hiperinsulinemia como factor de riesgo cardiovascular y ... · 50%, presentan ateromatosis ya en el...
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Hiperinsulinemia como factor de riesgo
cardiovascular y caacutencer
ANubiola Unitat dacuteEndocrinologia i Nutricioacute (No conflicto de intereses)
Fundacioacute Hospital Universitari de LacuteEsperit Sant Sta Coloma de Gramenet Barcelona
Hipoacutetesis de Neel (1962) (Neel JV Diabetes Mellitus A ldquothriftyrdquo genotype rendered detrimental by ldquoprogressrdquo
Am J Hum Genet 196214353-2)
Gen econoacutemico
(hiperinsulineacutemico)
El gen que permitioacute al ser humano sobrevivir en
un medio adverso se convierte en su asesino
ante la abundancia
Diabetes Mellitus de tipo 2
Fenotipar
Fisiopatologiacutea
Comorbilidades
Tratamiento
Glucemia 126 HbA1 65
Phenotypes in type 2 diabetes BecK-NielsenEASD2013
DM tipo 2 subtipos
1- DM2 claacutesica
Insulinresistente + insulinopeacutenia relativa
IMC 305
2- DM2 insulinopeacutenica
Insulinsensibilitat correcta + absoluta insulinopeacutenia
IMC 269
3- DM2 hiperinsulineacutemica
Insulinresisteacutencia severa+ hiperinsulineacutemia
IMC 335
80-90 DM2 Sobrepesoobesidad
Phenotypes in type 2 diabetes based on a National Survey
Beck-Nielsen Denmark BardelonaEASD2013
INSULINA ANABOLISMO +
INSULINA
Hepatoesteatosis
IDL LDL VLDL
Obesidad Musculacioacuten
Dislipeacutemia aterogeacutenica
IGF-1
Retencioacuten Na
Via adreneacutergica
Renina-Angiot
HTA
Neoplasias
fisiologiacutea (2ordm Medicina)
HIPERINSULINEMIA
DM tipo2
Dislipeacutemia aterogeacutenica
HTA
obesidad
ENFERMEDAD
CARDIOVASCULAR
INSULINORRESISTENCIA
Hiperinsulinemia como factor de riesgo cardiovascular
Promueve factores claacutesicos
Obesidad
HTA
Dislipeacutemia aterogeacutenica
Promueve factores no claacutesicos
IGF-1 (factor de crecimiento endotelial)
LDL pequentildeas y densas (+ aterogeacutenicas)
Procoagulante (FIP)
Factores de inflamacioacuten disfuncioacuten endotelialhellip
Circ J 2004 Jan68(1)47-52 Nutr Metab Cardiovasc Dis 2008 Nov18(9)624-31
ANubiolaHipertension y riesgo vascular2014 (in press)
Diabetes Mellitus 2 insulinorresistente
iquestQue tratar principalmente (Glucocentrismo vs Adipocentrismo)
Hipergluceacutemia
Microangiopatiacutea (30 si debut DM2 lt 60a)
Retinopatiacutea Nefropatiacutea Polineuropatiacutea
Hiperinsulinemia
Macroangiopatiacutea
IAM AVC isqueacutemico Arteriopatiacutea obliterante)
50 presentan ateromatosis ya en el diagnoacutestico DM
75 Causa de Muerte
Reaven G Insulin resistance and coronary heart disease in nondiabetic individuals Arterioscler Thromb Vasc Biol 201232(8)1754-9
DM2 del glucocentrismo al adipocentrismo
Los grandes estudios de intervencioacuten centrados en el control intensivo de la glucemia no han logrado demostrar una reduccioacuten de eventos cardiovasculares en pacientes diabeacuteticos Los dos principales problemas observados en estos estudios son la ganancia de peso y la aparicioacuten de hipoglucemias graves
ACCORD ADVANCE VADT
Los consensos y guiacuteas cliacutenicas publicadas por diversas sociedades cientiacuteficas el algoritmo de decisioacuten se basa en la HbA1c
ADA EASD AACEACE
En muchos casos las estrategias de intensificacioacuten terapeacuteutica recomendadas de forma preferente por estos documentos conducen a una ganancia ponderal no deseada que repercute negativamente sobre otras comorbilidades del paciente obeso
Se aconsejan objetivos de HbA1c individualizados en cada caso y en pacientes Cardioloacutegicos o ancianos ldquofraacutegilesrdquo cifras entre 7-9 seriacutean aceptables evitando las hipoglucemias
JJGorgojo Dial Traspl 201132180-2 - vol32 nuacutem 04
Diagnoacutestico de hiperinsulinemia IR
cientiacutefico
Clamp eugliceacutemicohiperinsulineacutemico
Test de Matsuda
Test de HOMA-IR (gt3-4)
FPG(mmolL) x FPI (mUL) 225
Insulina basal gt 75
Siacutendrome metaboacutelico (NCEPATPIII)
TgcdHDL-Col gt30
IMC gt30
praacutectico
DeFronzoAm J Cardiol2011108(Suppl)3B-24B
Sdme Metaboacutelico Causas
Predisposicioacuten genegravetica
Estilo de vida
Sedentarismo
Dietas ricas en gluacutecidos
Depresioacuten-ansiedad
(eating carber)
Prevalencia de Sind Metaboacutelico
Insulin and cardiovascular disease Paris Prospective Study
The Paris Prospective Study is a long-term investigation of coronary heart disease (CHD) risk factors in a large
population of working men The baseline cohort included 7028 men 6093 who had a 75-g oral glucose
tolerance test with measurement of plasma insulin and glucose levels (0 and 2 h) and 125 who were known
non-insulin-treated diabetic patients After a mean follow-up of 11 yr 126 deaths ascribed to CHD were
reported Major independent predictors of CHD death were blood pressure smoking plasma cholesterol
level and fasting and 2-h postload plasma insulin level Impairment of glucose tolerance including overt
diabetes did not rank as an independent predictor when other baseline variables were accounted for
Hiperinsulinemia como factor de riesgo cardiovascular
Primeras evidencias cientiacuteficas
Diabetes Care 1991 Jun14(6)461-9 Fontbonne AM Eschwegravege EM
QUEBEC STUDY (1996)
Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart
disease
CONCLUSIONS High fasting insulin concentrations appear to be an
independent predictor of ischemic heart disease in men
Hiperinsulinemia como factor de riesgo
cardiovascular Evidencia cientiacutefica
N Engl J Med 1996 Sep 26335(13)976-7Despreacutes
JP Lamarche B Mauriegravege P Cantin B Dagenais
GR Moorjani S Lupien
Helsinki Policemen Study (1998)
Hyperinsulinemia predicts coronary heart disease risk in healthy middle-aged men the 22-year
follow-up results of the Helsinki Policemen Study
CONCLUSIONS Hyperinsulinemia predicted CHD risk in Helsinki policemen over the 22-
year follow-up and to a large extent independently of other CHD risk factors
SAN ANTONIO HEART STUDY
Hiperinsulinemia como factor de riesgo
cardiovascular Evidencia cientiacutefica
Pyorala M Circulation 1998 Aug 498(5)398-404 Diabetologia1994 34416-422
Hiperinsulinemia y rcv
conclusiones de los principales estudios
El estudio de Bressler et al fue el primero en demostrar que los pacientes con enfermedad coronaria difusa eran marcadamente
hiperinsulineacutemicos en comparacioacuten con los participantes con
tolerancia normal a la glucosa (TNG) que presentaban coronarias
sanas
Posteriormente Reaven et al corroboraban estos hallazgos
Bressler P Bailey SR Matsuda M DeFronzo RA Insulin resistance and coronary artery disease Diabetologia 1996391345-50 Reaven G Insulin resistance hypertension and coronary heart disease J Clin Hypertens 20035269-274
Hiperinsulinemia y RCV
Se han detallado observaciones similares en los estudios de
Bruneck Verona Diabetes y el Insulin Resistance Atherosclerosis
(IRAS)
Bonora E Kiechl S Willeit J Oberhollenzer F Egger G Meigd JB et al Insulin resistance as estimated by
homeostasis model assessment predicts incident symptomatic cardiovascular disease in Caucasian subjects
from the general population the Bruneck study Diabetes Care 200730318-24
Bonora E Formentini GCalcaterra F Lombardi S Marini F Zenari L et al HOMA-stimated insulin resistance is
an independent predictor of cardiovascular disease in type2 diabetic subjects prospective data from the
Verona diabetes Complicatios Study Diabetes Care 2002251135-41
Howard G OacuteLearly DH Zaccaro D Haffner S Rewers M Hamman et al for the Insulin Resistance
Atherosclerosis Study (IRAS) Investigators Insulin sensitivity and atherosclerosis Circulation 1996931809-17
Hiperinsulinemia y RCV
Muacuteltiples estudios prospectivos incluyendo el San Antonio Heart study
(SAHS) y el estudio Botnia han demostrado que la insulinoresistencia
en sujetos con TNG predice futura enfermedad cardiovascular (ECV)
auacuten despueacutes de ajustar para los diferentes factores de riesgo De ese
modo se estima que estos pacientes doblariacutean la incidencia de ECV
de igual modo que los pacientes ya diagnosticados de DM2
Hanley AJ Williams K Stern MP Haffner SM Homeostasis modelassessment of insulin resistance in relation to the incidence of cardiovascular disease the San Antonio Heart Study Diabetes Care 2002251177-84 Isomaa B Almgren P Tuomi T Forsen BLahti K Nissen M et al Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome Diabetes CARE
200124683-89
Hiperinsulinemia y cardiopatiacutea isqueacutemica
Yanase M Circ J200468(1)47-52 Insulin resistance and fasting hyperinsulinemia are risc factors for news cardiovascular events in patients with prior coronary artery disease and normal glucose tolerance
Reaven G Arterioscler Thromb Vasc Biol 201232(8)1574-9 Insulin resistance and coronary heart disease in nondiabetic individuals
Xun P Wu Y He Q Am J Clin Nutr 201398(6)1543-54 Fasting insulin concentrations and incidence of hypertension stroke and coronary heart disease a meta-analysis of prospective cohort studies
For
Microvascular complications
Macrovascular complications
The ldquoclock starts tickingrdquo
At onset of hyperglycemia
Before the diagnosis of hyperglycemia
ldquoTicking Clockrdquo Hypothesis
WHO Diabetologia 198528615-640 Haffner SM et al JAMA 19902632893-2898
Hiperinsulinemia y DM2
Los individuos con IR pueden mantener la normoglucemia durante
muchos antildeos de su vida a expensas de una respuesta
compensadora hiperinsulineacutemica por parte de las ceacutelulas beta
pancreaacuteticas Sin embargo poseen cinco veces maacutes posibilidades
de desarrollar DM2 que los individuos normales
Incremento progresivo de la IR
fracaso relativo de las ceacutelulas beta pancreaacuteticas
Weir GC Bonner-Weir S Five stages of evolving B-cell-dysfunction during progression to diabetes Diabetes 200453(12 suppl 3) S16-S21
HiperinsulinemiaFactor de riesgo CV
Consecuencias en la praacutectica cliacutenica diaria
Es necesario identificar y tratar la hiperinsulinemia ()
Obesidad central
Sdme metaboacutelico
Pre-DM2
SOPQ
Hepatoesteatosis no alcohoacutelica
Psoriasis
Caacutencer
Hiperinsulinemia Factor de riesgo CV
Consecuencias en la praacutectica cliacutenica diaria
Es necesario tratar la hiperinsulinemia
Dieta ()
Ejercicio ()
Faacutermacos ()
Acarbosa
Metformina
GLP-1
Glitazonas
Hiperinsulinemia y caacutencer
En los uacuteltimos antildeos numerosos estudios cliacutenicos y epidemioloacutegicos
han relacionado hiperinsulinemia y caacutencer El mecanismo de esta
asociacioacuten no se ha dilucidado por completo aunque se
relaciona mayoritariamente con el sistema IGF-1
Arcidiacono B Liritiano S Nocera A Posidente K Nevolo M Ventura V et al Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012 789174doi1011552012789174
Braun S Bitton-Worms K LeRoith D The link between the metabolic syndrome and cancer Int J Biol Sci 20117(7)1003-15
Hiperinsulinemia y caacutencer
El Aerobic Center Longitudinal Study incluyoacute 33230 varones libres de caacutencer que fueron seguidos
durante 14 antildeos demostrando un aumento en el riesgo de muerte por caacutencer superior al 56 en
pacientes con SM
Jagger JR Metabolic syndrome and risk of cancer mortality in men Eur J Cancer 2009451831-43
Un meta-anaacutelisis reciente destaca que un tratamiento intensivo para obtener la normoglicemia en
DM2 no reduciriacutea el riesgo de caacutencer considerando que probablemente no seriacutea la hipergluceacutemia la
principal responsable sino la hiperinsulinemia de estos pacientes
Johnson JA Intensive glycaemic control and cancer risk in type 2 diabetes a meta-analysis of major trials Diabetologia 20115425-31
El documento de consenso de 2010 presentado por la American Diabetes Association y la American
Cancer Society refiere que la hiperinsulinemia podriacutea estimular la carcinogeacutenesis mediante la
estimulacioacuten de los receptores celulares IGF-insulina al modo como lo hacen los estroacutegenos con el
caacutencer de mama
Giovannucci E Diabetes and Cancer a consensus report Diabetes Care 2010331674-85
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
La hiperinsulinemia aumenta la biodisponibilidad de IGF-1 aumentando su siacutentesis
hepaacutetica por un lado y reduciendo las proteiacutenas transportadoras (IGFBP-1 y IGFBP-2) por
otro Asiacute aunque la hiperinsulinemia puede por si misma inducir crecimiento tumoral la
mayoriacutea de efectos mitogeacutenicos y antiapoptoacutesicos son mediados por IGF-1
Arcidiacono B Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012
789174doi1011552012789174
Otro mecanismo propuesto consistiriacutea en la reduccioacuten de proteiacutena transportadora de hormonas
sexuales mediado principalmente por insulina que incrementariacutea los niveles de estroacutegenos
facilitando el crecimiento del caacutencer de mama
Draznin B Mechanism of the mitogenic influence of hyperinsulinemia DiabetologyampMetabolic Syndrome 2011310
El estado pro-inflamatorio que se observa en el SM con una produccioacuten excesiva de aacutecidos grasos
libres interleukina-6 leptina factor de necrosis tumoral-alfa y PAI permitiriacutea un medio ideal para el
desarrollo y crecimiento tumoral
Cohen DH Obesity type 2 diabetes and cancer the insulin and IGF connection Endocr Relat Cancer 201219(5)19-45
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
Sistema IGF-1 Insulina IGF-1 IGF-2 (rhGH)
IGFBP (3)
Reduccioacuten de la apoptosis
Incremento de la mitogeacutenesis proliferacioacuten celular
IL-6
TNF-Alfa
Int J Biol Sci 2011 7(7) 1003ndash1015 SBraun
Cancer y metformina
Disminucioacuten de la incidencia de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean tratamiento con metformina
Evans JMM Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients BMJ 20053301304-1305
Notable reduccioacuten en el riesgo de caacutencer en pacientes que recibiacutean metformina en comparacioacuten a aquellos que recibiacutean sulfonilureas o insulina
Libby G New users of metformin are at low risk of incident cancer a cohort study among people with type 2 diabetes Diabetes Care 2009321620-1625
Un reciente meta-anaacutelisis observa una reduccioacuten del 31 en el riesgo de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean metformina en comparacioacuten a otros tratamientos
Decensi A Metformin and cancer risk in diabetic patients a systematic review and metaanalysis Cancer Prev Res (Phila) 20103 1451-1461
Se han publicado varios estudios con metformina que han podido demostrar notables beneficios tanto en el control del crecimiento tumoral como en la respuesta al tratamiento con quimio y radioterapia
Stevens RJ Cancer outcomes and all-cause mortality in adults allocated to metformin systematic review and collaborative meta-analysis of randomised clinical trials Diabetologia 2012552593-2603
Noto H Cancer risk in diabetic patients treated with metformin a systematic review and meta-analysis PLoS One 20127(3)e33411
Cancer y metformina mecanismo
Metformina inhibiriacutea el crecimiento tumoral mediante la activacioacuten de la kinasa activa por
monofosfato de adenina (AMPK) o bien directamente reduciendo niveles de insulinemia En
este sentido destacan sendos meta-anaacutelisis que observan una reduccioacuten significativa tanto
de caacutencer colo-rectal como caacutencer de mama en pacientes con DM2 tratados con metformina
Col NF Metformin and breast cancer risk a meta-analysis and critical literature review Breast cancer Res Trat 2012135(3)639-46
Rattan R Metformin an emerging new therapeutic option for targeting cancer stem cells and metastasis J Oncol 20122012928127
Se ha asociado el empleo de insulinosecretores e insulina en el tratamiento de la DM2 con un
aumento en la incidencia de caacutencer en estos pacientes
Mamtani R Association between longer therapy with thiazolidinediones and risk of bladder cancer a cohort study J Natl Cancer Inst 20121041411-1421
Chang CH Oral insulin secretagogues insulin and cancer risk in type 2 diabetes mellitus J Clin Endocrinol Metab 2012 Jul97(7)170-7
Currie CJ The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes Diabetologia 200952(9)1176-7
Hiperinsulinemia y caacutencer estudio Origin
12500 pacientes (DM2) 62antildeos
Glargina bed time para obtener glucemia basal 95mgdl
Los investigadores concluyen que el tratamiento con insulina Glargina para obtener la
normoglucemia en pacientes con DM2 no empeora el riesgo cardiovascular ni la
incidencia de caacutencer pero tampoco los reduce en relacioacuten al grupo control
Perohelliphelliphelliphellip
En el grupo tratado con glargina el 50 recibiacutean tambieacuten metforminay el 20
discontinuaron la insulina lo que dificulta la interpretacioacuten de los resultados
Las dosis de insulina que se emplearon fueron notablemente bajas (02-03 uKg) en
comparacioacuten a las que requieren habitualmente en cliacutenica real los pacientes con
insulinorresistencia (gt2uKg) Por supuesto se observoacute un aumento de peso y de
hipoglucemias significativo en el grupo tratado con insulina
Hiperinsulinemia RCV y Caacutencer
Conclusiones
Es prioritario identificar y tratar de forma precoz al sujeto hiperinsulineacutemico antes de que desarrolle las complicaciones macrovasculares que comportan un incremento del riesgo cardiovascular y por supuesto antes de que el paciente sea diagnosticado de DM2 Probablemente obtendriacuteamos un beneficio adicional en la reduccioacuten de determinados tipos de caacutencer en estos pacientes
En el momento de indicar un tratamiento farmacoloacutegico adecuado deberemos intentar normalizar la gluceacutemia sin empeorar la hiperinsulinemia de estos pacientes Por tanto aquellos faacutermacos que puedan condicionar incremento ponderal fundamentalmente sulfonilureas e insulina deberiacutean precribirse con precaucioacuten en estos pacientes Sin duda la mejor opcioacuten seriacutea la combinacioacuten de metformina con buenos haacutebitos higieacutenico-dieteacuteticos
MUCHAS GRACIAS anubiolahesscses
Hipoacutetesis de Neel (1962) (Neel JV Diabetes Mellitus A ldquothriftyrdquo genotype rendered detrimental by ldquoprogressrdquo
Am J Hum Genet 196214353-2)
Gen econoacutemico
(hiperinsulineacutemico)
El gen que permitioacute al ser humano sobrevivir en
un medio adverso se convierte en su asesino
ante la abundancia
Diabetes Mellitus de tipo 2
Fenotipar
Fisiopatologiacutea
Comorbilidades
Tratamiento
Glucemia 126 HbA1 65
Phenotypes in type 2 diabetes BecK-NielsenEASD2013
DM tipo 2 subtipos
1- DM2 claacutesica
Insulinresistente + insulinopeacutenia relativa
IMC 305
2- DM2 insulinopeacutenica
Insulinsensibilitat correcta + absoluta insulinopeacutenia
IMC 269
3- DM2 hiperinsulineacutemica
Insulinresisteacutencia severa+ hiperinsulineacutemia
IMC 335
80-90 DM2 Sobrepesoobesidad
Phenotypes in type 2 diabetes based on a National Survey
Beck-Nielsen Denmark BardelonaEASD2013
INSULINA ANABOLISMO +
INSULINA
Hepatoesteatosis
IDL LDL VLDL
Obesidad Musculacioacuten
Dislipeacutemia aterogeacutenica
IGF-1
Retencioacuten Na
Via adreneacutergica
Renina-Angiot
HTA
Neoplasias
fisiologiacutea (2ordm Medicina)
HIPERINSULINEMIA
DM tipo2
Dislipeacutemia aterogeacutenica
HTA
obesidad
ENFERMEDAD
CARDIOVASCULAR
INSULINORRESISTENCIA
Hiperinsulinemia como factor de riesgo cardiovascular
Promueve factores claacutesicos
Obesidad
HTA
Dislipeacutemia aterogeacutenica
Promueve factores no claacutesicos
IGF-1 (factor de crecimiento endotelial)
LDL pequentildeas y densas (+ aterogeacutenicas)
Procoagulante (FIP)
Factores de inflamacioacuten disfuncioacuten endotelialhellip
Circ J 2004 Jan68(1)47-52 Nutr Metab Cardiovasc Dis 2008 Nov18(9)624-31
ANubiolaHipertension y riesgo vascular2014 (in press)
Diabetes Mellitus 2 insulinorresistente
