Tratamiento farmacológico y revisión de la evidencia científica disponible sobre los nuevos tratamientos

(HB)

II Jornadas de AF

HEPATITIS C/ B

II Jornadas de AF

HEPATITIS C/ B

LA BUSQUEDA…AASL (LoK and McMahon. Hepatology 2007; 2:507-539).

Consenso de la Asociación Española de Estudio del Hígado (AEEH)

www.Tripdatabase.com:

National Institute for Health Clinical Excellence (NHS)

Center of Reviews and Dissemination

Pubmed: Clinical Queries;NEJM, Hepatology, Lancet

Datos….• Tratamiento por el virus de la Hepatitis B

crónica depende de MUCHOS factores.– VIRUS “LATINO”: fluctuante, oscilante e

imprevisible.– 8 genotipos distintos (A-H); variantes

genéticas

Gen SGen S

Gen PGen PGen CGen C

Hb Age+Hb Age-

Características de la infecciónIntensidad de la viremiaDuración de la infecciónProgresion y severidad de la enfermedadIntensidad necroinflamatoriaFibrosis en el momento del diagnóstico

HuéspedSexo, edad, razaAlcoholismo, toxicomaniasRespuesta inmmunológicaCo-infecciones:

HIV, VHC, VHD…

Conclusiones

El tratamiento para la hepatitis B crónica:

El tratamiento actual existente es “subóptimo” No han de tratarse todas las hepatitis B crónicasSi se tratan hay que hacer un traje a medidaEl tratamiento ha de darse en un tiempo finitoSuerte que hay una vacuna

¿A quien tratar?

Iloeje U et al. Gastroenterology 2006; 130: 678-686.

Años de seguimieno

Inci

den

cia

acu

mu

lad

a d

e ci

rro

sis

Nivel basal de AND VHB (copias/mL)

.2

.1

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

0

.4

.3

P <0.001

n=3.774

1.0 x 106 n=627

1.0-9.9x105 n=344

1.0-9.9x104 n=649

300-9.9x103 n=1210

<300 n=944

5.2%

6.3%

10.0%

23.0%

37.1%

Quien tenga mayor riego de progresión a cirrosis/HC/muerte

Quien tenga mayor riego de progresión a

cirrosis/HC/muerte

- CV alta ≥105 ó ≥104

- ALT elevadas- fibrosis significativa- HBeAg negativo

NIVEL DE EVIDENCIA “A”

– HB Age-• si viremia≥104 copias/mL• AST N ó altas

– HBAge+,• si viremia≥105 copias/mL • AST N ó altas

O si a falta de una de las dos condiciones se demuestran lesiones hepáticas necroinflamatorias (Nivel C)

HbAge ADN ALT Lesion H Recomend

Positiv ≥105/mL >2 VN No biopsia Tratamiento

≥105/mL ≤2VN No biopsia

Leve

Moderada

Seguimiento

Seguimiento

Tratamiento

<105/mL ≤2VN No biopsia Seguimiento

Negativ ≥104/mL >2 VN Recom biop Tratamiento

≥104/mL ≤2VN Leve

Moder/Avan

Seguimiento

Tratamiento

<104/mL N ó No biopsia

Leve

Moder/Avan

Seguimiento

Seguimiento

Tratamiento

Pos/ Neg ≥104/mL N consid Cirrosis C

Cirrosis D

Tratamiento

Tratamiento

<104/mL N consid Cirrosis C

Cirrosis D

Seguimiento

TratamientoPlanas- Solà 2006

OBJETIVO DEL TRATAMIENTO

• Impedir el desarrollo de cirrosis y hepatocarcinoma

• Reducir la viremia y disminuir la progresión de la enfermedad hepática

• Impedir la transmisión

La curación??? OJALA

DEFINICION DE RESPUESTAHISTOLOGIA Necroinflamatori

a(Indice de Knodell)Fibrosis(Knodell Fibrosis(Ishak fibrosis:0-6)

Bjda de ≥ 2 puntosEstabilización

ECC: 3TCADFENT

BIOQUIMICA ALT Normalización

COMBINADAVIROLOGICA HBAge+

ADN

HBAgS

(1-5%)

Desaparición

Seroconversión

PCR <105/104/103

AN <1log (3meses)

AcHBs (1-5%)

Tto: 6 meses /finalPost tto:

6 meses12 meses

Los Fármacos: El traje a medida

Fármaco Aprobado Fase 3 Fase 2Nucleosidos Lamivudina

EntecavirFTCTelbivudina

ClevudinaElvucitabinaValtorcitabinaAmdoxovirRacivirLB80380

Nucleotidos Adefovir Tenofovir AlamifovirPradefovir

Immunomod INFαPEG-INF α2a

PEG-INF α2b?

