hiv-pathogenese · pdf filestörungen der zellulären immunantwort bei hiv-infektion...
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Hans-Georg KräusslichAbteilung Virologie, Hygiene Institut
INF 324, 4.OG
http://www.virology-heidelberg.de
Molekulare Mechanismen der Pathogenesebei Infektionskrankheiten
HIV-Pathogenese
Morbidity and Mortality Weekly Report, 5.6.1981
Pneumocystis Pneumonia --- Los Angeles
In the period October 1980-May 1981, 5 young men, all activehomosexuals, were treated for biopsy-confirmed Pneumocystiscarinii pneumonia at 3 different hospitals in Los Angeles, California. Two of the patients died. All 5 patients hadlaboratory-confirmed previous or current cytomegalovirus(CMV) infection and candidal mucosal infection. Case reportsof these patients follow.......
Eine Pandemie der GegenwartEntfernter Donner
Heute: 5 Millionen Infektionen pro Jahr3 Millionen Tote pro Jahr
Prävalenz in der Bevölkerung
15-39%5-15%1-5%0,5-1%0,1-0,5%<0,1%unbekannt
Zahlen schwirrten ihm durch das Gedächtnis, und er sagte sich, dass die etwa dreißig großen Pestepidemien der Geschichte an die hundert Millionen Tote gefordert hatten. Aber was bedeuten hundert Millionen Tote?.... Da ein toter Mensch dann etwas wert ist, wenn man ihn tot gesehen hat, sind hundert Millionen über die Geschichte verstreute Leichen nichts als Rauch und Einbildung.
Albert Camus, „Die Pest“
30. Januar 2007, 9.00-10.00:~560 Menschen haben sich neu mit HIV infiziert
~350 Menschen sind an AIDS gestorben
42 Millionen HIV-Infizierte weltweit4,9 Millionen Neuinfektionen pro Jahr
3 Millionen Tote pro Jahr25 Millionen AIDS-Tote weltweit
Humanes Immundefizienzvirus
HIV-1
Umhüllte RNA-Viren
2 Typen (HIV-1, HIV-2) mit zahlreichen Subtypen
Reverse Transkriptase im VirusRNA=>DNA
Integration ins Wirtsgenom
ss + Strang, ca. 9 000 Nukleotide
Relativ instabil
HIV is a monkey-derived virus
HIV-1 and HIV-2 are causedby independent transmissionsfrom chimpanzee and sootymangabey, respectively. HIV-1 type O is derived from a related gorilla virus.
Three independent monkey to human transmissions (fromchimpanzees) causedepidemics with M-, N-, and O-group HIV-1.
Zentrale Stellung der CD4+ T-Zellen für die erworbene Immunität
HIV infiziert CD4-positive Zellen, die den Korezeptor CCR5 oder CXCR4 tragen
Primary HIV-infection
Unspezific symptoms1 to 3 weeks after expositionsimilar to infectious mononucleosis
p24-Antigen detectable by 4 weeks p.i.
HIV-genome detectable by 4 weeks p.i.
Seroconversion 3 to 12 weeks p.i.
Strong reduction in virus loadwith immune response
Maculopapillary exanthemain primary HIV-infection
4-8 weeks up to 12 years 2-3 years
imm
une
resp
onse
CD4+ PBL
virus load
dise
ase
mar
kes
antibodies to HIV env
HIV-specific CTL
antibodies to p24
seroconversion
minor or no symptoms ARC / AIDS
infection
Course of HIV infection
Set pointPrognosis!!
