18 juni 2008 Jaarbeurs Utrecht

Hot Topics

Jan OuwerkerkResearch Coördinator Oncologie

Leids Universitair Medisch Centrum

Nieuwe ontwikkelingen in de USAin de afgelopen 3 jaar

• 2005:

- SU-011248 (sunitinib) bij GIST tumoren- Tarceva ® (erlotinib) bij longtumoren- Kepivance ® (Palifermin) bij hematologische maligniteiten- Emend ® (aprepitant) bij misselijkheid/braken

• 2006: - Sutent ® (sunitinib Malate) bij GIST/Niercelca

- Nexavar ® (sorafenib Tosylate) bij Niercelca- Exjade ® (deferasirox) bij ijzer stapeling

Nieuwe ontwikkelingen in de USAin de afgelopen 3 jaar

• 2007:

• Oncotype DX ™Ontwikkelingen in gen bepaling

• Mammaprint ®•

• Lapatinib Tykerb ®• Panitumumab Vectibix ®• Nilotinib Tasigna ®

Nieuwe ontwikkelingen in de USA 2008

• Lapatinib Tyverb ® GSK

• Panitumumab Vectibix ® Amgen

• Oplossingen voor bijwerkingen EGFR remmers

- huiduitslag (rash)- oogafwijkingen

• Lenalidomide Revlimid ® Cellgene

• Temsirolimus Torisel ® Wyeth• Everolumus (RAD001) Novartis

Dosering + toediening

• Tyverb = 1 x per dag 5 tabletten

• Innemen op nuchtere maag tenminste 1 uur voor of 1 uur na ontbijt

• Tabletten niet breken, malen of oplossen

• Xeloda = 2 x daags 1000 mg/m²

• Xeloda innemen met voedsel in de maag

Tyverb ® (lapatinib)• FDA goedkeuring m.i.v. maart 2007 in USA

• Tyverb®: indicatie in combinatie met Xeloda® (capecitabine) bijgemetastaseerd Mammacarcinoom met overexpressie Her2 en eerder behandeld met een anthracycline, taxane en herceptin

• Is commercieel leverbaar in Nederland per 12 juni 2008

• Single agent Tyverb bij de ALTTO trial in één van de armen

Vectibix® PanitumumabMechanisme

• Epidermal Growth Factor Receptor (HER1/EGFR)• KRAS- Niet gemuteerd (wild type) = geeft goed effect

18-May-05 Post ONS meeting

EGFR Activatie zou de “Downstream Signaling Pathways” Inclusief K-RAS

kunnen beinvloeden

KRAS gen is er in twee vormen: Niet gemuteerd (wild type) en wel

gemuteerd

Met niet gemuteerd KRAS, anti-EGFR therapie blokeerd de activatie van EGFR en remt het signaal dat tot proliferatie, angiogenese en mestastasering leidt (9, 14)

Bij gemuteerd KRAS, anti-EGFR therapie heeft maar gedeeltelijkeffect, dit omdat het gen een gemuteerdKRAS eiwit er voor dat EGFR geactiveerdblijft ondanks dat het EGFR wordt geremd ( 9, 14)

Gemuteerd KRAS is aanwezig in vele verschillende tumor typen

Cancer TypeReported Incidence

of Mutated KRAS

Pancreatic 72 – 90%

Lung 15 – 50%

Ovarian 5 – 50%

Gall bladder 14 – 38%

Multiple myeloma 16 – 33%

Colon 30 – 60%

Adapted from: Friday BB and Adjei AA. Biochim. Biophys. Acta. 2005; 1756:127-144

Gemuteerde KRAS Subgroep:Progression Free Survival

76/84 (90) 7.4 9.995/100 (95) 7.3 10.2

Pmab + BSCBSC Alone

Events/N (%)Median

In WeeksMean

In Weeks

HR = 0.99 (95% CI: 0.73–1.36)

1.0

0.9

Prop

ortio

n w

ith P

FS

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Pmab + BSCBSC Alone

78 76 72 26 10 8 6 5 5 5 5 4 4 4 4 2 2 2 2 2 2 2 1 1 191 77 61 37 22 19 10 9 8 6 5 5 4 4 4 4 4 4 3 3 3 2 2 2 2

84100

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52Patients at Risk Weeks

Amado RG, et al. J Clin Oncol 2008;26:1626-34.