1992 1998 2002 2004 2007INF LAM ADV PEG ENT

Opciones Terapéuticas 4 fármacos disponibles para el

tratamiento de Hepatitis B Crónica

INF/PEG Lamivudina Adefovir

• Eficacia •Respuesta virológica potente que conduzca a una mejoría histológica •Respuesta virológica sostenida a largo plazo

• Seguridad•Posibilidad de tratamiento a largo plazo

• Resistencias •Bajo potencial de desarrollo de resistencias

Entecavir

INF PEG-I LAM ADF ENTExhacerb No No Si Si ?

Duración

Hbage+

Hbage-

4-6 m

1-2 a.

48sm

48sm

>1 año

Prolong

>1 año

Prolong

1año?

1año?

Via admon

Sc Sc Oral Oral Oral

EA Múltiples Múltiples Pocos NFTx Pocos?

Dosis α2a:2,5-5MU/m2 x 3/sm

Α2b;5-10MU/3/sm

180 mcg/sm**

100 mg/d

coste/dia: 2,8 e

10 mg/d

Coste/dia: 15 e

0,5 mg/d

1mg/d

Coste/dia: 15 e

Resisten. No No 24%-1

70% 4 años

0% 1 año

18% 4 años

Pocas/2 mutaciones

INTERFERON/PEG-INF

• Immunoestimulante/antivirico• PEG-INF > INF

– HBAge+: 48sm (Cooksley J Viral Hepatol 2003;10:298)• 4 brazos de tto:INF (4,5MU/3xwk), PEG(90,180,270 mcg)• End point: Neg Age, Ace, DNA, ALT. • Mejor dosi: 90 mcg

– HbAge-( Marcellin. NEJM 2004;351:1206-17): 2DNA

• Tratamiento de primera linea– No resistencias– Tratamiento limitado (48sm)– Respuesta viral sostenida (80%)– Seroconversion HbAgs ( 10%) ( 20%?)

HBeAg+HBeAg+ : Respuesta serologica : Respuesta serologica a IFN Pegilado en funcion del a IFN Pegilado en funcion del

genotipogenotipo

Janssen et al. Lancet. 2005;365:123-129.

Pac

ien

tes

%

25%28%

47%44%

2%3%

14%9%

0

10

20

30

40

50

A (n = 90) B (n = 23) C (n = 39) D (n = 103)

Genotipo

Pérdida HBeAgPérdida HBsAg

PEG-INF

• Tto limitado: 48sm • HBAge+, Jovenes, ALT altas y genotipo A y B:

– 24 semanas y dosis más bajas

• Múltiples efectos adversos/alto coste/subcutánea

• No indicado en. – ALT N– Cirrosis descompensada/

inmunotolerantes/inmunodeprimidos

LAMIVUDINA

• HAART.- Bajaba la viremia VHB (AIDS Rev 2002:4;27-35)

• Inhibe la polimerasa• No actúa frente al DNAccc• No es inmunomodulador (se utiliza en cirrosis

descompensada)• Bajar la carga viral, si favorece la inmunidad• Efectividad: tres meses: reduce unos 3-4 log

CV, el 20-50% de los HBAg+ se seroconvierten

Lamivudina: Eficacia (Niveles DNA-VHB)

Study Week

Median% Change

0 10 20 30 40 50

SchiffDienstag

Lai

DienstagSchiffLaiHeathcote

Lamivudine

Placebo

-100

-80

-60

-40

-20

0

10

Leung et al. Hepatology. 2001:33;1527-1532.

22%29%

40%

0

20

40

60

80

100

1 2 3Duración del Tratamiento (años)Duración del Tratamiento (años)

HB

eAg

Ser

oco

nve

rsio

n,

%H

BeA

g S

ero

con

vers

ion

, %

n = 58 54 51

Aumento de la seroconversion en Aumento de la seroconversion en relación a relación a

la duración del tratamiento con la duración del tratamiento con lamivudina lamivudina

Mutaciones de la Polimerasa del VHB asociadas con resistencia a

lamivudina

0

10

20

30

40

50

60

70

0.75 1 2 3 4

HBV-DNA polimerasa ...FLLAQ......YMDD.codon: 528 (180) 552(204)

(1)...FLMAQ......YVDD.(2) ...YIDD.(3)...FLMAQ......YIDD.

