inpe 6998 regulación neuroquímicaacademic.uprm.edu/hsantiago/desordenes del estado de...
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IntroducciónDesordenes mentales tienen la misma magnitud e importancia que el cáncer y enfermedades cardiovascularesSe estima:
5 - 12% Hombres10 – 20% Mujeres Episodio mayor depresivo
Aproximadamente la mitad de estos individuos se deprimirán mas de una vezIncidencia 2 :1
EstadísticasEn USA:
40 millones de adultosSufren de desordenes adictivos o mentales
12 millones de niñosSufren de depresión, autismo, y problemas de aprendizaje (ADD)
Costo directo de la depresión se estima en 40 billones /año como resultado de baja productividad en el trabajoCerca de un 15% de personas deprimidas o bipolares se suicidan anualmenteEstadísticas no reflejan la realidad
Implicaciones devastadoras:Ambiente inmediato Familia y TrabajoSociedad
Los desordenes del animo son difíciles de diagnosticar y tratarA diferencia de otras enfermedades no existe un análisis de laboratorio que tenga la sensitividad y especificidad necesaria para poder diagnosticar con certeza la condición
Médicos tienen que escoger medicamentos antidepresivos por intuición y “trial and error”Esta situación aumenta los problemas médicos del paciente hasta que un compuesto efectivo es seccionadoSolo un 21 – 42% de los pacientes responden a tratamiento y alcanzan completa recuperacionAproximadamente un 20% de los pacientes no responden a tratamientos disponibles y permanecen deprimidos
Hipócrates fue el primero en describir desordenes del animo incluyendo depresión y manías.Melancolía
“desordenes de substancias en el cerebro”
Depresión y manías son llamadas desordenes del animo debido a que se caracterizan por disturbios:
EmocionalesCognitivosRegulación somática
Desórdenes del ánimoMajor Unipolar Depression
Puede comenzar a cualquier edadLa edad promedio de inicio es a los 40 añosMujeres más afectadas que los hombres (2 a 3 veces)Solo un 40% de los pacientes muestran factores precipitantes sicosociales
Bipolar disorder (Maniac Depressive)95% de pacientes con desórdenes bipolares tienen episodios recurrentes de depresión severaLos episodios de manía duran usualmente 1 semana sin ninguna evidencia de factores sicosocialesprecipitantes Afecta ambos sexos igualmenteLa edad de inicio es aproximadamente a los 30 años
CausasGenéticaEstudios gemelos idénticos y fraternosNo esta ligado a un cromosoma en específicoPleiotropia – mas de un gen envuelto Posibles candidatos:
Cromosomas 11, 18, & 21Asociados a bipolaridad
NeuroquímicaHipótesis:
Alteraciones en la función de neuronas serotonérgicas en el CNS ocurre en pacientes con depresión severa
Depresión ha sido asociada a disturbios de circuitos cerebrales de NT monoaminos
NE, Dopa, & 5-HTExiste evidencia abundante relacionando la depresión a bajos niveles sinápticos de NE & 5-HT
1950’sReserpine
Hipertensión15% pacientes mostraban síntomas de depresión severa
IproniazidTuberculosisAumentaba el animo de pacientes deprimidosMAO-I
Niveles anormalmente bajos de monoaminas en el cerebro podía ser una de las posibles causas de depresiónLlevaron al desarrollo de MAO-I como la primera clase de “antidepressants”En la actualidad 5-HT ha sido el foco principal de investigación debido a el éxito terapéutico de “SSRI antidepressants” en controlar los niveles sinapticos de 5-HTSpecific Serotonergic ReuptakeInhibitors
Prozac, Zoloft, Paxil
NEHipótesis original establecía que:
DepresiónCausada por una deficiencia en lugares críticos en el CNS
ManíasCausadas por un exceso de NE
Drogas que selectivamente bloquean la reabsorción de NE aumentando los niveles de NE son drogas efectivas para tratar la depresión
EstudiosLa concentración de metabolitos y subproductos de NE en la orina, CSF, plasma han sido estudiados y correlacionados con depresiónPacientes deprimidos::
Excretan grandes cantidades de NE y normetanephrine (NMN) en la orinaAcompañado a un aumento en los niveles de NE en el plasmaAsociado a perdida de sensitividad de los autoreceptores (α2)Causa una liberación exagerada de NE en respuesta de cualquier activación del SNS
Pacientes deprimidos que cometen suicidioAumento en la densidad de receptores de NE“Receptor upregulation”
Es una respuesta normal del sistema nervioso a niveles bajos de NE en la sinapsisEl numero de receptores usualmente aumenta en un esfuerzo para compensar por la falta de NT en la sinapsis
