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Pankreaskrankheiten und Diabetes mellitus

Galonska M, Hartje I, Büchsel R

Journal für Klinische Endokrinologie und Stoffwechsel - Austrian

Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2012; 5 (3), 26-30

T h o m a s S t a u d i n g e r

M a u r i c e K i e n e l

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2. Auflage Jänner 2019ISBN 978-3-901299-65-078 Seiten, div. Abbildungen19.80 EUR

26 J KLIN ENDOKRINOL STOFFW 2012; 5 (3)

Pankreaskrankheiten und Diabetes mellitus

Pankreaskrankheiten und Diabetes mellitusM. Galonska, I. Hartje, R. Büchsel

Kurzfassung: Pankreatogener Diabetes entstehtnach akuter oder chronischer Pankreatitis, nachPankreasresektion, bei einem Pankreaskarzinomsowie bei autoimmuner Pankreatitis. Bei der chro-nischen Pankreatitis haben die Krankheitsdauer,die Ätiologie sowie das Auftreten von Kalzifika-tionen Bedeutung für das Ausmaß der endokri-nen Dysfunktion. Die Ätiologie und das Ausmaßder Operation bestimmen die Ausprägung derendokrinen Dysfunktion nach Pankreasresektion.Etwa 85 % der Patienten mit Autoimmunpank-reatitis sind Diabetiker. Eine Therapie mit Im-munsuppressiva kann bei diesen Patienten zu ei-ner Besserung des Diabetes führen. Bei pankreo-privem Diabetes treten gehäuft Hypoglykämienauf. Die Behandlung sollte mittels intensivierterInsulintherapie erfolgen. Patienten mit Typ-1-und Typ-2-Diabetes weisen im Verlauf der Er-krankung häufig auch eine exokrine Pankreas-insuffizienz auf. Im höheren Lebensalter kommt

es zu Veränderungen des Organs, die eine exokri-ne und endokrine Dysfunktion begünstigen. Esbleibt offen, ob es sich hierbei um physiologi-sche Alterung oder Residualveränderungen nachabgelaufener subklinischer Pankreatitis handelt.

Schlüsselwörter: pankreatogener Diabetes, Typ-3-Diabetes, „late-onset idiopathisch-chronischePankreatitis“

Summary: Pancreatic Disease and Diabe-tes Mellitus. The main causes for pancreato-genic diabetes are chronic pancreatitis, resec-tion of the pancreas, pancreatic carcinoma, andautoimmune pancreatitis. In chronic pancreati-tis, the duration of the disease, its etiology, andthe existence of calcifications determine thelevel of endocrine dysfunction. The severity ofendocrine dysfunction depends on the etiology

and the technique of operation after resection ofthe pancreas. Diabetes mellitus is present inabout 85 % of patients with autoimmune pan-creatitis. Immunosuppressive agents can lead toan improvement of diabetes in these patients.Intensive insulin therapy is the therapy of choiceand hypoglycemia is a frequent complication ofpancreoprive diabetes. Patients with type-1 andtype-2 diabetes frequently show exocrine dys-function of the pancreas. With increasing age,structural changes of the pancreas lead to exo-crine and endocrine dysfunctions of the organ. Itis not clear if these changes are due to physio-logical aging itself or to changes after inflamma-tory processes connected to chronic pancreatitis.J Klin Endokrinol Stoffw 2012; 5 (3): 26–30.

Key words: pancreatogenic diabetes, type-3diabetes, late-onset idiopathic-chronic pancrea-titis

Anatomie und Physiologie

Das Pankreas ist eine Verdauungsanhangdrüse, die quer imOberbauch liegt. Der Pankreaskopf ist in das duodenale C ein-gebettet, der Pankreaskörper überkreuzt die großen Gefäße,die Cauda reicht bis zur Milz im linken Oberbauch. DasGangsystem transportiert ein Saftvolumen von 200 ml/h, dieBikarbonatsekretion beträgt 20 mmol/h mit einer Bikarbonat-konzentration von 90 mmol/l. Die exokrine Funktion bestehtvor allem aus der Synthese von pankreatischer Amylase,Trypsin und Lipase.

