HISTORIA NATURAL

JOSE VERDEJO

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HISTORIA NATURAL DE LA INFECCION POR VIH

INDICE

1.- INTRODUCCION

2.- FASES DE LA INFECCION

3.- FASE AGUDA

4.- FASE CRONICA

5.- FASE FINAL

6.- CLASIFICACIONES. CRITERIOS Y DEFINICION DE SIDA

7.- RESUMEN

8.- BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA

9.- BIBLIOGRAFÍA

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1.- INTRODUCCION

El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) pertenece a los retrovirus y

dentro de estos se incluye entre los lentivirus. La inclusión en estos

últimos se debe a que la evolución de la infección/enfermedad que

provoca va a ser prolongada, precisándose varios años hasta alcanzar la

fase final de la infección (síndrome de inmunodeficiencia adquirida –sida-

). Podemos decir que la infección por el VIH produce una lenta, pero

continua, destrucción del sistema inmune lo que lleva a una

inmunodepresión severa incompatible con la vida. A pesar de que el

paciente esté asintomático durante varios años la afectación del sistema

inmune es continua. Dentro de éste, los linfocitos CD4+ son la diana más

importante del VIH.

2.- FASES DE LA INFECCION

La primoinfección o infección aguda por el VIH no es siempre

sintomática, aunque en más de la mitad de los casos se producen

manifestaciones clínicas dando lugar al denominado síndrome retroviral

agudo. Los términos ‘infección aguda’ y ‘primoinfección’ son,

frecuentemente empleados, en lugar de síndrome retroviral agudo. La

sintomatología de este cuadro se describirá más adelante. Tras la

infección aguda, con/sin síntomas, se produce una segunda fase que se

ha denominado ‘infección crónica’. Durante ésta, el VIH mantiene una

replicación constante deteriorando progresivamente al sistema inmune,

aunque el paciente se encuentre asintomático. En la fase final, y

coincidiendo con una inmunosupresión severa se producen múltiples

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complicaciones infecciosas y/o tumorales que provocan la muerte del

paciente.

Esta historia natural se veía frecuentemente hasta 1996. Con la aparición de la

terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), podemos interferir en la

progresión de la enfermedad, por lo que en la actualidad vemos con menos

frecuencia la evolución natural de la infección por VIH. No obstante, los

pacientes que no reciben TARGA, porque no tienen acceso a la misma, o

porque desconocen su estado de infección, siguen presentándose con la

sintomatología propia de la historia natural de la enfermedad. De hecho, debido

al retraso diagnóstico, no es infrecuente encontrar pacientes en los que el

diagnóstico de infección por VIH se realiza coincidiendo con la aparición de una

complicación propia de la inmunodepresión severa.

3.- FASE AGUDA

La infección aguda o primoinfección por el VIH puede ser asintomática, pero

en más del 50 % (hasta 70 %) de los casos se producen síntomas. En los

casos sintomáticos, entre 1 y 4 semanas después de la infección, se producen

los síntomas que remedan a un cuadro mononucleósico (mononucleosis-like) o

un cuadro gripal con/sin rash. Estos síntomas, de intensidad variable son,

habitualmente, fiebre, cefalea, mialgias, adenopatías y rash. Analíticamente

puede observarse leucopenia, trombopenia e hipertransaminemia. La

frecuencia de las manifestaciones varía de unas series a otras. Se ha

denominado síndrome retroviral agudo. Generalmente, el cuadro se autolimita

en 1-3 semanas.

La infección aguda presenta un variado polimorfismo clínico. Así se pueden

ocasionar cuadros con afectación neurológica como meningoencefalitis o

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mielopatía. La inmunodepresión transitoria que provoca la infección aguda por

VIH puede ser severa apareciendo infecciones oportunistas durante esta fase;

así, se ha observado neumonía por Pneumocystis jirovecii y esofagitis

candidiásica.

Se han comunicado las siguientes manifestaciones clínicas:

Manifestaciones clínicas en la fase aguda

Síntoma / signo / alteración Porcentaje

Fiebre 97

Sudoración 97

Linfadenopatías 77

Odinofagia 73

Rash 70

Artralgias 58

Mialgias 58

Trombopenia 51

Leucopenia 38

Diarrea 33

Cefalea 30

Hipertransaminemia 23

Anorexia, náuseas, vómitos 20

Hepatomegalia o esplenomegalia 17

Candidiasis oral y esofágica 10

Meningoencefalitis aguda 8

Mielopatia aguda 8

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Otros

Úlceras orales

Vasculitis

Nefritis

Rabdomiolisis

Neumonitis

Anemia aplástica

Infección disemina

6

Se ha relacionado la presencia de síntomas en la infección aguda con la carga

viral estable que se alcanza a los 6-12 meses de la seroconversión (steady-

state); así, en las seroconversiones asintomáticas la carga viral estable

alcanzada fue menor.

Aspectos inmunovirológicos

La mayor parte de las infecciones se producen por vía sexual, siendo esta la

mejor conocida a través de estudios en humanos y en primates. En los casos

de transmisión por esta vía, las células dianas para el virus son las células

dendríticas y de Langerhans de la submucosa, así como los linfocitos que

forman folículos linfoides en la lámina propia de las mucosas vaginal y rectal

que constituyen el GALT (sistema linfoide difuso asociado a mucosas) (gut-

lymphoid associated tissue).

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Las células epiteliales no se infectan ya que no expresan receptores CD4 ni

DC-SIGN. Las células dendríticas y de Langerhans realizan la presentación

antigénica. Estas células, así como las epiteliales de la vagina y del intestino

producen la quimiocina SDF-1 (CXCL12)1 lo que provoca una endocitosis del

receptor CXCR4. Este fenómeno se produce igualmente en los linfocitos

asociados. Por otro lado, las células presentadoras de antígeno y los linfocitos

activados expresan el receptor CCR5. Esto explicaría la selección de cepas

con tropismo CCR5 en los estadios iniciales de la infección, y la baja

transmisibilidad por vía sexual de las variantes CXCR4. Por tanto, la mayoría

de las veces, la infección se produce por una cepa CCR5.

Durante los primeros 1 a 3 días, la infección predomina en células en reposo,

existe escasa replicación y el virus no es capaz de sostener una diseminación.

Entre los días 4 y 5, la replicación local del virus aumenta, posiblemente al

reclutarse linfocitos CD4+ memoria/efectores activados. Se inicia la

diseminación hacia todos los órganos linfáticos, cuyo pico ocurre entre los días

6 y 10, y que se corresponde con el pico de viremia que puede alcanzar varios

millones de copias/ml en plasma. Esta diseminación se produce como virus

libres, virus en linfocitos CD4+ y virus adheridos a células dendríticas a través

de DC-SIGN.