iquestQue tratar principalmente (Glucocentrismo vs Adipocentrismo)
Hipergluceacutemia
Microangiopatiacutea (30 si debut DM2 lt 60a)
Retinopatiacutea Nefropatiacutea Polineuropatiacutea
Hiperinsulinemia
Macroangiopatiacutea
IAM AVC isqueacutemico Arteriopatiacutea obliterante)
50 presentan ateromatosis ya en el diagnoacutestico DM
75 Causa de Muerte
Reaven G Insulin resistance and coronary heart disease in nondiabetic individuals Arterioscler Thromb Vasc Biol 201232(8)1754-9
DM2 del glucocentrismo al adipocentrismo
Los grandes estudios de intervencioacuten centrados en el control intensivo de la glucemia no han logrado demostrar una reduccioacuten de eventos cardiovasculares en pacientes diabeacuteticos Los dos principales problemas observados en estos estudios son la ganancia de peso y la aparicioacuten de hipoglucemias graves
ACCORD ADVANCE VADT
Los consensos y guiacuteas cliacutenicas publicadas por diversas sociedades cientiacuteficas el algoritmo de decisioacuten se basa en la HbA1c
ADA EASD AACEACE
En muchos casos las estrategias de intensificacioacuten terapeacuteutica recomendadas de forma preferente por estos documentos conducen a una ganancia ponderal no deseada que repercute negativamente sobre otras comorbilidades del paciente obeso
Se aconsejan objetivos de HbA1c individualizados en cada caso y en pacientes Cardioloacutegicos o ancianos ldquofraacutegilesrdquo cifras entre 7-9 seriacutean aceptables evitando las hipoglucemias
JJGorgojo Dial Traspl 201132180-2 - vol32 nuacutem 04
Diagnoacutestico de hiperinsulinemia IR
cientiacutefico
Clamp eugliceacutemicohiperinsulineacutemico
Test de Matsuda
Test de HOMA-IR (gt3-4)
FPG(mmolL) x FPI (mUL) 225
Insulina basal gt 75
Siacutendrome metaboacutelico (NCEPATPIII)
TgcdHDL-Col gt30
IMC gt30
praacutectico
DeFronzoAm J Cardiol2011108(Suppl)3B-24B
Sdme Metaboacutelico Causas
Predisposicioacuten genegravetica
Estilo de vida
Sedentarismo
Dietas ricas en gluacutecidos
Depresioacuten-ansiedad
(eating carber)
Prevalencia de Sind Metaboacutelico
Insulin and cardiovascular disease Paris Prospective Study
The Paris Prospective Study is a long-term investigation of coronary heart disease (CHD) risk factors in a large
population of working men The baseline cohort included 7028 men 6093 who had a 75-g oral glucose
tolerance test with measurement of plasma insulin and glucose levels (0 and 2 h) and 125 who were known
non-insulin-treated diabetic patients After a mean follow-up of 11 yr 126 deaths ascribed to CHD were
reported Major independent predictors of CHD death were blood pressure smoking plasma cholesterol
level and fasting and 2-h postload plasma insulin level Impairment of glucose tolerance including overt
diabetes did not rank as an independent predictor when other baseline variables were accounted for
Hiperinsulinemia como factor de riesgo cardiovascular
Primeras evidencias cientiacuteficas
Diabetes Care 1991 Jun14(6)461-9 Fontbonne AM Eschwegravege EM
QUEBEC STUDY (1996)
Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart
disease
CONCLUSIONS High fasting insulin concentrations appear to be an
independent predictor of ischemic heart disease in men
Hiperinsulinemia como factor de riesgo
cardiovascular Evidencia cientiacutefica
N Engl J Med 1996 Sep 26335(13)976-7Despreacutes
JP Lamarche B Mauriegravege P Cantin B Dagenais
GR Moorjani S Lupien
Helsinki Policemen Study (1998)
Hyperinsulinemia predicts coronary heart disease risk in healthy middle-aged men the 22-year
follow-up results of the Helsinki Policemen Study
CONCLUSIONS Hyperinsulinemia predicted CHD risk in Helsinki policemen over the 22-
year follow-up and to a large extent independently of other CHD risk factors
SAN ANTONIO HEART STUDY
Hiperinsulinemia como factor de riesgo
cardiovascular Evidencia cientiacutefica
Pyorala M Circulation 1998 Aug 498(5)398-404 Diabetologia1994 34416-422
Hiperinsulinemia y rcv
conclusiones de los principales estudios
El estudio de Bressler et al fue el primero en demostrar que los pacientes con enfermedad coronaria difusa eran marcadamente
hiperinsulineacutemicos en comparacioacuten con los participantes con
tolerancia normal a la glucosa (TNG) que presentaban coronarias
sanas
Posteriormente Reaven et al corroboraban estos hallazgos
Bressler P Bailey SR Matsuda M DeFronzo RA Insulin resistance and coronary artery disease Diabetologia 1996391345-50 Reaven G Insulin resistance hypertension and coronary heart disease J Clin Hypertens 20035269-274
Hiperinsulinemia y RCV
Se han detallado observaciones similares en los estudios de
Bruneck Verona Diabetes y el Insulin Resistance Atherosclerosis
(IRAS)
Bonora E Kiechl S Willeit J Oberhollenzer F Egger G Meigd JB et al Insulin resistance as estimated by
homeostasis model assessment predicts incident symptomatic cardiovascular disease in Caucasian subjects
from the general population the Bruneck study Diabetes Care 200730318-24
Bonora E Formentini GCalcaterra F Lombardi S Marini F Zenari L et al HOMA-stimated insulin resistance is
an independent predictor of cardiovascular disease in type2 diabetic subjects prospective data from the
Verona diabetes Complicatios Study Diabetes Care 2002251135-41
Howard G OacuteLearly DH Zaccaro D Haffner S Rewers M Hamman et al for the Insulin Resistance
Atherosclerosis Study (IRAS) Investigators Insulin sensitivity and atherosclerosis Circulation 1996931809-17
Hiperinsulinemia y RCV
Muacuteltiples estudios prospectivos incluyendo el San Antonio Heart study
(SAHS) y el estudio Botnia han demostrado que la insulinoresistencia
en sujetos con TNG predice futura enfermedad cardiovascular (ECV)
auacuten despueacutes de ajustar para los diferentes factores de riesgo De ese
modo se estima que estos pacientes doblariacutean la incidencia de ECV
de igual modo que los pacientes ya diagnosticados de DM2
Hanley AJ Williams K Stern MP Haffner SM Homeostasis modelassessment of insulin resistance in relation to the incidence of cardiovascular disease the San Antonio Heart Study Diabetes Care 2002251177-84 Isomaa B Almgren P Tuomi T Forsen BLahti K Nissen M et al Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome Diabetes CARE
200124683-89
Hiperinsulinemia y cardiopatiacutea isqueacutemica
Yanase M Circ J200468(1)47-52 Insulin resistance and fasting hyperinsulinemia are risc factors for news cardiovascular events in patients with prior coronary artery disease and normal glucose tolerance
Reaven G Arterioscler Thromb Vasc Biol 201232(8)1574-9 Insulin resistance and coronary heart disease in nondiabetic individuals
Xun P Wu Y He Q Am J Clin Nutr 201398(6)1543-54 Fasting insulin concentrations and incidence of hypertension stroke and coronary heart disease a meta-analysis of prospective cohort studies
For
Microvascular complications
Macrovascular complications
The ldquoclock starts tickingrdquo
At onset of hyperglycemia
Before the diagnosis of hyperglycemia
ldquoTicking Clockrdquo Hypothesis
WHO Diabetologia 198528615-640 Haffner SM et al JAMA 19902632893-2898
Hiperinsulinemia y DM2
Los individuos con IR pueden mantener la normoglucemia durante
muchos antildeos de su vida a expensas de una respuesta
compensadora hiperinsulineacutemica por parte de las ceacutelulas beta
pancreaacuteticas Sin embargo poseen cinco veces maacutes posibilidades
de desarrollar DM2 que los individuos normales
Incremento progresivo de la IR
fracaso relativo de las ceacutelulas beta pancreaacuteticas
Weir GC Bonner-Weir S Five stages of evolving B-cell-dysfunction during progression to diabetes Diabetes 200453(12 suppl 3) S16-S21
HiperinsulinemiaFactor de riesgo CV
Consecuencias en la praacutectica cliacutenica diaria
Es necesario identificar y tratar la hiperinsulinemia ()
Obesidad central
Sdme metaboacutelico
Pre-DM2
SOPQ
Hepatoesteatosis no alcohoacutelica
Psoriasis
Caacutencer
Hiperinsulinemia Factor de riesgo CV
Consecuencias en la praacutectica cliacutenica diaria
Es necesario tratar la hiperinsulinemia
Dieta ()
Ejercicio ()
Faacutermacos ()
Acarbosa
Metformina
GLP-1
Glitazonas
Hiperinsulinemia y caacutencer
En los uacuteltimos antildeos numerosos estudios cliacutenicos y epidemioloacutegicos
han relacionado hiperinsulinemia y caacutencer El mecanismo de esta
asociacioacuten no se ha dilucidado por completo aunque se
relaciona mayoritariamente con el sistema IGF-1
Arcidiacono B Liritiano S Nocera A Posidente K Nevolo M Ventura V et al Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012 789174doi1011552012789174
Braun S Bitton-Worms K LeRoith D The link between the metabolic syndrome and cancer Int J Biol Sci 20117(7)1003-15
Hiperinsulinemia y caacutencer
El Aerobic Center Longitudinal Study incluyoacute 33230 varones libres de caacutencer que fueron seguidos
durante 14 antildeos demostrando un aumento en el riesgo de muerte por caacutencer superior al 56 en
pacientes con SM
Jagger JR Metabolic syndrome and risk of cancer mortality in men Eur J Cancer 2009451831-43
Un meta-anaacutelisis reciente destaca que un tratamiento intensivo para obtener la normoglicemia en
DM2 no reduciriacutea el riesgo de caacutencer considerando que probablemente no seriacutea la hipergluceacutemia la
principal responsable sino la hiperinsulinemia de estos pacientes
Johnson JA Intensive glycaemic control and cancer risk in type 2 diabetes a meta-analysis of major trials Diabetologia 20115425-31
El documento de consenso de 2010 presentado por la American Diabetes Association y la American
Cancer Society refiere que la hiperinsulinemia podriacutea estimular la carcinogeacutenesis mediante la
estimulacioacuten de los receptores celulares IGF-insulina al modo como lo hacen los estroacutegenos con el
caacutencer de mama
Giovannucci E Diabetes and Cancer a consensus report Diabetes Care 2010331674-85
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
La hiperinsulinemia aumenta la biodisponibilidad de IGF-1 aumentando su siacutentesis
hepaacutetica por un lado y reduciendo las proteiacutenas transportadoras (IGFBP-1 y IGFBP-2) por
otro Asiacute aunque la hiperinsulinemia puede por si misma inducir crecimiento tumoral la
mayoriacutea de efectos mitogeacutenicos y antiapoptoacutesicos son mediados por IGF-1
Arcidiacono B Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012
789174doi1011552012789174
Otro mecanismo propuesto consistiriacutea en la reduccioacuten de proteiacutena transportadora de hormonas
sexuales mediado principalmente por insulina que incrementariacutea los niveles de estroacutegenos
facilitando el crecimiento del caacutencer de mama
Draznin B Mechanism of the mitogenic influence of hyperinsulinemia DiabetologyampMetabolic Syndrome 2011310
El estado pro-inflamatorio que se observa en el SM con una produccioacuten excesiva de aacutecidos grasos
libres interleukina-6 leptina factor de necrosis tumoral-alfa y PAI permitiriacutea un medio ideal para el
desarrollo y crecimiento tumoral
Cohen DH Obesity type 2 diabetes and cancer the insulin and IGF connection Endocr Relat Cancer 201219(5)19-45
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
Sistema IGF-1 Insulina IGF-1 IGF-2 (rhGH)
IGFBP (3)
Reduccioacuten de la apoptosis
Incremento de la mitogeacutenesis proliferacioacuten celular
IL-6
TNF-Alfa
Int J Biol Sci 2011 7(7) 1003ndash1015 SBraun
Cancer y metformina
Disminucioacuten de la incidencia de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean tratamiento con metformina
Evans JMM Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients BMJ 20053301304-1305
Notable reduccioacuten en el riesgo de caacutencer en pacientes que recibiacutean metformina en comparacioacuten a aquellos que recibiacutean sulfonilureas o insulina
Libby G New users of metformin are at low risk of incident cancer a cohort study among people with type 2 diabetes Diabetes Care 2009321620-1625
Un reciente meta-anaacutelisis observa una reduccioacuten del 31 en el riesgo de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean metformina en comparacioacuten a otros tratamientos
Decensi A Metformin and cancer risk in diabetic patients a systematic review and metaanalysis Cancer Prev Res (Phila) 20103 1451-1461
Se han publicado varios estudios con metformina que han podido demostrar notables beneficios tanto en el control del crecimiento tumoral como en la respuesta al tratamiento con quimio y radioterapia
Stevens RJ Cancer outcomes and all-cause mortality in adults allocated to metformin systematic review and collaborative meta-analysis of randomised clinical trials Diabetologia 2012552593-2603
Noto H Cancer risk in diabetic patients treated with metformin a systematic review and meta-analysis PLoS One 20127(3)e33411
Cancer y metformina mecanismo
Metformina inhibiriacutea el crecimiento tumoral mediante la activacioacuten de la kinasa activa por
monofosfato de adenina (AMPK) o bien directamente reduciendo niveles de insulinemia En
este sentido destacan sendos meta-anaacutelisis que observan una reduccioacuten significativa tanto
de caacutencer colo-rectal como caacutencer de mama en pacientes con DM2 tratados con metformina
Col NF Metformin and breast cancer risk a meta-analysis and critical literature review Breast cancer Res Trat 2012135(3)639-46
Rattan R Metformin an emerging new therapeutic option for targeting cancer stem cells and metastasis J Oncol 20122012928127
Se ha asociado el empleo de insulinosecretores e insulina en el tratamiento de la DM2 con un
aumento en la incidencia de caacutencer en estos pacientes
Mamtani R Association between longer therapy with thiazolidinediones and risk of bladder cancer a cohort study J Natl Cancer Inst 20121041411-1421
Chang CH Oral insulin secretagogues insulin and cancer risk in type 2 diabetes mellitus J Clin Endocrinol Metab 2012 Jul97(7)170-7
Currie CJ The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes Diabetologia 200952(9)1176-7
Hiperinsulinemia y caacutencer estudio Origin
12500 pacientes (DM2) 62antildeos
Glargina bed time para obtener glucemia basal 95mgdl
Los investigadores concluyen que el tratamiento con insulina Glargina para obtener la
normoglucemia en pacientes con DM2 no empeora el riesgo cardiovascular ni la
incidencia de caacutencer pero tampoco los reduce en relacioacuten al grupo control
Perohelliphelliphelliphellip
En el grupo tratado con glargina el 50 recibiacutean tambieacuten metforminay el 20
discontinuaron la insulina lo que dificulta la interpretacioacuten de los resultados
Las dosis de insulina que se emplearon fueron notablemente bajas (02-03 uKg) en
comparacioacuten a las que requieren habitualmente en cliacutenica real los pacientes con
insulinorresistencia (gt2uKg) Por supuesto se observoacute un aumento de peso y de
hipoglucemias significativo en el grupo tratado con insulina
Hiperinsulinemia RCV y Caacutencer
Conclusiones
Es prioritario identificar y tratar de forma precoz al sujeto hiperinsulineacutemico antes de que desarrolle las complicaciones macrovasculares que comportan un incremento del riesgo cardiovascular y por supuesto antes de que el paciente sea diagnosticado de DM2 Probablemente obtendriacuteamos un beneficio adicional en la reduccioacuten de determinados tipos de caacutencer en estos pacientes
En el momento de indicar un tratamiento farmacoloacutegico adecuado deberemos intentar normalizar la gluceacutemia sin empeorar la hiperinsulinemia de estos pacientes Por tanto aquellos faacutermacos que puedan condicionar incremento ponderal fundamentalmente sulfonilureas e insulina deberiacutean precribirse con precaucioacuten en estos pacientes Sin duda la mejor opcioacuten seriacutea la combinacioacuten de metformina con buenos haacutebitos higieacutenico-dieteacuteticos
MUCHAS GRACIAS anubiolahesscses
Diabetes Mellitus de tipo 2
Fenotipar
Fisiopatologiacutea
Comorbilidades
Tratamiento
Glucemia 126 HbA1 65
Phenotypes in type 2 diabetes BecK-NielsenEASD2013
DM tipo 2 subtipos
1- DM2 claacutesica
Insulinresistente + insulinopeacutenia relativa
IMC 305
2- DM2 insulinopeacutenica
Insulinsensibilitat correcta + absoluta insulinopeacutenia
IMC 269
3- DM2 hiperinsulineacutemica
Insulinresisteacutencia severa+ hiperinsulineacutemia
IMC 335
80-90 DM2 Sobrepesoobesidad
Phenotypes in type 2 diabetes based on a National Survey
Beck-Nielsen Denmark BardelonaEASD2013
INSULINA ANABOLISMO +
INSULINA
Hepatoesteatosis
IDL LDL VLDL
Obesidad Musculacioacuten
Dislipeacutemia aterogeacutenica
IGF-1
Retencioacuten Na
Via adreneacutergica
Renina-Angiot
HTA
Neoplasias
fisiologiacutea (2ordm Medicina)
HIPERINSULINEMIA
DM tipo2
Dislipeacutemia aterogeacutenica
HTA
obesidad
ENFERMEDAD
CARDIOVASCULAR
INSULINORRESISTENCIA
Hiperinsulinemia como factor de riesgo cardiovascular
Promueve factores claacutesicos
Obesidad
HTA
Dislipeacutemia aterogeacutenica
Promueve factores no claacutesicos
IGF-1 (factor de crecimiento endotelial)
LDL pequentildeas y densas (+ aterogeacutenicas)
Procoagulante (FIP)
Factores de inflamacioacuten disfuncioacuten endotelialhellip
Circ J 2004 Jan68(1)47-52 Nutr Metab Cardiovasc Dis 2008 Nov18(9)624-31
ANubiolaHipertension y riesgo vascular2014 (in press)
Diabetes Mellitus 2 insulinorresistente
iquestQue tratar principalmente (Glucocentrismo vs Adipocentrismo)
Hipergluceacutemia
Microangiopatiacutea (30 si debut DM2 lt 60a)
Retinopatiacutea Nefropatiacutea Polineuropatiacutea
Hiperinsulinemia
Macroangiopatiacutea
IAM AVC isqueacutemico Arteriopatiacutea obliterante)
50 presentan ateromatosis ya en el diagnoacutestico DM
75 Causa de Muerte
Reaven G Insulin resistance and coronary heart disease in nondiabetic individuals Arterioscler Thromb Vasc Biol 201232(8)1754-9
DM2 del glucocentrismo al adipocentrismo
Los grandes estudios de intervencioacuten centrados en el control intensivo de la glucemia no han logrado demostrar una reduccioacuten de eventos cardiovasculares en pacientes diabeacuteticos Los dos principales problemas observados en estos estudios son la ganancia de peso y la aparicioacuten de hipoglucemias graves
ACCORD ADVANCE VADT
Los consensos y guiacuteas cliacutenicas publicadas por diversas sociedades cientiacuteficas el algoritmo de decisioacuten se basa en la HbA1c
ADA EASD AACEACE
En muchos casos las estrategias de intensificacioacuten terapeacuteutica recomendadas de forma preferente por estos documentos conducen a una ganancia ponderal no deseada que repercute negativamente sobre otras comorbilidades del paciente obeso
Se aconsejan objetivos de HbA1c individualizados en cada caso y en pacientes Cardioloacutegicos o ancianos ldquofraacutegilesrdquo cifras entre 7-9 seriacutean aceptables evitando las hipoglucemias
JJGorgojo Dial Traspl 201132180-2 - vol32 nuacutem 04
Diagnoacutestico de hiperinsulinemia IR
cientiacutefico
Clamp eugliceacutemicohiperinsulineacutemico
Test de Matsuda
Test de HOMA-IR (gt3-4)
FPG(mmolL) x FPI (mUL) 225
Insulina basal gt 75
Siacutendrome metaboacutelico (NCEPATPIII)
TgcdHDL-Col gt30
IMC gt30
praacutectico
DeFronzoAm J Cardiol2011108(Suppl)3B-24B
Sdme Metaboacutelico Causas
Predisposicioacuten genegravetica
Estilo de vida
Sedentarismo
Dietas ricas en gluacutecidos
Depresioacuten-ansiedad
(eating carber)
Prevalencia de Sind Metaboacutelico
Insulin and cardiovascular disease Paris Prospective Study
The Paris Prospective Study is a long-term investigation of coronary heart disease (CHD) risk factors in a large
population of working men The baseline cohort included 7028 men 6093 who had a 75-g oral glucose
tolerance test with measurement of plasma insulin and glucose levels (0 and 2 h) and 125 who were known
non-insulin-treated diabetic patients After a mean follow-up of 11 yr 126 deaths ascribed to CHD were
