ICS/LABA TRONG QUẢN LÝ BỆNH NHÂN BPTNMT:

GIẢI PHÁP ĐIỀU TRỊ HIỆU QUẢ & AN TOÀN

TS. BS. Võ Phạm Minh Thƣ

Giảng viên Bộ Môn Nội, Trƣởng Khoa Nội Tổng hợp – Bệnh viện ĐHYD Cần Thơ

NỘI DUNG TRÌNH BÀY

• Gánh nặng và hậu quả của đợt cấp BPTNMT

• ICS/LABA trong quản lý bệnh nhân BPTNMT theo GOLD

• Điều trị hội chứng chồng lắp hen và BPTNMT (ACO)

• So sánh lợi ích và nguy cơ của các loại ICS/LABA

GÁNH NẶNG BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH

VIỆT NAM

4.2%

BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH

1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2019. http://www.goldcopd.org/. Last accessed July 2019

Đặc trưng bởi triệu chứng hô hấp dai dẳng

Giới hạn luồng khí do những bất thường của đường dẫn khí

hay của phế nang

Gây ra bởi tiếp xúc cao với các phân tử và khí độc hại.

• Dựa vào tam chứng: Khó thở, Ho, Khạc đàm.

• Yếu tố nguy cơ: yếu tố chủ thể, thuốc lá, nghề nghiệp, ô nhiễm

• Hô hấp ký: cần thiết để xác định chẩn đoán

• Giảm thiểu triệu chứng, cải thiện chất lượng cuộc sống

• Ngăn ngừa sự tiến triển của triệu chứng, ngăn ngừa đợt cấp

• Hạn chế tác dụng phụ của thuốc

Định nghĩa

Chẩn đoán

Điều trị (mục tiêu)

1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2017. http://www.goldcopd.org/. Last accessed July 2017

• Một tình trạng nặng hơn của các triệu chứng hô hấp1

• Nặng hơn sự thay đổi hàng ngày

• Cần phải thay đổi điều trị

• Dựa vào tam chứng:1

• Khó thở tăng

• Ho

• Thay đổi màu sắc đàm

• Giảm thiểu hậu quả của đợt cấp hiện tại và ngăn chặn đợt cấp kế tiếp1

• Giảm tần số và độ nặng của đợt cấp có thể giảm tử vong liên quan đến COPD1

Định nghĩa

Chẩn đoán

Điều trị (mục tiêu)

ĐỢT CẤP BPTNMT

1. Donaldson GC, et al. Thorax 2002;57:847–852; 2. Donaldson GC, et al. Eur Respir J

2003;22:931–936;

3. Seemungal TA, et al. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1418–1422; 4. Groenewegen KH, et

al.

Chest 2003;124:459–467; 5. Soler-Cataluna JJ, et al. Thorax 2005;60:925–931.

Đợt cấp ảnh hƣởng lớn đến bệnh suất & tử suất của bệnh nhân COPD

Đợt cấp COPD dẫn đến:

Tăng triệu chứng

(khó thở)2

Tăng nguy cơ

nhập viện4

Tăng nguy cơ

tử vong4,5

Suy giảm

chức năng phổi1

Tình trạng sức khỏe

xấu đi3

7

5%

9% 11%

16%

23%

32%

39%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

30 ngày 60 ngày 90 ngày 180 ngày 1 năm 2 năm 3 năm

Thời gian sau nhập viện

Tử

su

ất

Kim S, et al. COPD. 2006;3:75-81.

- Tỷ lệ AECOPD: 0,85 – 3,00 đợt/ bn/ năm (Seemungal TA. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2009;4:203-23)

- Số ngày trung bình của một đợt cấp : 12-14 /bn/ năm (Tashkin DP. N Engl J Med 2008;359:1543-54)

- 60% - 70% bệnh nhân có 1 đợt cấp trong vòng 2 – 4 năm (Wedzicha JA. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:19-26)

TỈ LỆ TỬ VONG DO ĐỢT CẤP

ĐỢT CẤP & TRIỆU CHỨNG ĐƢỢC ĐỀ CAO TRONG ĐÁNH GIÁ

PHÂN NHÓM BỆNH NHÂN BPTNMT

1

0

Bệnh nhân với nguy cơ đợt cấp cao có tỉ lệ tử vong tăng đáng kể

Bệnh nhân với nguy cơ đợt cấp cao (nhóm C & D) có tỉ

lệ tử vong tăng đáng kể so với nhóm A & B

Soriano JB, Lamprecht B, Ramirez AS, et al. The Lancet Respiratory medicine 2015; 3(6): 443-50.