Inicialmente se produce una diseminación masiva del virus en los linfocitos del

sistema GALT, lo que provoca una depleción de más del 60% de los linfocitos

CD4+ del epitelio intestinal. De forma preferente se afectan los linfocitos

memoria (importante afectación de los linfocitos efectores/memoria del sistema

GALT, es decir de la mucosa –órgano linfoide terciario-) (el sistema GALT

constituye el 50% del sistema inmunitario y es el principal mecanismo de

defensa frente a los gérmenes del tubo digestivo encontrándose en contacto

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continuo con gran número de ellos, lo que determina que los linfocitos del

sistema GALT tengan un fenotipo de memoria activado; este fenotipo es

especialmente apto para la infección por el VIH). Los linfocitos son destruidos

por efecto citopático directo y por fenómenos de apoptosis. La depleción de

linfocitos CD4+ en la lámina propia persiste en la fase crónica de la infección, a

pesar del tratamiento antirretroviral (la falta de recuperación del sistema GALT

permite una translocación bacteriana incrementada contribuyendo a la

activación crónica del sistema inmunitario). Probablemente por apoptosis

existe una importante destrucción de las células epiteliales, lo que provoca una

rotura de la barrera mucosa y un aumento de la permeabilidad.

Bien por vía sexual o por vía parenteral, a los 6-19 días de la infección se

puede detectar una intensa viremia, como ya se ha comentado previamente.

Se observa una disparidad de resultados; así, cuando se determina por cultivo

se encuentran entre 1.000 y 10.000 unidades infecciosas de VIH-1 por unidad

de cultivo tisular (TCID50), y, cuando se hace por PCR cuantitativa se

encuentra entre 105 y 107 copias de ARN del VIH-1 por mililitro de plasma. Se

desconoce a que se debe esta disparidad de resultados. Antes de que se

desarrolle una respuesta inmunitaria y la carga viral se estabilice (steady-state),

la elevada viremia que se produce durante la primoinfección provoca una

amplia diseminación viral, que podría justificar las adenopatías que pueden

observarse en este período. Esta amplia diseminación del virus se acompaña

de elevada replicación a diferentes niveles, pero, principalmente en tejido

linfático y sistema nervioso central. Esta replicación se mantendrá durante las

siguientes fases de la infección por VIH, incluyendo la fase crónica en ausencia

de síntomas.

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En sangre periférica, más de un 1% de los linfocitos T CD4+ se infectan

durante la fase aguda, produciéndose una caída inicial de su número. No está

claro si este descenso es secundario a su destrucción o a un fenómeno de

redistribución. En general, la caída periférica de linfocitos es muy inferior a la

producida en las mucosas, ya que en los órganos secundarios, como los

ganglios, suelen expresar CXCR4.

Tras 4-12 semanas, con gran variabilidad interpersonal, se produce una

respuesta inmunitaria específica tanto de linfocitos CD8 con actividad citotóxica

frente al VIH como de anticuerpos específicos. Esta respuesta provoca una

disminución de la carga viral hasta conseguirse un equilibrio estable a los 6-12

meses. De esta forma la carga viral queda entre 102 y 106 copias/ml, cifra muy

variable de unos pacientes a otros, pero bastante estable en un mismo

individuo. Esta cifra se correlaciona con la evolución posterior de la

enfermedad. Los mejores predictores del futuro set-point y de la velocidad en

que disminuirán los linfocitos CD4+ son la respuesta celular citotóxica CD8+ y

su especificidad2. La evolución de los parámetros virológicos e inmunológicos

durante la infección aguda se muestra en la figura 1. Inicialmente no se

detectan anticuerpos, por lo que los estudios serológicos son negativos; este

período es el denominado “ventana”.

Organización del sistema inmune

Órganos primarios: timo y médula ósea

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Se producen las células progenitoras

Se produce la selección clonal (capacidad para reconocer y responder frente a

antígenos extraños, pero no frente a los propios)

Órganos secundarios o centrales: ganglios, bazo, amígdalas, adenoides,

placas de Peyer

Los linfocitos CD4+ naïve emigran a los órganos centrales. Cuando contactan

con su antígeno se convierten en linfocitos CD4+ memoria, algunos de los

cuales pueden quedar en reposo (memoria/centrales).

Órganos terciarios: mucosas (GALT)

La mayor parte de los linfocitos CD4+ que han entrado en contacto con su

antígeno se convierten en linfocitos CD4+ memoria/efectores y emigran a los

órganos terciarios/periféricos/mucosos

Figura 1. Evolución de parámetros virológicos e inmunológicos durante la

infección aguda por VIH. ●, CD4/μl; ○, Ag p24 (pg/ml); ◊, viremia plasmática

(TCID/ml); ▲, viremia celular (TCID/106 PBMC); ■, título de anticuerpos de

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inmunoabsorción (ELISA) respecto al punto de corte; , viremia plasmática

(copias ARN/ml medidas por PRC). (Tomado de «Gatell JM, Clotet B,

Podzamczer D, Miró JM, Mallolas J. Guia práctica del SIDA. Clínica,

diagnóstico y tratamiento. Ed. Antares 2011»)

4.- FASE CRONICA

De forma esquemática, la infección por VIH podría considerarse como la

historia de dos ‘infecciones’ o fases consecutivas:

1ª Infección aguda. Se produce una disminución rápida y masiva de linfocitos

CD4+ memoria/efectores de las mucosas en general, pero especialmente de la

intestinal (GALT -sistema linfoide difuso asociado a mucosas-). Los linfocitos

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son destruidos principalmente por efecto citopático directo. La depleción es

difícilmente reversible y tiene tendencia a persistir en la fase crónica de la

infección, a pesar del tratamiento antirretroviral.

2ª Infección crónica. Durante ésta, el VIH mantiene una replicación constante

deteriorando progresivamente al sistema inmune, aunque el paciente se

encuentre asintomático.

Tras la fase aguda de la infección, con cargas virales plasmáticas muy

elevadas (105 y 107 copias/ml), y con el desarrollo de una respuesta T

citotóxica la viremia se reduce en aproximadamente 100 veces. Así, a los 6-12

meses se alcanza el steady-state (carga viral estable) caracterizado por un

equilibrio dinámico entre la producción y aclaramiento del virus. En esta fase

disminuye la replicación viral, pero no desaparece sino que se mantiene de

forma permanente, lo que provoca, progresivamente, un descenso de linfocitos

CD4+. La cifra normal de linfocitos CD4+ se mueve en un amplio rango3-5, que

puede sintetizarse en 500-16006. Igualmente, los valores promedios en

individuos no infectados oscilan, según los diferentes trabajos entre 800 y

10003-4,7. Se sabe que los pacientes infectados por VIH sufren una disminución

media anual de linfocitos CD4+ muy variable según los diferentes estudios y

que oscila en torno a 50 células4,6-7. En cualquier caso, considerando el valor

medio basal de linfocitos CD4+, el descenso medio anual de los mismos3-5,7-8 y

la historia natural de la enfermedad9 podemos considerar que la mayoría de los

pacientes que al diagnóstico de infección por VIH presentan una cifra inferior a

500 células/µl llevarían infectados al menos un período de tres o cuatro años.