reported Major independent predictors of CHD death were blood pressure smoking plasma cholesterol
level and fasting and 2-h postload plasma insulin level Impairment of glucose tolerance including overt
diabetes did not rank as an independent predictor when other baseline variables were accounted for
Hiperinsulinemia como factor de riesgo cardiovascular
Primeras evidencias cientiacuteficas
Diabetes Care 1991 Jun14(6)461-9 Fontbonne AM Eschwegravege EM
QUEBEC STUDY (1996)
Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart
disease
CONCLUSIONS High fasting insulin concentrations appear to be an
independent predictor of ischemic heart disease in men
Hiperinsulinemia como factor de riesgo
cardiovascular Evidencia cientiacutefica
N Engl J Med 1996 Sep 26335(13)976-7Despreacutes
JP Lamarche B Mauriegravege P Cantin B Dagenais
GR Moorjani S Lupien
Helsinki Policemen Study (1998)
Hyperinsulinemia predicts coronary heart disease risk in healthy middle-aged men the 22-year
follow-up results of the Helsinki Policemen Study
CONCLUSIONS Hyperinsulinemia predicted CHD risk in Helsinki policemen over the 22-
year follow-up and to a large extent independently of other CHD risk factors
SAN ANTONIO HEART STUDY
Hiperinsulinemia como factor de riesgo
cardiovascular Evidencia cientiacutefica
Pyorala M Circulation 1998 Aug 498(5)398-404 Diabetologia1994 34416-422
Hiperinsulinemia y rcv
conclusiones de los principales estudios
El estudio de Bressler et al fue el primero en demostrar que los pacientes con enfermedad coronaria difusa eran marcadamente
hiperinsulineacutemicos en comparacioacuten con los participantes con
tolerancia normal a la glucosa (TNG) que presentaban coronarias
sanas
Posteriormente Reaven et al corroboraban estos hallazgos
Bressler P Bailey SR Matsuda M DeFronzo RA Insulin resistance and coronary artery disease Diabetologia 1996391345-50 Reaven G Insulin resistance hypertension and coronary heart disease J Clin Hypertens 20035269-274
Hiperinsulinemia y RCV
Se han detallado observaciones similares en los estudios de
Bruneck Verona Diabetes y el Insulin Resistance Atherosclerosis
(IRAS)
Bonora E Kiechl S Willeit J Oberhollenzer F Egger G Meigd JB et al Insulin resistance as estimated by
homeostasis model assessment predicts incident symptomatic cardiovascular disease in Caucasian subjects
from the general population the Bruneck study Diabetes Care 200730318-24
Bonora E Formentini GCalcaterra F Lombardi S Marini F Zenari L et al HOMA-stimated insulin resistance is
an independent predictor of cardiovascular disease in type2 diabetic subjects prospective data from the
Verona diabetes Complicatios Study Diabetes Care 2002251135-41
Howard G OacuteLearly DH Zaccaro D Haffner S Rewers M Hamman et al for the Insulin Resistance
Atherosclerosis Study (IRAS) Investigators Insulin sensitivity and atherosclerosis Circulation 1996931809-17
Hiperinsulinemia y RCV
Muacuteltiples estudios prospectivos incluyendo el San Antonio Heart study
(SAHS) y el estudio Botnia han demostrado que la insulinoresistencia
en sujetos con TNG predice futura enfermedad cardiovascular (ECV)
auacuten despueacutes de ajustar para los diferentes factores de riesgo De ese
modo se estima que estos pacientes doblariacutean la incidencia de ECV
de igual modo que los pacientes ya diagnosticados de DM2
Hanley AJ Williams K Stern MP Haffner SM Homeostasis modelassessment of insulin resistance in relation to the incidence of cardiovascular disease the San Antonio Heart Study Diabetes Care 2002251177-84 Isomaa B Almgren P Tuomi T Forsen BLahti K Nissen M et al Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome Diabetes CARE
200124683-89
Hiperinsulinemia y cardiopatiacutea isqueacutemica
Yanase M Circ J200468(1)47-52 Insulin resistance and fasting hyperinsulinemia are risc factors for news cardiovascular events in patients with prior coronary artery disease and normal glucose tolerance
Reaven G Arterioscler Thromb Vasc Biol 201232(8)1574-9 Insulin resistance and coronary heart disease in nondiabetic individuals
Xun P Wu Y He Q Am J Clin Nutr 201398(6)1543-54 Fasting insulin concentrations and incidence of hypertension stroke and coronary heart disease a meta-analysis of prospective cohort studies
For
Microvascular complications
Macrovascular complications
The ldquoclock starts tickingrdquo
At onset of hyperglycemia
Before the diagnosis of hyperglycemia
ldquoTicking Clockrdquo Hypothesis
WHO Diabetologia 198528615-640 Haffner SM et al JAMA 19902632893-2898
Hiperinsulinemia y DM2
Los individuos con IR pueden mantener la normoglucemia durante
muchos antildeos de su vida a expensas de una respuesta
compensadora hiperinsulineacutemica por parte de las ceacutelulas beta
pancreaacuteticas Sin embargo poseen cinco veces maacutes posibilidades
de desarrollar DM2 que los individuos normales
Incremento progresivo de la IR
fracaso relativo de las ceacutelulas beta pancreaacuteticas
Weir GC Bonner-Weir S Five stages of evolving B-cell-dysfunction during progression to diabetes Diabetes 200453(12 suppl 3) S16-S21
HiperinsulinemiaFactor de riesgo CV
Consecuencias en la praacutectica cliacutenica diaria
Es necesario identificar y tratar la hiperinsulinemia ()
Obesidad central
Sdme metaboacutelico
Pre-DM2
SOPQ
Hepatoesteatosis no alcohoacutelica
Psoriasis
Caacutencer
Hiperinsulinemia Factor de riesgo CV
Consecuencias en la praacutectica cliacutenica diaria
Es necesario tratar la hiperinsulinemia
Dieta ()
Ejercicio ()
Faacutermacos ()
Acarbosa
Metformina
GLP-1
Glitazonas
Hiperinsulinemia y caacutencer
En los uacuteltimos antildeos numerosos estudios cliacutenicos y epidemioloacutegicos
han relacionado hiperinsulinemia y caacutencer El mecanismo de esta
asociacioacuten no se ha dilucidado por completo aunque se
relaciona mayoritariamente con el sistema IGF-1
Arcidiacono B Liritiano S Nocera A Posidente K Nevolo M Ventura V et al Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012 789174doi1011552012789174
Braun S Bitton-Worms K LeRoith D The link between the metabolic syndrome and cancer Int J Biol Sci 20117(7)1003-15
Hiperinsulinemia y caacutencer
El Aerobic Center Longitudinal Study incluyoacute 33230 varones libres de caacutencer que fueron seguidos
durante 14 antildeos demostrando un aumento en el riesgo de muerte por caacutencer superior al 56 en
pacientes con SM
Jagger JR Metabolic syndrome and risk of cancer mortality in men Eur J Cancer 2009451831-43
Un meta-anaacutelisis reciente destaca que un tratamiento intensivo para obtener la normoglicemia en
DM2 no reduciriacutea el riesgo de caacutencer considerando que probablemente no seriacutea la hipergluceacutemia la
principal responsable sino la hiperinsulinemia de estos pacientes
Johnson JA Intensive glycaemic control and cancer risk in type 2 diabetes a meta-analysis of major trials Diabetologia 20115425-31
El documento de consenso de 2010 presentado por la American Diabetes Association y la American
Cancer Society refiere que la hiperinsulinemia podriacutea estimular la carcinogeacutenesis mediante la
estimulacioacuten de los receptores celulares IGF-insulina al modo como lo hacen los estroacutegenos con el
caacutencer de mama
Giovannucci E Diabetes and Cancer a consensus report Diabetes Care 2010331674-85
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
La hiperinsulinemia aumenta la biodisponibilidad de IGF-1 aumentando su siacutentesis
hepaacutetica por un lado y reduciendo las proteiacutenas transportadoras (IGFBP-1 y IGFBP-2) por
otro Asiacute aunque la hiperinsulinemia puede por si misma inducir crecimiento tumoral la
mayoriacutea de efectos mitogeacutenicos y antiapoptoacutesicos son mediados por IGF-1
Arcidiacono B Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012
789174doi1011552012789174
Otro mecanismo propuesto consistiriacutea en la reduccioacuten de proteiacutena transportadora de hormonas
sexuales mediado principalmente por insulina que incrementariacutea los niveles de estroacutegenos
facilitando el crecimiento del caacutencer de mama
Draznin B Mechanism of the mitogenic influence of hyperinsulinemia DiabetologyampMetabolic Syndrome 2011310
El estado pro-inflamatorio que se observa en el SM con una produccioacuten excesiva de aacutecidos grasos
libres interleukina-6 leptina factor de necrosis tumoral-alfa y PAI permitiriacutea un medio ideal para el
desarrollo y crecimiento tumoral
Cohen DH Obesity type 2 diabetes and cancer the insulin and IGF connection Endocr Relat Cancer 201219(5)19-45
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
Sistema IGF-1 Insulina IGF-1 IGF-2 (rhGH)
IGFBP (3)
Reduccioacuten de la apoptosis
Incremento de la mitogeacutenesis proliferacioacuten celular
IL-6
TNF-Alfa
Int J Biol Sci 2011 7(7) 1003ndash1015 SBraun
Cancer y metformina
Disminucioacuten de la incidencia de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean tratamiento con metformina
Evans JMM Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients BMJ 20053301304-1305
Notable reduccioacuten en el riesgo de caacutencer en pacientes que recibiacutean metformina en comparacioacuten a aquellos que recibiacutean sulfonilureas o insulina
Libby G New users of metformin are at low risk of incident cancer a cohort study among people with type 2 diabetes Diabetes Care 2009321620-1625
Un reciente meta-anaacutelisis observa una reduccioacuten del 31 en el riesgo de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean metformina en comparacioacuten a otros tratamientos
Decensi A Metformin and cancer risk in diabetic patients a systematic review and metaanalysis Cancer Prev Res (Phila) 20103 1451-1461
Se han publicado varios estudios con metformina que han podido demostrar notables beneficios tanto en el control del crecimiento tumoral como en la respuesta al tratamiento con quimio y radioterapia
Stevens RJ Cancer outcomes and all-cause mortality in adults allocated to metformin systematic review and collaborative meta-analysis of randomised clinical trials Diabetologia 2012552593-2603
Noto H Cancer risk in diabetic patients treated with metformin a systematic review and meta-analysis PLoS One 20127(3)e33411
Cancer y metformina mecanismo
Metformina inhibiriacutea el crecimiento tumoral mediante la activacioacuten de la kinasa activa por
monofosfato de adenina (AMPK) o bien directamente reduciendo niveles de insulinemia En
este sentido destacan sendos meta-anaacutelisis que observan una reduccioacuten significativa tanto
de caacutencer colo-rectal como caacutencer de mama en pacientes con DM2 tratados con metformina
Col NF Metformin and breast cancer risk a meta-analysis and critical literature review Breast cancer Res Trat 2012135(3)639-46
Rattan R Metformin an emerging new therapeutic option for targeting cancer stem cells and metastasis J Oncol 20122012928127
Se ha asociado el empleo de insulinosecretores e insulina en el tratamiento de la DM2 con un
aumento en la incidencia de caacutencer en estos pacientes
Mamtani R Association between longer therapy with thiazolidinediones and risk of bladder cancer a cohort study J Natl Cancer Inst 20121041411-1421
Chang CH Oral insulin secretagogues insulin and cancer risk in type 2 diabetes mellitus J Clin Endocrinol Metab 2012 Jul97(7)170-7
Currie CJ The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes Diabetologia 200952(9)1176-7
Hiperinsulinemia y caacutencer estudio Origin
12500 pacientes (DM2) 62antildeos
Glargina bed time para obtener glucemia basal 95mgdl
Los investigadores concluyen que el tratamiento con insulina Glargina para obtener la
normoglucemia en pacientes con DM2 no empeora el riesgo cardiovascular ni la
incidencia de caacutencer pero tampoco los reduce en relacioacuten al grupo control
Perohelliphelliphelliphellip
En el grupo tratado con glargina el 50 recibiacutean tambieacuten metforminay el 20
discontinuaron la insulina lo que dificulta la interpretacioacuten de los resultados
Las dosis de insulina que se emplearon fueron notablemente bajas (02-03 uKg) en
comparacioacuten a las que requieren habitualmente en cliacutenica real los pacientes con
insulinorresistencia (gt2uKg) Por supuesto se observoacute un aumento de peso y de
hipoglucemias significativo en el grupo tratado con insulina
Hiperinsulinemia RCV y Caacutencer
Conclusiones
Es prioritario identificar y tratar de forma precoz al sujeto hiperinsulineacutemico antes de que desarrolle las complicaciones macrovasculares que comportan un incremento del riesgo cardiovascular y por supuesto antes de que el paciente sea diagnosticado de DM2 Probablemente obtendriacuteamos un beneficio adicional en la reduccioacuten de determinados tipos de caacutencer en estos pacientes
En el momento de indicar un tratamiento farmacoloacutegico adecuado deberemos intentar normalizar la gluceacutemia sin empeorar la hiperinsulinemia de estos pacientes Por tanto aquellos faacutermacos que puedan condicionar incremento ponderal fundamentalmente sulfonilureas e insulina deberiacutean precribirse con precaucioacuten en estos pacientes Sin duda la mejor opcioacuten seriacutea la combinacioacuten de metformina con buenos haacutebitos higieacutenico-dieteacuteticos
MUCHAS GRACIAS anubiolahesscses
Phenotypes in type 2 diabetes BecK-NielsenEASD2013
DM tipo 2 subtipos
1- DM2 claacutesica
Insulinresistente + insulinopeacutenia relativa
IMC 305
2- DM2 insulinopeacutenica
Insulinsensibilitat correcta + absoluta insulinopeacutenia
IMC 269
3- DM2 hiperinsulineacutemica
Insulinresisteacutencia severa+ hiperinsulineacutemia
IMC 335
80-90 DM2 Sobrepesoobesidad
Phenotypes in type 2 diabetes based on a National Survey
Beck-Nielsen Denmark BardelonaEASD2013
INSULINA ANABOLISMO +
INSULINA
Hepatoesteatosis
IDL LDL VLDL
Obesidad Musculacioacuten
Dislipeacutemia aterogeacutenica
IGF-1
Retencioacuten Na
Via adreneacutergica
Renina-Angiot
HTA
Neoplasias
fisiologiacutea (2ordm Medicina)
HIPERINSULINEMIA
DM tipo2
Dislipeacutemia aterogeacutenica
HTA
obesidad
ENFERMEDAD
CARDIOVASCULAR
INSULINORRESISTENCIA
Hiperinsulinemia como factor de riesgo cardiovascular
Promueve factores claacutesicos
Obesidad
HTA
Dislipeacutemia aterogeacutenica
Promueve factores no claacutesicos
IGF-1 (factor de crecimiento endotelial)
LDL pequentildeas y densas (+ aterogeacutenicas)
Procoagulante (FIP)
Factores de inflamacioacuten disfuncioacuten endotelialhellip
Circ J 2004 Jan68(1)47-52 Nutr Metab Cardiovasc Dis 2008 Nov18(9)624-31
ANubiolaHipertension y riesgo vascular2014 (in press)
Diabetes Mellitus 2 insulinorresistente
iquestQue tratar principalmente (Glucocentrismo vs Adipocentrismo)
Hipergluceacutemia
Microangiopatiacutea (30 si debut DM2 lt 60a)
Retinopatiacutea Nefropatiacutea Polineuropatiacutea
Hiperinsulinemia
Macroangiopatiacutea
IAM AVC isqueacutemico Arteriopatiacutea obliterante)
50 presentan ateromatosis ya en el diagnoacutestico DM
75 Causa de Muerte
Reaven G Insulin resistance and coronary heart disease in nondiabetic individuals Arterioscler Thromb Vasc Biol 201232(8)1754-9
DM2 del glucocentrismo al adipocentrismo
Los grandes estudios de intervencioacuten centrados en el control intensivo de la glucemia no han logrado demostrar una reduccioacuten de eventos cardiovasculares en pacientes diabeacuteticos Los dos principales problemas observados en estos estudios son la ganancia de peso y la aparicioacuten de hipoglucemias graves
ACCORD ADVANCE VADT
Los consensos y guiacuteas cliacutenicas publicadas por diversas sociedades cientiacuteficas el algoritmo de decisioacuten se basa en la HbA1c
ADA EASD AACEACE
En muchos casos las estrategias de intensificacioacuten terapeacuteutica recomendadas de forma preferente por estos documentos conducen a una ganancia ponderal no deseada que repercute negativamente sobre otras comorbilidades del paciente obeso
Se aconsejan objetivos de HbA1c individualizados en cada caso y en pacientes Cardioloacutegicos o ancianos ldquofraacutegilesrdquo cifras entre 7-9 seriacutean aceptables evitando las hipoglucemias
JJGorgojo Dial Traspl 201132180-2 - vol32 nuacutem 04
Diagnoacutestico de hiperinsulinemia IR
cientiacutefico
Clamp eugliceacutemicohiperinsulineacutemico
Test de Matsuda
Test de HOMA-IR (gt3-4)
FPG(mmolL) x FPI (mUL) 225
Insulina basal gt 75
Siacutendrome metaboacutelico (NCEPATPIII)
TgcdHDL-Col gt30
IMC gt30
praacutectico
DeFronzoAm J Cardiol2011108(Suppl)3B-24B
Sdme Metaboacutelico Causas
Predisposicioacuten genegravetica
Estilo de vida
Sedentarismo
Dietas ricas en gluacutecidos
Depresioacuten-ansiedad
(eating carber)
Prevalencia de Sind Metaboacutelico
Insulin and cardiovascular disease Paris Prospective Study
The Paris Prospective Study is a long-term investigation of coronary heart disease (CHD) risk factors in a large
population of working men The baseline cohort included 7028 men 6093 who had a 75-g oral glucose
tolerance test with measurement of plasma insulin and glucose levels (0 and 2 h) and 125 who were known
non-insulin-treated diabetic patients After a mean follow-up of 11 yr 126 deaths ascribed to CHD were
reported Major independent predictors of CHD death were blood pressure smoking plasma cholesterol
level and fasting and 2-h postload plasma insulin level Impairment of glucose tolerance including overt
diabetes did not rank as an independent predictor when other baseline variables were accounted for
Hiperinsulinemia como factor de riesgo cardiovascular
Primeras evidencias cientiacuteficas
Diabetes Care 1991 Jun14(6)461-9 Fontbonne AM Eschwegravege EM
QUEBEC STUDY (1996)
Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart
disease
CONCLUSIONS High fasting insulin concentrations appear to be an
independent predictor of ischemic heart disease in men
Hiperinsulinemia como factor de riesgo
cardiovascular Evidencia cientiacutefica
N Engl J Med 1996 Sep 26335(13)976-7Despreacutes
JP Lamarche B Mauriegravege P Cantin B Dagenais
GR Moorjani S Lupien
Helsinki Policemen Study (1998)
Hyperinsulinemia predicts coronary heart disease risk in healthy middle-aged men the 22-year
follow-up results of the Helsinki Policemen Study
CONCLUSIONS Hyperinsulinemia predicted CHD risk in Helsinki policemen over the 22-
year follow-up and to a large extent independently of other CHD risk factors
SAN ANTONIO HEART STUDY
Hiperinsulinemia como factor de riesgo
cardiovascular Evidencia cientiacutefica
Pyorala M Circulation 1998 Aug 498(5)398-404 Diabetologia1994 34416-422
Hiperinsulinemia y rcv
conclusiones de los principales estudios
El estudio de Bressler et al fue el primero en demostrar que los pacientes con enfermedad coronaria difusa eran marcadamente
hiperinsulineacutemicos en comparacioacuten con los participantes con
tolerancia normal a la glucosa (TNG) que presentaban coronarias
sanas
Posteriormente Reaven et al corroboraban estos hallazgos
Bressler P Bailey SR Matsuda M DeFronzo RA Insulin resistance and coronary artery disease Diabetologia 1996391345-50 Reaven G Insulin resistance hypertension and coronary heart disease J Clin Hypertens 20035269-274
Hiperinsulinemia y RCV
Se han detallado observaciones similares en los estudios de
Bruneck Verona Diabetes y el Insulin Resistance Atherosclerosis
(IRAS)
Bonora E Kiechl S Willeit J Oberhollenzer F Egger G Meigd JB et al Insulin resistance as estimated by
homeostasis model assessment predicts incident symptomatic cardiovascular disease in Caucasian subjects
from the general population the Bruneck study Diabetes Care 200730318-24
Bonora E Formentini GCalcaterra F Lombardi S Marini F Zenari L et al HOMA-stimated insulin resistance is
an independent predictor of cardiovascular disease in type2 diabetic subjects prospective data from the