Dữ liệu cá nhân của 15,632 bệnh nhân từ 22 nhóm bệnh nhân COPD 7 nước, tổng cộng 70,184

người-năm.

Tỉ lệ

sống

cò

n (

%)

Năm theo dõi

Nhóm bệnh nhân bị đợt cấp thƣờng xuyên có tiên lƣợng xấu

Một số bệnh nhân COPD rất dễ bị đợt cấp thƣờng xuyên (nếu có từ 2 hay nhiều

đợt cấp trở lên trong năm), và các bệnh nhân này có tình trạng sức khỏe kém

hơn và bệnh nhiều hơn so với bệnh nhân với ít đợt cấp hơn.

Mức độ xảy ra đợt cấp trong tƣơng lai tùy thuộc vào số đợt cấp mà bệnh

nhân có vào năm trƣớc.

GOLD 2017

QUẢN LÝ BỆNH NHÂN BPTNMT THEO GOLD

MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ

Table 4.1, GOLD 2017

Nguy cơ

Giảm

Triệu chứng

Giảm

Điều trị BPTNMT

Định nghĩa Định nghĩa

Giảm triệu chứng

Cải thiện khả

năng vận động

Cải thiện tình

trạng sức khỏe

Ngăn ngừa và điều trị đợt cấp

Ngăn ngừa bệnh

tiến triển Giảm tử suất

13

CÁC QUAN ĐIỂM CHÍNH VỀ SỬ DỤNG THUỐC GPQ VÀ KHÁNG VIÊM (GOLD 2019)

GIÃN PHẾ QUẢN

• Tác dụng dài > ngắn (A)

• Đường hít > uống (A)

• Khởi đầu: 1 hoặc 2 GPQ td dài; khó thở nhiều: 2 loại (A)

• Theophyllin: không KC (A)

KHÁNG VIÊM

• Không khuyến cáo ICS đơn trị, CS uống dài hạn (A).

• Xem xét ICS dài hạn + LABA: BN nhiều ĐC dù đtrị GPQ td dài (A).

• Xem xét Roflumilast (ức chế PDE4): BN nhiều ĐC đã dùng ICS/LABA, ICS/LABA/LAMA, VPQM & tắc nghẽn nặng-rất nặng (B).

• Xem xét MCL: BN hút thuốc lá, nhiều ĐC dù điều trị thích hợp (B).

• Thuốc tiêu đàm chống oxy hoá: hạn chế (A)

© 2019 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

Definition of abbreviations: eos: blood eosinophil count in cells per microliter; mMRC: modified Medical Research Council dyspnea questionnaire; CAT™: COPD Assessment Test™.

CHẾ ĐỘ ĐIỀU TRỊ BAN ĐẦU

© 2017 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease © 2019 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

CHẾ ĐỘ ĐIỀU TRỊ NỐI TIẾP

1. Nếu đáp ứng điều trị ban đầu tốt, duy trì điều trị

2. Nếu không: + Cân nhắc các đặc điểm điều trị được nổi bật (khó thở hoặc đợt cấp), sử dụng ĐC nếu cả ĐC và KT cần đạt mục tiêu.

+ Đặt BN vào đúng nhóm điều trị hiện tại và theo dõi điều trị này.

+ Đánh giá đáp ứng, thay đổi và xem xét.

+ Khyến cáo này không phụ thuộc vào đánh giá ABCD tại thời điểm chẩn đoán.

