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Bochum
29.05.2013
Albrecht Bufe
www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu
Querschnitt Immunologie-Infektiologie
Mittwochs 10.15 Uhr
Hörsaal 3 (Pathologie) Bergmannsheil
Immunologie der Schilddrüsenerkrankungen
Bochum
29.05.2013
Schilddrüsen
-hormon-
produktion
TRH = Thyrotropin releasing hormon
TSH = Thyroid-stimulating hormon
NIS = Natrium-Jodit-Symporter
Tg = Thyroglobulin
DIT = Di-jodotyrosin
MIT = Monojodotyrosin
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29.05.2013 Rassow et al. Biochemie, Duale Reihe, Seite 587
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29.05.2013 Rassow et al. Biochemie, Duale Reihe, Seite 586
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29.05.2013
Wirkung der Schilddrüsenhormone
Thyroidhormon-Rezeptor (TR) und Retinoid-X-Rezeptor (RXR) bilden
Heterodimere, die an die Thyroidhormon Response-elements (TRE) in der
Promotorregion binden. Fehlt das Hormon, blockiert das Co-repressor Protein
(CoR) die Genexpression.
1) T4 und T3 gelangen in den Zellkern. 2) T3 dissoziiert CoR von TR.
3) Koaktivatoren (CoA) werden rekrutiert. 4) Genexpression wird aktiviert.
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29.05.2013
Ursachen der Hypothyreose:
• Primäre: Autoimmun (Hashimoto Thyroiditis)
• Iatrogen (Jod-Behandlung, Thyroidektomie,
Strahlenbehandlung)
• Medikamentös: Jod, Lithium, Thyrostatika, Interferon-a,
• Kongenital (Schilddrüsen Hypo- oder Aplasie, Ektopie)
• Jodmangel
• Infiltrative Erkrankungen (z.B. Sarkoidose, Amyloidose)
• Transient: stille oder subakute Thyroiditis; Absetzen von
Thyroxin.
• Sekundär: Genetische Erkrankungen, Tumoren, Trauma,
TSH-Mangel, hypothalamische Erkrankungen
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29.05.2013
Symptome bei Hypothyreose
• Müdigkeit, Schwäche
• Kältegefühl
• Trockene, teigige Haut (Myxödem)
• Haarverlust
• Konzentrations-schwäche
• Verstopfung
• Gewichtszunahme
• Dyspnoe
• Heisere Stimme
• Menorrhagie
• Parästhesien
• Hörverlust
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29.05.2013
Myxödem bei Hypothyreose
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29.05.2013
Myxödem
• Ödematös-teigige Infiltration der Haut, des
Unterhaut- und Muskelgewebes vor allem
Gesicht und untere Extremitäten.
• Ursache: generalisierte Ablagerung von
Glykosaminoglykanen (Mukopoly-
sacchariden) im Interzellulärraum infolge
verminderten Abbaus bei Hypothyreose
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29.05.2013
TSH
Erhöht Normal
Freies T4 messen
Normal Erniedrigt
Milde
Hypothyreose
Primäre
Hypothyreose
TPOAk+
oder Symptome
TPOAk-
keine Symptome
TPOAk-
und Symptome TPOAk+
und Symptome
TPO = Thyreoidea Peroxidase Antikörper
Autoimmun
Hypothyreose
Hypothyreose
mit anderer
Ursache
Die Autoantikörper
haben keine
pathophysiologische
Bedeutung
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Histologie der Thyreoiditis
Th1
TNF-a
IL-1
IFN-g
Nekrose der Schilddrüsenepithelzellen
Thyreoiditis im Punktat eines Schilddrüsenknotens
Perforin 1
Granzym
Fas-Ligand
Tc1
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Faktoren, die eine Entwicklung von
Autoimmunerkrankungen begünstigen
Umwelt (Infektionen,
Antigene)
Immun-
regulation
(Toleranz)
Gene (HLA)
Auto-
immun-
erkrankung
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HLA-Genotyp und Anfälligkeit für
Autoimmunerkrankung
Krankheit Rel. Risiko HLA-Allel Spondylitis ankylosans
87, 4 %
B27
Goodpasture Syndrom
15,9 %
DR2
SLE
5,8 %
DR3
Hashimoto´s Thyroiditis
4,6 %
DR3, DR4, DR5
Myasthenia gravis
2,5 %
DR3
Janeway, C.A. (1997) Immunologie. pp. 464
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Induktoren von Hashimoto´ s Thyoiditis:
• Genetisch:
– HLA DR3/4/5 mit 4,6% Risiko
– Polymorphismus im CTLA-4 (CD152 = Rezeptor für
CD80 und CD86 auf aktivierten T-Zellen,
verantwortlich für Kostimulation)
– Assoziation zwischen Down-Syndrom und Hashimoto
durch verantwortliches Gen auf Chromosom 21
• Umweltfaktoren:
– Vermehrte Aufnahme von Jod
– Rolle von Infektionen fraglich, ausgenommen
kongenitale Röteln
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Therapie der Hypothyreose:
• LEVOTHYROXIN (T4) (1,6 µg/kg KG)
– Typischerweise 100 bis 150 µg
– Verlaufskontrolle mit TSH-Spiegel, der sich
normalisieren sollte
• Cave: Überdosierung
• Cave: Compliance
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Struma Exophthalmus
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Proptosis
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TSH-Antikörper
Durch Bindung an den TSH-Rezeptor aktivieren die
TSH-AK die vermehrte Freisetzung von T4 und T3
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Pathogenese
Weetman, A.P. NEJM 2000; 343:1236-1248
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Besonderheiten der Histologie der
Autoimmunhyperthyreose.
Keimzentren
in der
Schilddrüse
Neben einem T-
Zell-Infiltrat
findet man:
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Prädisponierende Faktoren des
Grave disease:
• Genetisch: – HLA DR3 und HLA DQA1*0501 erhöhtes Risiko
– HLA-DRB1*0701 ist schützend.
– Polymorphismus im CTLA-4 (CD152 = Rezeptor für CD80 und CD86 auf aktivierten T-Zellen, verantwortlich für Kostimulation)
– Linkage Analyse: loci auf Chronosom 14q31, 20q11.2 und Xq21
• Umwelt- und endogene Faktoren: – Weibliches Geschlecht (Verstärkung durch Östrogene)
– Stress als Initiationsfaktor
– In Jod-Mangelgebieten kann Jod-Substitution zum Risiko beitragen
– Lithiumtherapie erhöht paradoxerweise das Risiko
– HIV-Patienten mit Anti-retroviraler Therapie
– Bei Pat. Mit MS kann Therpie mit Campath-1H MAB (gegen T-Zellen gerichtet) Risiko erhöhen.
Weetman, A.P. NEJM 2000; 343:1236-1248
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Ophtalmopathie beim
Graves´ disease
Weetman, A.P. NEJM 2000; 343:1236-1248
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D
i
a
g
n
o
s
e
Weetman, A.P. NEJM 2000;
343:1236-1248
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Weetman, A.P. NEJM 2000; 343:1236-1248
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Kernfragen beantwortet ?
• Anteil des Immunsystems an Ätiologie und Pathophysiologie der jeweiligen Erkrankung
• Bedeutung des Immunsystems für Verlauf und mögliche Chronifizierung
• Immuntherapeutische Möglichkeiten
• Ja !!!! Autoimmunität
• Ja !!!!
• Besondere HLA-Typen,
die zur Chronifizierung
beitragen.
• Zur Zeit nicht.