Verona diabetes Complicatios Study Diabetes Care 2002251135-41
Howard G OacuteLearly DH Zaccaro D Haffner S Rewers M Hamman et al for the Insulin Resistance
Atherosclerosis Study (IRAS) Investigators Insulin sensitivity and atherosclerosis Circulation 1996931809-17
Hiperinsulinemia y RCV
Muacuteltiples estudios prospectivos incluyendo el San Antonio Heart study
(SAHS) y el estudio Botnia han demostrado que la insulinoresistencia
en sujetos con TNG predice futura enfermedad cardiovascular (ECV)
auacuten despueacutes de ajustar para los diferentes factores de riesgo De ese
modo se estima que estos pacientes doblariacutean la incidencia de ECV
de igual modo que los pacientes ya diagnosticados de DM2
Hanley AJ Williams K Stern MP Haffner SM Homeostasis modelassessment of insulin resistance in relation to the incidence of cardiovascular disease the San Antonio Heart Study Diabetes Care 2002251177-84 Isomaa B Almgren P Tuomi T Forsen BLahti K Nissen M et al Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome Diabetes CARE
200124683-89
Hiperinsulinemia y cardiopatiacutea isqueacutemica
Yanase M Circ J200468(1)47-52 Insulin resistance and fasting hyperinsulinemia are risc factors for news cardiovascular events in patients with prior coronary artery disease and normal glucose tolerance
Reaven G Arterioscler Thromb Vasc Biol 201232(8)1574-9 Insulin resistance and coronary heart disease in nondiabetic individuals
Xun P Wu Y He Q Am J Clin Nutr 201398(6)1543-54 Fasting insulin concentrations and incidence of hypertension stroke and coronary heart disease a meta-analysis of prospective cohort studies
For
Microvascular complications
Macrovascular complications
The ldquoclock starts tickingrdquo
At onset of hyperglycemia
Before the diagnosis of hyperglycemia
ldquoTicking Clockrdquo Hypothesis
WHO Diabetologia 198528615-640 Haffner SM et al JAMA 19902632893-2898
Hiperinsulinemia y DM2
Los individuos con IR pueden mantener la normoglucemia durante
muchos antildeos de su vida a expensas de una respuesta
compensadora hiperinsulineacutemica por parte de las ceacutelulas beta
pancreaacuteticas Sin embargo poseen cinco veces maacutes posibilidades
de desarrollar DM2 que los individuos normales
Incremento progresivo de la IR
fracaso relativo de las ceacutelulas beta pancreaacuteticas
Weir GC Bonner-Weir S Five stages of evolving B-cell-dysfunction during progression to diabetes Diabetes 200453(12 suppl 3) S16-S21
HiperinsulinemiaFactor de riesgo CV
Consecuencias en la praacutectica cliacutenica diaria
Es necesario identificar y tratar la hiperinsulinemia ()
Obesidad central
Sdme metaboacutelico
Pre-DM2
SOPQ
Hepatoesteatosis no alcohoacutelica
Psoriasis
Caacutencer
Hiperinsulinemia Factor de riesgo CV
Consecuencias en la praacutectica cliacutenica diaria
Es necesario tratar la hiperinsulinemia
Dieta ()
Ejercicio ()
Faacutermacos ()
Acarbosa
Metformina
GLP-1
Glitazonas
Hiperinsulinemia y caacutencer
En los uacuteltimos antildeos numerosos estudios cliacutenicos y epidemioloacutegicos
han relacionado hiperinsulinemia y caacutencer El mecanismo de esta
asociacioacuten no se ha dilucidado por completo aunque se
relaciona mayoritariamente con el sistema IGF-1
Arcidiacono B Liritiano S Nocera A Posidente K Nevolo M Ventura V et al Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012 789174doi1011552012789174
Braun S Bitton-Worms K LeRoith D The link between the metabolic syndrome and cancer Int J Biol Sci 20117(7)1003-15
Hiperinsulinemia y caacutencer
El Aerobic Center Longitudinal Study incluyoacute 33230 varones libres de caacutencer que fueron seguidos
durante 14 antildeos demostrando un aumento en el riesgo de muerte por caacutencer superior al 56 en
pacientes con SM
Jagger JR Metabolic syndrome and risk of cancer mortality in men Eur J Cancer 2009451831-43
Un meta-anaacutelisis reciente destaca que un tratamiento intensivo para obtener la normoglicemia en
DM2 no reduciriacutea el riesgo de caacutencer considerando que probablemente no seriacutea la hipergluceacutemia la
principal responsable sino la hiperinsulinemia de estos pacientes
Johnson JA Intensive glycaemic control and cancer risk in type 2 diabetes a meta-analysis of major trials Diabetologia 20115425-31
El documento de consenso de 2010 presentado por la American Diabetes Association y la American
Cancer Society refiere que la hiperinsulinemia podriacutea estimular la carcinogeacutenesis mediante la
estimulacioacuten de los receptores celulares IGF-insulina al modo como lo hacen los estroacutegenos con el
caacutencer de mama
Giovannucci E Diabetes and Cancer a consensus report Diabetes Care 2010331674-85
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
La hiperinsulinemia aumenta la biodisponibilidad de IGF-1 aumentando su siacutentesis
hepaacutetica por un lado y reduciendo las proteiacutenas transportadoras (IGFBP-1 y IGFBP-2) por
otro Asiacute aunque la hiperinsulinemia puede por si misma inducir crecimiento tumoral la
mayoriacutea de efectos mitogeacutenicos y antiapoptoacutesicos son mediados por IGF-1
Arcidiacono B Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012
789174doi1011552012789174
Otro mecanismo propuesto consistiriacutea en la reduccioacuten de proteiacutena transportadora de hormonas
sexuales mediado principalmente por insulina que incrementariacutea los niveles de estroacutegenos
facilitando el crecimiento del caacutencer de mama
Draznin B Mechanism of the mitogenic influence of hyperinsulinemia DiabetologyampMetabolic Syndrome 2011310
El estado pro-inflamatorio que se observa en el SM con una produccioacuten excesiva de aacutecidos grasos
libres interleukina-6 leptina factor de necrosis tumoral-alfa y PAI permitiriacutea un medio ideal para el
desarrollo y crecimiento tumoral
Cohen DH Obesity type 2 diabetes and cancer the insulin and IGF connection Endocr Relat Cancer 201219(5)19-45
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
Sistema IGF-1 Insulina IGF-1 IGF-2 (rhGH)
IGFBP (3)
Reduccioacuten de la apoptosis
Incremento de la mitogeacutenesis proliferacioacuten celular
IL-6
TNF-Alfa
Int J Biol Sci 2011 7(7) 1003ndash1015 SBraun
Cancer y metformina
Disminucioacuten de la incidencia de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean tratamiento con metformina
Evans JMM Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients BMJ 20053301304-1305
Notable reduccioacuten en el riesgo de caacutencer en pacientes que recibiacutean metformina en comparacioacuten a aquellos que recibiacutean sulfonilureas o insulina
Libby G New users of metformin are at low risk of incident cancer a cohort study among people with type 2 diabetes Diabetes Care 2009321620-1625
Un reciente meta-anaacutelisis observa una reduccioacuten del 31 en el riesgo de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean metformina en comparacioacuten a otros tratamientos
Decensi A Metformin and cancer risk in diabetic patients a systematic review and metaanalysis Cancer Prev Res (Phila) 20103 1451-1461
Se han publicado varios estudios con metformina que han podido demostrar notables beneficios tanto en el control del crecimiento tumoral como en la respuesta al tratamiento con quimio y radioterapia
Stevens RJ Cancer outcomes and all-cause mortality in adults allocated to metformin systematic review and collaborative meta-analysis of randomised clinical trials Diabetologia 2012552593-2603
Noto H Cancer risk in diabetic patients treated with metformin a systematic review and meta-analysis PLoS One 20127(3)e33411
Cancer y metformina mecanismo
Metformina inhibiriacutea el crecimiento tumoral mediante la activacioacuten de la kinasa activa por
monofosfato de adenina (AMPK) o bien directamente reduciendo niveles de insulinemia En
este sentido destacan sendos meta-anaacutelisis que observan una reduccioacuten significativa tanto
de caacutencer colo-rectal como caacutencer de mama en pacientes con DM2 tratados con metformina
Col NF Metformin and breast cancer risk a meta-analysis and critical literature review Breast cancer Res Trat 2012135(3)639-46
Rattan R Metformin an emerging new therapeutic option for targeting cancer stem cells and metastasis J Oncol 20122012928127
Se ha asociado el empleo de insulinosecretores e insulina en el tratamiento de la DM2 con un
aumento en la incidencia de caacutencer en estos pacientes
Mamtani R Association between longer therapy with thiazolidinediones and risk of bladder cancer a cohort study J Natl Cancer Inst 20121041411-1421
Chang CH Oral insulin secretagogues insulin and cancer risk in type 2 diabetes mellitus J Clin Endocrinol Metab 2012 Jul97(7)170-7
Currie CJ The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes Diabetologia 200952(9)1176-7
Hiperinsulinemia y caacutencer estudio Origin
12500 pacientes (DM2) 62antildeos
Glargina bed time para obtener glucemia basal 95mgdl
Los investigadores concluyen que el tratamiento con insulina Glargina para obtener la
normoglucemia en pacientes con DM2 no empeora el riesgo cardiovascular ni la
incidencia de caacutencer pero tampoco los reduce en relacioacuten al grupo control
Perohelliphelliphelliphellip
En el grupo tratado con glargina el 50 recibiacutean tambieacuten metforminay el 20
discontinuaron la insulina lo que dificulta la interpretacioacuten de los resultados
Las dosis de insulina que se emplearon fueron notablemente bajas (02-03 uKg) en
comparacioacuten a las que requieren habitualmente en cliacutenica real los pacientes con
insulinorresistencia (gt2uKg) Por supuesto se observoacute un aumento de peso y de
hipoglucemias significativo en el grupo tratado con insulina
Hiperinsulinemia RCV y Caacutencer
Conclusiones
Es prioritario identificar y tratar de forma precoz al sujeto hiperinsulineacutemico antes de que desarrolle las complicaciones macrovasculares que comportan un incremento del riesgo cardiovascular y por supuesto antes de que el paciente sea diagnosticado de DM2 Probablemente obtendriacuteamos un beneficio adicional en la reduccioacuten de determinados tipos de caacutencer en estos pacientes
En el momento de indicar un tratamiento farmacoloacutegico adecuado deberemos intentar normalizar la gluceacutemia sin empeorar la hiperinsulinemia de estos pacientes Por tanto aquellos faacutermacos que puedan condicionar incremento ponderal fundamentalmente sulfonilureas e insulina deberiacutean precribirse con precaucioacuten en estos pacientes Sin duda la mejor opcioacuten seriacutea la combinacioacuten de metformina con buenos haacutebitos higieacutenico-dieteacuteticos
MUCHAS GRACIAS anubiolahesscses
DM tipo 2 subtipos
1- DM2 claacutesica
Insulinresistente + insulinopeacutenia relativa
IMC 305
2- DM2 insulinopeacutenica
Insulinsensibilitat correcta + absoluta insulinopeacutenia
IMC 269
3- DM2 hiperinsulineacutemica
Insulinresisteacutencia severa+ hiperinsulineacutemia
IMC 335
80-90 DM2 Sobrepesoobesidad
Phenotypes in type 2 diabetes based on a National Survey
Beck-Nielsen Denmark BardelonaEASD2013
INSULINA ANABOLISMO +
INSULINA
Hepatoesteatosis
IDL LDL VLDL
Obesidad Musculacioacuten
Dislipeacutemia aterogeacutenica
IGF-1
Retencioacuten Na
Via adreneacutergica
Renina-Angiot
HTA
Neoplasias
fisiologiacutea (2ordm Medicina)
HIPERINSULINEMIA
DM tipo2
Dislipeacutemia aterogeacutenica
HTA
obesidad
ENFERMEDAD
CARDIOVASCULAR
INSULINORRESISTENCIA
Hiperinsulinemia como factor de riesgo cardiovascular
Promueve factores claacutesicos
Obesidad
HTA
Dislipeacutemia aterogeacutenica
Promueve factores no claacutesicos
IGF-1 (factor de crecimiento endotelial)
LDL pequentildeas y densas (+ aterogeacutenicas)
Procoagulante (FIP)
Factores de inflamacioacuten disfuncioacuten endotelialhellip
Circ J 2004 Jan68(1)47-52 Nutr Metab Cardiovasc Dis 2008 Nov18(9)624-31
ANubiolaHipertension y riesgo vascular2014 (in press)
Diabetes Mellitus 2 insulinorresistente
iquestQue tratar principalmente (Glucocentrismo vs Adipocentrismo)
Hipergluceacutemia
Microangiopatiacutea (30 si debut DM2 lt 60a)
Retinopatiacutea Nefropatiacutea Polineuropatiacutea
Hiperinsulinemia
Macroangiopatiacutea
IAM AVC isqueacutemico Arteriopatiacutea obliterante)
50 presentan ateromatosis ya en el diagnoacutestico DM
75 Causa de Muerte
Reaven G Insulin resistance and coronary heart disease in nondiabetic individuals Arterioscler Thromb Vasc Biol 201232(8)1754-9
DM2 del glucocentrismo al adipocentrismo
Los grandes estudios de intervencioacuten centrados en el control intensivo de la glucemia no han logrado demostrar una reduccioacuten de eventos cardiovasculares en pacientes diabeacuteticos Los dos principales problemas observados en estos estudios son la ganancia de peso y la aparicioacuten de hipoglucemias graves
ACCORD ADVANCE VADT
Los consensos y guiacuteas cliacutenicas publicadas por diversas sociedades cientiacuteficas el algoritmo de decisioacuten se basa en la HbA1c
ADA EASD AACEACE
En muchos casos las estrategias de intensificacioacuten terapeacuteutica recomendadas de forma preferente por estos documentos conducen a una ganancia ponderal no deseada que repercute negativamente sobre otras comorbilidades del paciente obeso
Se aconsejan objetivos de HbA1c individualizados en cada caso y en pacientes Cardioloacutegicos o ancianos ldquofraacutegilesrdquo cifras entre 7-9 seriacutean aceptables evitando las hipoglucemias
JJGorgojo Dial Traspl 201132180-2 - vol32 nuacutem 04
Diagnoacutestico de hiperinsulinemia IR
cientiacutefico
Clamp eugliceacutemicohiperinsulineacutemico
Test de Matsuda
Test de HOMA-IR (gt3-4)
FPG(mmolL) x FPI (mUL) 225
Insulina basal gt 75
Siacutendrome metaboacutelico (NCEPATPIII)
TgcdHDL-Col gt30
IMC gt30
praacutectico
DeFronzoAm J Cardiol2011108(Suppl)3B-24B
Sdme Metaboacutelico Causas
Predisposicioacuten genegravetica
Estilo de vida
Sedentarismo
Dietas ricas en gluacutecidos
Depresioacuten-ansiedad
(eating carber)
Prevalencia de Sind Metaboacutelico
Insulin and cardiovascular disease Paris Prospective Study
The Paris Prospective Study is a long-term investigation of coronary heart disease (CHD) risk factors in a large
population of working men The baseline cohort included 7028 men 6093 who had a 75-g oral glucose
tolerance test with measurement of plasma insulin and glucose levels (0 and 2 h) and 125 who were known
non-insulin-treated diabetic patients After a mean follow-up of 11 yr 126 deaths ascribed to CHD were
reported Major independent predictors of CHD death were blood pressure smoking plasma cholesterol
level and fasting and 2-h postload plasma insulin level Impairment of glucose tolerance including overt
diabetes did not rank as an independent predictor when other baseline variables were accounted for
Hiperinsulinemia como factor de riesgo cardiovascular
Primeras evidencias cientiacuteficas
Diabetes Care 1991 Jun14(6)461-9 Fontbonne AM Eschwegravege EM
QUEBEC STUDY (1996)
Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart
disease
CONCLUSIONS High fasting insulin concentrations appear to be an
independent predictor of ischemic heart disease in men
Hiperinsulinemia como factor de riesgo
cardiovascular Evidencia cientiacutefica
N Engl J Med 1996 Sep 26335(13)976-7Despreacutes
JP Lamarche B Mauriegravege P Cantin B Dagenais
GR Moorjani S Lupien
Helsinki Policemen Study (1998)
Hyperinsulinemia predicts coronary heart disease risk in healthy middle-aged men the 22-year
follow-up results of the Helsinki Policemen Study
CONCLUSIONS Hyperinsulinemia predicted CHD risk in Helsinki policemen over the 22-
year follow-up and to a large extent independently of other CHD risk factors
SAN ANTONIO HEART STUDY
Hiperinsulinemia como factor de riesgo
cardiovascular Evidencia cientiacutefica
Pyorala M Circulation 1998 Aug 498(5)398-404 Diabetologia1994 34416-422
Hiperinsulinemia y rcv
conclusiones de los principales estudios
El estudio de Bressler et al fue el primero en demostrar que los pacientes con enfermedad coronaria difusa eran marcadamente
hiperinsulineacutemicos en comparacioacuten con los participantes con
tolerancia normal a la glucosa (TNG) que presentaban coronarias
sanas
Posteriormente Reaven et al corroboraban estos hallazgos
Bressler P Bailey SR Matsuda M DeFronzo RA Insulin resistance and coronary artery disease Diabetologia 1996391345-50 Reaven G Insulin resistance hypertension and coronary heart disease J Clin Hypertens 20035269-274
Hiperinsulinemia y RCV
Se han detallado observaciones similares en los estudios de
Bruneck Verona Diabetes y el Insulin Resistance Atherosclerosis
(IRAS)
Bonora E Kiechl S Willeit J Oberhollenzer F Egger G Meigd JB et al Insulin resistance as estimated by
homeostasis model assessment predicts incident symptomatic cardiovascular disease in Caucasian subjects
from the general population the Bruneck study Diabetes Care 200730318-24
Bonora E Formentini GCalcaterra F Lombardi S Marini F Zenari L et al HOMA-stimated insulin resistance is
an independent predictor of cardiovascular disease in type2 diabetic subjects prospective data from the
Verona diabetes Complicatios Study Diabetes Care 2002251135-41
Howard G OacuteLearly DH Zaccaro D Haffner S Rewers M Hamman et al for the Insulin Resistance
Atherosclerosis Study (IRAS) Investigators Insulin sensitivity and atherosclerosis Circulation 1996931809-17
Hiperinsulinemia y RCV
Muacuteltiples estudios prospectivos incluyendo el San Antonio Heart study
(SAHS) y el estudio Botnia han demostrado que la insulinoresistencia
en sujetos con TNG predice futura enfermedad cardiovascular (ECV)
auacuten despueacutes de ajustar para los diferentes factores de riesgo De ese
modo se estima que estos pacientes doblariacutean la incidencia de ECV
de igual modo que los pacientes ya diagnosticados de DM2
Hanley AJ Williams K Stern MP Haffner SM Homeostasis modelassessment of insulin resistance in relation to the incidence of cardiovascular disease the San Antonio Heart Study Diabetes Care 2002251177-84 Isomaa B Almgren P Tuomi T Forsen BLahti K Nissen M et al Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome Diabetes CARE
200124683-89
Hiperinsulinemia y cardiopatiacutea isqueacutemica
Yanase M Circ J200468(1)47-52 Insulin resistance and fasting hyperinsulinemia are risc factors for news cardiovascular events in patients with prior coronary artery disease and normal glucose tolerance
Reaven G Arterioscler Thromb Vasc Biol 201232(8)1574-9 Insulin resistance and coronary heart disease in nondiabetic individuals
Xun P Wu Y He Q Am J Clin Nutr 201398(6)1543-54 Fasting insulin concentrations and incidence of hypertension stroke and coronary heart disease a meta-analysis of prospective cohort studies
For
Microvascular complications
Macrovascular complications
The ldquoclock starts tickingrdquo
At onset of hyperglycemia
Before the diagnosis of hyperglycemia
ldquoTicking Clockrdquo Hypothesis
WHO Diabetologia 198528615-640 Haffner SM et al JAMA 19902632893-2898
Hiperinsulinemia y DM2
Los individuos con IR pueden mantener la normoglucemia durante
muchos antildeos de su vida a expensas de una respuesta
compensadora hiperinsulineacutemica por parte de las ceacutelulas beta
pancreaacuteticas Sin embargo poseen cinco veces maacutes posibilidades
de desarrollar DM2 que los individuos normales
Incremento progresivo de la IR
fracaso relativo de las ceacutelulas beta pancreaacuteticas
Weir GC Bonner-Weir S Five stages of evolving B-cell-dysfunction during progression to diabetes Diabetes 200453(12 suppl 3) S16-S21
HiperinsulinemiaFactor de riesgo CV
Consecuencias en la praacutectica cliacutenica diaria
Es necesario identificar y tratar la hiperinsulinemia ()