* Cân nhắc nếu Eos ≥ 300 hoặc ≥ 100 và ≥2 đợt cấp trung bình/1 lần nhập viện

** Cân nhắc giảm bậc ICS hoặc đổi nếu có viêm phổi, chỉ định ban đầu không phù hợp hoặc không đáp ứng với ICS

VAI TRÒ ICS/LABA

TRONG QUẢN LÝ BỆNH NHÂN BPTNMT THEO GOLD

GOLD 2017: Nhóm bệnh nhân BPTNMT nào

hƣởng lợi, có chỉ định ICS/LABA?

• Có nhiều đợt cấp.

• Bệnh nhân BPTNMT có đặc điểm hen :

– Th2 inflammation eosinophil predominant.

– Máu ngoại vi: EOS ≥ 2% hoặc PBE > 265 cells/μL (Sens 70%, Spe

70%).

– FeNO 26.8 ppb dự đoán đáp ứng tăng FEV1 ( >12%/200ml) trong

ĐC BPTNMT, bệnh nhân đã ngưng thuốc lá.

– Chồng lắp BPTNMT và Hen (ACO). 1. GOLD 2017

2. Siddiqui et al. Am J Respir Crit Care Med 2015; 192: 523-5

3. GINA 2017

29

Pascoe et al. Lancet Respir Med 2015; 3: 435-42

ICS/LABA LABA

ICS/LABA LABA

Siddiqui et al. Am J Respir Crit Care Med 2015; 192: 523-5

ICS/LABA LABA

25

0.79

0.87 0.82

0.75

1.02

1.12 1.14

1.39

0.7

0.9

1.1

1.3

1.5

EOS 0 to <110.4/µL

Tỉ lệ

số

cơ

n k

ịch

ph

át C

OP

D/n

ăm

BDP/FF 200/12 µg b.i.d.

FF 12 µg b.i.d.

22% khác biệt p=0.113

46% khác biệt p<0.001

0 EOS 110.4 to

<181.6/µL EOS 181.6 to

<279.8/µL EOS 279.8/µL

or more

n=143n=153 n=158n=138 n=152n=144 n=141n=155

23% khác biệt p=0.105

28% khác biệt p=0.041

FORWARD: hiệu quả của ICS/LABA theo số lƣợng EOS/máu

Siddiqui SH, et al. Am J Respir Crit Care Med 2015;192(4):523–525 BDP = beclomethasone dipropionate; EOS = eosinophils; FF = formoterol fumarate

Phân tích hậu kiểm nghiên cứu WISDOM

Rút ICS tăng nguy cơ đợt cấp khi BN có EOS/máu cao

Nguy cơ tương đối (rút ICS/không rút ICS) trên bệnh nhân đợt cấp trung bình/nặng khi đếm bạch cầu ái toan và tiền căn có đợt cấp

Calverley PMA, et al. Eur Respir J 2016

LỰA CHỌN ICS/LABA: NGUY CƠ & LỢI ÍCH

LỰA CHỌN ICS/LABA: NGUY CƠ VIÊM PHỔI

Các tác dụng phụ của ICS ở BN BPTNMT

Đục thủy tinh thể

Tăng các vết bầm

Giảm mật độ xương/

gãy xương

Tăng áp nội

nhãn/glaucoma

Viêm mũi

Nấm Candida họng

Đau họng

Nhiễm trùng hô hấp

trên

Viêm phổi

30 Gartlehner GG, et al. Ann Fam Med. 2006;4:243-262; Singh S, Loke YK. J COPD. 2010;5:189-195; Price D, Prim Care Res 2012

Khi quan sát tỉ lệ tử vong do nhập viện vì đợt cấp COPD, do viêm phổi, và đợt cấp COPD + viêm phổi, tỉ lệ tử

vong tăng không đồng đều giữa 3 nhóm:

• Viêm phổi (PNA): 57.4%

• Đợt cấp COPD (AECOPD): 64.5%

• Viêm phổi + COPD (PCOPD): 66.2%

Theo phân tích đa biến số, viêm phổi + COPD dự đoán tỉ lệ tử vong cao nhất (p<0.001)

Tỉ lệ tử vong do đợt cấp tăng khi có viêm phổi

Tỷ lệ

số

ng

sót

Tháng trước khi tử vong

Amir Sharafkhaneh et al. COPD: Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2016. DOI:

10.1080/15412555.2016.1220513

1. Phân tử thuốc tương tác với lớp dịch nhầy trên nội

mạc đường dẫn khí ngoại vi.