Die endokrine Funktion ist eng mit der exokrinen verbunden.Die Langerhans-Inseln sind vor allem in der Cauda pancreatisin das exokrine Funktionsgewebe eingebettet.

Im Folgenden werden pankreatogener Diabetes und Diabetesmellitus bei exokriner Pankreasdysfunktion besprochen.

Pankreatogener Diabetes

Pankreatogener Diabetes entsteht nach Pankreatitis, nachPankreasresektion, bei einem Pankreaskarzinom sowie beider autoimmunen Pankreatitis. Der pankreatogene Diabeteswird von der Amerikanischen Diabetes-Gesellschaft auch alsTyp-3-Diabetes klassifiziert [1] (Tab. 1).

Akute Pankreatitis50 % der Patienten mit akuter Pankreatitis haben passagerHyperglykämien, bei 1–15 % persistiert der Diabetes mellitus

Eingelangt am 18. Mai 2012; angenommen nach Revision am 8. Juli 2012

Aus der Klinik für Innere Medizin mit Schwerpunkt Gastroenterologie,DRK-Kliniken Westend, Berlin, DeutschlandKorrespondenzadresse: Dr. med. Maximilian Galonska, Klinik für InnereMedizin mit dem Schwerpunkt Gastroenterologie, DRK-Kliniken Westend, D-14050 Berlin, Spandauer Damm 130; E-Mail: maxgalonska@gmx.net

[2, 3]. Sowohl bei rezidivierenden, biliären akuten Pankreati-tiden als auch bei toxisch bedingten Pankreatitiden kommt esphasenhaft zu Schmerzen sowie exokriner und endokrinerDysfunktion, die in einer chronischen Pankreatitis mit Fibro-se und Kalzifikationen münden. Die Diabetes-mellitus-Präva-lenz bei chronischer Pankreatitis liegt zwischen 30 und 83 %.Krankheitsdauer, Ätiologie und das Ausmaß von Kalzifika-tionen sind die bestimmenden Faktoren für das Ausmaß derendokrinen Dysfunktion. Insgesamt haben 0,5–1,7 % allerDiabetiker einen Diabetes mellitus Typ 3, ausgelöst durcheine chronische Pankreatitis [4–9].

KrankheitsdauerFür das Ausmaß der endokrinen Dysfunktion ist die Krank-heitsdauer einer chronischen Pankreatitis von entscheidenderBedeutung: 8–10 Jahre nach Beginn einer Pankreatitis habenca. 30 % der Betroffenen eine endokrine Dysfunktion. DieInzidenz steigt im weiteren Verlauf auf ca. 50 % an [10].

ÄtiologieDie Ätiologie ist von Bedeutung: Bei alkoholischer Pankrea-titis ist der Diabetes mellitus häufiger als bei nicht-alkoho-lisch bedingter Pankreatitis. Die Prävalenz des Diabetesmellitus liegt bei Alkoholtrinkern um 54 %, bei Patienten, diekeinen Alkohol trinken, um 36 % [5, 10, 11]. Umgekehrt sind68 % der Patienten mit chronischer Pankreatitis und Diabetesmellitus nicht zwingend Alkoholiker. Durchschnittlich mani-festiert sich bei 43 % der Alkoholiker nach 8 Jahren ein Dia-betes mellitus.

Tabelle 1: Ursachen des pankreatogenen Diabetes

– Pankreatitis– Pankreasneoplasie– Pankreasresektion/Pankreatektomie– Autoimmunpankreatitis

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KalzifikationenWerden Kalzifikationen bei chronischer Pankreatitis beob-achtet, liegt häufiger eine endokrine Dysfunktion vor als beinicht-kalzifizierender chronischer Pankreatitis: Die Diabetes-mellitus-Inzidenz liegt bei Kalzifikationen bei 70 %, ohneKalzifikationen bei 30 % [2, 8, 11]. Das Risiko für das Auftre-ten eines Diabetes mellitus ist bei Kalzifikationen um denFaktor 1,3–3,2 erhöht.