Así, Longini et al10 han estimado que el tiempo medio desde la seroconversión

hasta alcanzar una cifra de linfocitos CD4+ inferior a 500/µl es de 4,1 años, y

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por debajo de 200/µl, de 8 años. Ya se ha comentado que cuando se alcanza

el steady-state la carga viral queda entre 102 y 106 copias/ml. Se desarrolla una

infección crónica que con diversos grados de replicación viral terminará en una

enfermedad terminal con severa inmunodepresión. Esta carga viral estable

(steady-state) se ha denominado set-point. Aunque el set-point alcanzado sea

bajo, no excluye la existencia de una tasa de replicación del VIH, incluso en

presencia de tratamiento antirretroviral (TARGA).

Existe una hiperactivación crónica del sistema inmune:

Activación policlonal de células B. Hipergammaglobulinemia.

Aumento de recambio (turnover) de linfocitos T, monocitos y NK

Aumento de células T con fenotipo (ki67, CD71) de activación (CD38,

HLA-DR)

Aumento de la apoptosis de linfocitos CD4 y CD8

Aumento de producción de citoquinas y quimiocinas proinflamatorias

(β2-microglobulina, neopterina, IL-2, etc.)

La hiperactivación del sistema inmune se debe fundamentalmente a una

estimulación crónica del propio VIH, pero también a través de codificación de

proteínas que pueden activar TLR, como TLR7 o facilitar la migración a las

mucosas donde los linfocitos serán destruidos. No solamente se mantiene la

depleción de las mucosas, sino que también se va produciendo una depleción

del compartimento central -ganglios, bazo, amígdalas, adenoides, placas de

Peyer- (linfocitos CD4+ memoria/efectores necesarios para responder frente a

los antígenos de recuerdo).

El tejido linfoide constituye el gran reservorio del virus. En los estudios de los

ganglios se observan gran cantidad de virus en los espacios interdigitales de

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las células dendríticas. Esta acumulación de virus en las membranas es debida

a la interacción con la lectina DC-SIGN. Esta lectina activa los linfocitos CD4+

mediante su unión con la proteína de membrana ICAM3; así se potencia la

infectividad del VIH.

No se ha podido demostrar que las células presentadoras de antígeno estén

masivamente infectadas, pero “sin embargo, constituyen por excelencia las

células propagadoras de la infección”. De este modo, durante el período de

infección crónica se detectan niveles altos de ARN del VIH en los ganglios

linfáticos, especialmente en las regiones perifoliculares de los centros

germinales de los mismos. Aparece una hiperplasia de los ganglios, y los

estudios inmunohistoquímicos sugieren que el VIH queda infectando al tejido

linfático a través de sus células dendríticas foliculares.

En relación a los linfocitos CD4+, el VIH se detecta a nivel intracelular en forma

de ARN o de ADN. Mediante técnicas de hibridación in situ y de PCR, se ha

visto que solo en una baja proporción de linfocitos infectados (<1% de los

linfocitos) el VIH se replica activamente. El resto contienen genoma proviral

latente. Los linfocitos CD4+ circulantes infectados mantienen un equilibrio

dinámico. Se ha calculado que hasta un 106 de los linfocitos CD4+ circulantes

y hasta un 109 del total de linfocitos CD4+ del organismo son destruidos y

reemplazados diariamente. Si estudiamos ADN viral, se ha visto que hasta un

tercio de los linfocitos CD4+ en tejido linfoide y sangre periférica tienen ADN

detectable, aunque la mayor parte del mismo es genoma defectivo. Como ya

hemos comentado existe una replicación activa continua, y así entre un 0,1 y

un 1%, expresan ARN del VIH en un momento dado. Esta replicación activa es

la responsable de la disminución continua en el recuento de linfocitos CD4+. La

vida media de un linfocito replicando activamente el VIH es de 1,2 días. Hay

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que considerar que diariamente se producen entre 109 y 1011 partículas virales

(la vida media de un virión es de 0,3 días).

La estimulación inmunológica por nuevas infecciones (gripe, infecciones o

reactivaciones herpéticas, tuberculosis) o a través de vacunaciones (gripe,

hepatitis, neumococo) provoca incrementos transitorios de la viremia

plasmática; no parece que estos aumentos tengan repercusión a largo plazo

en el nivel de linfocitos CD4+, en la viremia plasmática, o en la evolución a sida

o muerte.

Se ha estimado que la mediana de progresión a sida desde la primoinfección

es de diez años. Bacchetti et al observaron una mediana de 9,8 años. En los

cinco primeros años desde la infección aguda, un 10% ya habían desarrollado

una enfermedad avanzada. Si consideramos otros estudios la mediana de

tiempo transcurrido hasta alcanzar la progresión a sida o enfermedad avanzada

ha sido de 8-9 años. En una cohorte de 539 pacientes varones con infección

por vía sexual se observó que la progresión a sida fue inferior al 1% a los dos

años; del 12% a los cinco años; del 51% a los 10 años; del 54% a los once

años, y del 70% a los catorce años. Después de 12 años de seguimiento, más

del 75% de los pacientes presentaban infección por VIH sintomática, habían

fallecido o tenían criterios de sida. El 8% de los pacientes tenía cifras de

linfocitos CD4+ superiores a 500/µl.

Como puede verse la velocidad de progresión no es la misma para todos los

pacientes. Mellors et al siguieron la evolución de 209 pacientes varones VIH

positivos infectados por vía sexual por un período de 11 años (Multicenter

AIDS Cohort Study-Fmacs) (cohorte MACS). Los pacientes fueron incluidos en

el estudio entre 1984 y 1985; un 41% de ellos recibieron algún tipo de

tratamiento antirretroviral durante el seguimiento. El tiempo de evolución a sida

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fue, en la mayoría, de 10 a 11 años, pero en el 20% se observó una evolución

rápida (en los 5 primeros años), y en un 12% no se había llegado a esta fase

de la infección pasados 20 años. El principal factor pronóstico del tiempo de

evolución a sida fue la carga viral plasmática basal. El descenso de la carga

viral, como respuesta al tratamiento, fue también un factor pronóstico. El riesgo

de progresión en esta cohorte queda reflejado en la Tabla 1.

Tabla 1. Riesgo de progresión a SIDA, en función de los valores basales

del recuento de células T CD4+ y la carga viral11-12

CD4 ≤ 200 Carga viral plasmática (copias/ml)

% sida (complicaciones que definen el sida)

DNA PCR-TI n 3 años 6 años 9 años

≤ 500 501 - 3.000 3.001 - 10.000 10.001 – 30.000 > 30.000

≤ 1.500 1.501 - 7.000 7.001 - 20.000 20.001 – 55.000 >55.000

0 3 7 20 70

- -

14,3 50,0 85,5

- -

28,6 75,0 97,9

- -

64,3 90,0

100,0

CD4 ≤ 201 - 350 Carga viral plasmática (copias/ml)

% sida (complicaciones que definen el sida)

DNA PCR-TI n 3 años 6 años 9 años

≤ 500 501 - 3.000 3.001 - 10.000 10.001 – 30.000 > 30.000

≤ 1.500 1.501 - 7.000 7.001- 20.000 20.001 – 55.000 >55.000

3 27 44 53 104

- 0

6,9 36,4 64,4

- 20,0 44,4 72,2 89,3

- 32,2 66,2 84,5 92,9

CD4 > 350 Carga viral plasmática (copias/ml)

% sida (complicaciones que definen el sida)

DNA PCR-TI n 3 años 6 años 9 años

≤ 500 501 - 3.000 3.001 - 10.000 10.001 – 30.000 > 30.000

≤ 1.500 1.501 - 7.000 7.001- 20.000 20.001 – 55.000 >55.000

119 227 342 323 262

1,7 2,2 6,8 14,8 39,6

5,5 16,4 30,1 51,2 71,8

12,7 30,0 53,5 73,5 85,0

Se consideran tres «velocidades» de progresión, por lo que los pacientes

pueden ser considerados:

Progresores rápidos: progresión a sida entre 1 y 5 años después de la

infección aguda. Constituyen el 5-10% de los pacientes.