Die Wahrscheinlichkeit, AIDS innerhalb von drei Jahren zu entwickelnDie Wahrscheinlichkeit, AIDS innerhalb von drei Jahren zu entwickeln
0
20
40
60
80
100
>30K>55K
10K-30K20K-55K
3K-10K7K-20K
501-3K1500-7K
<500<1500
>750501-750351-500201-350<200
VL bDNAVL PCR
CD4 -Zellen/µl%
AIDS: Opportunistic infections
CMV-RetinitisCytomegalovirus
Oral CandidiasisCandida albicans
Kaposi-SarkomaHuman Herpesvirus 8
Oral LeukoplakiaEpstein-Barr-Virus
Interstitial Pneumonia: Pneumocystis carinii
Der Verlauf der HIV-Infektion wird von Virusreplikation und Immunantwort bestimmt
Rolle von Antikörpern in der HIV-Infektion
Störungen der zellulären Immunantwort bei HIV-Infektion
CD4+-Zellen: Zytolyse (virus- und CTL-induziert)
Störung der Proliferation (IL-2; IL-2 Rezeptor)
Verminderte Antigen-spezifische Antwort
CD4-Oberflächenexpression
lösliches HIV-env bindet an CD4 und blockiert sterisch
CTLs: Reduktion der Zellzahl
Fehlende CD4+ Helferzellen
Infektion und Lyse der Vorläuferzellen
Monozyten/MO: Nur zum kleinen Teil infiziert
Gestörte Chemotaxis, Fc-Rezeptorfunktion, Komplement-vermittelte Elimination
vermutlich durch lösliches, virales Antigen
B-Zellen: Polyklonale Aktivierung (lösl. virales Antigen)
Autoantikörper
NK-Zellen: Geringe Zytotoxizität (fehlende Helferzellen; Zytotoxizität ist IL-2 abhängig)
Spätphase der Infektion
ViruslastViruslast
Der EisbergDer Eisberg
PlasmaPlasma(2% der Viruslast)
Lymphatisches Gewebe(98% der Viruslast)
T (months)
Vira
lRN
A (c
opie
s/m
l)
0 6 12 24
106
105
104
103
102
101
HAART
t1/2: 24h
t1/2: 14d
t1/2: 8months
t1/2: years
ActivatedT cell
macrophage
Resting T-cell (G1)
Dendritic cell
Quiescent T-cell (Go)
Viral reservoirs and plasma viremia
Therapy can dramatically reduce virus load in almost all patients under therapy
Therapy can be sucessful for several years
Drug therapy cannot eliminate the virus from latentlyinfected cells harbouring integrated genomes
Life-long therapy?
Currently available therapeutic approaches againstHIV
Receptorbinding
Fusion
ReverseTranscription
Integration
Trans-scription Translation
Assembly
Budding
Maturation
RT inhibitorsPR inhibitors
entry/fusioninhibitors
Dea
ths
per 1
00,0
00 P
opul
atio
n
05
10152025303540
82 84 86
Trends in Annual Death Rates Among Persons 25 - 44 Years Old, USA, 1982 - 2000
Year82 84 86 88 90 92 94 96 98 00
CDC
Dynamik der HIV-Infektion
Flint et al., Molecular Virology, 2004
HAART restores CD4 counts andreduces the risk of AIDS
virusCD4
500
200
AIDS HAART
0 0.5 8 0 0.5 years
IMMUNE RESTORATION WITH HAART(or HAART plus IL-2)
• Increased number of CD4+ lymphocytes• Increased number of naive T cells• Immune response to recall antigens• Increased proportion of cells specific for certain pathogens• Increased proportion of IL-2 producing CD4 T cells to anti
CD3 mAb• Increased thymic outcome of T cells
HIV-specific immunity not restored
Therapeutic vaccination
Principle: boost the specific antiviral immune response of patientsin order to allow temporal or long-lasting control of virus replicationin the absence of therapy
Aims:allow patients to stop drug use for a given period of timeenhance viral control under HAART to prevent treatment failureallow the delay of HAART onset, in particular if drugs are not
available
Optimistic aim:turn patients into long-term non-progressors
Very optimistic aim:eradicate virus
HAART + vaccine
Post- HAART?
Restore
immunity
to HIV
anti-HIV CTLs + antibodies anti-HIV CD4 T cells
CD4 T cells
Plas
ma
viru
sTherapeutic vaccination