di funzionalita respiratoria con DLCO
• scintigrafia polmonare perfusionale-ventilatoria
• CT polmone ad alta risoluzione
• Angio-TC polmonare
• Eco addome
Prove di funzione respiratoria
- Normale
- Pattern restrittivo/ostruttivo
- DLCO utile per le forme associate
Esami di Laboratorio
• Routine
• Funzione epatica
• Screening per trombofilia
• Funzionalità tiroidea
• Screening malattie automimmuni
• Markers epatite
• HIV
Follow up: esami strumentali cardiologici
• Six Minute Walk Test
• ECG
• RX torace. Non necessario
• Ecocardiogramma transtoracico
• cateterismo cardiaco destro
6 Minute Walk Test
Correlazione con
• emodinamica,
• classe funzionale
• sopravvivenza
– <250 metri prognosi sfavorevole
Prognosi sfavorevole:clinica
• Età < 14 aa e > 65 aa• Ridotta tolleranza allo sforzo, sincope, emoftoe• Segni di scompenso cardiaco destro• Classe funzionale WHO III e IV
Classe Sopravv.
I-II 6 anni
III 2,5 anni
IV 0,5 anni
Cateterismo Cardiaco
• Cateterismo cardiaco destro:– Pressioni Adx, Vdx, AP s/d/M, Capillare Polmonare
Wedge
– Sat. O2 in VCS, Adx, Vdx, AP, Asn e Vene polmonari (se comunicazione interatriale)
– PC, IC, RAP, RAS.
• Cateterismo cardiaco sinistro:– Pressione e Saturazioni in Ao, Vsn
– Angiografia in Vsn se sospetto DIV
• Coronarografia (non sempre necessaria)
Test Farmacologico di Vasoreattività Polmonare
• Ambiente calmo e comodo (UTIC box singolo)
• Posizionamento di catetere dedicato in AP via vena giugulare interna destra sotto scopia
• Monitoraggio continuo FC, Adx, PAP, SatO2
• Emodinamica basale
• Test con NO 40 ppm
• Test con Epoprostenolo ev
– dosi incrementali ogni 10 min
– rilievi emodinamici ad ogni step
Nuova definizione di “Responder” Nuova definizione di “Responder”
3th World Symposium on Pulmonary Arterial Hypertension, 3th World Symposium on Pulmonary Arterial Hypertension, Venezia 2003Venezia 2003
• Normalizzazione della PAP– PAP media < 40 mmHg della PAP m > 10 mmHg– Portata cardiaca normale o aumentata
• Mantenimento classe funzionale I o II per molti mesi in terapia cronica con Ca++ antagonista
Pazienti “Responder”< 10%
Test di Vasoreattività PolmonareTest di Vasoreattività Polmonare
Galiè et al, JACC 2004Galiè et al, JACC 2004
Terapia
• Trattamento Scompenso Cardiaco Congestizio– Diuretici
– risparmiatori di K
– Digitale
Terapia
• Warfarin– migliora sopravvivenza IPP ( Fuster V et
al 1984)
– INR compreso tra 2-2,5
• Eparina a basso peso molecolare stessa efficacia ma mancano dati clinici
Terapia- Ca++ antagonisti
• Nifedipina– indicata solo nei Responder I-II classe WHO
• IC>2,1 l/min/m2, SatO2 venoso misto >63%, Padx media < 10 mmHg
– massimo dosaggio tollerato (60-120 mg/die)– Ipotensione sistemica
• tachicardia riflessa
• Ipertono simpatico• ischemia Vdx
Prostaglandine
• Vasodilatatori endogeni• inibiscono aggregazione piastrinica• agiscono sul rimodellamento vascolare
polmonare – proprietà antiproliferative e citoprotettive VEGF
danno endoteliale ipercoagulabilità
Terapia- Prostaglandine
• Epoprostenolo (e.v.)
• Iloprost (e.v. , inalazione)
• Teprostinil (sotto cute)
• Beraprost (per os)
Epoprostenolo (prostaciclina)
Terapia cronica: portata cardiaca e RAP capacità funzionale e qualità della vita sopravvivenza nelle IPP III e IV classe • Miglioramento emodinamico e sopravvivenza nei
Pz NON-Responder e in classe funzionale avanzata• Buoni risultati anche nelle forme di IP associata
Epoprostenolo (prostaciclina)
• Catetere permanenete Hickman tunnellizzato s.c.
• Pompa infusione dedicata • Preparazione farmaco ogni 24 ore• Reservoir in confezione con ghiaccio secco• Accurata manutenzione della via centrale di
infusione e della pompa – 2.53 eventi/anno malfunzionamento pompa– Infezione via infusione 0.1-0.4% anno
Epoprostenolo (prostaciclina)
• Dose farmaco aumentata progressivamente sino a massimo effetto terapeutico
• Effetti collaterali– Dolore mandibolare– diarrea, dolori addominali– cefalea– flushing– artralgie, dolori muscolari
• Alta portata ad alte dosi• Effetto rebound se sospensione (emivita 2-3 min)
Epoprostenolo ev - emodinamica
Cardiac index
Right atrial pressure
Mean pulmonary pressure
Pulmonary vascular resistance
McLaughlin V et al Circulation 2002
Iloprost ev
• Emivita 20-30 minuti
• Effetti emodinamici acuti e a breve termine = epoprostenolo
• Dati limitati su efficacia a lungo termine
• dose ev inferiore a epoprostenolo
• non ancora approvata da FDA per utilizzo nell’ IP
Iloprost nebulizzato
• Iloprost nebulizzato potente vasodilatatore polmonare
• Efficacia dimostrata in acuto e breve termine
• Da dimostrare a lungo termine
• Svantaggio: breve durata di azione (6-12 inalazioni/giorno)
• in via di approvazione EMEA (Agenzia Europea)
Bosentan
Antagonista recettori endoteline (ETA a ETB)
• BREATHE-1– placebo vs Bosentan – 62.5 mg b.i.d. per 4 settimane – 125 mg b.i.d. o 250 mg b.i.d. per 12 settimane
6MWT, Classe funzionale WHO indici ecocardiografici• Efficace nella IP associata a sclerodermia transaminasi epatiche
BREATHE- 6MWT
Ossido Nitrico (NO)
• Potente vasodilatatore polmonare
• NON ha effetti sistemici
• disponibile solo per inalazione
• richiede un sistema di somministrazione sofisticato
• ampiamente utilizzato nella terapia dell’IP persistente neonatale e nelle crisi ipertensive polmonari post CCH
• Utilizzato nel Test acuto di vasoreattività polmonare
Sildenafil
• Inibitore Fosfodiesterasi 5/6 concentrazione intracellulare
– cGMP (media azione vasodilatatrice NO) – cAMP (media azione vasodilatatrice
prostaciclina)
e prolunga azione Iloprost
• in corso trial multicentrico
Galiè N . Eur Respir J 2002
Settostomia Atriale
• Palliativo-Indicazione in classe funzionale IV (PAPs sovrasistemica con pressioni in atrio destro) e terapia medica inefficace
• Creazione di comunicazione interatriale mediante perforazione del setto interatriale con ago trans-settale e dilatazione con palloncini di diametro crescenti
• Lo shunt dxsn determina desaturazione lieve-moderata (75-85%)
PAdx media e PVdx telediastolica aumenta la portata cardiaca sistemica
Chirurgia
• Trombo-Endoarterectomia Polmonare
• Trapianto di Polmone– Classe funzionale IV– Limitata donazione di organi– lunga lista di attesa– morbilità– mortalità