Obesidad central
Sdme metaboacutelico
Pre-DM2
SOPQ
Hepatoesteatosis no alcohoacutelica
Psoriasis
Caacutencer
Hiperinsulinemia Factor de riesgo CV
Consecuencias en la praacutectica cliacutenica diaria
Es necesario tratar la hiperinsulinemia
Dieta ()
Ejercicio ()
Faacutermacos ()
Acarbosa
Metformina
GLP-1
Glitazonas
Hiperinsulinemia y caacutencer
En los uacuteltimos antildeos numerosos estudios cliacutenicos y epidemioloacutegicos
han relacionado hiperinsulinemia y caacutencer El mecanismo de esta
asociacioacuten no se ha dilucidado por completo aunque se
relaciona mayoritariamente con el sistema IGF-1
Arcidiacono B Liritiano S Nocera A Posidente K Nevolo M Ventura V et al Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012 789174doi1011552012789174
Braun S Bitton-Worms K LeRoith D The link between the metabolic syndrome and cancer Int J Biol Sci 20117(7)1003-15
Hiperinsulinemia y caacutencer
El Aerobic Center Longitudinal Study incluyoacute 33230 varones libres de caacutencer que fueron seguidos
durante 14 antildeos demostrando un aumento en el riesgo de muerte por caacutencer superior al 56 en
pacientes con SM
Jagger JR Metabolic syndrome and risk of cancer mortality in men Eur J Cancer 2009451831-43
Un meta-anaacutelisis reciente destaca que un tratamiento intensivo para obtener la normoglicemia en
DM2 no reduciriacutea el riesgo de caacutencer considerando que probablemente no seriacutea la hipergluceacutemia la
principal responsable sino la hiperinsulinemia de estos pacientes
Johnson JA Intensive glycaemic control and cancer risk in type 2 diabetes a meta-analysis of major trials Diabetologia 20115425-31
El documento de consenso de 2010 presentado por la American Diabetes Association y la American
Cancer Society refiere que la hiperinsulinemia podriacutea estimular la carcinogeacutenesis mediante la
estimulacioacuten de los receptores celulares IGF-insulina al modo como lo hacen los estroacutegenos con el
caacutencer de mama
Giovannucci E Diabetes and Cancer a consensus report Diabetes Care 2010331674-85
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
La hiperinsulinemia aumenta la biodisponibilidad de IGF-1 aumentando su siacutentesis
hepaacutetica por un lado y reduciendo las proteiacutenas transportadoras (IGFBP-1 y IGFBP-2) por
otro Asiacute aunque la hiperinsulinemia puede por si misma inducir crecimiento tumoral la
mayoriacutea de efectos mitogeacutenicos y antiapoptoacutesicos son mediados por IGF-1
Arcidiacono B Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012
789174doi1011552012789174
Otro mecanismo propuesto consistiriacutea en la reduccioacuten de proteiacutena transportadora de hormonas
sexuales mediado principalmente por insulina que incrementariacutea los niveles de estroacutegenos
facilitando el crecimiento del caacutencer de mama
Draznin B Mechanism of the mitogenic influence of hyperinsulinemia DiabetologyampMetabolic Syndrome 2011310
El estado pro-inflamatorio que se observa en el SM con una produccioacuten excesiva de aacutecidos grasos
libres interleukina-6 leptina factor de necrosis tumoral-alfa y PAI permitiriacutea un medio ideal para el
desarrollo y crecimiento tumoral
Cohen DH Obesity type 2 diabetes and cancer the insulin and IGF connection Endocr Relat Cancer 201219(5)19-45
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
Sistema IGF-1 Insulina IGF-1 IGF-2 (rhGH)
IGFBP (3)
Reduccioacuten de la apoptosis
Incremento de la mitogeacutenesis proliferacioacuten celular
IL-6
TNF-Alfa
Int J Biol Sci 2011 7(7) 1003ndash1015 SBraun
Cancer y metformina
Disminucioacuten de la incidencia de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean tratamiento con metformina
Evans JMM Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients BMJ 20053301304-1305
Notable reduccioacuten en el riesgo de caacutencer en pacientes que recibiacutean metformina en comparacioacuten a aquellos que recibiacutean sulfonilureas o insulina
Libby G New users of metformin are at low risk of incident cancer a cohort study among people with type 2 diabetes Diabetes Care 2009321620-1625
Un reciente meta-anaacutelisis observa una reduccioacuten del 31 en el riesgo de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean metformina en comparacioacuten a otros tratamientos
Decensi A Metformin and cancer risk in diabetic patients a systematic review and metaanalysis Cancer Prev Res (Phila) 20103 1451-1461
Se han publicado varios estudios con metformina que han podido demostrar notables beneficios tanto en el control del crecimiento tumoral como en la respuesta al tratamiento con quimio y radioterapia
Stevens RJ Cancer outcomes and all-cause mortality in adults allocated to metformin systematic review and collaborative meta-analysis of randomised clinical trials Diabetologia 2012552593-2603
Noto H Cancer risk in diabetic patients treated with metformin a systematic review and meta-analysis PLoS One 20127(3)e33411
Cancer y metformina mecanismo
Metformina inhibiriacutea el crecimiento tumoral mediante la activacioacuten de la kinasa activa por
monofosfato de adenina (AMPK) o bien directamente reduciendo niveles de insulinemia En
este sentido destacan sendos meta-anaacutelisis que observan una reduccioacuten significativa tanto
de caacutencer colo-rectal como caacutencer de mama en pacientes con DM2 tratados con metformina
Col NF Metformin and breast cancer risk a meta-analysis and critical literature review Breast cancer Res Trat 2012135(3)639-46
Rattan R Metformin an emerging new therapeutic option for targeting cancer stem cells and metastasis J Oncol 20122012928127
Se ha asociado el empleo de insulinosecretores e insulina en el tratamiento de la DM2 con un
aumento en la incidencia de caacutencer en estos pacientes
Mamtani R Association between longer therapy with thiazolidinediones and risk of bladder cancer a cohort study J Natl Cancer Inst 20121041411-1421
Chang CH Oral insulin secretagogues insulin and cancer risk in type 2 diabetes mellitus J Clin Endocrinol Metab 2012 Jul97(7)170-7
Currie CJ The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes Diabetologia 200952(9)1176-7
Hiperinsulinemia y caacutencer estudio Origin
12500 pacientes (DM2) 62antildeos
Glargina bed time para obtener glucemia basal 95mgdl
Los investigadores concluyen que el tratamiento con insulina Glargina para obtener la
normoglucemia en pacientes con DM2 no empeora el riesgo cardiovascular ni la
incidencia de caacutencer pero tampoco los reduce en relacioacuten al grupo control
Perohelliphelliphelliphellip
En el grupo tratado con glargina el 50 recibiacutean tambieacuten metforminay el 20
discontinuaron la insulina lo que dificulta la interpretacioacuten de los resultados
Las dosis de insulina que se emplearon fueron notablemente bajas (02-03 uKg) en
comparacioacuten a las que requieren habitualmente en cliacutenica real los pacientes con
insulinorresistencia (gt2uKg) Por supuesto se observoacute un aumento de peso y de
hipoglucemias significativo en el grupo tratado con insulina
Hiperinsulinemia RCV y Caacutencer
Conclusiones
Es prioritario identificar y tratar de forma precoz al sujeto hiperinsulineacutemico antes de que desarrolle las complicaciones macrovasculares que comportan un incremento del riesgo cardiovascular y por supuesto antes de que el paciente sea diagnosticado de DM2 Probablemente obtendriacuteamos un beneficio adicional en la reduccioacuten de determinados tipos de caacutencer en estos pacientes
En el momento de indicar un tratamiento farmacoloacutegico adecuado deberemos intentar normalizar la gluceacutemia sin empeorar la hiperinsulinemia de estos pacientes Por tanto aquellos faacutermacos que puedan condicionar incremento ponderal fundamentalmente sulfonilureas e insulina deberiacutean precribirse con precaucioacuten en estos pacientes Sin duda la mejor opcioacuten seriacutea la combinacioacuten de metformina con buenos haacutebitos higieacutenico-dieteacuteticos
MUCHAS GRACIAS anubiolahesscses
INSULINA ANABOLISMO +
INSULINA
Hepatoesteatosis
IDL LDL VLDL
Obesidad Musculacioacuten
Dislipeacutemia aterogeacutenica
IGF-1
Retencioacuten Na
Via adreneacutergica
Renina-Angiot
HTA
Neoplasias
fisiologiacutea (2ordm Medicina)
HIPERINSULINEMIA
DM tipo2
Dislipeacutemia aterogeacutenica
HTA
obesidad
ENFERMEDAD
CARDIOVASCULAR
INSULINORRESISTENCIA
Hiperinsulinemia como factor de riesgo cardiovascular
Promueve factores claacutesicos
Obesidad
HTA
Dislipeacutemia aterogeacutenica
Promueve factores no claacutesicos
IGF-1 (factor de crecimiento endotelial)
LDL pequentildeas y densas (+ aterogeacutenicas)
Procoagulante (FIP)
Factores de inflamacioacuten disfuncioacuten endotelialhellip
Circ J 2004 Jan68(1)47-52 Nutr Metab Cardiovasc Dis 2008 Nov18(9)624-31
ANubiolaHipertension y riesgo vascular2014 (in press)
Diabetes Mellitus 2 insulinorresistente
iquestQue tratar principalmente (Glucocentrismo vs Adipocentrismo)
Hipergluceacutemia
Microangiopatiacutea (30 si debut DM2 lt 60a)
Retinopatiacutea Nefropatiacutea Polineuropatiacutea
Hiperinsulinemia
Macroangiopatiacutea
IAM AVC isqueacutemico Arteriopatiacutea obliterante)
50 presentan ateromatosis ya en el diagnoacutestico DM
75 Causa de Muerte
Reaven G Insulin resistance and coronary heart disease in nondiabetic individuals Arterioscler Thromb Vasc Biol 201232(8)1754-9
DM2 del glucocentrismo al adipocentrismo
Los grandes estudios de intervencioacuten centrados en el control intensivo de la glucemia no han logrado demostrar una reduccioacuten de eventos cardiovasculares en pacientes diabeacuteticos Los dos principales problemas observados en estos estudios son la ganancia de peso y la aparicioacuten de hipoglucemias graves
ACCORD ADVANCE VADT
Los consensos y guiacuteas cliacutenicas publicadas por diversas sociedades cientiacuteficas el algoritmo de decisioacuten se basa en la HbA1c
ADA EASD AACEACE
En muchos casos las estrategias de intensificacioacuten terapeacuteutica recomendadas de forma preferente por estos documentos conducen a una ganancia ponderal no deseada que repercute negativamente sobre otras comorbilidades del paciente obeso
Se aconsejan objetivos de HbA1c individualizados en cada caso y en pacientes Cardioloacutegicos o ancianos ldquofraacutegilesrdquo cifras entre 7-9 seriacutean aceptables evitando las hipoglucemias
JJGorgojo Dial Traspl 201132180-2 - vol32 nuacutem 04
Diagnoacutestico de hiperinsulinemia IR
cientiacutefico
Clamp eugliceacutemicohiperinsulineacutemico
Test de Matsuda
Test de HOMA-IR (gt3-4)
FPG(mmolL) x FPI (mUL) 225
Insulina basal gt 75
Siacutendrome metaboacutelico (NCEPATPIII)
TgcdHDL-Col gt30
IMC gt30
praacutectico
DeFronzoAm J Cardiol2011108(Suppl)3B-24B
Sdme Metaboacutelico Causas
Predisposicioacuten genegravetica
Estilo de vida
Sedentarismo
Dietas ricas en gluacutecidos
Depresioacuten-ansiedad
(eating carber)
Prevalencia de Sind Metaboacutelico
Insulin and cardiovascular disease Paris Prospective Study
The Paris Prospective Study is a long-term investigation of coronary heart disease (CHD) risk factors in a large
population of working men The baseline cohort included 7028 men 6093 who had a 75-g oral glucose
tolerance test with measurement of plasma insulin and glucose levels (0 and 2 h) and 125 who were known
non-insulin-treated diabetic patients After a mean follow-up of 11 yr 126 deaths ascribed to CHD were
reported Major independent predictors of CHD death were blood pressure smoking plasma cholesterol
level and fasting and 2-h postload plasma insulin level Impairment of glucose tolerance including overt
diabetes did not rank as an independent predictor when other baseline variables were accounted for
Hiperinsulinemia como factor de riesgo cardiovascular
Primeras evidencias cientiacuteficas
Diabetes Care 1991 Jun14(6)461-9 Fontbonne AM Eschwegravege EM
QUEBEC STUDY (1996)
Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart
disease
CONCLUSIONS High fasting insulin concentrations appear to be an
independent predictor of ischemic heart disease in men
Hiperinsulinemia como factor de riesgo
cardiovascular Evidencia cientiacutefica
N Engl J Med 1996 Sep 26335(13)976-7Despreacutes
JP Lamarche B Mauriegravege P Cantin B Dagenais
GR Moorjani S Lupien
Helsinki Policemen Study (1998)
Hyperinsulinemia predicts coronary heart disease risk in healthy middle-aged men the 22-year
follow-up results of the Helsinki Policemen Study
CONCLUSIONS Hyperinsulinemia predicted CHD risk in Helsinki policemen over the 22-
year follow-up and to a large extent independently of other CHD risk factors
SAN ANTONIO HEART STUDY
Hiperinsulinemia como factor de riesgo
cardiovascular Evidencia cientiacutefica
Pyorala M Circulation 1998 Aug 498(5)398-404 Diabetologia1994 34416-422
Hiperinsulinemia y rcv
conclusiones de los principales estudios
El estudio de Bressler et al fue el primero en demostrar que los pacientes con enfermedad coronaria difusa eran marcadamente
hiperinsulineacutemicos en comparacioacuten con los participantes con
tolerancia normal a la glucosa (TNG) que presentaban coronarias
sanas
Posteriormente Reaven et al corroboraban estos hallazgos
Bressler P Bailey SR Matsuda M DeFronzo RA Insulin resistance and coronary artery disease Diabetologia 1996391345-50 Reaven G Insulin resistance hypertension and coronary heart disease J Clin Hypertens 20035269-274
Hiperinsulinemia y RCV
Se han detallado observaciones similares en los estudios de
Bruneck Verona Diabetes y el Insulin Resistance Atherosclerosis
(IRAS)
Bonora E Kiechl S Willeit J Oberhollenzer F Egger G Meigd JB et al Insulin resistance as estimated by
homeostasis model assessment predicts incident symptomatic cardiovascular disease in Caucasian subjects
from the general population the Bruneck study Diabetes Care 200730318-24
Bonora E Formentini GCalcaterra F Lombardi S Marini F Zenari L et al HOMA-stimated insulin resistance is
an independent predictor of cardiovascular disease in type2 diabetic subjects prospective data from the
Verona diabetes Complicatios Study Diabetes Care 2002251135-41
Howard G OacuteLearly DH Zaccaro D Haffner S Rewers M Hamman et al for the Insulin Resistance
Atherosclerosis Study (IRAS) Investigators Insulin sensitivity and atherosclerosis Circulation 1996931809-17
Hiperinsulinemia y RCV
Muacuteltiples estudios prospectivos incluyendo el San Antonio Heart study
(SAHS) y el estudio Botnia han demostrado que la insulinoresistencia
en sujetos con TNG predice futura enfermedad cardiovascular (ECV)
auacuten despueacutes de ajustar para los diferentes factores de riesgo De ese
modo se estima que estos pacientes doblariacutean la incidencia de ECV
de igual modo que los pacientes ya diagnosticados de DM2
Hanley AJ Williams K Stern MP Haffner SM Homeostasis modelassessment of insulin resistance in relation to the incidence of cardiovascular disease the San Antonio Heart Study Diabetes Care 2002251177-84 Isomaa B Almgren P Tuomi T Forsen BLahti K Nissen M et al Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome Diabetes CARE
200124683-89
Hiperinsulinemia y cardiopatiacutea isqueacutemica
Yanase M Circ J200468(1)47-52 Insulin resistance and fasting hyperinsulinemia are risc factors for news cardiovascular events in patients with prior coronary artery disease and normal glucose tolerance
Reaven G Arterioscler Thromb Vasc Biol 201232(8)1574-9 Insulin resistance and coronary heart disease in nondiabetic individuals
Xun P Wu Y He Q Am J Clin Nutr 201398(6)1543-54 Fasting insulin concentrations and incidence of hypertension stroke and coronary heart disease a meta-analysis of prospective cohort studies
For
Microvascular complications
Macrovascular complications
The ldquoclock starts tickingrdquo
At onset of hyperglycemia
Before the diagnosis of hyperglycemia
ldquoTicking Clockrdquo Hypothesis
WHO Diabetologia 198528615-640 Haffner SM et al JAMA 19902632893-2898
Hiperinsulinemia y DM2
Los individuos con IR pueden mantener la normoglucemia durante
muchos antildeos de su vida a expensas de una respuesta
compensadora hiperinsulineacutemica por parte de las ceacutelulas beta
pancreaacuteticas Sin embargo poseen cinco veces maacutes posibilidades
de desarrollar DM2 que los individuos normales
Incremento progresivo de la IR
fracaso relativo de las ceacutelulas beta pancreaacuteticas
Weir GC Bonner-Weir S Five stages of evolving B-cell-dysfunction during progression to diabetes Diabetes 200453(12 suppl 3) S16-S21
HiperinsulinemiaFactor de riesgo CV
Consecuencias en la praacutectica cliacutenica diaria
Es necesario identificar y tratar la hiperinsulinemia ()
Obesidad central
Sdme metaboacutelico
Pre-DM2
SOPQ
Hepatoesteatosis no alcohoacutelica
Psoriasis
Caacutencer
Hiperinsulinemia Factor de riesgo CV
Consecuencias en la praacutectica cliacutenica diaria
Es necesario tratar la hiperinsulinemia
Dieta ()
Ejercicio ()
Faacutermacos ()
Acarbosa
Metformina
GLP-1
Glitazonas
Hiperinsulinemia y caacutencer
En los uacuteltimos antildeos numerosos estudios cliacutenicos y epidemioloacutegicos
han relacionado hiperinsulinemia y caacutencer El mecanismo de esta
asociacioacuten no se ha dilucidado por completo aunque se
relaciona mayoritariamente con el sistema IGF-1
Arcidiacono B Liritiano S Nocera A Posidente K Nevolo M Ventura V et al Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012 789174doi1011552012789174
Braun S Bitton-Worms K LeRoith D The link between the metabolic syndrome and cancer Int J Biol Sci 20117(7)1003-15
Hiperinsulinemia y caacutencer
El Aerobic Center Longitudinal Study incluyoacute 33230 varones libres de caacutencer que fueron seguidos
durante 14 antildeos demostrando un aumento en el riesgo de muerte por caacutencer superior al 56 en
pacientes con SM
Jagger JR Metabolic syndrome and risk of cancer mortality in men Eur J Cancer 2009451831-43
Un meta-anaacutelisis reciente destaca que un tratamiento intensivo para obtener la normoglicemia en
DM2 no reduciriacutea el riesgo de caacutencer considerando que probablemente no seriacutea la hipergluceacutemia la
principal responsable sino la hiperinsulinemia de estos pacientes
Johnson JA Intensive glycaemic control and cancer risk in type 2 diabetes a meta-analysis of major trials Diabetologia 20115425-31
El documento de consenso de 2010 presentado por la American Diabetes Association y la American
Cancer Society refiere que la hiperinsulinemia podriacutea estimular la carcinogeacutenesis mediante la
estimulacioacuten de los receptores celulares IGF-insulina al modo como lo hacen los estroacutegenos con el
caacutencer de mama
Giovannucci E Diabetes and Cancer a consensus report Diabetes Care 2010331674-85
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
La hiperinsulinemia aumenta la biodisponibilidad de IGF-1 aumentando su siacutentesis
hepaacutetica por un lado y reduciendo las proteiacutenas transportadoras (IGFBP-1 y IGFBP-2) por
otro Asiacute aunque la hiperinsulinemia puede por si misma inducir crecimiento tumoral la
mayoriacutea de efectos mitogeacutenicos y antiapoptoacutesicos son mediados por IGF-1
Arcidiacono B Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012
789174doi1011552012789174
Otro mecanismo propuesto consistiriacutea en la reduccioacuten de proteiacutena transportadora de hormonas
sexuales mediado principalmente por insulina que incrementariacutea los niveles de estroacutegenos
facilitando el crecimiento del caacutencer de mama
Draznin B Mechanism of the mitogenic influence of hyperinsulinemia DiabetologyampMetabolic Syndrome 2011310
El estado pro-inflamatorio que se observa en el SM con una produccioacuten excesiva de aacutecidos grasos