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Progresores típicos: progresión a partir de los 5 años con mediana de

progresión a sida de 10 años. Constituyen el 80-90% de los pacientes.

Progresores lentos (LTNP): pacientes asintomáticos infectados por el

VIH-1 con más de 10 años de seguimiento sin inmunosupresión celular

(> 500 linfocitos CD4+/µl, independientemente de la carga viral) y sin

haber recibido tratamiento antirretroviral. Constituyen el 5-15% de los

pacientes, cayendo este porcentaje al 1% después de 10-15 años de

seguimiento Existen los denominados controladores de élite (1%) que

presentan un set-point menor de 50 copias/ml de carga viral. Esta

situación podría explicarse en los Δ CCR5 homocigotos, aunque existen

dos cohortes (prostitutas en Kenia y hemofílicos en EEUU) de pacientes

con exposiciones repetidas y ‘resistencia natural’ sin ser Δ CCR5

homocigotos. A pesar de tener una carga viral inferior a 50 copias/ml, un

10% de los controladores de élite presentan descenso de linfocitos

CD4+. Los denominados ‘controladores de la viremia’ son aquellos

pacientes que mantienen la viremia entre 50 y 2000 copias/ml sin

tratamiento; representan, aproximadamente, el 3%.

Las principales características se definen en la tabla 2.

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Tabla 2. Definición y características de los pacientes infectados por VIH-1 según la progresión.

Progresores rápidos (5-10%) Progresión a sida entre 1 y 5 años de la infección

Características

- Inmunológicas

Disminución rápida en los niveles de linfocitos CD4+ Bajos niveles de anticuerpos contra proteínas del VIH Niveles bajos o ausencia de anticuerpos neutralizantes de las variantes autólogas del VIH Disminución rápida de la respuesta CD8 no citolítica que suprime la replicación vírica Niveles muy altos de marcadores biológicos de progresión a sida

- Virológicas Carga viral alta (> 10.000 copias de ARN/ml) que no cae de forma importante tras la infección primaria VIH-1 con fenotipo inductor de sincitios

Progresores típicos (80-90%) Progresión a partir de los 5 años con mediana de progresión a sida de 10 años

Características

- Inmunológicas

Disminución progresiva de los niveles de CD4+ Niveles altos de anticuerpos neutralizantes Respuesta CD8 citotóxica importante tras la primoinfección, que posteriormente disminuye de forma progresiva

- Virológicas

Descenso muy importante de la carga viral tras la primoinfección En la infección primaria las cepas son homogéneas Durante la fase clínica latente las cepas que se aíslan NSI se replican lentamente

Progresores lentos (5-10%)

Pacientes asintomáticos infectados por el VIH-1 con más de 10 años de seguimiento sin inmunosupresión celular (> 500 linfocitos CD4+/mm3) y sin haber recibido tratamiento antirretroviral

Características

- Inmunológicas

Fuerte respuesta inmunológica humoral y celular (CD8 y TH1 > TH2) HLA clase I B27 y B57 Polimorfismo de CCR5 (∆32), CCR2, CXCR4

- Virológicas Carga viral muy baja o negativa VIH-1 de fenotipo no inductor de sincitios (NSI) Deleción del gen nef

Se han descrito diversos factores que influyen en la historia natural de la

evolución de la infección por el VIH. En la tabla 2 se han expuesto varios de

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estos factores. Los factores que influyen en la evolución pueden definirse

como:

Factores externos

Factores relacionados con el huésped

Factores relacionados con el virus

Factores externos:

o Coinfección con el virus de la hepatitis C. La coinfección VIH/VHC

ha sido claramente relacionada con un riesgo elevado de

progresión de la infección por VIH (riesgo relativo 1,7).

o Coinfección con el virus G de la hepatitis. Por otra parte, se ha

publicado, que la coinfección por el virus de la hepatitis G se

relaciona con una protección frente a la progresión de la infección

por VIH.

o Infección por el virus herpes simple tipo 2 (VHS-2). Como otro

factor externo, podemos mencionar al VHS-2 que no sólo ha

demostrado aumentar el riesgo de transmisión del VIH, sino que

parece aumentar la tasa de replicación de éste.

Factores relacionados con el huésped

o Perfil genético. Tenemos que destacar distintos patrones del

complejo mayor de histocompatibilidad (HLA). Existen datos

evidentes que relacionan distintos antígenos de presentación del

HLA desempeñan con la historia natural de la infección por VIH.

Los portadores de los serotipos HLA de clase HLAB27 y B57

(HLA-B*5701 en caucásicos y HLA-B*5703 en africanos), del

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complejo HCP5 y algunos polimorfismos en la región HLA-C se

relacionan con progresión lenta, mientras que los Cw4 y

posiblemente los alelos B8 han sido relacionados con una

enfermedad rápidamente progresiva.

o Igualmente se ha destacado el papel de los anticuerpos

neutralizantes como factor con impacto en la historia natural de la

infección establecida por VIH, como se muestra en la tabla 2

o Las quimiocinas que se unen a los correceptores CCR5 y CXCR4

(RANTES, MIP1α/β y CXCL12/SDF-1) pueden impedir la

infección por el VIH, actuando como competidores en la unión del

virus con los correceptores (este es el fundamento terapéutico de

los ‘bloqueantes de los correceptores’, como, por ejemplo, el

maraviroc) y provocando una internalización de los mismos. Estos

fenómenos constituyen un mecanismo antiviral in vivo. La

resistencia a la infección de algunos individuos se explica por ser

homocigóticos para una variante alélica no funcional de CCR5

provocada por una deleción de 32 pares de bases. La frecuencia

génica de este alelo es bastante elevada, dental manera que

alrededor de un 10% de la población caucásica es portadora

heterocigótica y alrededor de un 1% homocigótica. El alelo

mutante no se ha encontrado en africanos del África central u

occidental ni en japoneses. En definitiva, se han definido

variantes genéticas que se asocian con resistencia natural o

progresión lenta de la infección. Los polimorfismos a nivel de

CCR5 (en especial la mutación ∆32 –homocigosis y

heterocigosis-; igualmente la mutación 303) así como en CCR2

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(mutación en el residuo 641) y, aunque menos claramente, en

CXCR4, retrasan la progresión de la enfermedad. Así, Kaslow et

al han intentado recoger el papel de todas las variables genéticas

en un score de puntuación que las correlaciona con el tiempo de

evolución a sida y muerte. Igualmente se pueden mencionar

Modificaciones en el dominio 3’UTR de CXCL12

(quimiocina, denominada anteriormente SDF-1)