Wild-type KRAS Subgroep:Progression Free Survival

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34Weeks

36 38 40 42 44 46 48 50 52

7 7 6 5 510 9 9 6 6 6 5 4 3 3 2 2 2 2 1

124

115/124 (93) 12.3 19.0114/119 (96) 7.3 9.3

Pmab + BSCBSC Alone

Events/N (%)Median

In WeeksMean

In Weeks

HR = 0.45 (95% CI: 0.34–0.59)Stratified log-rank test, p < 0.0001

Pmab + BSCBSC Alone

Patients at Risk119 112 106 80 69 63 58 50 45 44 44 33 25 21 20 17 13 13 13 10

119 109 91 81 38 20 15 15 14 11 6

Prop

ortio

n w

ith P

FS

Amado RG, et al. J Clin Oncol 2008;26:1626-34.

Panitumumab / Vectibix ®

• De aanbevolen dosis van Vectibix is 6 mg/kg gegeven 1 x per 2 weken

• Verkrijgbaar in nederland vanaf juni 2008

Incidencie van bijwerkingen van EGFR inhibitors

• Papulopustulaire uitslag 45 - 100 %

• Xerosis (droge huid) 7 - 35 %• Pruritus (jeuk) 8 - 35 %• Peringual inflammation 12 - 16 %• Alopecia 14 - 21 %

• Oog / Oogwimper abnormaliteiten 12 - 14 %

± 30 % (vlgs Basti)Lacature J Support Oncol. 2006;4:236-238

EGFR bijwerkingen

Kan tetracycline huiduitslag voorkomen?

• Fase II studie van de “North Central Cancer TreatmentGroup”

• Jatoi et al, Abstract 9006, ASCO 2007

• 61 patiënts gerandomiseerd:

tetracycline 500 mg oraal twee maal daags gedurende 4 weken vs placebo

Kan tetracycline huiduitslag voorkomen?

• Inclusie criteria:

– Geen eerdere huid uitslag van een EGFR inhibitor– Tenminste 7 dagen behandeld met een EGFR

inhibitor– Beoordeling na 4 and 8 weken– Opgezet om een verschil van 40 % in huid uitslag

aan te tonen

Kan tetracycline huiduitslag voorkomen?

• Resultaten: goede balance op karakterestieken– Geen verschil in incidentie van uitslag ( 70 % vs 76 % )– Minder ernstige uitslag (gradering) bij gebruik van

tetracycline gemeten na 4 en 8 weken

Multidiciplinair aanpak in nederland

Aandoening TherapieBij graad 1 rash MetronidazolcremeBij graad 2 rash Orale tetracycline; 3 mnd gebruikenBij graad 4 rash Dosis tetracycline verdubbelen/doxycyline

3 x per week bethadinescrub corticosteroid klasse II bij geel beslag: 2 dd TACA 0,1% bij pijn: corticosteroid klasse IV (b.v. Dermovate) granulatieweefsel: aanstippen met zilvernitraat wondjes: desinfecteren met jodiumzalf klachtenvermindering door antiseptische baden of

pasta bestaande uit antiseptica.Xerosis

droge huid bij jeuk: symptomatisch: metholcrème of oraal anthistaminicum aan metronidazolcrème toevoegen

Ogen: kunsttranen

vaginale droogheid: crème/glijmiddel vaseline (alleen op de kloven, niet om de huid er

omheen

bij pijn: hydrocollïde verbandmiddelen heesheid zijn er adviezen?

