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INFLAMAÇÃO E SEUS MEDIADORES
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Estereotipia Mobilização
Substâncias endógenas
INFLAMAÇÃO
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Inflammation as a multimedated phenomenon, of a
pattern type in which all mediators would come and go
at the appropriate moment....increasing vascular
permeability, attracting leucocytes, producing pain,
local edema and necrosis.
Rocha e Silva, 1910-1983
Celulares
Vasculares EVENTOS DA INFLAMAÇÃO
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Mediadores ( Dale, 1933)
1. Mimetização dos sinais da inflamação 2. Sintetizado durante a inflamação 3. Existência de sistemas de síntese e captação 4. Existência de enzimas catalíticas 5. Modulação farmacológica deve mudar a inflamação 6. Sua elevação ou redução deve mudar a inflamação 7. Existência de receptores.
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EVENTOS CELULARES
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EVENTOS VASCULARES
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Integração inflamatória
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MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO
Histamina
Derivados dos Ácido araquidônico (Eicosanoides)
Fator Ativador de Plaquetas (PAF)
Neuropeptídeos
Óxido Nítrico
Cininas
Citocinas
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Histamina – Estoques celulares
Basófilos, mastócitos, linfócitos, neurônios, células cromoafins.
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Histidina Histamina L-histidina descarboxilase
Diaminoxidase N- metil transferase
HISTAMINA SÍNTESE E METABOLISMO
N-metil Histamina Ácido imidazolacético
Ácido N-metil imidadol acetico Ribosídeo do ácido imidazolacetico
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Efeitos Farmacológicos (Receptores H1 H2 e H3)
Estimulação da secreção gástrica..........................H2
Contração da maioria dos músculos lisos............H1*
Estimulação cardiaca..................................................H2
Vadodilatação*...............................................................H1/H2
Aumento de permeabilidade vascular...................H1
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Degradação de Fosfolipídios de Membrana
Receptores do sub tipo H1
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Receptores do sub tipo H1 Endotélio óxido nítrico (NO) GMPc: Vasodilatação, Eritema, Aumento de permeabilidade vascular, Edema Terminação nervosa sensorial Coceira Pulmão Broncoconstrição, Sistema cardiovascular: Redução da resistência periférica. Hipotensão Aumento da força de contração cardíaca (efeito inotrópico +)
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Prevenção das ações da Histamina
Antagonismo fisiológico
(adrenalina)
Inibição da desgranulação dos mastócitos
(cromoglicato de sódio )
Antagonistas de receptores
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Primeira geração • Prometazina • Difenhidramina
Anti-histamínicos H1
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2. Segunda geração • Astemizol • Azelastina, Cetirezina, Desloratadina • Ebastina, Fexofenadina , Levocavastina • Levocetirizina, Loratadina, Mizolastina • Rupatadina, Terfenadina
Anti-histamínicos H1
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DERIVADOS DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO
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VIAS DO METABOLISMO DO ACIDO ARAQUIDÔNICO
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LEUCOTRIENOS
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FATOR ATIVADOR DE PLAQUETAS
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VASODILATAÇÃO,
AUMENTO DE PERMEABILIDADE VASCULAR,
QUIMIOTAXIA E ATIVAÇÃO DE LEUCÓCITOS,
AGREGAÇÃO DE PLAQUETAS, CONTRAÇÃO DE MÚSCULO LISO
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FATOR ATIVADOR DE PLAQUETAS
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Neuropeptídeos
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Óxido Nítrico
NOS: Sintase de óxido nítrico
Constitutiva - dependente Ca++
Neurônios, célula endotelial
Induzida - independente Ca++
Células inflamatórias, endotélio
NO (EDRF)
L- arginina NOS L-citrulina
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CONTROLE DO CÁLCIO SOBRE A I NOS
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Óxido Nítrico
Regula a pressão sanguínea
Mantém o tônus vasodilatador
Mantém a integridade do endotélio
Inibe proliferação do músculo liso vascular
Previne a interação leucócito~endotélio
Atua como neurotransmissor no SNC.
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CININAS
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BRADICININA/CALIDINA
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SÍNTESE DOS PEPTÍDEOS ATIVOS GERADOS PELO SISTEMA
CALICREINA – CININA E RENINA ANGIOTENSINA
Bases Farmacológicas da Terapêutica,Goodman & Gilman, 2010)
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Bases Farmacológicas da Terapêutica,Goodman & Gilman, 2010)
ESTRUTURA DOS AGONISTAS DAS CININAS
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Bradicinina
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RECEPTORES
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DEGRADAÇÃO DAS CININAS
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Proteínas solúveis ou glicoproteínas com PM menor que 80 kD.
Comunicadores químicos intercelulares.
CITOCINAS
Interleucinas..................................................IL-1, IL-4, IL.-5, IL-10
Quimiocinas....................................................C-C, C-X-C (IL-8),
Interferons......................................................α, β e γ,
Fatores estimuladores de colônia ...........GM-CSF
Fatores de crescimento.............................. TGF-β
Fator de necrose tumoral...........................TNF-α
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Característica funcional
PLEIOTROPISMO
CITOCINA EFEITOS
Efeitos: Autócrino, parácrino e endócrino
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Característica funcional
REDUNDÂNCIA
CITOCINAS EFEITO
Efeitos: Autócrino, parácrino e endócrino
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Fator de Necrose Tumoral Fonte Mácrófagos, Mn, PMN, Eosinofilos, Astrócitos. (Receptores TNF R-1 e TNF R-2) Efeitos Aumento de aderência de PMN ao endotélio Permeabilidade vascular Edema pulmonar Hipóxia Insuficiência de múltiplos órgãos e sistemas (I-MOS) Indução de NO, PGs, LTs, PAF
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EFEITOS BIOLÓGICOS – TNF /IL-1