Duración del tratamiento (años)

%Paci

ente

s co

n m

uta

nte

YM

DD

5%

24%

42%

53%

70%

Lai et al Clinical Infectious Diseases (2003) 36:687

Respuesta Virologica (DNA< 10Respuesta Virologica (DNA< 1055 cop./mL) cop./mL)

a Lamivudina después de 4 añosa Lamivudina después de 4 años

% p

acie

nte

s

AISF Lamivudine Study Group Di Marco et al. Hepatology 2004; 40: 883-91

1 HBV DNA < 105 copies/mL by Digene Hybrid Capture II or bDNA Bayer assay 2 Reappearance of HBV DNA by non PCR assay or > 105 copies/mL by PCR assay

39%48%

63%

89%

61%

52%

37%

11%

0

20

40

60

80

100

1 año 2 años 3 años 4 años

Respuesta Virologica1 Breakthrough virologico2

EASL 2005

LAMIVUDINA• Ventajas:

– Muy bien tolerada– 1 dosis al día. Muy barata (5 veces menos)– Mucha experiencia– Pocas interacciones– Buena respuesta en cirrosis descompensada– En hepatopatias avanzadas (Asiáticos- Yun.NEJM 2004;351:1521-31)– En niños y en profilaxis en inmunodeprimidos

• Inconvenientes:– Barrera genética baja ( YMDD, tiempo dependiente; 4a: 67%).

Significado clínico de las R?– No tiene respuesta viral sostenida.- tratamiento a largo plazo– Dosis???. Ajuste de dosis en IR

ADEFOVIR

• Inhibe la elongación del DNA viral• Dosis única 10 mg/día ( seguro??)• Ajuste de dosis en IR• Ha demostrado eficacia en cepas

HBAge+, cepas mutantes y resistentes a la LAM

N

NN

N

O P

O

O

H2

O

O

O

OO

Estudio 437 (0-144 semanas) Adefovir en pacientes Naives

HBeAg+

12%

81%

56% 53%46%

58%

28%21%

29%

42%45%

71%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

ALTnormalization

HBV DNA < 1000copies/mL

HBeAg loss HBeAgseroconversion

Week 48 Week 96 Week 144

Kaplan-Meier estimates.

Marcellin P, et al. AASLD 2004Marcellin P, et al. EASL 2005.

Po

rcen

taje

de

Pac

ien

tes

Study Weeks

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Week 0 Week 48 Week 96 Week 144

68% 69%

79%

HBV DNA < 1000 copies/mL1 ALT Normalization2

0%3%

73%83%

88%

1

Estudio 438 (0-144 sem.) Adefovir en pacientes Naives

HBeAg- Niveles Séricos de ADN VHB y ALT

S Hadziyannis, et al. NEJM Jun.2005

ADEFOVIR ( Altos niveles de Evidencia)

• HBAge+/Age-:– Eficaz y seguro en tto prolongados (ALT elevadas)– Estudio de efectividad y seguridad semana 144

• HBAge-:– Tratamiento más de un año– Si se interrumpe a las 48 semanas. Exhacerbaciones

• HBAge+:– Tratamiento un año– La seroconversión y R!viral se incrementa con el tiempo (18%?)

• OTRAS SITUACIONES: Age+/Age-– VIH (144 sm)– R! lamivudina (indefinida en cirrosis descompensada/recurrencia

postT)– Trasplantados con hepatitis B

Agente de primera línea si INF no está indicado o fracasa

ENTECAVIR

Nuevo análogo de guanosina de administración oral una vez al día

Bristol Myers, aprobado. Baraclude.

Beneficios potenciales:

mayor potencia para disminuir la CV

menor facilidad para desarrollar resistencias: alta barrera genética

Para resistencia fenotípica es necesario al menos 2 mutaciones:M204V/I (la de la resistencia a LAM)

+ (I169, T184, S202 ó M250)

ENTECAVIR

Estudios pivotales de registro (fase III):

-En pacientes naives para nucleósidos:

- HBeAg positivo: AI463-022 (Chang)

- HBeAg negativo: AI463-027 (Lai)

-En pacientes con fracaso a lamivudina: AI463-026

Chang et al. N Engl J Med 2006; 354:1001-10; Lai et al. N Engl J Med 2006; 354:1011-19; Informe público europeo (EPAR) Baraclude. EMEA/H/C623

022/027 ENTECAVIR 0,5 mg vs LAM 100 mg

• Fase III: Controlados vs lamivudina• Multicèntrico/ multiétnico• Doble ciego• Randomizado• N: importante.- Homogeneidad en ambos

grupos• Edad >16 años• Criterios de exclusión bien definidos• End points: bien definidos. Al final del estudio

48 sm– Primario: Mejora histológica de necroinflamación ,

estabilización de la fibrosis– Secundarios:

• Reducción DNAViral ( % indetectable) Disminución valor de fibrosis (Ishak)

• Normalización ALT/ desaparicion Age/ seroconversión Age

022/027 ENTECAVIR 0,5 mg vs LAM 100 mg

• HbAge-: Lai (NEJM 2006;354:1011-20)– 325 entecavir vs 313 lamivudina– Genotipos D– 94 pacientes que habían recibido INF/LAM

• HbAge+: Chang (NEJM 2006;354:1001-10)– 354 entecavir vs 355 lamivudina– Genotipos A y C– 92 pacientes que habían recibido INF/LAM

RESULTADOS 48 semanasHistologia Entecavir Lamivudi

naNNT

HBAge+

I knodell<2punts+NF

72% 62% 10

HBAge- 70% 61% 11,1

HBAge+

Ishak fibrosis 39% 35%

HBAge- 36% 38%

Bioquímica

HBAge+

ALT(<1,5VN)

68% 60% 12,5

HBAge- ALT(1<VN)

78% 71% 14,3

RESULTADOS 48 semanas

Virológica Entecavir

Lamivudina

nnt

HBAge+

ReducciónDNA VHB (PCR)

(<300 cop/ml)

67% 37% 3,3

HBAge- 90% 72% 5,5

HBAge+

ReducciónDNA VHB

(<7mEq/ml)

91% 65% 3,8

HBAge- 95% 89% 16,6

HBAge+

PérdidaAge 22% 20%

HBAge+

Seroconversión

21% 18%

HBAgs Pérdida Ag s 2% 1%

RESULTADOS 24 semanas FT

Virológica Entecavir

Lamivudina

nnt

HBAge+

RVS24 sm

82% 73% 11,1

HBAge- 48% 35% 7,7

HBAge+

Carga viral indetectable PCR

41% 41%

HBAge-

HBAge+

ALT (VN)

84% 82%

RESULTADOS 48 semanasVirológica Entecavir Lamivudin

a

HBAge+

Discontinuación

1 9

HBAge- 6 9

HBAge+

Muertes 0 2

HBAge- 2 0

HBAge+

EA 86% 84%

HBAge- 76% 79%

HBAge+

EA serios 8% 8%

HBAge- 6% 8%

ENTECAVIR

• Ventajas:– Mejor reducción carga viral: NNT (e-/e+)=<4– Mejora histológica– Menos “flares”– Buena tolerabilidad– No resistencias– Especialmente en la RVS en HBAge-(nnt:7)

Entecavir• Inconvenientes:

Seguridad a largo plazo? R? Coste incremental: 400 euros/ mesNo HIV, hepatitis C, ni hepatitis DNo todos los pacientes eran “naive”Que hubiese pasado si la

comparación la hubiesen realizado con Adefovir?

RESISTENCIAS A FARMACOS

ResistenciasRebrote de

CV

(incr > 1 log)

Aumento de ALT

Reversión de la mejoría histológica

Progresión del daño hepático (exacerbaciones,

descompensaciones)

RESISTENCIAS A FARMACOS

-

18%

70%

4

0%

3%

42%

2

-

11%

53%

3

-0%ENTECAVIR

29%

-

5

0%

24%

1

ADEFOVIR

Años de TTO

LAMIVUDINA

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

1 2 3 4 5

LAM ADF ENT

¿CAMBIAR ó

COMBINAR?

COMBINACIONES

PACIENTES NAIVE:

- No más eficacia clínica (INF vs LAM+INF ó LAM vs LAM+ADF)

- Puede disminuir la aparición de resistencias aunque no se previenen totalmente (1-6% INF+LAM vs 15-30% LAM)

COMBINACIONES

PACIENTES CON RESISTENCIAS LAM:

- No más eficacia clínica

- Podría disminuir las exacerbaciones asociadas a la suspensión de LAM

- Podría disminuir la aparición de nuevas resistencias

RESISTENCIAS A FARMACOS

AASLAASL

AGA

AEEH

Añadir

AASL (TNF+EMT)AASL

AGA

AEEHCambiar

TNFENTADFResistencia a LAM

AEEHAASL AGA

AEEH

Añadir

AASL (TNF+EMT)

AEEH

AGA AASL

AEEHCambiar

TNFENTLAMResistencia a ADF

Hierbas medicinales para la HB crónica

• Liu. Biblioteca Cochrane Plus 2006. N4.

• Disponible en : • www.uptodate-

software.com• 9 ECC: Efectos

significativos • (DNA, Age+. Ags)

– Fuzheng Jiedu Tang– Polyporus

Umbellatus– Phyllantus Amarus

PACIENTE VS PATENTE