Mutaciones en el promotor de CCR5

Mutaciones en el promotor de RANTES

Factores relacionados con el virus.

o Como factores relacionados con el virus, tenemos que citar la

capacidad de producción de sincitios. Así, las cepas virales

productoras de sincitios tienen una citopatogenicidad aumentada

lo que provoca una disminución más rápida de células T CD4 +,

frente a las no productoras de sincitios

o Otros factores virales que se han citado como relacionados con la

evolución de la enfermedad son la variación antigénica, con la

presentación de epítopos no reconocidos por las células T, o la

desregulación de moléculas del complejo mayor de

histocompatibilidad (MCH) en la superficie de células infectadas

o Por último, la atenuación viral representada por la existencia de

una delección en el gen nef se ha relacionado con una menor

capacidad replicativa del VIH y una progresión más lenta de la

enfermedad

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Por otra parte, la capacidad replicativa o fitness se puede ver alterada por

mutaciones de resistencia frente a los fármacos antirretrovirales. De hecho se

ha hablado de la “bondad” de ciertas mutaciones de resistencia.

Durante esta fase crónica o intermedia, los pacientes suelen estar

asintomáticos, aunque a la exploración podemos encontrar adenopatías, así

como trombopenia en los estudios analíticos. En estos pueden observarse

reactantes de fase aguda, así como hipertrigliceridemia. A medida, que los

linfocitos CD4+ disminuyen, el paciente, antes de presentar criterios de sida,

puede manifestar síntomas constitucionales, febrícula/fiebre, cambios de ritmo

intestinal, así como complicaciones recogidas en la categoría B del CDC.

La aparición de TARGA no sólo ha modificado la historia natural de la infección

en sus aspectos virológicos e inmunológicos; sino que también la ha

modificado de forma espectacular al conseguir, mediante una mejoría

inmunológica, disminuir la incidencia de síntomas, infecciones, alteraciones de

la categoría B o el sarcoma de Kaposi y, por lo tanto, la morbilidad de esta

enfermedad.

Hasta 2009, diversas recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral,

estimaban que este debía iniciarse en los pacientes con un recuento de

linfocitos CD4+ inferior a 350/µl, y en algunos casos seleccionados,

especialmente con algunas comorbilidades, se recomendaba valorar el inicio

de tratamiento de forma más precoz13-16. En 2009, las recomendaciones

desarrolladas por el ‘Department of Health and Human Services (DHHS)’17

igualmente recomendaban iniciar tratamiento antirretroviral con linfocitos CD4+

por debajo de 350/µl, pero también recomendaban tratamiento antirretroviral en

pacientes con recuentos entre 350 y 500 células/µl. En este último supuesto el

55% de los expertos consideraban a esta recomendación como ‘fuerte’, y el

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45% como ‘moderada’. Más recientemente, existe una tendencia a elevar esta

cifra a 500 linfocitos CD4+/µl, especialmente en presencia de ciertas

comorbilidades. Las recomendaciones desarroladas por el ‘Department of

Health and Human Services (DHHS)’ en 2011 mantienen la recomendación de

iniciar tratamiento en pacientes por debajo de 500 linfocitos CD4+18. Esta

recomendación de iniciar TAR estableciendo como límite la cifra de 500

células/µl aparece en las recientes recomendaciones of the International AIDS

Society – USA Panel de 201019 y en las recomendaciones del Ministerio de

Sanidad de España de 201120.

Con este manejo de los pacientes se ha conseguido disminuir drásticamente el

número de casos de sida o enfermedad muy avanzada. La mayoría de los

pacientes, y especialmente los muy adherentes, presentan respuestas

sorprendentes a TARGA con gran recuperación en el recuento de linfocitos

CD4+ y gran reducción en los valores de carga viral (carga viral indetectable).

La aparición de TARGA ha supuesto un cambio radical en la evolución de la

fase crónica o intermedia. La progresión de esta fase hacia la aparición de sida

se ve frenada con el TARGA.

5.- FASE FINAL

La fase avanzada de la infección o SIDA se caracteriza esquemáticamente por

ser una fase con recuento de linfocitos CD4+ inferiores a 200/μl y aumento en

la tasa de replicación viral. Este aumento en la tasa de replicación permite una

mayor generación de cepas mutantes, lo que a su vez aumenta las

posibilidades de evasión viral, así como la aparición de cepas más citopáticas.

En aproximadamente el 50% de los pacientes emergen cepas con tropismo

CXCR4. Estas cepas se asocian con un mal pronóstico. No existe una

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explicación clara para la aparición de estas cepas; una hipótesis es que

durante la destrucción del sistema inmune, fueran, igualmente, destruidas las

células productoras de SDF-1 (CXCL12).

Se observa descenso de la actividad de los linfocitos T citotóxicos anti-VIH y

destrucción de la arquitectura linfática, así como una disminución de la

respuesta humoral y un deterioro en la actividad ADCC y NK. Clínicamente se

producen infecciones oportunistas definitorias de sida, precedidas o no de

síntomas constitucionales. No es infrecuente, que el paciente refiera una

historia progresiva de pérdida de peso con/sin febrícula/fiebre y/o con/sin

diarrea antes del primer evento definitorio de sida. Así mismo, pueden aparecer

tumores relacionados con la inmunodepresión, de forma más agresiva que

cuando aparecen con recuentos mayores de CD4+. Sin embargo, no es

“obligatorio” tener un recuento de linfocitos CD4+ por debajo de 200/µl; algunas

de las enfermedades definitorias de sida pueden aparecer con niveles

superiores. Algunas lo hacen de forma excepcional, como la neumonía por

Pneumocystis jirovecii, pero otras, al menos en nuestro medio, son frecuentes.

Este es el caso de la enfermedad tuberculosa. La diferencia radica en que si

esta aparece con un buen recuento de linfocitos CD4+, su sintomatología se

parecerá a la que presentan los pacientes inmunocompetentes; sin embargo,

cuando aparece con severa inmunodepresión veremos cuadros más agresivos

y diseminados. Esto sería extrapolable a otras infecciones, así como a los

tumores relacionados con el VIH.

En numerosos estudios, y como ya se ha mencionado previamente, se ha

relacionado la existencia de altos niveles circulantes en plasma de VIH (cargas

virales elevadas) con una más rápida progresión a sida. Así, se ha señalado a

la carga viral plasmática como el factor predictivo más potente e importante en

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la velocidad de la evolución clínica de la enfermedad. A pesar de la disminución

de linfocitos CD4+ en esta fase avanzada de la enfermedad por VIH, parece

que estos siguen siendo la fuente principal de ARN viral en plasma. No hay que

olvidar que a pesar de la disminución a nivel periférico, su distribución a nivel

de tejidos continúa siendo suficientemente elevada como para mantener la

producción viral. Así mismo, los macrófagos podrían estar implicados.