libres interleukina-6 leptina factor de necrosis tumoral-alfa y PAI permitiriacutea un medio ideal para el
desarrollo y crecimiento tumoral
Cohen DH Obesity type 2 diabetes and cancer the insulin and IGF connection Endocr Relat Cancer 201219(5)19-45
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
Sistema IGF-1 Insulina IGF-1 IGF-2 (rhGH)
IGFBP (3)
Reduccioacuten de la apoptosis
Incremento de la mitogeacutenesis proliferacioacuten celular
IL-6
TNF-Alfa
Int J Biol Sci 2011 7(7) 1003ndash1015 SBraun
Cancer y metformina
Disminucioacuten de la incidencia de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean tratamiento con metformina
Evans JMM Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients BMJ 20053301304-1305
Notable reduccioacuten en el riesgo de caacutencer en pacientes que recibiacutean metformina en comparacioacuten a aquellos que recibiacutean sulfonilureas o insulina
Libby G New users of metformin are at low risk of incident cancer a cohort study among people with type 2 diabetes Diabetes Care 2009321620-1625
Un reciente meta-anaacutelisis observa una reduccioacuten del 31 en el riesgo de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean metformina en comparacioacuten a otros tratamientos
Decensi A Metformin and cancer risk in diabetic patients a systematic review and metaanalysis Cancer Prev Res (Phila) 20103 1451-1461
Se han publicado varios estudios con metformina que han podido demostrar notables beneficios tanto en el control del crecimiento tumoral como en la respuesta al tratamiento con quimio y radioterapia
Stevens RJ Cancer outcomes and all-cause mortality in adults allocated to metformin systematic review and collaborative meta-analysis of randomised clinical trials Diabetologia 2012552593-2603
Noto H Cancer risk in diabetic patients treated with metformin a systematic review and meta-analysis PLoS One 20127(3)e33411
Cancer y metformina mecanismo
Metformina inhibiriacutea el crecimiento tumoral mediante la activacioacuten de la kinasa activa por
monofosfato de adenina (AMPK) o bien directamente reduciendo niveles de insulinemia En
este sentido destacan sendos meta-anaacutelisis que observan una reduccioacuten significativa tanto
de caacutencer colo-rectal como caacutencer de mama en pacientes con DM2 tratados con metformina
Col NF Metformin and breast cancer risk a meta-analysis and critical literature review Breast cancer Res Trat 2012135(3)639-46
Rattan R Metformin an emerging new therapeutic option for targeting cancer stem cells and metastasis J Oncol 20122012928127
Se ha asociado el empleo de insulinosecretores e insulina en el tratamiento de la DM2 con un
aumento en la incidencia de caacutencer en estos pacientes
Mamtani R Association between longer therapy with thiazolidinediones and risk of bladder cancer a cohort study J Natl Cancer Inst 20121041411-1421
Chang CH Oral insulin secretagogues insulin and cancer risk in type 2 diabetes mellitus J Clin Endocrinol Metab 2012 Jul97(7)170-7
Currie CJ The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes Diabetologia 200952(9)1176-7
Hiperinsulinemia y caacutencer estudio Origin
12500 pacientes (DM2) 62antildeos
Glargina bed time para obtener glucemia basal 95mgdl
Los investigadores concluyen que el tratamiento con insulina Glargina para obtener la
normoglucemia en pacientes con DM2 no empeora el riesgo cardiovascular ni la
incidencia de caacutencer pero tampoco los reduce en relacioacuten al grupo control
Perohelliphelliphelliphellip
En el grupo tratado con glargina el 50 recibiacutean tambieacuten metforminay el 20
discontinuaron la insulina lo que dificulta la interpretacioacuten de los resultados
Las dosis de insulina que se emplearon fueron notablemente bajas (02-03 uKg) en
comparacioacuten a las que requieren habitualmente en cliacutenica real los pacientes con
insulinorresistencia (gt2uKg) Por supuesto se observoacute un aumento de peso y de
hipoglucemias significativo en el grupo tratado con insulina
Hiperinsulinemia RCV y Caacutencer
Conclusiones
Es prioritario identificar y tratar de forma precoz al sujeto hiperinsulineacutemico antes de que desarrolle las complicaciones macrovasculares que comportan un incremento del riesgo cardiovascular y por supuesto antes de que el paciente sea diagnosticado de DM2 Probablemente obtendriacuteamos un beneficio adicional en la reduccioacuten de determinados tipos de caacutencer en estos pacientes
En el momento de indicar un tratamiento farmacoloacutegico adecuado deberemos intentar normalizar la gluceacutemia sin empeorar la hiperinsulinemia de estos pacientes Por tanto aquellos faacutermacos que puedan condicionar incremento ponderal fundamentalmente sulfonilureas e insulina deberiacutean precribirse con precaucioacuten en estos pacientes Sin duda la mejor opcioacuten seriacutea la combinacioacuten de metformina con buenos haacutebitos higieacutenico-dieteacuteticos
MUCHAS GRACIAS anubiolahesscses
HIPERINSULINEMIA
DM tipo2
Dislipeacutemia aterogeacutenica
HTA
obesidad
ENFERMEDAD
CARDIOVASCULAR
INSULINORRESISTENCIA
Hiperinsulinemia como factor de riesgo cardiovascular
Promueve factores claacutesicos
Obesidad
HTA
Dislipeacutemia aterogeacutenica
Promueve factores no claacutesicos
IGF-1 (factor de crecimiento endotelial)
LDL pequentildeas y densas (+ aterogeacutenicas)
Procoagulante (FIP)
Factores de inflamacioacuten disfuncioacuten endotelialhellip
Circ J 2004 Jan68(1)47-52 Nutr Metab Cardiovasc Dis 2008 Nov18(9)624-31
ANubiolaHipertension y riesgo vascular2014 (in press)
Diabetes Mellitus 2 insulinorresistente
iquestQue tratar principalmente (Glucocentrismo vs Adipocentrismo)
Hipergluceacutemia
Microangiopatiacutea (30 si debut DM2 lt 60a)
Retinopatiacutea Nefropatiacutea Polineuropatiacutea
Hiperinsulinemia
Macroangiopatiacutea
IAM AVC isqueacutemico Arteriopatiacutea obliterante)
50 presentan ateromatosis ya en el diagnoacutestico DM
75 Causa de Muerte
Reaven G Insulin resistance and coronary heart disease in nondiabetic individuals Arterioscler Thromb Vasc Biol 201232(8)1754-9
DM2 del glucocentrismo al adipocentrismo
Los grandes estudios de intervencioacuten centrados en el control intensivo de la glucemia no han logrado demostrar una reduccioacuten de eventos cardiovasculares en pacientes diabeacuteticos Los dos principales problemas observados en estos estudios son la ganancia de peso y la aparicioacuten de hipoglucemias graves
ACCORD ADVANCE VADT
Los consensos y guiacuteas cliacutenicas publicadas por diversas sociedades cientiacuteficas el algoritmo de decisioacuten se basa en la HbA1c
ADA EASD AACEACE
En muchos casos las estrategias de intensificacioacuten terapeacuteutica recomendadas de forma preferente por estos documentos conducen a una ganancia ponderal no deseada que repercute negativamente sobre otras comorbilidades del paciente obeso
Se aconsejan objetivos de HbA1c individualizados en cada caso y en pacientes Cardioloacutegicos o ancianos ldquofraacutegilesrdquo cifras entre 7-9 seriacutean aceptables evitando las hipoglucemias
JJGorgojo Dial Traspl 201132180-2 - vol32 nuacutem 04
Diagnoacutestico de hiperinsulinemia IR
cientiacutefico
Clamp eugliceacutemicohiperinsulineacutemico
Test de Matsuda
Test de HOMA-IR (gt3-4)
FPG(mmolL) x FPI (mUL) 225
Insulina basal gt 75
Siacutendrome metaboacutelico (NCEPATPIII)
TgcdHDL-Col gt30
IMC gt30
praacutectico
DeFronzoAm J Cardiol2011108(Suppl)3B-24B
Sdme Metaboacutelico Causas
Predisposicioacuten genegravetica
Estilo de vida
Sedentarismo
Dietas ricas en gluacutecidos
Depresioacuten-ansiedad
(eating carber)
Prevalencia de Sind Metaboacutelico
Insulin and cardiovascular disease Paris Prospective Study
The Paris Prospective Study is a long-term investigation of coronary heart disease (CHD) risk factors in a large
population of working men The baseline cohort included 7028 men 6093 who had a 75-g oral glucose
tolerance test with measurement of plasma insulin and glucose levels (0 and 2 h) and 125 who were known
non-insulin-treated diabetic patients After a mean follow-up of 11 yr 126 deaths ascribed to CHD were
reported Major independent predictors of CHD death were blood pressure smoking plasma cholesterol
level and fasting and 2-h postload plasma insulin level Impairment of glucose tolerance including overt
diabetes did not rank as an independent predictor when other baseline variables were accounted for
Hiperinsulinemia como factor de riesgo cardiovascular
Primeras evidencias cientiacuteficas
Diabetes Care 1991 Jun14(6)461-9 Fontbonne AM Eschwegravege EM
QUEBEC STUDY (1996)
Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart
disease
CONCLUSIONS High fasting insulin concentrations appear to be an
independent predictor of ischemic heart disease in men
Hiperinsulinemia como factor de riesgo
cardiovascular Evidencia cientiacutefica
N Engl J Med 1996 Sep 26335(13)976-7Despreacutes
JP Lamarche B Mauriegravege P Cantin B Dagenais
GR Moorjani S Lupien
Helsinki Policemen Study (1998)
Hyperinsulinemia predicts coronary heart disease risk in healthy middle-aged men the 22-year
follow-up results of the Helsinki Policemen Study
CONCLUSIONS Hyperinsulinemia predicted CHD risk in Helsinki policemen over the 22-
year follow-up and to a large extent independently of other CHD risk factors
SAN ANTONIO HEART STUDY
Hiperinsulinemia como factor de riesgo
cardiovascular Evidencia cientiacutefica
Pyorala M Circulation 1998 Aug 498(5)398-404 Diabetologia1994 34416-422
Hiperinsulinemia y rcv
conclusiones de los principales estudios
El estudio de Bressler et al fue el primero en demostrar que los pacientes con enfermedad coronaria difusa eran marcadamente
hiperinsulineacutemicos en comparacioacuten con los participantes con
tolerancia normal a la glucosa (TNG) que presentaban coronarias
sanas
Posteriormente Reaven et al corroboraban estos hallazgos
Bressler P Bailey SR Matsuda M DeFronzo RA Insulin resistance and coronary artery disease Diabetologia 1996391345-50 Reaven G Insulin resistance hypertension and coronary heart disease J Clin Hypertens 20035269-274
Hiperinsulinemia y RCV
Se han detallado observaciones similares en los estudios de
Bruneck Verona Diabetes y el Insulin Resistance Atherosclerosis
(IRAS)
Bonora E Kiechl S Willeit J Oberhollenzer F Egger G Meigd JB et al Insulin resistance as estimated by
homeostasis model assessment predicts incident symptomatic cardiovascular disease in Caucasian subjects
from the general population the Bruneck study Diabetes Care 200730318-24
Bonora E Formentini GCalcaterra F Lombardi S Marini F Zenari L et al HOMA-stimated insulin resistance is
an independent predictor of cardiovascular disease in type2 diabetic subjects prospective data from the
Verona diabetes Complicatios Study Diabetes Care 2002251135-41
Howard G OacuteLearly DH Zaccaro D Haffner S Rewers M Hamman et al for the Insulin Resistance
Atherosclerosis Study (IRAS) Investigators Insulin sensitivity and atherosclerosis Circulation 1996931809-17
Hiperinsulinemia y RCV
Muacuteltiples estudios prospectivos incluyendo el San Antonio Heart study
(SAHS) y el estudio Botnia han demostrado que la insulinoresistencia
en sujetos con TNG predice futura enfermedad cardiovascular (ECV)
auacuten despueacutes de ajustar para los diferentes factores de riesgo De ese
modo se estima que estos pacientes doblariacutean la incidencia de ECV
de igual modo que los pacientes ya diagnosticados de DM2
Hanley AJ Williams K Stern MP Haffner SM Homeostasis modelassessment of insulin resistance in relation to the incidence of cardiovascular disease the San Antonio Heart Study Diabetes Care 2002251177-84 Isomaa B Almgren P Tuomi T Forsen BLahti K Nissen M et al Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome Diabetes CARE
200124683-89
Hiperinsulinemia y cardiopatiacutea isqueacutemica
Yanase M Circ J200468(1)47-52 Insulin resistance and fasting hyperinsulinemia are risc factors for news cardiovascular events in patients with prior coronary artery disease and normal glucose tolerance
Reaven G Arterioscler Thromb Vasc Biol 201232(8)1574-9 Insulin resistance and coronary heart disease in nondiabetic individuals
Xun P Wu Y He Q Am J Clin Nutr 201398(6)1543-54 Fasting insulin concentrations and incidence of hypertension stroke and coronary heart disease a meta-analysis of prospective cohort studies
For
Microvascular complications
Macrovascular complications
The ldquoclock starts tickingrdquo
At onset of hyperglycemia
Before the diagnosis of hyperglycemia
ldquoTicking Clockrdquo Hypothesis
WHO Diabetologia 198528615-640 Haffner SM et al JAMA 19902632893-2898
Hiperinsulinemia y DM2
Los individuos con IR pueden mantener la normoglucemia durante
muchos antildeos de su vida a expensas de una respuesta
compensadora hiperinsulineacutemica por parte de las ceacutelulas beta
pancreaacuteticas Sin embargo poseen cinco veces maacutes posibilidades
de desarrollar DM2 que los individuos normales
Incremento progresivo de la IR
fracaso relativo de las ceacutelulas beta pancreaacuteticas
Weir GC Bonner-Weir S Five stages of evolving B-cell-dysfunction during progression to diabetes Diabetes 200453(12 suppl 3) S16-S21
HiperinsulinemiaFactor de riesgo CV
Consecuencias en la praacutectica cliacutenica diaria
Es necesario identificar y tratar la hiperinsulinemia ()
Obesidad central
Sdme metaboacutelico
Pre-DM2
SOPQ
Hepatoesteatosis no alcohoacutelica
Psoriasis
Caacutencer
Hiperinsulinemia Factor de riesgo CV
Consecuencias en la praacutectica cliacutenica diaria
Es necesario tratar la hiperinsulinemia
Dieta ()
Ejercicio ()
Faacutermacos ()
Acarbosa
Metformina
GLP-1
Glitazonas
Hiperinsulinemia y caacutencer
En los uacuteltimos antildeos numerosos estudios cliacutenicos y epidemioloacutegicos
han relacionado hiperinsulinemia y caacutencer El mecanismo de esta
asociacioacuten no se ha dilucidado por completo aunque se
relaciona mayoritariamente con el sistema IGF-1
Arcidiacono B Liritiano S Nocera A Posidente K Nevolo M Ventura V et al Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012 789174doi1011552012789174
Braun S Bitton-Worms K LeRoith D The link between the metabolic syndrome and cancer Int J Biol Sci 20117(7)1003-15
Hiperinsulinemia y caacutencer
El Aerobic Center Longitudinal Study incluyoacute 33230 varones libres de caacutencer que fueron seguidos
durante 14 antildeos demostrando un aumento en el riesgo de muerte por caacutencer superior al 56 en
pacientes con SM
Jagger JR Metabolic syndrome and risk of cancer mortality in men Eur J Cancer 2009451831-43
Un meta-anaacutelisis reciente destaca que un tratamiento intensivo para obtener la normoglicemia en
DM2 no reduciriacutea el riesgo de caacutencer considerando que probablemente no seriacutea la hipergluceacutemia la
principal responsable sino la hiperinsulinemia de estos pacientes
Johnson JA Intensive glycaemic control and cancer risk in type 2 diabetes a meta-analysis of major trials Diabetologia 20115425-31
El documento de consenso de 2010 presentado por la American Diabetes Association y la American
Cancer Society refiere que la hiperinsulinemia podriacutea estimular la carcinogeacutenesis mediante la
estimulacioacuten de los receptores celulares IGF-insulina al modo como lo hacen los estroacutegenos con el
caacutencer de mama
Giovannucci E Diabetes and Cancer a consensus report Diabetes Care 2010331674-85
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
La hiperinsulinemia aumenta la biodisponibilidad de IGF-1 aumentando su siacutentesis
hepaacutetica por un lado y reduciendo las proteiacutenas transportadoras (IGFBP-1 y IGFBP-2) por
otro Asiacute aunque la hiperinsulinemia puede por si misma inducir crecimiento tumoral la
mayoriacutea de efectos mitogeacutenicos y antiapoptoacutesicos son mediados por IGF-1
Arcidiacono B Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012
789174doi1011552012789174
Otro mecanismo propuesto consistiriacutea en la reduccioacuten de proteiacutena transportadora de hormonas
sexuales mediado principalmente por insulina que incrementariacutea los niveles de estroacutegenos
facilitando el crecimiento del caacutencer de mama
Draznin B Mechanism of the mitogenic influence of hyperinsulinemia DiabetologyampMetabolic Syndrome 2011310
El estado pro-inflamatorio que se observa en el SM con una produccioacuten excesiva de aacutecidos grasos
libres interleukina-6 leptina factor de necrosis tumoral-alfa y PAI permitiriacutea un medio ideal para el
desarrollo y crecimiento tumoral
Cohen DH Obesity type 2 diabetes and cancer the insulin and IGF connection Endocr Relat Cancer 201219(5)19-45
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
Sistema IGF-1 Insulina IGF-1 IGF-2 (rhGH)
IGFBP (3)
Reduccioacuten de la apoptosis
Incremento de la mitogeacutenesis proliferacioacuten celular
IL-6
TNF-Alfa
Int J Biol Sci 2011 7(7) 1003ndash1015 SBraun
Cancer y metformina
Disminucioacuten de la incidencia de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean tratamiento con metformina
Evans JMM Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients BMJ 20053301304-1305
Notable reduccioacuten en el riesgo de caacutencer en pacientes que recibiacutean metformina en comparacioacuten a aquellos que recibiacutean sulfonilureas o insulina
Libby G New users of metformin are at low risk of incident cancer a cohort study among people with type 2 diabetes Diabetes Care 2009321620-1625
Un reciente meta-anaacutelisis observa una reduccioacuten del 31 en el riesgo de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean metformina en comparacioacuten a otros tratamientos
Decensi A Metformin and cancer risk in diabetic patients a systematic review and metaanalysis Cancer Prev Res (Phila) 20103 1451-1461
Se han publicado varios estudios con metformina que han podido demostrar notables beneficios tanto en el control del crecimiento tumoral como en la respuesta al tratamiento con quimio y radioterapia
Stevens RJ Cancer outcomes and all-cause mortality in adults allocated to metformin systematic review and collaborative meta-analysis of randomised clinical trials Diabetologia 2012552593-2603
Noto H Cancer risk in diabetic patients treated with metformin a systematic review and meta-analysis PLoS One 20127(3)e33411
Cancer y metformina mecanismo
Metformina inhibiriacutea el crecimiento tumoral mediante la activacioacuten de la kinasa activa por
monofosfato de adenina (AMPK) o bien directamente reduciendo niveles de insulinemia En
este sentido destacan sendos meta-anaacutelisis que observan una reduccioacuten significativa tanto
de caacutencer colo-rectal como caacutencer de mama en pacientes con DM2 tratados con metformina
Col NF Metformin and breast cancer risk a meta-analysis and critical literature review Breast cancer Res Trat 2012135(3)639-46
Rattan R Metformin an emerging new therapeutic option for targeting cancer stem cells and metastasis J Oncol 20122012928127
Se ha asociado el empleo de insulinosecretores e insulina en el tratamiento de la DM2 con un
aumento en la incidencia de caacutencer en estos pacientes
Mamtani R Association between longer therapy with thiazolidinediones and risk of bladder cancer a cohort study J Natl Cancer Inst 20121041411-1421
Chang CH Oral insulin secretagogues insulin and cancer risk in type 2 diabetes mellitus J Clin Endocrinol Metab 2012 Jul97(7)170-7
Currie CJ The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes Diabetologia 200952(9)1176-7
Hiperinsulinemia y caacutencer estudio Origin
12500 pacientes (DM2) 62antildeos
Glargina bed time para obtener glucemia basal 95mgdl
Los investigadores concluyen que el tratamiento con insulina Glargina para obtener la