Secundaire infectie met staphyloccocus aureus

Fucidinezuur crème of oraal flucloxacilline

Paronychia

droge slijmvliezen (ogen, mond, neus, vagina)

kloven (handen, voeten, ellebogen

4 informatie kaarten

PatiPatiëënten informatiekaarten huidreacties bij EGFR medicatie, nten informatiekaarten huidreacties bij EGFR medicatie,

Christine Boers VSO/RC, WLZChristine Boers VSO/RC, WLZ

18 juni 2008 Jaarbeurs Utrecht

Evaluation of Regenecare® Topical Gelfor Treatment of Adverse Rash Symptoms

Associated with EGFR Inhibitors.Patty Gowland RN, BSN, OCN, CCRC,

Joy Vlamakis RN, OCN, Julie Koch RN, BSN,Gail Ratko, RN, BSN, CCRA

Ingalls Memorial Hospital , Cancer Research Center, Harvey, IL

Kimberly Lloyd, M.Sc. MPM Medical Inc., Irving, Tx.J.B. Spalding, PhD, Univ. of North Texas, Denton Tx.

EGFR klinisch probleem

• EGFR inhibitors kunnen ernstige huiduitslag veroorzakenmet tegelijker tijd pijn,jeuk en roodheid .

• Tot nu toe dus geen evidence-based medicatie om dezebijwerking te behandelen .

Belangrijkste observaties• Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) inhibitors worden

ingezet bij vele maligniteiten (darm, long, borst hoofd/halstumoren)

• Matige tot ernstige bijwerkingen van acne-like papulopastulairehuiduitslag bij 88% van de behandelde patiënten.

• Ernstige symptomen kunnen resulteren in reductie, uitstel of beeïndigen van de behandeling

• “Oncologie verpleegkundigen spelen een belangrijke rol bijpatiënten voorlichting, aandragen van preventieve maatregelenen zorgen voor snelle herkenning en interventie bij patiënten die behandeld worden met targeted therapies.”

-Oncology 2006, O’Keefe P, Lacouture M, Parrilli M.

Klinische Studie• prospectieve pilot studie

• 20 patiënten behandeld met EGFR-inhibitor

• 3 patiënten hadden > Gr. 3 uitslag (rash) en werden nietmeegenomen in de studie

• Patiënten werden gevraagd om de huidgel 4 x daags op te brengenop het moment dat de uitslag begint

• Patiënten werden wekelijks beoordeeld en tevens werd gevraagdom kwaliteit van leven formulieren in te vullen naar aanleiding de effectiviteit van de gel:

– Vermindering jeuk - Huid herstel– Verzachting van de huid– Vermindering van de pijn - Vermindering huid uitslag

NCI CTCAE-Version 3.0 Grading the Severity of the Rash

Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4

Macular or papulareruption or

erythema without associated symptoms

Macular or papulareruption or

erythema withpruritis or other

associatedsymptoms;localized

desquamation or other lesions

covering <50% ofbody surface

Severe, generalized erythroderma or

macular, papular, or vesicular eruption;

desquamation covering > 50% of body surface area

Generalized exfoliative,

ulcerative or bullous dermatitis

Regenecare® Gel 4 x daagsvoor EGFR huiduitslag gedurende 4 weken

Patiënten respons: Jeuk

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

50%

Per

cent

age

of R

espo

nses

No Effect MildlyEffective

ModeratelyEffective

Very Effective ExtremelyEffective

Reduction of Itching (n=14)

Regenecare® Gel 4 x daagsvoor EGFR huiduitslag gedurende 4 weken

Patiënten respons : Verzachten huid

0.0%

10.0%

20.0%

30.0%

40.0%

50.0%

60.0%

Perc

enta

ge o

f Res

pons

es

No Effect MildlyEffective

ModeratelyEffective

Very Effective ExtremelyEffective

Ability to Soothe (n=16)

Regenecare® Gel 4 x daagsvoor EGFR huiduitslag gedurende 4 weken

Patiënten respons : Pijn vermindering

0.0%

10.0%

20.0%

30.0%

40.0%

50.0%

60.0%

70.0%

80.0%

Perc

enta

ge o

f Res

pons

es

No Effect MildlyEffective

ModeratelyEffective

Very Effective ExtremelyEffective

Pain Reduction (n=7)

Regenecare® Gel 4 x daagsvoor EGFR huiduitslag gedurende 4 weken

Patiënten respons : Huidherstel

0.0%

10.0%

20.0%

30.0%

40.0%

50.0%

60.0%

Perc

enta

ge o

f Res

pons

es

No Effect MildlyEffective

ModeratelyEffective

Very Effective ExtremelyEffective

Healing Effectiveness (n=15)