La carga viral plasmática se ha relacionado con un mayor riesgo de desarrollar

una serie de infecciones oportunistas (neumonía por Pneumocystis jirovecii,

enfermedad por citomegalovirus o enfermedad por Mycobacterium avium-

complex) independientemente del nivel de linfocitos CD4+. En relación con el

número de linfocitos CD4+, en un estudio francés realizado sobre 556

pacientes, se analizaron distintos factores que pudiesen modificar el riesgo de

infecciones oportunistas y muerte. Se observó que cada incremento del 50% de

la cifra de linfocitos CD4+ se asoció a una reducción de dicho riesgo del 23%.

El pronóstico de esta fase antes de la aparición de TARGA era lo

suficientemente malo que el paciente, en un plazo interpersonal muy variable,

estaba abocado al éxitus. Así la probabilidad de sobrevivir a los 36 meses del

diagnóstico de sida era del 15-30%. Como ya se ha mencionado, se observa

una gran variabilidad interpersonal. Así, por ejemplo, con un recuento de

linfocitos CD4+ inferior a 200 células/µl, una quinta parte de los pacientes

podían permanecer asintomáticos a los tres años, mientras que un 30%

desarrollar sida entre uno y tres años. Con recuentos más bajos se

ensombrece el pronóstico. Por debajo de 50 linfocitos CD4+/µl, la mediana de

supervivencia era de 1,3 años, aunque una quinta parte podían permanecer

vivos a los dos años.

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En un estudio de supervivencia realizado en los primeros 505 casos de sida en

San Francisco, se encontró una mediana de supervivencia de nueve meses,

falleciendo, a los dos años, la mayoría de los pacientes. Otro estudio

americano, realizado en Nueva York mostró una mediana de supervivencia de

12 meses desde el diagnóstico de sida; un 15% de los pacientes que

desarrollaron sida, sobre todo con sarcoma de Kaposi, permanecieron vivos a

los cinco años.

Tras la aparición de la monoterapia antirretroviral, y sobre todo, tras la

universalización de la profilaxis con cotrimoxazol, el pronóstico dio un giro

importante. La mediana de tiempo desde el diagnóstico de sida hasta el

fallecimiento osciló entre dos y tres años. Moss et al, en un estudio mostró que

la tasa de progresión a sida en pacientes con linfocitos CD4+ menores de

200/µl, en tres años fue del 87%; en aquellos con linfocitos CD4+ de 200-400/µl

fue de 46%, y para los que tenían mas de 400/µl fue del 15%. Goedert encontró

una tasa de progresión a sida de 18,5 casos/100 personas-año en pacientes

con menos de 300 linfocitos CD4+/µl, frente a 1,5 casos/100 personas-año en

aquéllos pacientes con más de 550 células/µl.

Antes de la aparición de TARGA, disponíamos de algunos marcadores clínicos

de progresión a sida. Así, podíamos ver una progresión a sida a los dos años

en los siguientes porcentajes:

Tras un herpes zóster: 25%

Tras una candidiasis oral: 39%

Tras una leucoplasia oral vellosa: 42%

Tras la presencia de síntomas constitucionales: 100%

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La presencia de adenopatías (síndrome de linfadenopatía generalizada

persistente) no suponía una peor progresión, en contra de lo que se había

pensado inicialmente.

Sin embargo, la aparición de TARGA modificó radicalmente la evolución de la

enfermedad. Diversos estudios han valorado el riesgo de muerte en pacientes

con sida tras la introducción del TARGA. En un grupo de 2.118 pacientes con

diagnóstico de sida, seguidos en un estudio multicéntrico en Italia entre 1985 y

1997, se observó un descenso de más del 50% en el riesgo de mortalidad en

1997 comparado con los años previos a 1995. Este riesgo también fue menor

cuando se compararon los pacientes tratados con mono/biterapia, frente a los

tratados con terapia triple (descenso del riesgo de un 80%).

Aunque el efecto del TARGA en la mortalidad asociada al sida es evidente, no

existe coincidencia entre los diferentes estudios en lo que concierne a su

eficacia real. En un artículo publicado, se pone de manifiesto la disparidad de

los resultados de las tasas de descenso de la mortalidad en la era TARGA

frente a la era pre-TARGA, observadas por distintos autores (20-30% a 50-

62%); se considera la dificultad en la valoración de esta variable por la

diversidad de los tratamientos y las distintas cohortes analizadas.

Moore RD et al ha puesto de manifiesto la disminución de la mortalidad debido

a la franca disminución de la aparición de infecciones oportunistas. Tras la

aparición de TARGA, se ha descrito un descenso en el número de procesos

definitorios de sida (categoría C) desde 23,7 por 100 personas-año en 1994 a

14 en 1998.

Murphy EL et al, en una serie de 528 pacientes incluidos en un estudio entre

1995 y 1998, seguidos una media de 15,2 meses y con una mediana de

linfocitos CD4+ de 150 células/μl (69% tenían menos de 50 CD4+/μl), encontró

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que el TARGA fue un factor independiente y estadísticamente significativo

asociado a un descenso en la mortalidad e incidencia de infecciones

oportunistas.

En el estudio de Palella et al se analizaron los datos de pacientes VIH con

quimioprofilaxis contra infecciones oportunistas, mientras los tratamientos

antirretrovirales se cambiaron en el tiempo. En este estudio se observó que la

mortalidad disminuyó de 29,4 (por 100 personas/año) en 1995 a 8,8 (por 100

personas/año) en 1997. En lo que concierne a las infecciones oportunistas, las

tres más comunes fueron: neumonía por Pneumocystis jirovecii, enfermedad

por Mycobacterium avium-complex y retinitis por citomegalovirus. La incidencia

descendió de 21,9 en 1994 a 3,7 (por 100 personas/año) en 1997. Todos estos

estudios demuestran una mejoría en la morbimortalidad por el VIH en pacientes

con inmunodepresión grave (linfocitos CD4+ < 100 células/µl) tras el inicio del

TARGA. Palella ha estudiado la variación en la morbimortalidad en función del

inicio del TARGA en fases más precoces de la enfermedad, demostrando que

el inicio del tratamiento entre los 200 y 350 linfocitos CD4 se relaciona con una

mejoría en la misma.

La cohorte Eurosida ha demostrado de cómo la introducción del TARGA, que

incluía inhibidores de la proteasa, ha reducido la mortalidad en los pacientes

infectados por el VIH. Cuando se comparó la mortalidad (por 100

personas/año) dependiendo del tipo de tratamiento, se observó una diferencia

significativa entre los grupos: sin tratamiento 65,4; terapia doble 7,5 y terapia

triple 3,4.

Mocroft et al realizaron un estudio observacional demostrando que la tasa de

mortalidad descendió de 23,3 muertes por 100 pacientes-año en 1995 a 4,1 por

100 pacientes-año en 1998. Este descenso se relacionó con la terapia

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antirretroviral, y especialmente con el empleo de TARGA. El beneficio para los

distintos subgrupos puso de manifiesto que el más beneficiado fue aquel en el

que partían de una cifra de linfocitos CD4+ inferior a 50 células/µl.

La situación de las infecciones oportunistas reflejada fielmente en la

publicación del año 2000 de los CDC de la epidemiología de las infecciones

oportunistas en Estados Unidos es la base de datos más grande y cuenta con

información de más de 49.000 personas atendidas en más de cien centros

clínicos. En dicho estudio queda reflejada de manera patente la caída de la

incidencia de casi todas las enfermedades definitorias de sida, salvo los

linfomas no Hodgkin diseminados y el cáncer invasivo de cuello uterino.