2. Phân tử thuốc được hấp thụ qua nội mạc phổi.

3. Phân tử thuốc không được hấp thụ sẽ được đào thải bởi đại thực bào phế nang.

Mối tƣơng quan ICS va viêm phổi

Mối tƣơng quan giữa ICS va viêm phổi

3. Phân tử thuốc không được hấp thụ sẽ được đào thải bởi đại thực bào phế nang.

Có thể dẫn đến giảm sản xuất cytokines của đại thực bào cần thiết cho miễn dịch chống vi khuẩn Giảm miễn dịch

Tăng vi khuẩn

• Hồi cứu, quan sát, dựa trên dữ liệu thực tế

• Các dữ liệu y khoa được thu thập từ các trung tâm chăm sóc sức khỏe ban đầu và liên kết với hồ sơ sức khỏe quốc gia tại Thụy Điển

• 76 trung tâm chăm sóc sức khỏe ban đầu

• ≈8% dân số Thụy Điển ≈800.000 cư dân

• Bệnh nhân được theo dõi từ 01/1999 đến 12/2009, hoặc đến khi kết thúc điều trị với ICS/LABA hoặc di cư, hoặc tử vong

Larsson K et al. Journal of Internal Medicine, 2013;

PATHOS: RWE so sánh đối đầu trên bệnh nhân Thụy Điển

PATHOS: Quá trình nghiên cứu

Bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn

n=21,361

Nhóm Flu/Sal

n=2,734

Nhóm Bud/Form

n=2,734

Dữ liệu từ 76 trung tâm tại Thụy Điển trong 11 năm

Larsson K et al. Journal of Internal Medicine, 2013;

Bắt cặp

Bệnh nhân được ghi nhận sử dụng ICS/LABA

(Index date) n=9,893

Data are presented as number of patients and/or percentage and/or mean. All prescriptions for COPD medications in the

Swedishprescription database generally corresponds to 3 months’ drug supply (a value of 1.0 could represent more than one

inhaler per month for up to 3 months). Group means are calculated including patients not in receipt of the listed medication

before the index date.

† In the 2 years before a first ICS/LABA prescription after a physician based diagnosis of COPD

1.Larsson K, et al. J Intern Med 2013; 273: 584–94

PATHOS: Loại bỏ yếu tố gây nhiễu

PATHOS: Tỉ lệ viêm phổi và nhập viện do viêm phổi

ở nhóm Flu/Sal so với nhóm Bud/For

Janson C et al. BMJ. 2013 May 29;346:f3306

Năm

Tỉ lệ

viê

m phổi

/ B

N

Viêm phổi ↑ 73%

Nhập viện do

viêm phổi ↑ 74%

PATHOS: Tỉ lệ tử vong do viêm phổi ở nhóm Flu/Sal

CAO HƠN 76% so với nhóm Bud/For

0 1 2 3 4 5 6 7 9 8

Năm

0

0.01

0.02

0.03

0.04

76%

Tỉ

lệ b

ệnh

nh

ân

tử

vo

ng

p<0.00

3

Flu/Sal Bud/Form

Janson C et al. BMJ. 2013 May 29;346:f3306

• Đại thực bào phế nang khởi phát phản ứng miễn dịch type 1 chống vi khuẩn xâm nhập (LPS). Phản ứng này bao gồm cả sự tiết TNF-α (cytokine).

• Fluticasone propionate ức chế LPS cao hơn Budesonide gấp 10 lần in vitro

*p < 0.01, **p < 0.001 vs LPS. Error bars represent standard error of mean. LPS, E-coli-derived lipopolysaccharide; TNF-α, tumour necrosis factor-α. Adapted from 1. Ek A et al. Allergy 1999; 54; 691–699.