Regenecare® Gel 4 x daagsvoor EGFR huiduitslag gedurende 4 weken

Patiënten respons : Vermindering optreden van huiduitslag

0.0%

5.0%

10.0%

15.0%

20.0%

25.0%

30.0%

35.0%

40.0%

Perc

enta

ge o

f Res

pons

es

No Effect MildlyEffective

ModeratelyEffective

Very Effective ExtremelyEffective

Reduction in the Appearance of Rash (n=16)

Regenecare® Gel 4 x daagsvoor EGFR huiduitslag gedurende 4 weken

Patiënten respons : Aanbeveling doen

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Per

cent

age

of R

espo

nses

No Yes

Would You Recommend this Product to Others (n=16)

Paronychia / Nagelriemontsteking

Silver Nitrate Applicators -Tube 100

• Plastic applicator stick • 75% Silver Nitrate, 25%

Potassium Nitrate • Unique plastic applicator adds

flexibility • Automated production provides

consistent Silver Nitrate on applicator

• Packaged in a secure vial to insure moisture control

• Prescription Item • 5 Year shelf life • 15 dollar per tube (100 stuks)

Oogafwijkingen bij EGFR-remmers

•Oog/ooglid afwijkingen 12 – 14 % volgens (lacatoure et al, )

•Komt bij zeker 30% van de patiënten met EGFR-remmers voor volgens (Basti et al, )

Oogafwijkingen

• Droge ogen• Conjunctivitis• Blefaritis/Meibomitis• Trichomegalie• Hoornvlies erosie• Ectropion/Entropion• Iridocyclitis

Alarmsymptomen zijn:

Subjectief; navragen:• Visusdaling (significant)• Visusvermindering• Wazig zien• Pijn (langdurig)• Jeuk• Branderigheid

Objectief; inspecteren:• Lichtschuwheid• Olieachtige afscheiding• Tranen• Roodheid (ernstig)• Opgezette oogleden

Voor oogbol: gebruik een penlight

• Indien goede reflex aanwezig: alleen op indicatie naar oogarts

• Indien reflex traag: altijd verwijzing oogartsHij stelt diagnose

Blefaritis = ooglidrandontsteking

Signs/symptoms• jeuk• irritatie• soms rood oog

Behandeling 1. reinigen van de ooglidranden 2. het aanbrengen van een antibioticumgel3. overige: combinatietheraptie, antibiotica 4. kunsttranen

MeibomitisSigns/symptoms• jeuk• irritatie• soms rood oog• zandkorrelgevoel • branderigheid• tranende of droge ogen• vermoeide ogen• milde lichtschuwheid • leesklachten/wisselend zicht

Behandeling Locale en orale antibiotica(tetracycline, doxycycline oferythromycin)

Oog (lid) / Oogwimper veranderingen bij EGFRI

Trichomegalie

Verpleegkundige interventies

1. Ooglid- en wimper inspectie

2. Inspecteer op langere en tegen oogbol aangroeiende wimpers

3. Bij vreemd gevoel in oog: oogbolinspectie met een penlight

4. Bij twijfel doorverwijzing naar oogarts

Multipel Myeloom (ziekte van Kahler)

• Multipel Myeloom wordt als een ongeneeslijkebeenmergaandoening beschouwd met een gemiddeldeoverleving van 3-4 jaar veroorzaakt door een woekering van plasmacellen met als voornaamste gevolgen:

- Botafbraak: Botpijn, spontane botbreuken- Bloedarmoede: Moeheidsklachten- Gestoorde afweer: Infecties

Osteolyse

Multipel Myeloom• Incidentie ± 5 /100.000

(600-800 nieuwe patienten in Nederland)

• Gemiddelde leeftijd 65 jaar- 20 % van de patienten is jonger dan 50 jaar- 5% van de patienten is jonger dan 40 jaar

• Huidige therapie = Thalidomide infusie

Lenalidomide / Revlimid®

pharmacologische evolutie

N

O

NH

O

O

O

Thalidomide Lenalidomide

NNH

O O

O

NH2

Meer “potentie” immunomodulator dan thalidomide– Meer dan 50,000 keer meer potentie dan TNF-α inhibitor – Verhoogde stimulatie van T-cell proliferatie– Toename van de stimulatie van IL-2 en IFN-γ productie– Toename van de NK-cell activiteit

Bartlett JB, et al. Nat Rev Cancer. 2004;4:314-22.Davies FE, et al. Blood. 2001;98:210-6. Stirling D. Semin Oncol. 2001;28:602-6.