Finalmente disponemos de los datos de una cohorte de 4.545 pacientes

seguidos en el Hospital Clínic de Barcelona entre 1984 y 2000. La incidencia

anual en la mortalidad disminuyó de 66,7 por 100 personas/año en 1984 a 0,8

por 100 personas/año en 2000, observándose una disminución más marcada a

partir de 1996-1997, donde la incidencia de mortalidad disminuyó de 9,3 por

100 personas/año en 1996 a 3,3 por 100 personas/año en 1997.

Hay que destacar también, dentro de los cambios en la historia natural o

formas de presentación de infecciones oportunistas desde la introducción de

TARGA, la existencia de formas de presentación atípicas o reacciones

inflamatorias inusuales como resultado de la restauración inmunológica

específica contra patógenos latentes. Es lo que se ha denominado síndrome de

reconstitución inmune.

Actualmente, al menos el 50% de los pacientes infectados por el VIH que

fallecen lo hacen por causas sin relación directa con la infección por VIH,

destacando las complicaciones hepáticas asociadas al virus de la hepatitis C.

La coinfección VIH/VHC es frecuente en nuestro país.

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Esperanza de vida (supervivencia). Eventos sida & linfocitos CD4+.

Eventos no sida

Como se ha comentado, la aparición de TARGA modificó radicalmente la

evolución de la enfermedad, y con ello, la esperanza de vida. Se han expuesto

datos publicados hasta el año 2000 relativos a la supervivencia. La esperanza

de vida de los pacientes VIH positivos tratados con TARGA se ha incrementado

significativamente entre 1996 y 2005 aunque hay una considerable variabilidad

entre los diferentes subgrupos de pacientes. La expectativa de vida en

pacientes con 20 años de edad se ha incrementado de 36 a 49 años, aunque

esto supone solamente dos tercios de lo esperado en la población general21.

Con el inicio del tratamiento antirretroviral (TARGA) se produce una rápida

elevación en los niveles de linfocitos CD4+ circulantes. Inicialmente la

recuperación es muy rápida, posiblemente por fenómenos de redistribución.

Posteriormente es más lenta, pudiéndose alcanzar un plateau a los 4-5 años.

La recuperación en términos absolutos es independiente de la cifra nadir de

linfocitos CD4+, pero en términos relativos se alcanza una cifra inferior si se

partió de un nivel más bajo. Si se inicia el tratamiento con un recuento de

linfocitos CD4+ inferior a 200 células/µl, el 50% persiste por debajo de 350

linfocitos CD4+/ µl varios años después. Por el contrario, si se inicia el

tratamiento con un recuento de linfocitos CD4+ superior a 350 células/µl, la

mayoría de los pacientes alcanzan cifras por encimas de 800 células/µl a los

siete años de tratamiento. Por último, un determinado porcentaje de pacientes

que oscila entre 5 y 20% no presentan las elevaciones esperadas en sus

recuentos de linfocitos CD4+. La edad, la cifra nadir de linfocitos CD4+ y la

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coinfección con el virus C de la hepatitis son, probablemente, los mejores

predictores de respuesta.

Lo primero que se recupera son los linfocitos CD4+ memoria, que son lo que se

destruyen de forma más precoz y masiva. La recuperación de linfocitos CD4+

naïve es muy tardía, y depende de la cifra de linfocitos CD4+ que tuviera el

paciente al iniciar el tratamiento antirretroviral.

El aumento de supervivencia de los pacientes infectados por VIH ha puesto de

manifiesto la aparición de complicaciones no esperadas que se agrupan bajo el

término de ‘eventos no-sida’. Actualmente, en el contexto de pacientes tratados

correctamente, los ‘eventos no-sida’ pueden llegar a ser más frecuentes que

los relacionados con el VIH. La persistencia de la activación inmune, así como

de actividad inflamatoria, cuantificable a través de marcadores, pueden ser

responsables, al menos en parte, de los ’eventos no-sida’.

Enfermedad cardiovascular

Las enfermedades cardiovasculares son más frecuentes en la población

infectada por VIH que en la población general. La arteriosclerosis coronaria se

asocia con la duración de la infección por VIH. Valorando el grosor de la íntima-

media de la carótida se demuestra que la infección por VIH es un factor de

riesgo cardiovascular. La elasticidad arterial está alterada en los pacientes no

tratados. Se han demostrado cambios en marcadores asociados a inflamación,

función endotelial y coagulación.

Neoplasias

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Algunos tumores se producen con mayor frecuencia en la población VIH

positiva en relación con la población general22, especialmente, aquellos

relacionados con infecciones virales (VEB, VPH, VHC). Se ha observado

incremento en la incidencia de las siguientes neoplasias:

Anal

Enfermedad de Hodgkin

Hepática

Pulmonar

Melanoma

Orofaríngea

Leucemia

Colo-rectal

Vaginal

Renal

Nefropatía

El aclaramiento de creatinina desciende más rápidamente en la población

infectada por el VIH.

Disminución de la densidad mineral ósea

La osteopenia y la osteoporosis son más frecuentes en el contexto de la

infección por VIH. Este ‘evento no-sida’ se desarrollara en el tema

correspondiente del módulo tres.

Fragilidad

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‘El concepto de fragilidad, definido como pérdida de peso, sensación de fatiga y

debilidad, menor actividad física y lentitud de reacción, se ha asociado al

envejecimiento. Este cuadro es 5-10 veces más frecuente en los pacientes

infectados por el VIH’ (Gatell JM, Clotet B, Podzamczer D, Miró JM, Mallolas J.

Guia práctica del SIDA. Clínica, diagnóstico y tratamiento. Ed. Antares 2011).

6.- CLASIFICACIONES. CRITERIOS Y DEFINICION DE SIDA

La clasificación de 1986 (Tabla 3) y la definición de sida del CDC (Centers for

Disease Control) para los adultos fue sustituida por una nueva en 199323, qué

es la que se mantiene vigente.