Nồng độ Steroids (log [M])

Tỉ lệ ức chế các cytokine sau LPS (%)

TNF-

α (

% o

f LP

S co

ntr

ol)

120

100

80

60

40

20

0

** **

**

-12 -11 -10 -9 -8 -7 -6

*

**

Budesonide

Fluticasone propionate

** **

Fluticasone ức chế miễn dịch của đại thực bào

phế nang gấp 10 lần Budesonide

6

5

4

3

2

1

0 0 1 2 3 4 5 6

Thời gian kể từ khi dùng thuốc (giờ)

Lượ

ng

thu

ốc

tro

ng

đờ

m (

% o

f EL

DD

)

Budesonide Fluticasone propionate (FP)

Adapted from Dalby C et al. Respir Res 2009; 10: 104.

Hấp thụ: Lƣợng Fluticasone lƣu lại trong đam so với Budesonide

Fluticasone propionate (FP) ít

thân nước hơn Budesonide

Fluticasone lưu lại trong

đàm và lớp dịch nhầy nhiều

hơn.

EdsbäckerS andJohansson CJ. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2006; 98: 523–36

LỰA CHỌN ICS/LABA:

HIỆU QUẢ GIẢM ĐỢT CẤP & TRIỆU CHỨNG

21

54

85

2.7

3.4

15

38

63

80

BUD/FORM

SAL/FLU

Tỉ lệ giảm khi dùng Bud/Form

26% (p<0.0001)

26% (p<0.0001)

29% (p<0.0001)

29% (p<0.0001)

21% (p<0.003)

109 **

**

**

**

*

Tất cả cơn kịch phát

Dùng steroids uống

Dùng kháng sinh

Nhập viện

Nhập cấp cứu

Tỉ lệ đợt cấp giữa Bud/For so với Flu/Sal

00 20 40 60 80 100 120 140 160

Các biến cố về cơn kịch phát trên 100 BN – năm trong dân số nghiên cứu đã bắt cặp ở nhóm

BUD/FORM (n=2734) và nhóm FLU/SAL (n=2734)

Larsson K et al. Journal of Internal Medicine, 2013; 35

Tuổi của bệnh nhân va hiệu quả giảm đợt cấp giữa

Bud/For so với Flu/Sal

01

01

01

01

01

00

00

00

Tỉ lệ

cơ

n k

ịch

ph

át h

ằng

năm

/

bện

h n

hân

Tất cả bệnh nhân Bệnh nhân ≤ 60 tuổi Bệnh nhân > 60 tuổi

D 25% RR = 0.75

(CI: 0.66, 0.85)

BUD/FORM FLU/SAL

D 31% RR = 0.69

(CI: 0.65, 0.75)

D 27% RR = 0.74

(CI: 0.69, 0.79)

001

(n=2734)

1.09

(n=2734)

001

(n=600)

0.93

(n=600)

001

(n=2134)

1.16

(n=2134)

Larsson K et al. Journal of Internal Medicine, 2013; 36

Formoterol cải thiện FEV1 trong vòng 5 phút

Liều theo

chỉ định

(ug)

Cải thiện FEV1

trong vòng 5’

sau dùng thuốc

vs placebo

Thời gian đến

giãn phế quản

đỉnh

Thuốc

Adpated Roche et al. Respiratory Research 2013, 14:112

50

Bệnh n

hân

(%

)

Partridge MR, et al. Curr Med Res Opin 2009; 25:2043–2048.

BN COPD nặng (n = 289)

Khó nói Không thời gian

đặc biệt Trưa Tối

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Sáng Khuya Chiều

Tất cả BN COPD (n = 803)

Multiple answers possible

* P < 0.001 vs. mid day, afternoon, evening, night and difficult to say groups; P = 0.006 vs. no particular time of day group (all

COPD patients); † P < 0.001 vs. mid day, afternoon, evening, no particular time of day and difficult to say groups; P = 0.001 vs.

night group (severe COPD patients).

*

†

Buổi sáng là thời gian triệu chứng tệ nhất trong ngày

Nghiên cứu SPEED

1 tuần 1 tuần 1–2 tuần 1 tuần

Thăm khám

1 2 3 4 6 5

Điều trị I Điều trị II Tuyển dụng

Bud/Form 320/9 µg/placebo bid

Washout

SAL/FLU 50/500 µg/placebo

bid

Thuốc cắt cơn: Terbutaline 0.5 mg/dose

Bud/Form 320/9 µg/placebo bid

SAL/FLU 50/500 µg/placebo

bid

Partridge MR, et al. Ther Adv Respir Dis 2009; 3(4):147–157.