Lenalidomide/Dex als eerste lijnMayo Phase II trial Lacy et al ASH 2006

Response

Objective Response

91%

CR 18%VGPR 38%PR 35%

CR + VGPR 56%

Lenalidomide / Revlimid®

• Andere naam: CC-5013 / IMiDs® (Thalidomide analoog)• Pharmaceutisch Bedrijf: Celgene Corporation• FDA toestemming: Transfusie afhankelijk Myelodysplastisch

Syndroom (MDS) en Multipel Myeloom• Actie:

- Remming van Tumor Necrosis Factor (TNF): (TNF vermeerderd het aantal bindingsmoleculen op endotheliale celen van tumor cellen, waardoor metastasengeblokkerd worden)

- Anti-angiogenese: Verminderde Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) en Interleukin-6 (IL-6)

- Stimuleert de T-cel activiteit: (volgt het natuurlijkeimmuun systeem) en de toename van Natural Killer (NK) cellen

Lenalidomide / Revlimid®

• Dosering: 10 mg oraal 1 x dd (capsules á 5 of 10 mg)• Innemen met een groot glas water met of zonder eten.

• Bijwerkingen:Pruritis, huiduitslag, Vermoeidheid, Diarree, Constipatie, Misselijkheid

• Ernstige bijwerkingen:- mogelijkheid van geboorte afwijkingen (bij mogelijkezwangerschap)

- DVT and PE: prophylaxe is aanbevolen (Aspirine, Laag moleculaire heparine, )

- Neutropenie en Thrombocytopenie (dosisafhankelijk)

• Verpleegkundig:- Frequente controle volledig bloedbeeld

Prophylaxe voor DVT / PE potentieell

Risicomanagement plan als voorwaarde voor introductie

• In Amerika wordt elke patiënt (net als met thalidomide) begeleid door medewerkers van de fabrikant

• In Europa wordt dit gezien als privacy inbreuk en is er een specifiek Plan voor elke lidstaat van de EU met een aantal gelijke basis voorwaarden

RMP Lenalidomide: doelstelling

• Veiligheidsadvies mbt neutropenie• Veiligheidsadvies mbt thrombocytopenie• Veiligheidsadvies mbt voorkomen veneuze thrombo-

embolieën

• Veiligheidsadvies ter voorkoming van zwangerschappen

Lenalidomide / Revlimid®

Conclusie

• Lenalidomide is afgeleid van thalidomide met eengunstiger bijwerkings profiel

• Potenter dan thalidomide- is ook effectief bij thalidomide resistentie- is een orale therapie

• Toekomst : Multiple Myeloma (25 mg dosing)

18 juni 2008 Jaarbeurs Utrecht

Gemetastaseerd Niercelcarcinoom

Incidentie en gevolg:

• Incidentie in Nederland: 1500 nieuwe gevallen per jaar(vnl patiënten > 60 jaar)

• 1/3 presenteert zich met metastasen

• Nog eens 1/3 zal metastasen ontwikkelen

• Voorheen behandeling met immunotherapie Interferon (IFN, Europa) of Interleukine-2 (IL2, US)

• Incidentie in Nederland: 1500 nieuwe gevallen per jaar(vnl patiënten > 60 jaar)

• 1/3 presenteert zich met metastasen

• Nog eens 1/3 zal metastasen ontwikkelen

• Voorheen behandeling met immunotherapie Interferon (IFN, Europa) of Interleukine-2 (IL2, US)

Ontwikkelingen behandeling vangemetastaseerd nierkanker

• De meeste niertumoren (80%) hebben eenabnormale functie van het VHL eiwit, leidend tot

Verhoogde expressie van VEGF-R en PDGF-R

Angiogene processen zijn van belangvoor groei en metastasering van de tumor. Er is veel bloedvatvorming in niertumoren, en die zijn cruciaal vooroverleving van de kankercellen