normoglucemia en pacientes con DM2 no empeora el riesgo cardiovascular ni la
incidencia de caacutencer pero tampoco los reduce en relacioacuten al grupo control
Perohelliphelliphelliphellip
En el grupo tratado con glargina el 50 recibiacutean tambieacuten metforminay el 20
discontinuaron la insulina lo que dificulta la interpretacioacuten de los resultados
Las dosis de insulina que se emplearon fueron notablemente bajas (02-03 uKg) en
comparacioacuten a las que requieren habitualmente en cliacutenica real los pacientes con
insulinorresistencia (gt2uKg) Por supuesto se observoacute un aumento de peso y de
hipoglucemias significativo en el grupo tratado con insulina
Hiperinsulinemia RCV y Caacutencer
Conclusiones
Es prioritario identificar y tratar de forma precoz al sujeto hiperinsulineacutemico antes de que desarrolle las complicaciones macrovasculares que comportan un incremento del riesgo cardiovascular y por supuesto antes de que el paciente sea diagnosticado de DM2 Probablemente obtendriacuteamos un beneficio adicional en la reduccioacuten de determinados tipos de caacutencer en estos pacientes
En el momento de indicar un tratamiento farmacoloacutegico adecuado deberemos intentar normalizar la gluceacutemia sin empeorar la hiperinsulinemia de estos pacientes Por tanto aquellos faacutermacos que puedan condicionar incremento ponderal fundamentalmente sulfonilureas e insulina deberiacutean precribirse con precaucioacuten en estos pacientes Sin duda la mejor opcioacuten seriacutea la combinacioacuten de metformina con buenos haacutebitos higieacutenico-dieteacuteticos
MUCHAS GRACIAS anubiolahesscses
Hiperinsulinemia como factor de riesgo cardiovascular
Promueve factores claacutesicos
Obesidad
HTA
Dislipeacutemia aterogeacutenica
Promueve factores no claacutesicos
IGF-1 (factor de crecimiento endotelial)
LDL pequentildeas y densas (+ aterogeacutenicas)
Procoagulante (FIP)
Factores de inflamacioacuten disfuncioacuten endotelialhellip
Circ J 2004 Jan68(1)47-52 Nutr Metab Cardiovasc Dis 2008 Nov18(9)624-31
ANubiolaHipertension y riesgo vascular2014 (in press)
Diabetes Mellitus 2 insulinorresistente
iquestQue tratar principalmente (Glucocentrismo vs Adipocentrismo)
Hipergluceacutemia
Microangiopatiacutea (30 si debut DM2 lt 60a)
Retinopatiacutea Nefropatiacutea Polineuropatiacutea
Hiperinsulinemia
Macroangiopatiacutea
IAM AVC isqueacutemico Arteriopatiacutea obliterante)
50 presentan ateromatosis ya en el diagnoacutestico DM
75 Causa de Muerte
Reaven G Insulin resistance and coronary heart disease in nondiabetic individuals Arterioscler Thromb Vasc Biol 201232(8)1754-9
DM2 del glucocentrismo al adipocentrismo
Los grandes estudios de intervencioacuten centrados en el control intensivo de la glucemia no han logrado demostrar una reduccioacuten de eventos cardiovasculares en pacientes diabeacuteticos Los dos principales problemas observados en estos estudios son la ganancia de peso y la aparicioacuten de hipoglucemias graves
ACCORD ADVANCE VADT
Los consensos y guiacuteas cliacutenicas publicadas por diversas sociedades cientiacuteficas el algoritmo de decisioacuten se basa en la HbA1c
ADA EASD AACEACE
En muchos casos las estrategias de intensificacioacuten terapeacuteutica recomendadas de forma preferente por estos documentos conducen a una ganancia ponderal no deseada que repercute negativamente sobre otras comorbilidades del paciente obeso
Se aconsejan objetivos de HbA1c individualizados en cada caso y en pacientes Cardioloacutegicos o ancianos ldquofraacutegilesrdquo cifras entre 7-9 seriacutean aceptables evitando las hipoglucemias
JJGorgojo Dial Traspl 201132180-2 - vol32 nuacutem 04
Diagnoacutestico de hiperinsulinemia IR
cientiacutefico
Clamp eugliceacutemicohiperinsulineacutemico
Test de Matsuda
Test de HOMA-IR (gt3-4)
FPG(mmolL) x FPI (mUL) 225
Insulina basal gt 75
Siacutendrome metaboacutelico (NCEPATPIII)
TgcdHDL-Col gt30
IMC gt30
praacutectico
DeFronzoAm J Cardiol2011108(Suppl)3B-24B
Sdme Metaboacutelico Causas
Predisposicioacuten genegravetica
Estilo de vida
Sedentarismo
Dietas ricas en gluacutecidos
Depresioacuten-ansiedad
(eating carber)
Prevalencia de Sind Metaboacutelico
Insulin and cardiovascular disease Paris Prospective Study
The Paris Prospective Study is a long-term investigation of coronary heart disease (CHD) risk factors in a large
population of working men The baseline cohort included 7028 men 6093 who had a 75-g oral glucose
tolerance test with measurement of plasma insulin and glucose levels (0 and 2 h) and 125 who were known
non-insulin-treated diabetic patients After a mean follow-up of 11 yr 126 deaths ascribed to CHD were
reported Major independent predictors of CHD death were blood pressure smoking plasma cholesterol
level and fasting and 2-h postload plasma insulin level Impairment of glucose tolerance including overt
diabetes did not rank as an independent predictor when other baseline variables were accounted for
Hiperinsulinemia como factor de riesgo cardiovascular
Primeras evidencias cientiacuteficas
Diabetes Care 1991 Jun14(6)461-9 Fontbonne AM Eschwegravege EM
QUEBEC STUDY (1996)
Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart
disease
CONCLUSIONS High fasting insulin concentrations appear to be an
independent predictor of ischemic heart disease in men
Hiperinsulinemia como factor de riesgo
cardiovascular Evidencia cientiacutefica
N Engl J Med 1996 Sep 26335(13)976-7Despreacutes
JP Lamarche B Mauriegravege P Cantin B Dagenais
GR Moorjani S Lupien
Helsinki Policemen Study (1998)
Hyperinsulinemia predicts coronary heart disease risk in healthy middle-aged men the 22-year
follow-up results of the Helsinki Policemen Study
CONCLUSIONS Hyperinsulinemia predicted CHD risk in Helsinki policemen over the 22-
year follow-up and to a large extent independently of other CHD risk factors
SAN ANTONIO HEART STUDY
Hiperinsulinemia como factor de riesgo
cardiovascular Evidencia cientiacutefica
Pyorala M Circulation 1998 Aug 498(5)398-404 Diabetologia1994 34416-422
Hiperinsulinemia y rcv
conclusiones de los principales estudios
El estudio de Bressler et al fue el primero en demostrar que los pacientes con enfermedad coronaria difusa eran marcadamente
hiperinsulineacutemicos en comparacioacuten con los participantes con
tolerancia normal a la glucosa (TNG) que presentaban coronarias
sanas
Posteriormente Reaven et al corroboraban estos hallazgos
Bressler P Bailey SR Matsuda M DeFronzo RA Insulin resistance and coronary artery disease Diabetologia 1996391345-50 Reaven G Insulin resistance hypertension and coronary heart disease J Clin Hypertens 20035269-274
Hiperinsulinemia y RCV
Se han detallado observaciones similares en los estudios de
Bruneck Verona Diabetes y el Insulin Resistance Atherosclerosis
(IRAS)
Bonora E Kiechl S Willeit J Oberhollenzer F Egger G Meigd JB et al Insulin resistance as estimated by
homeostasis model assessment predicts incident symptomatic cardiovascular disease in Caucasian subjects
from the general population the Bruneck study Diabetes Care 200730318-24
Bonora E Formentini GCalcaterra F Lombardi S Marini F Zenari L et al HOMA-stimated insulin resistance is
an independent predictor of cardiovascular disease in type2 diabetic subjects prospective data from the
Verona diabetes Complicatios Study Diabetes Care 2002251135-41
Howard G OacuteLearly DH Zaccaro D Haffner S Rewers M Hamman et al for the Insulin Resistance
Atherosclerosis Study (IRAS) Investigators Insulin sensitivity and atherosclerosis Circulation 1996931809-17
Hiperinsulinemia y RCV
Muacuteltiples estudios prospectivos incluyendo el San Antonio Heart study
(SAHS) y el estudio Botnia han demostrado que la insulinoresistencia
en sujetos con TNG predice futura enfermedad cardiovascular (ECV)
auacuten despueacutes de ajustar para los diferentes factores de riesgo De ese
modo se estima que estos pacientes doblariacutean la incidencia de ECV
de igual modo que los pacientes ya diagnosticados de DM2
Hanley AJ Williams K Stern MP Haffner SM Homeostasis modelassessment of insulin resistance in relation to the incidence of cardiovascular disease the San Antonio Heart Study Diabetes Care 2002251177-84 Isomaa B Almgren P Tuomi T Forsen BLahti K Nissen M et al Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome Diabetes CARE
200124683-89
Hiperinsulinemia y cardiopatiacutea isqueacutemica
Yanase M Circ J200468(1)47-52 Insulin resistance and fasting hyperinsulinemia are risc factors for news cardiovascular events in patients with prior coronary artery disease and normal glucose tolerance
Reaven G Arterioscler Thromb Vasc Biol 201232(8)1574-9 Insulin resistance and coronary heart disease in nondiabetic individuals
Xun P Wu Y He Q Am J Clin Nutr 201398(6)1543-54 Fasting insulin concentrations and incidence of hypertension stroke and coronary heart disease a meta-analysis of prospective cohort studies
For
Microvascular complications
Macrovascular complications
The ldquoclock starts tickingrdquo
At onset of hyperglycemia
Before the diagnosis of hyperglycemia
ldquoTicking Clockrdquo Hypothesis
WHO Diabetologia 198528615-640 Haffner SM et al JAMA 19902632893-2898
Hiperinsulinemia y DM2
Los individuos con IR pueden mantener la normoglucemia durante
muchos antildeos de su vida a expensas de una respuesta
compensadora hiperinsulineacutemica por parte de las ceacutelulas beta
pancreaacuteticas Sin embargo poseen cinco veces maacutes posibilidades
de desarrollar DM2 que los individuos normales
Incremento progresivo de la IR
fracaso relativo de las ceacutelulas beta pancreaacuteticas
Weir GC Bonner-Weir S Five stages of evolving B-cell-dysfunction during progression to diabetes Diabetes 200453(12 suppl 3) S16-S21
HiperinsulinemiaFactor de riesgo CV
Consecuencias en la praacutectica cliacutenica diaria
Es necesario identificar y tratar la hiperinsulinemia ()
Obesidad central
Sdme metaboacutelico
Pre-DM2
SOPQ
Hepatoesteatosis no alcohoacutelica
Psoriasis
Caacutencer
Hiperinsulinemia Factor de riesgo CV
Consecuencias en la praacutectica cliacutenica diaria
Es necesario tratar la hiperinsulinemia
Dieta ()
Ejercicio ()
Faacutermacos ()
Acarbosa
Metformina
GLP-1
Glitazonas
Hiperinsulinemia y caacutencer
En los uacuteltimos antildeos numerosos estudios cliacutenicos y epidemioloacutegicos
han relacionado hiperinsulinemia y caacutencer El mecanismo de esta
asociacioacuten no se ha dilucidado por completo aunque se
relaciona mayoritariamente con el sistema IGF-1
Arcidiacono B Liritiano S Nocera A Posidente K Nevolo M Ventura V et al Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012 789174doi1011552012789174
Braun S Bitton-Worms K LeRoith D The link between the metabolic syndrome and cancer Int J Biol Sci 20117(7)1003-15
Hiperinsulinemia y caacutencer
El Aerobic Center Longitudinal Study incluyoacute 33230 varones libres de caacutencer que fueron seguidos
durante 14 antildeos demostrando un aumento en el riesgo de muerte por caacutencer superior al 56 en
pacientes con SM
Jagger JR Metabolic syndrome and risk of cancer mortality in men Eur J Cancer 2009451831-43
Un meta-anaacutelisis reciente destaca que un tratamiento intensivo para obtener la normoglicemia en
DM2 no reduciriacutea el riesgo de caacutencer considerando que probablemente no seriacutea la hipergluceacutemia la
principal responsable sino la hiperinsulinemia de estos pacientes
Johnson JA Intensive glycaemic control and cancer risk in type 2 diabetes a meta-analysis of major trials Diabetologia 20115425-31
El documento de consenso de 2010 presentado por la American Diabetes Association y la American
Cancer Society refiere que la hiperinsulinemia podriacutea estimular la carcinogeacutenesis mediante la
estimulacioacuten de los receptores celulares IGF-insulina al modo como lo hacen los estroacutegenos con el
caacutencer de mama
Giovannucci E Diabetes and Cancer a consensus report Diabetes Care 2010331674-85
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
La hiperinsulinemia aumenta la biodisponibilidad de IGF-1 aumentando su siacutentesis
hepaacutetica por un lado y reduciendo las proteiacutenas transportadoras (IGFBP-1 y IGFBP-2) por
otro Asiacute aunque la hiperinsulinemia puede por si misma inducir crecimiento tumoral la
mayoriacutea de efectos mitogeacutenicos y antiapoptoacutesicos son mediados por IGF-1
Arcidiacono B Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012
789174doi1011552012789174
Otro mecanismo propuesto consistiriacutea en la reduccioacuten de proteiacutena transportadora de hormonas
sexuales mediado principalmente por insulina que incrementariacutea los niveles de estroacutegenos
facilitando el crecimiento del caacutencer de mama
Draznin B Mechanism of the mitogenic influence of hyperinsulinemia DiabetologyampMetabolic Syndrome 2011310
El estado pro-inflamatorio que se observa en el SM con una produccioacuten excesiva de aacutecidos grasos
libres interleukina-6 leptina factor de necrosis tumoral-alfa y PAI permitiriacutea un medio ideal para el
desarrollo y crecimiento tumoral
Cohen DH Obesity type 2 diabetes and cancer the insulin and IGF connection Endocr Relat Cancer 201219(5)19-45
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
Sistema IGF-1 Insulina IGF-1 IGF-2 (rhGH)
IGFBP (3)
Reduccioacuten de la apoptosis
Incremento de la mitogeacutenesis proliferacioacuten celular
IL-6
TNF-Alfa
Int J Biol Sci 2011 7(7) 1003ndash1015 SBraun
Cancer y metformina
Disminucioacuten de la incidencia de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean tratamiento con metformina
Evans JMM Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients BMJ 20053301304-1305
Notable reduccioacuten en el riesgo de caacutencer en pacientes que recibiacutean metformina en comparacioacuten a aquellos que recibiacutean sulfonilureas o insulina
Libby G New users of metformin are at low risk of incident cancer a cohort study among people with type 2 diabetes Diabetes Care 2009321620-1625
Un reciente meta-anaacutelisis observa una reduccioacuten del 31 en el riesgo de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean metformina en comparacioacuten a otros tratamientos
Decensi A Metformin and cancer risk in diabetic patients a systematic review and metaanalysis Cancer Prev Res (Phila) 20103 1451-1461
Se han publicado varios estudios con metformina que han podido demostrar notables beneficios tanto en el control del crecimiento tumoral como en la respuesta al tratamiento con quimio y radioterapia
Stevens RJ Cancer outcomes and all-cause mortality in adults allocated to metformin systematic review and collaborative meta-analysis of randomised clinical trials Diabetologia 2012552593-2603
Noto H Cancer risk in diabetic patients treated with metformin a systematic review and meta-analysis PLoS One 20127(3)e33411
Cancer y metformina mecanismo
Metformina inhibiriacutea el crecimiento tumoral mediante la activacioacuten de la kinasa activa por
monofosfato de adenina (AMPK) o bien directamente reduciendo niveles de insulinemia En
este sentido destacan sendos meta-anaacutelisis que observan una reduccioacuten significativa tanto
de caacutencer colo-rectal como caacutencer de mama en pacientes con DM2 tratados con metformina
Col NF Metformin and breast cancer risk a meta-analysis and critical literature review Breast cancer Res Trat 2012135(3)639-46
Rattan R Metformin an emerging new therapeutic option for targeting cancer stem cells and metastasis J Oncol 20122012928127
Se ha asociado el empleo de insulinosecretores e insulina en el tratamiento de la DM2 con un
aumento en la incidencia de caacutencer en estos pacientes
Mamtani R Association between longer therapy with thiazolidinediones and risk of bladder cancer a cohort study J Natl Cancer Inst 20121041411-1421
Chang CH Oral insulin secretagogues insulin and cancer risk in type 2 diabetes mellitus J Clin Endocrinol Metab 2012 Jul97(7)170-7
Currie CJ The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes Diabetologia 200952(9)1176-7
Hiperinsulinemia y caacutencer estudio Origin
12500 pacientes (DM2) 62antildeos
Glargina bed time para obtener glucemia basal 95mgdl
Los investigadores concluyen que el tratamiento con insulina Glargina para obtener la
normoglucemia en pacientes con DM2 no empeora el riesgo cardiovascular ni la
incidencia de caacutencer pero tampoco los reduce en relacioacuten al grupo control
Perohelliphelliphelliphellip
En el grupo tratado con glargina el 50 recibiacutean tambieacuten metforminay el 20
discontinuaron la insulina lo que dificulta la interpretacioacuten de los resultados
Las dosis de insulina que se emplearon fueron notablemente bajas (02-03 uKg) en
comparacioacuten a las que requieren habitualmente en cliacutenica real los pacientes con
insulinorresistencia (gt2uKg) Por supuesto se observoacute un aumento de peso y de
hipoglucemias significativo en el grupo tratado con insulina
Hiperinsulinemia RCV y Caacutencer
Conclusiones
Es prioritario identificar y tratar de forma precoz al sujeto hiperinsulineacutemico antes de que desarrolle las complicaciones macrovasculares que comportan un incremento del riesgo cardiovascular y por supuesto antes de que el paciente sea diagnosticado de DM2 Probablemente obtendriacuteamos un beneficio adicional en la reduccioacuten de determinados tipos de caacutencer en estos pacientes
En el momento de indicar un tratamiento farmacoloacutegico adecuado deberemos intentar normalizar la gluceacutemia sin empeorar la hiperinsulinemia de estos pacientes Por tanto aquellos faacutermacos que puedan condicionar incremento ponderal fundamentalmente sulfonilureas e insulina deberiacutean precribirse con precaucioacuten en estos pacientes Sin duda la mejor opcioacuten seriacutea la combinacioacuten de metformina con buenos haacutebitos higieacutenico-dieteacuteticos
MUCHAS GRACIAS anubiolahesscses
Diabetes Mellitus 2 insulinorresistente
iquestQue tratar principalmente (Glucocentrismo vs Adipocentrismo)
Hipergluceacutemia
Microangiopatiacutea (30 si debut DM2 lt 60a)
Retinopatiacutea Nefropatiacutea Polineuropatiacutea
Hiperinsulinemia
Macroangiopatiacutea
IAM AVC isqueacutemico Arteriopatiacutea obliterante)
50 presentan ateromatosis ya en el diagnoacutestico DM
75 Causa de Muerte
Reaven G Insulin resistance and coronary heart disease in nondiabetic individuals Arterioscler Thromb Vasc Biol 201232(8)1754-9
DM2 del glucocentrismo al adipocentrismo
Los grandes estudios de intervencioacuten centrados en el control intensivo de la glucemia no han logrado demostrar una reduccioacuten de eventos cardiovasculares en pacientes diabeacuteticos Los dos principales problemas observados en estos estudios son la ganancia de peso y la aparicioacuten de hipoglucemias graves
ACCORD ADVANCE VADT
Los consensos y guiacuteas cliacutenicas publicadas por diversas sociedades cientiacuteficas el algoritmo de decisioacuten se basa en la HbA1c
ADA EASD AACEACE
En muchos casos las estrategias de intensificacioacuten terapeacuteutica recomendadas de forma preferente por estos documentos conducen a una ganancia ponderal no deseada que repercute negativamente sobre otras comorbilidades del paciente obeso
Se aconsejan objetivos de HbA1c individualizados en cada caso y en pacientes Cardioloacutegicos o ancianos ldquofraacutegilesrdquo cifras entre 7-9 seriacutean aceptables evitando las hipoglucemias
JJGorgojo Dial Traspl 201132180-2 - vol32 nuacutem 04
Diagnoacutestico de hiperinsulinemia IR
cientiacutefico
Clamp eugliceacutemicohiperinsulineacutemico
Test de Matsuda
Test de HOMA-IR (gt3-4)
FPG(mmolL) x FPI (mUL) 225