PankreasresektionPankreopriver Diabetes mellitus ist eine typische Folge einerPankreasresektion. Das Ausmaß der endokrinen Dysfunktionhängt vom Ausmaß der Resektion ab, speziell vom Erhal-tungsausmaß der Cauda pancreatis, die die überwiegendeMasse der Langerhans-Inseln enthält. Die Ätiologie, die zurPankreasresektion geführt hat, ist für die Entstehung einesDiabetes mellitus ebenfalls von Bedeutung [8, 12].

Während die Langerhans-Inseln vor allem in der Cauda pan-creatis lokalisiert sind, finden sich die glukagonproduzieren-den α-Zellen vor allem in Corpus und Caput. Dies gilt auchfür die so genannten „F-Zellen“, die pankreatisches Polypep-tid produzieren. Entwicklungsgeschichtlich sind sie in derventralen Pankreasanlage lokalisiert, die mit der dorsalen An-lage in der fetalen Entwicklung fusioniert. Bleibt die Fusionaus, resultiert ein Pankreas divisum, dessen Häufigkeit bei 5–15 % liegt.

Bei einer Pankreaskopfresektion wird die Masse der „F-Zel-len“ entfernt, dies bedeutet einen Verlust des pankreatischenPolypeptids, das aus 36 Aminosäuren besteht. Seine Biosyn-these wird durch proteinreiche Kost stimuliert, es hemmt dieEnzym- und die Bikarbonatproduktion. Gallefluss und Moti-lität des Dünndarms werden gehemmt, dagegen wird dieSäuresektion des Magens durch das pankreatische Polypeptidangeregt. Das Fehlen von pankreatischem Polypeptid stört dieintestinale Integrität, löst Malassimilation und Diarrhö aus[12, 13].

Das Ausmaß eines postoperativen Diabetes mellitus hängtauch vom gewählten Resektionsverfahren ab. Auch Drainage-verfahren, die augenscheinlich mit einer geringen Verminde-rung der Pankreasmasse einhergehen, weisen als Komplikati-on die Entstehung eines Diabetes mellitus auf. Die Duode-num-erhaltende Pankreaskopfresektion, die zwar propagiert,aber selten angewendet wird, hat die geringste Potenz, einenDiabetes mellitus auszulösen. Sie ist geringer als bei der Pylo-rus-erhaltenden Pankreaskopfresektion, die technisch ähnlichaufwendig ist. Die Pankreasresektion nach Kausch undWhipple erzeugt weniger Typ-3-Diabetiker als eine alleinigeLinksresektion. Bei der totalen Pankreatektomie ist selbstver-ständlich immer vom Entstehen eines Diabetes mellitus aus-zugehen [14–16]. Führen gutartige Pankreaskrankheiten wieZysten oder intraduktale muzinöse Neoplasie (IPMN) zuPankreasteilresektion, ist mit einer Diabetes-mellitus-Ratevon ca. 30 % zu rechnen. Stellt eine chronische Pankreatitisdie Ursache für eine notwendige Pankreasresektion dar, mani-festiert sich bei 11–60 % ein Diabetes mellitus. Ein wesentli-cher Risikofaktor für das Auftreten eines Typ-3-Diabetesmellitus ist die Steatorrhö [17–19].

Die Pathogenese der endokrinen Dysfunktion ist in Abbildung1 wiedergegeben. Die progressive Fibrose bei der chronischenPankreatitis führt nicht nur zu einem Verlust von β-Zellen, son-dern auch zu einer vermehrten Insulinresistenz. Die verminder-te Durchblutung der Langerhans-Inseln wird als pathogeneti-scher Faktor angesehen. Der Verlust des pankreatischen Poly-peptids und des hepatischen Insulinrezeptors soll die endokrineDysfunktion ebenfalls bedingen [5, 7, 20, 21].

PankreaskarzinomZum Zeitpunkt der Diagnose haben 70 % der Patienten mitPankreaskarzinom eine gestörte Glukosetoleranz oder bereitseinen manifesten Diabetes mellitus. Dies ist nicht nur auf dieTatsache zurückzuführen, dass β-Zellen ausfallen, sondernvor allem auf die Bildung von diabetogenen Mediatoren undProteinen. Die Rückbildungsrate des Diabetes mellitus nachEntfernung eines Karzinoms beträgt ca. 60 % [11, 22, 23].