Tabla 3. Clasificación del CDC respecto a la infección VIH

Grupo I: Infección aguda

Grupo II: Infección asintomática

Grupo III. Síndrome de linfadenopatía generalizada persistente

Grupo IV: Otras enfermedades

Subgrupo A: síndrome constitucional

Fiebre

Pérdida de peso

Diarrea

Subgrupo B: trastornos neurológicos

Polineuropatía periférica

Mielopatía

Encefalopatía VIH

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Subgrupo C: infecciones relacionadas con el VIH

Categoría C1: Infecciones definitorias de SIDA

Categoría C2. Infecciones no definitorias de SIDA

Subgrupo D: neoplasias asociadas al VIH

Subgrupo E: otros procesos asociados al VIH

La clasificación, actualmente vigente, de la infección por VIH-1 y que entró en

vigor en enero de 1993 (tabla 4)22 se basa en el número de CD4+ y la

existencia de distintas situaciones clínicas que se incluyen en tres categorías:

A, B y C. La categoría A se aplica a la infección primara y a pacientes

asintomáticos aunque presenten un cuadro linfadenopático persistente (LGP)

(Tabla 5). Los procesos definitorios de categorías B y C se exponen en las

tablas 6 y 7. En Europa, los pacientes que sufren o han sufrido un evento de la

categoría C son considerados casos de SIDA

Tabla 4. Clasificación del CDC respecto a la infección VIH (1.993)

Linfocitos CD4+ A B C (SIDA)

>500/µl A1 B1 C1

200-499/µl A2 B2 C2

<200/µl A3 B3 C3

Tabla 5. Categoría A

• Infección aguda

• Infección asintomática

• Linfadenopatía generalizada persistente

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Tabla 6. Categoría B

• Angiomatosis bacilar

• << Muguet >> (candidiasis oral)

• Candidiasis vulvovaginal persistente, frecuente o que responde mal

al tratamiento

• Displasia cervical (moderada o grave) o carcinoma in situ

• Fiebre (> 38,5 ºC) o diarrea de más de 1 mes de duración

• Leucoplasia oral vellosa

• Herpes zoster (2 episodios o 1 episodio que afecte a más de un

dermatoma)

• Púrpura trombocitopénica idiopática

• Listeriosis

• Enfermedad inflamatoria pélvica, sobre todo si se complica con

abscesos tuboováricos

• Neuropatía periférica

• Otras complicaciones menores asociadas a la infección por el VIH-1

Tabla 7. Categoría C (Enfermedades definitorias de SIDA)

• Candidiasis traqueal, bronquial o pulmonar

• Candidiasis esofágica

• Carcinoma de cérvix invasivo

• Coccidioidomicosis diseminada (en una localización diferente o

además de los pulmones y los ganglios linfáticos cervicales o

hiliares)

• Criptococosis extrapulmonar

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• Criptosporidiasis, con diarrea de más de un mes

• Infección por citomegalovirus de un órgano diferente del hígado,

bazo o ganglios linfáticos, en un paciente de más de un mes de edad

• Retinitis por citomegalovirus

• Encefalopatía por VIH

• Infección por virus del herpes simple que cause un úlcera

mucocutánea de más de un mes de evolución, o bronquitis,

neumonitis o esofagitis de cualquier duración, que afecten a un

paciente de más de un mes de edad

• Histoplasmosis diseminada (en una localización diferente o además

de los pulmones y los ganglios linfáticos cervicales o hiliares)

• Isosporidiasis crónica (más de un mes)

• Sarcoma de Kaposi

• Linfoma de Burkitt o equivalente

• Linfoma inmunoblástico o equivalente

• Linfoma cerebral primario

• Infección por M. avium-intracellulare o M. kasasii diseminada o

extrapulmonar

• Tuberculosis pulmonar

• Tuberculosis extrapulmonar o diseminada

• Infección por otras micobacterias, diseminada o extrapulmonar

• Neumonía por Pneumocystis jiroveci

• Neumonía recurrente

• Leucoencefalopatía multifocal progresiva

• Sepsis recurrente por especies de Salmonella diferentes de S. tiphy

• Toxoplasmosis cerebral en un paciente de más de un mes de edad

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• Wasting síndrome

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7.- RESUMEN

La infección por el VIH cursa de forma lenta, pero progresiva e imparable,

llegando a provocar una inmunodepresión incompatible con la vida.

En esta larga evolución de la enfermedad pueden diferenciarse tres fases:

Infección aguda o primoinfección

Infección crónica o período asintomático

Fase final o enfermedad avanzada que se corresponde a la fase de sida

Infección aguda o primoinfección

Tras la infección por vía sexual o parenteral pueden producirse síntomas

similares a la mononucleosis infecciosa. Las formas sintomáticas se observan

hasta en el 70 % de los pacientes, mientras que en el resto es asintomática.

Inicialmente, y hasta que se genera una respuesta inmune específica, se

produce una elevada viremia por VIH. Esta situación coincide con una

depleción de linfocitos CD4+. Tras desarrollarse una respuesta inmune humoral

y celular específica, la carga viral desciende hasta unos límites que dependen,

al menos en parte, a lo competente de la respuesta inmune. Este descenso de

la carga viral determina lo que se ha denominado set point o carga viral estable

y corresponde al equilibrio que se establece entre virus y huésped. La carga

viral estable (set-point) es el principal marcador de progresión.

Durante la infección aguda, la severidad de la sintomatología, el nivel de

viremia, el aclaramiento viral y el nivel de ADN proviral son factores

pronósticos.

Infección crónica o asintomática

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Cuando se ha establecido un nivel de carga viral estable, es decir, un equilibrio

entre virus y huésped, se entra en lo que se ha denominado infección

asintomática o crónica. Corresponde a la mal llamada fase de portador.

Durante este período existe una replicación viral continua provocando una

depleción, igualmente continua, de los linfocitos CD4+. Este período dura

aproximadamente 8-10 años. Se precisan estos años hasta alcanzar cifras muy

bajas de linfocitos CD4+. Sin embargo, la velocidad de progresión es diferente

para cada paciente; así, se distinguen:

Progresores rápidos

Progresores típicos

Progresores lentos

Existen factores derivados del huésped y del virus que determinan la velocidad

de progresión.

Con la aparición de TARGA se retrasa de forma muy importante el descenso

de linfocitos CD4+ a cifras ‘peligrosas’ y se consigue una restauración del

sistema inmune.

Fase terminal

En esta fase el paciente presenta una cifra de linfocitos CD4+ muy baja (por

debajo de 200 células/µl) y, generalmente, síntomas como pérdida de peso,

febrícula ó fiebre, diarrea. Con estas cifras de linfocitos CD4+ se producen

infecciones oportunistas, o tumores relacionados con el VIH de presentación

agresiva. Esta situación es incompatible con la vida.

Con la aparición de TARGA, esta historia natural ha cambiado:

Podemos evitar que el paciente alcance esta fase terminal actuando en

la fase crónica

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Podemos restaurar el sistema inmune en caso de que el paciente llegue

a esta fase final. Actualmente, se siguen viendo pacientes que

desconocen su infección por VIH y que acuden a recibir atención

sanitaria en fases avanzadas de la enfermedad.

A pesar de la eficacia de TARGA nos enfrentamos a dos escenarios negativos

Pacientes sin respuesta al tratamiento o con disociación

inmunovirológica

Pacientes con otras patologías de mal pronóstico, como, por ejemplo,

las hepatopatías avanzadas por el VHC.

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8.- BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA

Gatell JM, Clotet B, Podzamczer D, Miró JM, Mallolas J. Guia práctica del

SIDA. Clínica, diagnóstico y tratamiento. Ed. Antares 2011.

Jay A Levy, ed. HIV and the Pathogenesis of AIDS ASM Press. Washington DC

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Jay A Levy. El VIH y la patogénesis del SIDA. Ed INER FCE 2008

Sande MA, Volberding PA. The Medical Management of AIDS. Ed. W.B.

Saunders Company 1999.

Merigan TC, Barlett JG, Bolognesi D. Textbook of AIDS Medicine. Ed. Williams

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Inmunobiología. Masson, 2003.

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