45 1 Adapted from Patridge et al, 2009

Cải thiện điểm hoạt động

buổi sáng (CDLM)

Bud/For so với mức nền = 0.22

Flu/Sal so với mức nền = 0.12

Hoạt động bao gồm:

Bud/For cải thiện triệu chứng buổi sáng so với Flu/Sal

% c

ải th

iện

so

vớ

i m

ức n

ền

CDLM = Khả năng hoạt động vào buổi sáng (Capacity of Daily Living during the morning)

Nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chừng trên 442 bệnh nhân COPD ≥40 tuổi (FEV1 sau giãn phế quản ≤50%) sử dụng Bud/For hoặc

Flu/Sal trong 1 tuần

Andrea C Tricco et al. BMJ Open 2015;5:e009183

Phân tích gộp: Bud/For + Tiotropium giảm đáng kể đợt cấp

Điều trị tốt hơn Giả dược tốt hơn

LỰA CHỌN ICS/LABA:

LỢI ÍCH KINH TẾ

Vấn đề kinh tế không chỉ nằm ở chi phí thuốc điều trị

Eur Respir J 2006; 27: 188–207

63%: chi phí tiêu tốn khi các liệu pháp thuốc thất bại. Trong đó, 92%

là chi phí tiêu tốn cho nhập viện.

Chi phí điều trị nội trú so với điều trị ngoại trú tại Việt Nam

Thực trạng

Tỷ lệ người dân biết về bệnh 4,3%

Tỷ lệ mắc 4,2% người trên 40

BPTNMT không có triệu chứng lâm sàng 38,4%

Chi phí điều trị ngoại trú 1 triệu VND/năm

Chi phí điều trị nội trú 5-50 triệu VND/đợt

PGS.Sỹ và cs. Dịch tễ học bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) ở Việt Nam và các biện pháp dự phòng,

điều trị . Đề tài nghiên cứu cấp nhà nước (2006-2010).

Chi phí điều trị đợt cấp gấp 10 lần so với điều trị duy trì

PGS.TS.BS. Lê Thị Tuyết Lan. Tối ưu hóa sử dụng thuốc trong điều trị COPD. Hội nghị AFVP

11.11.2016. (Số liệu lấy tại BVĐHYDHCM năm 2016)

5

8

Tổng chi phí điều trị BPTNMT giữa BUD/FOR và Flu/Sal

Chi phí điều trị COPD đối với từng liệu pháp điều trị trên mỗi BN/12

tháng IRpggeri et al. International Journal of COPD 2014:9 569–576

27.6%

Nhập viện do viêm phổi (€)

Nhập viện do COPD (€)

Tiền thuốc (€)

Chọn lựa thuốc giảm đợt cấp hiệu quả là tiết kiệm cho bệnh nhân

59

50% tử vong trong

vòng 4 năm sau lần

nhập viện COPD

nặng đầu tiên

Nhập viện vì đợt cấp COPD liên quan đến tiên lượng kém và tăng nguy cơ

tử vong!

1. GOLD 2017 2. Suissa S et al. Thorax 2012;67:957-963.

Tỷ lệ

số

ng

sót

Thời gian (Năm)

• Kết hợp ICS/LABA nên được chỉ định trong BPTNMT nhóm

C,D (nếu có đợt cấp tái diễn), áp dụng chiến lược dựa vào đợt

cấp và EOS/máu

– Giảm tần suất đợt cấp

– Cải thiện chất lượng sống

– Tăng cường hiệu quả kháng viêm

• Budesonide/formoterol đã chứng minh tính hiệu quả và an

toàn, đặc biệt là biến chứng viêm phổi khi so sánh với

Fluticasone/salmeterol

Gold 2017 Barnes & Adcock. Ann Intern Med 2003; 139: 399-70 Janson et al, BMJ. 2013 May 29;346:f3306;

Larsson K et al. Journal of Internal Medicine, 2013.