Pannala et al. fanden 2008, dass der Entdeckung des Pank-reaskarzinoms eine stetige Zunahme des Nüchternblutzu-ckers bei gleichzeitig stetiger Abnahme des BMI vorangeht[24]. Diese Befunde sind bereits Jahre vor Entdeckung desPankreaskarzinoms manifest. Sie sollten das Augenmerk desHausarztes frühzeitig auf die Möglichkeit eines Pankreas-karzinoms lenken.

Autoimmune PankreatitisPatienten mit einer autoimmunen Pankreatitis präsentierensich mit Verschlussikterus und abdominellen Missempfin-dungen. Schmerzen bestehen meistens nicht. Das Pankreas istbei Sonographie und Computertomographie vor allem imKopfbereich vergrößert, der Patient hat regelhaft eine endo-krine Dysfunktion mit Diabetes mellitus. Es kann davon aus-gegangen werden, dass weltweit ca. 5 % aller Patienten, diewegen eines Pankreaskarzinoms operiert werden, eine Auto-immunpankreatitis haben [25]. Die Verdachtsdiagnose Auto-immunpankreatitis basiert auf bildgebenden Verfahren wieder CT; optimal ist die Positronen-Emissionstomographiekombiniert mit CT (PET-CT). Serologisch gründet sich dieDiagnose auf die Nachweisbarkeit von IgG 4 oder Carboan-

Abbildung 1: Pathophysiologie der exokrinen und endokrinen Dysfunktion. Mod.nach [9]. PSC: pankreatische Sternzellen; AIP: Autoimmunpankreatitis.

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hydrase II im Serum. Den Beweis für die Diagnose erbringt dieHistologie. Häufig sind andere Organe beteiligt. Die Assoziati-on der Autoimmunpankreatitis mit der IgG-4-assoziiertenCholangitis (IAC, AIC) ist bekannt. Es gibt Patienten mit zu-sätzlicher retroperitonealer Fibrose oder einer tubulo-interstiti-ellen Nephritis. Häufig liegt eine Beteiligung der Speicheldrü-sen (Sialadenitis) vor. Aus der Beteiligung von Duodenum undPapillenregion lässt sich die Diagnose manchmal histologischsichern [26].

Die Autoimmunpankreatitis spricht gut auf Prednison an. EineTagesdosis von 40 mg genügt meist, um eine Remission zuerreichen. Die Dosisreduktion kann in der üblichen Weise er-folgen. Rezidive sind häufig. Langfristig benötigt ein Teil derPatienten Azathioprin oder andere Immunsuppressiva [27].

85 % der Patienten mit Autoimmunpankreatitis sind Diabeti-ker, die Prävalenz bei der Erstdiagnose beträgt 65 %. Wahr-scheinlich reduzieren von T-Lymphozyten gebildete Zytokinedie β-Zellfunktion [28, 29]. Prednison ist in der Lage, dieSuppression der β-Zellfunktion zu reduzieren, allerdings löstPrednison bei mindestens 14 % der Patienten mit Autoim-munpankreatitis Diabetes aus.

Es ist bisher nicht bekannt, ob die Behandlung mit Prednisondie strukturelle Integrität des Pankreas bewahren kann. Esgibt Daten, die dafür sprechen, dass sich trotz der Prednison-Therapie langfristig eine Pankreasatrophie entwickelt. In ei-ner 5-jährigen Beobachtungsstudie wurden 15 von 41 Patien-ten Diabetiker [30].

Symptome

Die Symptome des pankreatogenen Diabetes sind die glei-chen wie bei Diabetes mellitus Typ 1 oder Typ 2: Polyurie,Polydipsie, Polyphagie, Gewichtsabnahme und Tendenz zuHypoglykämien. Bei pankreoprivem Diabetes sind Hypo-glykämien häufig, schwer und unvorhersehbar [31–33]. Dieseberuhen ätiologisch auf einer verminderten basalen Gluka-gonsekretion und auf einer verminderten Glukagonantwort.Bei Patienten mit Pankreaskrankheiten liegen Kohlenhydrat-maldigestion und -malabsorption vor, die an der Pathogenesebeteiligt sind. Häufig ist der intestinale Transit beschleunigt.Die Patienten trinken Alkohol und haben einen konkomitan-ten Leberschaden [11, 34–36].