Serotonin (5-HT)Neuronas serotonérgicas se originan y proyectan desde el núcleo de rapheen el tallo cerebral hasta neuronas en diversas regiones del CNSCerca de 40% de pacientes deprimidos tienen bajos niveles en el CSF de 5-HIAA
Asociado a intentos de suicidioPacientes deprimidos o victimas de suicidio
Reducción de la [5-HT] en el cerebro
Aumento en la densidad de receptores 5-HT2Este aumento en receptores sugiere una respuesta de adaptación para compensar por los bajos niveles sinápticos de 5-HTEstudios demuestran que pacientes deprimidos tienen baja [Tryptophanlibre] en el plasma
Desordenes psiquiátricosDesordenes cognitivos y del pensamiento
EsquizofreniaDesordenes del estado de animo
Depresión y ansiedadDesordenes de comportamiento social
Desordenes de personalidadDesordenes del aprendizaje, memoria e inteligencia
EsquizofreniaEs uno de los desordenes más devastadores de la humanidadDesorden crónico y con frecuencia progresivo del pensamiento, afecto, comportamiento y percepciónLa prevalecia e de alrededor del 1 - 1.5 % de la población según el NIMHAfecta ≈ 2 millones de personasMás de 100,000 requieren hospitalizaciónAproximadamente 1/3 de los vagabundos en los USA padecen de esquizofrenia
Un 50% de los pacientes tienen al menos un intento de suicidio mientras que entre un 10 a un 15 % logra consumarloLa edad de inicio promedio :Hombres 15 – 25 añosMujeres 25 – 35 añosPuede aparecer antes o después pero es poco frecuente que surja antes de los 10 años o después de los 50 años
Causas
GenéticaLos familiares del paciente tienen mayor probabilidad de padecer de esquizofreniaProbabilidad de un niño de padecer la enfermedad:
1% - Padres sanos 12% - Padre o madre39% - Ambos8% - Hermano
Anormalidades en la estructura cerebral
Aumento en el tamaño de los ventrículos cerebrales
Anormalidades en la actividad cerebral
Hay un exceso de la actividad de la neuronas Dopaminérgicas
Factores psicológicosCiertos acontecimientos estresantes pueden afectar la vulnerabilidad de la persona
Infección viral prenatal
Pronostico
De un 20 – 30 % de los pacientes logran llevar una vida relativamente normalDe un 20 – 30 % experimenta sintomas moderados40 – 60 % lleva una vida perturbada por el trastorno
Está caracterizada por episodios sicóticos que se caracterizan por
Dificultad de distinguir la fantasía de la realidadGrave deterioro en la evaluación de la realidad
Alteraciones del pensamientoEj. Ideas delirantes extravagantes
NapoleónAlteraciones de la percepción
Ej. AlucinacionesPredominantemente auditivas (escuchar voces) pero pueden incluir todos los sentidos
Alteraciones de los afectosImposibilidad de reaccionar de manera adecuadaAfecto inapropiado (risa en ausencia de estímulos apropiados)
Alteraciones de la comunicaciónLenguaje desorganizadoEj. Incoherencia
Alteraciones del comportamiento social y laboral
Distractibilidad o incapacidad de fijar la atenciónConfusión, desorientaciónComportamientos y posturas rarasFalta de higiene
El 1er episodio sicótico esta precedido por una fase en que la persona está socialmente aislada.
Efectos o síntomas positivosEpisodios sicóticos
Efectos o síntomas negativosPeriodo de tiempo entre episodios sicóticosNo responden a antisicóticos
El modelo de receptores de Dopamina II solo afecta los síntomas positivos no los negativosLos síntomas negativos son mas difíciles de tratar que los positivos
En este modelo hay dos rutas dopaminergicas envueltas:
Mesocortical systemUn ↑ en la actividad del sistema mesocortical es responsable de los efectos negativos
Mesolimbic systemUna ↓ en la activiad del sistema mesolímbico es responsable de los efectos positivos
La esquizofrenia causa un aumento en DOPA y hiperactividad del sistema mesolímbico
The mesocorticalpathway normally inhibits the mesolimbicpathway. Loss of mesocorticalpathway disinhibits the action of the mesolimbicsystem.
A neuro-anatomical model of schizophrenia
Drogas para tratar la esquizofreniaLlamadas antisicoticos, neurolepticos y tranquilizantes mayoresAntisicóticos típicos
Antagonistas de receptores D2Derivados de phenothiazines
Chlorpromazine (Thorazine)Butyrophenones:
Haloperidol (Haldol)Derivados de Thioxanthene:
ChlorprothieneCausan efectos secundarios indeseables en el control del movimiento
Tardive dyskinesiaMovimientos incontrolados de la lengua y cara que eventualmente se dispersan al resto del cuerpo
Antsicóticos atípicosAntagonistas de receptores
D3 & D4
5-HT2A (mejoran la actividad del sistema mesocortical)Ej. Dibenzodiazepines
Clozapine