Behandelschema gemetastaseerdniercelcarcinoom

Motzer risicofactoren voor slechte overleving:• 1.KS< 80% (WHO 0-1)• 2.LDH>1.5 uln• 3.Hypercalciaemie• 4.Anaemie• 5.Interval met initiele diagnose/nefrectomie < 1 jaar• 6. 1 of meerdere meta’s (alleen europa)

3 groepen: aantal risicofactoren: mediane overl.• Favorable 0 20-30 mnd• Intermediate 1,2 10-14 mnd• Poor 3,4,5 4-6 mnd

Behandelschema gemetastaseerdniercelcarcinoom

Favorable risk:• 1e lijn alleen pulmomale metast: overweeg IFNa/max.12mnd• 2de lijn sunitinib/sorafinib/allo PCST

Intermediate risk:• 1e lijn AZD2171 studie fase II,plac/cross over design

2de keus sunitinib/sorafinib• 2e lijn Everolimus RAD001 studie

Poor risk:• 1e lijn AZD2171 studie fase II plac/cross over design• 2e lijn Temsirolimus

Bij progressie na IFN-a: sorafinib of sunitinibBij progressie na sunitinib of sorafinib: geen standaardbehandeling

The Role of mTOR in Cancer Cells

Huidige kennis van belangrijke“pathways” bij nierkanker

Geen klinisch voordeel van anti-EGFR blokkers bij nierkanker

Temsirolimus / Torisel ®een mTOR-kinaseremmer

• Eerste mTOR inhibitor (betrokken bij celproliferatie en survival)voor de behandeling van vergevorderd niercelcarcinoom (RCC)

• Remt vertaling van verschillende eiwitten die ‘opdracht’geven tot celgroei en angiogenese

• Blokt celrespons tot groeifactoren en voedingsstoffen

Temsirolimus: Mechanism of Action

PIPI--3 3 KinaseKinase

AAktkt

mTORmTOR

PTENPTEN

S6KS6K 4EBP14EBP1

HIF-1α, HIF-2αoverexpression

PTENLoss

TranslationTranslation

PI-3K/AKTActivation

extracellularmembrane

Growth Growth FFactorsactors

TemsirolimusTemsirolimusTemsirolimus

cMycoverexpression

CyclinCyclin D1D1overexpressionoverexpression

60

Totale overleving

Arm 3: IFN + Temsirolimus

Arm 2: Temsirolimus

Arm 1: IFN

Time from Randomization, Months

Prob

abili

ty o

f Sur

viva

l

RANDOMIZE

IFN: escalating to 18 MUSC TIW

TEMSR: 25 mg IV QW

TEMSR: 15 mg IV QW+ IFN: 6 MU TIW

n = 207

n = 209

n = 210

Global ARCC Trial

Global ARCC TrialTotale overleving per behandeling

IFNArm 1n=207

TEMSRArm 2n=209

TEMSR + IFNArm 3n=210

Deaths, n 149 141 152

Median Survival, months(95% CI)

7.3(6.1 - 8.9)

10.9(8.6 - 12.7)

8.4(6.6 - 10.2)

Arm 2: Arm 1 Arm 3: Arm 1

Increase inMedian Survival 49% 15%

Hazard Ratio(95% CI)

0.73(0.57 - 0.92)

0.95(0.76 - 1.2)

Stratified Log-Rank p 0.0069* 0.6912

*O’Brien-Fleming boundary for significance = 0.0155

Global ARCC Trial(%) Patiënten met bijwerkingen

(alle graderingen) en Graad 3 + 4

Adverse Event IFNn=203

TEMSRn=209

TEMSR + IFNn=209

All Gr 3-4 All All

54 64

42

16

26

27

16

31

21

37

37

30

28

27

21

20

66

43

5

28

20

9

29

3

Gr 3-4 Gr 3-4

Asthenia 27 12 30

Nausea 5 4 2

Rash 0 1 2

Dyspnea 8 9 11

Peripheral edema 0 0 2

Vomiting 3 3 2

Diarrhea 2 1 5

Stomatitis 0 1 5

Temsirolimus / Torisel ®

• Huiduitslag

Toepassing Temsirolimus in de praktijk:

• Dosering 25mg iv in 60 minuten 1 x/wk

• Infuuslijst/controlelijst

• Vooraf (±30 min.) antihistamine 1mg tavegil iv

• Behandeling continueren totdat de patient niet langerklinisch voordeel heeft van de behandeling of onacceptabele toxische klachten

• Bij > adverse events is het toegestaan tijdelijk eendosisreductie/stop toe te passen. Als verdachte reactieniet te voorkomen is met med.pauze dan Temsirolimusreduceren met 5mg/week

Toepassing Temsirolimus in de praktijk:

Waarschuwing en voorzorgsmaatregelen:

1. Overgevoeligheid voor temsirolimus:

* bij reactie tijdens infusie, ondanks Tavegil, infusie stop en patient observeren voor 30-6-min, afhankelijk ernst reactie.Eventueel extra Tavegil 30min.voor hervatting infusie.

* patienten met bekende overgevoeligheid: extra alert zijn!

* patienten die antihistamine niet mogen ontvangen ivmandere medische reden

* Sirolimus is basis van Temsirolimus: caveovergevoeligheid!

Toepassing Temsirolimus in de praktijk:

2.Hyperglycaemie/Glucose Intolerantie:

* toename van glucose (26% in adverse events), dandosisreductie/insuline of hypoglycaemie medicatie. Patient wijzen op event.dorstklachten of vaker/meer urineren.

3. Infectie:

*misschien immunosupressie aanwezig dus let op aanwezigheid infecties.

4. Niet specifieke longontsteking:

* in studie gevallen van niet-spec.longontstekinegn,inclusieffatale meldingen. Sommige patienten waren a-symptomatisch. Anderen hoesten, dyspnoe, koorts. (X-thorax als controle)

Toepassing Temsirolimus in de praktijk:

5.Hyperlipemia:

* verhoging trygliceride/vetten en cholestorol

(studie 27% adverse event)

* voor en tijdens behandeling met Temsirolimus vetten en cholestorol bepaling checken

6.Complicaties wondgenezing:

* let op rond ok-periode

7.Vaccinaties:

* het gebruik van levende vaccinaties vermijden tijdensgebruik Temsirolimus; bv mazelen,BCG, gele koorts

8.Interactie met andere medicatie:

*internist/oncoloog!

Global ARCC Trial

Conclusie (1)Temsirolimus, als single agent (25 mg IV weekly), geeft significant verschil in overall survival en progressie-vrije survival van patienten met gemetastaseerd RCC en poor-risk verwachtingen in vergelijking met IFN:

3.6 month (49%) verbetering in median OS1.8 month (95%) verbetering in median PFS

De combinatie temsirolimus (15 mg IV weekly) met IFN (3 x wekelijks) liet geen significant verschil zien in overall survival in vergelijking met IFN.

Global ARCC Trial

Conclusie (2)Temsirolimus, als single agent, werd betergetolereerd dan IFN met een reductie van 16% in de groep van patienten met graad ≥ 3 bijwerking

Temsirolimus 25 mg IV /week kan beschouwd alsstandaard 1ste-lijn behandeling voor patienten met gemetastaseerd RCC en een slechtelevensverwachting

De resultaten van deze fase 3 studie laat zien datmTOR een belangrijk therapeutisch doel is in de groep niercelcarcinoom patienten

mTOR Inhibition zou het Anti-tumor Effect van andere Therapiën kunnen

verhogen

mTORInhibition

Chemotherapy Radiation

EGFR Inhibitors Antiestrogens

Antiangiogenics

Global ARCC Trial

Toekomst:Temsirolimus ligt ten grondslag voor de ontwikkeling van combinatie-therapieen die verdereverbeteringen kunnen geven voor patienten met gemetastaseerd RCC, gebaseerd op mTOR-remmersmet temsirolimus en de toevoeging van middelen die ‘target’ de VEGF and VEGFR.

Everolimus???!!!!!!!

(eerste berichten tijdens ONS /ASCO)

Everolimus (RAD001)toediening per tablet!!!!!!!!

68 %

> 90 %

Everolimus = Late breaking news