Komplikationen

Die langfristigen Komplikationen des pankreatogenen Diabe-tes mellitus sind ähnlich wie bei der Insulinpflichtigkeit ausanderer Ursache. Sie sind abhängig von der Dauer des Diabe-tes mellitus und von der Güte der glykämischen Kontrolle.Die Komplikationsrate bei pankreoprivem Diabetes ist gene-rell bei alkoholisch bedingter chronischer Pankreatitis und

kalzifizierter chronischer Pankreatitis höher als bei der nichtalkoholisch bedingten Form [37, 38]. Die Verteilung derKomplikationen ist in Tabelle 2 wiedergegeben [39].

Therapie

Die Therapie des pankreatogenen Diabetes hat die Ziele, denBlutzucker zu normalisieren, Komplikationen zu vermeidenund den HbA

1c-Wert auf ca. 7 % einzustellen. Die Therapie be-

steht aus Alkoholabstinenz und einer individuellen Ernäh-rungstherapie. Der Patient sollte möglichst 6 fettarme, überwie-gend vegetabile, ballaststoffreduzierte Mahlzeiten einhalten. Ersollte pro Mahlzeit 25.000–50.000 IE Lipase substituieren. DieSubstitution sollte während des Essens erfolgen [40, 41].

Der Patient sollte eine rigorose Blutzuckerselbstmessungdurchführen, um sich nicht durch Hypoglykämien zu gefähr-den. Er sollte generell keine oralen Antidiabetika nehmen.Optimal ist eine intensivierte Insulintherapie [42–44]. Wenndiese nicht möglich ist, sind 3 Injektionen eines kurzwirk-samen Insulins und eine Injektion eines abendlichen Inter-mediärinsulins anzuraten.

Bei Patienten mit chronischer Pankreatitis sollte möglichst eineintensive interdisziplinäre Therapie durchgeführt werden[45]. Die Prognose dieser Patienten kann verbessert werden,wenn Pankreatologen, Suchtärzte, Schmerztherapeuten undEndokrinologen zusammenarbeiten.

Exokrine Dysfunktion bei Diabetes mellitus

Seit ca. 20 Jahren ist bekannt, dass bei ca. 50 % der Typ-1-Diabetiker das Pankreas fibrotisch und atrophisch ist, es hatFettinfiltrationen und zeigt eine verminderte Zahl von Azi-nuszellen. 76 % der Diabetiker haben bei einer endoskopisch-retrograden Gangdarstellung (ERP) Gangveränderungen wiebei einer milden Form einer chronischen Pankreatitis, dieallerdings nicht mit Typ, Krankheitsdauer oder Alter desPatienten korrelieren sollen. Bei ca. 41 % der Patienten mitDiabetes mellitus wird die Elastase 1 im Stuhl vermindert ge-messen [22, 46, 47]. Hardt et al. und Creuzfeldt et al. fanden2003 bzw. 2005, dass die Pankreasinsuffizienz mit einemniedrigen BMI korreliert. Sie korreliert zudem mit einem frü-hen Beginn des endokrinen Versagens und einem langan-haltenden Diabetes mellitus [22, 44]. Eine geringe bis mäßigeexokrine Dysfunktion tritt im Verlauf eines Diabetes mellitusfrüh auf und ist im Allgemeinen nicht progredient. Cigarran-Vicente et al. sind mit modernen Methoden der Frage nachge-gangen, ob Patienten mit einem schlecht einstellbaren Diabe-tes mellitus Typ 2 möglicherweise eine zugrunde liegendechronische Pankreatitis haben. Sie untersuchten 10 Patientenmit langjährigem Diabetes mellitus Typ 2, der trotz optimalerTherapie schlecht einstellbar war, die Patienten hatten durch-schnittliche HbA

1c-Werte von 9,4 %. Diese Patienten wurden

mit 10 Patienten verglichen, die einen gut einstellbaren Dia-betes mellitus mit HbA

1c-Werten von 6 % hatten. Die Patien-

ten wurden mit Endosonographie untersucht. Dieses Verfah-ren gilt heute als Goldstandard in der Beurteilung desPankreasparenchyms. Die Patienten mit schlecht einstellba-ren Diabetes mellitus hatten vermehrt Fibrose, das Pankreaswar häufiger atrophisch und das Organ war verkleinert [48].

Tabelle 2: Spätkomplikationen des pankreatogenen Diabetes

– Retinopathie 33 %– Neuropathie 36 %– Nephropathie 21 %– Periphere arterielle Verschlusskrankheit Nicht bekannt

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PathogenesePathogenetisch wird das Fehlen des trophischen Effekts vonInsulin bei der gleichzeitigen Anwesenheit inhibitorischerHormone als Auslöser des Diabetes mellitus angeschuldigt.Bei Patienten mit exokriner Dysfunktion des Pankreas soll dieregulatorische Funktion der Inselhormone auf das exokrineGewebe vermindert sein. Die Patienten haben eine vermin-derte Perfusion und häufiger eine Ischämie bei gleichzeitigerMikroangiopathie im Organ. Eine autonome Neuropathie sollebenfalls eine Rolle bei der Pathogenese des Diabetes melli-tus im Zusammenhang mit exokriner Dysfunktion spielen[47] (Abb. 1).

Seit vielen Jahrzehnten ist bekannt, dass das Pankreas einerMetamorphose unterliegt: Es entstehen im Laufe des Lebensvermehrt Gangproliferate. Es tritt lobuläre Degeneration mitperi- und intralobulärer Fibrose auf. Eine duktale Epithel-hyperplasie ist häufig, es resultieren Kavitäten und die ver-stärkte Bildung von Vakatfett. Konkremente aus Kalziumkar-bonat treten auf. Derartige Veränderungen lassen sich mithilfeder Sonographie darstellen; auffällig ist die Zunahme der Gang-weite bis auf 4 mm im höheren Lebensalter; es kommt zumAuftreten echoverstärkter Gangbegrenzungen, Parenchyminho-mogenitäten und von Kavitäten [49].

Die Frage ist offen, ob es sich bei diesen Vorgängen um phy-siologische Alterungsprozesse handelt oder ob es Residual-veränderungen nach abgelaufener Pankreatitis sind, die in ei-nem Kontinuum in die milde Form einer chronischen Pankre-atitis übergehen, die auch als senile, idiopathische chronischePankreatitis oder Pankreaszirrhose bezeichnet wird. Erstmalshaben Amman und Sulser die so genannte „Late-onset (seni-le) idiopathisch-chronische Pankreatitis“ beschrieben, vonder vor allem Männer betroffen sind, die manchmal eineSteatorrhö haben und im Regelfall schmerzfrei sind. Bei ih-nen besteht in 40–70 % eine Koinzidenz mit dem Diabetesmellitus. Kalzifikationen treten bei 30–60 % der Patienten auf[50]. Es ist offen, ob Atherosklerose, genetische Dispositionoder ein erhöhter Alkoholgenuss zur Entstehung des so ge-nannten Presbypankreas mit exokriner und endokriner Dys-funktion beitragen oder nicht.

Zusammenfassung

Zusammenfassend sprechen ältere Befunde und neu gewon-nene Ergebnisse dafür, dass ein Zusammenhang zwischenexokriner Dysfunktion und dem Auftreten eines Diabetesmellitus Typ 2 besteht.

Relevanz für die Praxis

Ein Diabetes tritt häufig bei Pankreaskrankheiten auf. Sokann etwa ein neu aufgetretener Diabetes ein Warnzei-chen für eine Pankreasneoplasie sein. Ein pankreopriverDiabetes birgt ein hohes Risiko für das Auftreten vonschweren Hypoglykämien und stellt eine therapeutischeHerausforderung dar. Bei langer Krankheitsdauer einesDiabetes muss bei entsprechenden Symptomen auch aneine exokrine Pankreasinsuffizienz gedacht werden.

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Interessenkonflikt

Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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Dr. med. Maximilian GalonskaGeboren 1978. 2007 Staatsexamen und Pro-motion an der Humboldt-Universität zu Berlin.Seit 2007 Ausbildung zum Facharzt für InnereMedizin am DRK-Klinikum Westend Berlin.

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