Insulina basal gt 75
Siacutendrome metaboacutelico (NCEPATPIII)
TgcdHDL-Col gt30
IMC gt30
praacutectico
DeFronzoAm J Cardiol2011108(Suppl)3B-24B
Sdme Metaboacutelico Causas
Predisposicioacuten genegravetica
Estilo de vida
Sedentarismo
Dietas ricas en gluacutecidos
Depresioacuten-ansiedad
(eating carber)
Prevalencia de Sind Metaboacutelico
Insulin and cardiovascular disease Paris Prospective Study
The Paris Prospective Study is a long-term investigation of coronary heart disease (CHD) risk factors in a large
population of working men The baseline cohort included 7028 men 6093 who had a 75-g oral glucose
tolerance test with measurement of plasma insulin and glucose levels (0 and 2 h) and 125 who were known
non-insulin-treated diabetic patients After a mean follow-up of 11 yr 126 deaths ascribed to CHD were
reported Major independent predictors of CHD death were blood pressure smoking plasma cholesterol
level and fasting and 2-h postload plasma insulin level Impairment of glucose tolerance including overt
diabetes did not rank as an independent predictor when other baseline variables were accounted for
Hiperinsulinemia como factor de riesgo cardiovascular
Primeras evidencias cientiacuteficas
Diabetes Care 1991 Jun14(6)461-9 Fontbonne AM Eschwegravege EM
QUEBEC STUDY (1996)
Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart
disease
CONCLUSIONS High fasting insulin concentrations appear to be an
independent predictor of ischemic heart disease in men
Hiperinsulinemia como factor de riesgo
cardiovascular Evidencia cientiacutefica
N Engl J Med 1996 Sep 26335(13)976-7Despreacutes
JP Lamarche B Mauriegravege P Cantin B Dagenais
GR Moorjani S Lupien
Helsinki Policemen Study (1998)
Hyperinsulinemia predicts coronary heart disease risk in healthy middle-aged men the 22-year
follow-up results of the Helsinki Policemen Study
CONCLUSIONS Hyperinsulinemia predicted CHD risk in Helsinki policemen over the 22-
year follow-up and to a large extent independently of other CHD risk factors
SAN ANTONIO HEART STUDY
Hiperinsulinemia como factor de riesgo
cardiovascular Evidencia cientiacutefica
Pyorala M Circulation 1998 Aug 498(5)398-404 Diabetologia1994 34416-422
Hiperinsulinemia y rcv
conclusiones de los principales estudios
El estudio de Bressler et al fue el primero en demostrar que los pacientes con enfermedad coronaria difusa eran marcadamente
hiperinsulineacutemicos en comparacioacuten con los participantes con
tolerancia normal a la glucosa (TNG) que presentaban coronarias
sanas
Posteriormente Reaven et al corroboraban estos hallazgos
Bressler P Bailey SR Matsuda M DeFronzo RA Insulin resistance and coronary artery disease Diabetologia 1996391345-50 Reaven G Insulin resistance hypertension and coronary heart disease J Clin Hypertens 20035269-274
Hiperinsulinemia y RCV
Se han detallado observaciones similares en los estudios de
Bruneck Verona Diabetes y el Insulin Resistance Atherosclerosis
(IRAS)
Bonora E Kiechl S Willeit J Oberhollenzer F Egger G Meigd JB et al Insulin resistance as estimated by
homeostasis model assessment predicts incident symptomatic cardiovascular disease in Caucasian subjects
from the general population the Bruneck study Diabetes Care 200730318-24
Bonora E Formentini GCalcaterra F Lombardi S Marini F Zenari L et al HOMA-stimated insulin resistance is
an independent predictor of cardiovascular disease in type2 diabetic subjects prospective data from the
Verona diabetes Complicatios Study Diabetes Care 2002251135-41
Howard G OacuteLearly DH Zaccaro D Haffner S Rewers M Hamman et al for the Insulin Resistance
Atherosclerosis Study (IRAS) Investigators Insulin sensitivity and atherosclerosis Circulation 1996931809-17
Hiperinsulinemia y RCV
Muacuteltiples estudios prospectivos incluyendo el San Antonio Heart study
(SAHS) y el estudio Botnia han demostrado que la insulinoresistencia
en sujetos con TNG predice futura enfermedad cardiovascular (ECV)
auacuten despueacutes de ajustar para los diferentes factores de riesgo De ese
modo se estima que estos pacientes doblariacutean la incidencia de ECV
de igual modo que los pacientes ya diagnosticados de DM2
Hanley AJ Williams K Stern MP Haffner SM Homeostasis modelassessment of insulin resistance in relation to the incidence of cardiovascular disease the San Antonio Heart Study Diabetes Care 2002251177-84 Isomaa B Almgren P Tuomi T Forsen BLahti K Nissen M et al Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome Diabetes CARE
200124683-89
Hiperinsulinemia y cardiopatiacutea isqueacutemica
Yanase M Circ J200468(1)47-52 Insulin resistance and fasting hyperinsulinemia are risc factors for news cardiovascular events in patients with prior coronary artery disease and normal glucose tolerance
Reaven G Arterioscler Thromb Vasc Biol 201232(8)1574-9 Insulin resistance and coronary heart disease in nondiabetic individuals
Xun P Wu Y He Q Am J Clin Nutr 201398(6)1543-54 Fasting insulin concentrations and incidence of hypertension stroke and coronary heart disease a meta-analysis of prospective cohort studies
For
Microvascular complications
Macrovascular complications
The ldquoclock starts tickingrdquo
At onset of hyperglycemia
Before the diagnosis of hyperglycemia
ldquoTicking Clockrdquo Hypothesis
WHO Diabetologia 198528615-640 Haffner SM et al JAMA 19902632893-2898
Hiperinsulinemia y DM2
Los individuos con IR pueden mantener la normoglucemia durante
muchos antildeos de su vida a expensas de una respuesta
compensadora hiperinsulineacutemica por parte de las ceacutelulas beta
pancreaacuteticas Sin embargo poseen cinco veces maacutes posibilidades
de desarrollar DM2 que los individuos normales
Incremento progresivo de la IR
fracaso relativo de las ceacutelulas beta pancreaacuteticas
Weir GC Bonner-Weir S Five stages of evolving B-cell-dysfunction during progression to diabetes Diabetes 200453(12 suppl 3) S16-S21
HiperinsulinemiaFactor de riesgo CV
Consecuencias en la praacutectica cliacutenica diaria
Es necesario identificar y tratar la hiperinsulinemia ()
Obesidad central
Sdme metaboacutelico
Pre-DM2
SOPQ
Hepatoesteatosis no alcohoacutelica
Psoriasis
Caacutencer
Hiperinsulinemia Factor de riesgo CV
Consecuencias en la praacutectica cliacutenica diaria
Es necesario tratar la hiperinsulinemia
Dieta ()
Ejercicio ()
Faacutermacos ()
Acarbosa
Metformina
GLP-1
Glitazonas
Hiperinsulinemia y caacutencer
En los uacuteltimos antildeos numerosos estudios cliacutenicos y epidemioloacutegicos
han relacionado hiperinsulinemia y caacutencer El mecanismo de esta
asociacioacuten no se ha dilucidado por completo aunque se
relaciona mayoritariamente con el sistema IGF-1
Arcidiacono B Liritiano S Nocera A Posidente K Nevolo M Ventura V et al Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012 789174doi1011552012789174
Braun S Bitton-Worms K LeRoith D The link between the metabolic syndrome and cancer Int J Biol Sci 20117(7)1003-15
Hiperinsulinemia y caacutencer
El Aerobic Center Longitudinal Study incluyoacute 33230 varones libres de caacutencer que fueron seguidos
durante 14 antildeos demostrando un aumento en el riesgo de muerte por caacutencer superior al 56 en
pacientes con SM
Jagger JR Metabolic syndrome and risk of cancer mortality in men Eur J Cancer 2009451831-43
Un meta-anaacutelisis reciente destaca que un tratamiento intensivo para obtener la normoglicemia en
DM2 no reduciriacutea el riesgo de caacutencer considerando que probablemente no seriacutea la hipergluceacutemia la
principal responsable sino la hiperinsulinemia de estos pacientes
Johnson JA Intensive glycaemic control and cancer risk in type 2 diabetes a meta-analysis of major trials Diabetologia 20115425-31
El documento de consenso de 2010 presentado por la American Diabetes Association y la American
Cancer Society refiere que la hiperinsulinemia podriacutea estimular la carcinogeacutenesis mediante la
estimulacioacuten de los receptores celulares IGF-insulina al modo como lo hacen los estroacutegenos con el
caacutencer de mama
Giovannucci E Diabetes and Cancer a consensus report Diabetes Care 2010331674-85
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
La hiperinsulinemia aumenta la biodisponibilidad de IGF-1 aumentando su siacutentesis
hepaacutetica por un lado y reduciendo las proteiacutenas transportadoras (IGFBP-1 y IGFBP-2) por
otro Asiacute aunque la hiperinsulinemia puede por si misma inducir crecimiento tumoral la
mayoriacutea de efectos mitogeacutenicos y antiapoptoacutesicos son mediados por IGF-1
Arcidiacono B Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012
789174doi1011552012789174
Otro mecanismo propuesto consistiriacutea en la reduccioacuten de proteiacutena transportadora de hormonas
sexuales mediado principalmente por insulina que incrementariacutea los niveles de estroacutegenos
facilitando el crecimiento del caacutencer de mama
Draznin B Mechanism of the mitogenic influence of hyperinsulinemia DiabetologyampMetabolic Syndrome 2011310
El estado pro-inflamatorio que se observa en el SM con una produccioacuten excesiva de aacutecidos grasos
libres interleukina-6 leptina factor de necrosis tumoral-alfa y PAI permitiriacutea un medio ideal para el
desarrollo y crecimiento tumoral
Cohen DH Obesity type 2 diabetes and cancer the insulin and IGF connection Endocr Relat Cancer 201219(5)19-45
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
Sistema IGF-1 Insulina IGF-1 IGF-2 (rhGH)
IGFBP (3)
Reduccioacuten de la apoptosis
Incremento de la mitogeacutenesis proliferacioacuten celular
IL-6
TNF-Alfa
Int J Biol Sci 2011 7(7) 1003ndash1015 SBraun
Cancer y metformina
Disminucioacuten de la incidencia de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean tratamiento con metformina
Evans JMM Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients BMJ 20053301304-1305
Notable reduccioacuten en el riesgo de caacutencer en pacientes que recibiacutean metformina en comparacioacuten a aquellos que recibiacutean sulfonilureas o insulina
Libby G New users of metformin are at low risk of incident cancer a cohort study among people with type 2 diabetes Diabetes Care 2009321620-1625
Un reciente meta-anaacutelisis observa una reduccioacuten del 31 en el riesgo de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean metformina en comparacioacuten a otros tratamientos
Decensi A Metformin and cancer risk in diabetic patients a systematic review and metaanalysis Cancer Prev Res (Phila) 20103 1451-1461
Se han publicado varios estudios con metformina que han podido demostrar notables beneficios tanto en el control del crecimiento tumoral como en la respuesta al tratamiento con quimio y radioterapia
Stevens RJ Cancer outcomes and all-cause mortality in adults allocated to metformin systematic review and collaborative meta-analysis of randomised clinical trials Diabetologia 2012552593-2603
Noto H Cancer risk in diabetic patients treated with metformin a systematic review and meta-analysis PLoS One 20127(3)e33411
Cancer y metformina mecanismo
Metformina inhibiriacutea el crecimiento tumoral mediante la activacioacuten de la kinasa activa por
monofosfato de adenina (AMPK) o bien directamente reduciendo niveles de insulinemia En
este sentido destacan sendos meta-anaacutelisis que observan una reduccioacuten significativa tanto
de caacutencer colo-rectal como caacutencer de mama en pacientes con DM2 tratados con metformina
Col NF Metformin and breast cancer risk a meta-analysis and critical literature review Breast cancer Res Trat 2012135(3)639-46
Rattan R Metformin an emerging new therapeutic option for targeting cancer stem cells and metastasis J Oncol 20122012928127
Se ha asociado el empleo de insulinosecretores e insulina en el tratamiento de la DM2 con un
aumento en la incidencia de caacutencer en estos pacientes
Mamtani R Association between longer therapy with thiazolidinediones and risk of bladder cancer a cohort study J Natl Cancer Inst 20121041411-1421
Chang CH Oral insulin secretagogues insulin and cancer risk in type 2 diabetes mellitus J Clin Endocrinol Metab 2012 Jul97(7)170-7
Currie CJ The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes Diabetologia 200952(9)1176-7
Hiperinsulinemia y caacutencer estudio Origin
12500 pacientes (DM2) 62antildeos
Glargina bed time para obtener glucemia basal 95mgdl
Los investigadores concluyen que el tratamiento con insulina Glargina para obtener la
normoglucemia en pacientes con DM2 no empeora el riesgo cardiovascular ni la
incidencia de caacutencer pero tampoco los reduce en relacioacuten al grupo control
Perohelliphelliphelliphellip
En el grupo tratado con glargina el 50 recibiacutean tambieacuten metforminay el 20
discontinuaron la insulina lo que dificulta la interpretacioacuten de los resultados
Las dosis de insulina que se emplearon fueron notablemente bajas (02-03 uKg) en
comparacioacuten a las que requieren habitualmente en cliacutenica real los pacientes con
insulinorresistencia (gt2uKg) Por supuesto se observoacute un aumento de peso y de
hipoglucemias significativo en el grupo tratado con insulina
Hiperinsulinemia RCV y Caacutencer
Conclusiones
Es prioritario identificar y tratar de forma precoz al sujeto hiperinsulineacutemico antes de que desarrolle las complicaciones macrovasculares que comportan un incremento del riesgo cardiovascular y por supuesto antes de que el paciente sea diagnosticado de DM2 Probablemente obtendriacuteamos un beneficio adicional en la reduccioacuten de determinados tipos de caacutencer en estos pacientes
En el momento de indicar un tratamiento farmacoloacutegico adecuado deberemos intentar normalizar la gluceacutemia sin empeorar la hiperinsulinemia de estos pacientes Por tanto aquellos faacutermacos que puedan condicionar incremento ponderal fundamentalmente sulfonilureas e insulina deberiacutean precribirse con precaucioacuten en estos pacientes Sin duda la mejor opcioacuten seriacutea la combinacioacuten de metformina con buenos haacutebitos higieacutenico-dieteacuteticos
MUCHAS GRACIAS anubiolahesscses
DM2 del glucocentrismo al adipocentrismo
Los grandes estudios de intervencioacuten centrados en el control intensivo de la glucemia no han logrado demostrar una reduccioacuten de eventos cardiovasculares en pacientes diabeacuteticos Los dos principales problemas observados en estos estudios son la ganancia de peso y la aparicioacuten de hipoglucemias graves
ACCORD ADVANCE VADT
Los consensos y guiacuteas cliacutenicas publicadas por diversas sociedades cientiacuteficas el algoritmo de decisioacuten se basa en la HbA1c
ADA EASD AACEACE
En muchos casos las estrategias de intensificacioacuten terapeacuteutica recomendadas de forma preferente por estos documentos conducen a una ganancia ponderal no deseada que repercute negativamente sobre otras comorbilidades del paciente obeso
Se aconsejan objetivos de HbA1c individualizados en cada caso y en pacientes Cardioloacutegicos o ancianos ldquofraacutegilesrdquo cifras entre 7-9 seriacutean aceptables evitando las hipoglucemias
JJGorgojo Dial Traspl 201132180-2 - vol32 nuacutem 04
Diagnoacutestico de hiperinsulinemia IR
cientiacutefico
Clamp eugliceacutemicohiperinsulineacutemico
Test de Matsuda
Test de HOMA-IR (gt3-4)
FPG(mmolL) x FPI (mUL) 225
Insulina basal gt 75
Siacutendrome metaboacutelico (NCEPATPIII)
TgcdHDL-Col gt30
IMC gt30
praacutectico
DeFronzoAm J Cardiol2011108(Suppl)3B-24B
Sdme Metaboacutelico Causas
Predisposicioacuten genegravetica
Estilo de vida
Sedentarismo
Dietas ricas en gluacutecidos
Depresioacuten-ansiedad
(eating carber)
Prevalencia de Sind Metaboacutelico
Insulin and cardiovascular disease Paris Prospective Study
The Paris Prospective Study is a long-term investigation of coronary heart disease (CHD) risk factors in a large
population of working men The baseline cohort included 7028 men 6093 who had a 75-g oral glucose
tolerance test with measurement of plasma insulin and glucose levels (0 and 2 h) and 125 who were known
non-insulin-treated diabetic patients After a mean follow-up of 11 yr 126 deaths ascribed to CHD were
reported Major independent predictors of CHD death were blood pressure smoking plasma cholesterol
level and fasting and 2-h postload plasma insulin level Impairment of glucose tolerance including overt
diabetes did not rank as an independent predictor when other baseline variables were accounted for
Hiperinsulinemia como factor de riesgo cardiovascular
Primeras evidencias cientiacuteficas
Diabetes Care 1991 Jun14(6)461-9 Fontbonne AM Eschwegravege EM
QUEBEC STUDY (1996)
Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart
disease
CONCLUSIONS High fasting insulin concentrations appear to be an
independent predictor of ischemic heart disease in men
Hiperinsulinemia como factor de riesgo
cardiovascular Evidencia cientiacutefica
N Engl J Med 1996 Sep 26335(13)976-7Despreacutes
JP Lamarche B Mauriegravege P Cantin B Dagenais
GR Moorjani S Lupien
Helsinki Policemen Study (1998)
Hyperinsulinemia predicts coronary heart disease risk in healthy middle-aged men the 22-year
follow-up results of the Helsinki Policemen Study
CONCLUSIONS Hyperinsulinemia predicted CHD risk in Helsinki policemen over the 22-
year follow-up and to a large extent independently of other CHD risk factors
SAN ANTONIO HEART STUDY
Hiperinsulinemia como factor de riesgo
cardiovascular Evidencia cientiacutefica
Pyorala M Circulation 1998 Aug 498(5)398-404 Diabetologia1994 34416-422
Hiperinsulinemia y rcv
conclusiones de los principales estudios
El estudio de Bressler et al fue el primero en demostrar que los pacientes con enfermedad coronaria difusa eran marcadamente
hiperinsulineacutemicos en comparacioacuten con los participantes con
tolerancia normal a la glucosa (TNG) que presentaban coronarias
sanas
Posteriormente Reaven et al corroboraban estos hallazgos
Bressler P Bailey SR Matsuda M DeFronzo RA Insulin resistance and coronary artery disease Diabetologia 1996391345-50 Reaven G Insulin resistance hypertension and coronary heart disease J Clin Hypertens 20035269-274
Hiperinsulinemia y RCV
Se han detallado observaciones similares en los estudios de
Bruneck Verona Diabetes y el Insulin Resistance Atherosclerosis
(IRAS)
Bonora E Kiechl S Willeit J Oberhollenzer F Egger G Meigd JB et al Insulin resistance as estimated by
homeostasis model assessment predicts incident symptomatic cardiovascular disease in Caucasian subjects
from the general population the Bruneck study Diabetes Care 200730318-24
Bonora E Formentini GCalcaterra F Lombardi S Marini F Zenari L et al HOMA-stimated insulin resistance is
an independent predictor of cardiovascular disease in type2 diabetic subjects prospective data from the
Verona diabetes Complicatios Study Diabetes Care 2002251135-41
Howard G OacuteLearly DH Zaccaro D Haffner S Rewers M Hamman et al for the Insulin Resistance
Atherosclerosis Study (IRAS) Investigators Insulin sensitivity and atherosclerosis Circulation 1996931809-17
Hiperinsulinemia y RCV
Muacuteltiples estudios prospectivos incluyendo el San Antonio Heart study
(SAHS) y el estudio Botnia han demostrado que la insulinoresistencia
en sujetos con TNG predice futura enfermedad cardiovascular (ECV)
auacuten despueacutes de ajustar para los diferentes factores de riesgo De ese
modo se estima que estos pacientes doblariacutean la incidencia de ECV
de igual modo que los pacientes ya diagnosticados de DM2
Hanley AJ Williams K Stern MP Haffner SM Homeostasis modelassessment of insulin resistance in relation to the incidence of cardiovascular disease the San Antonio Heart Study Diabetes Care 2002251177-84 Isomaa B Almgren P Tuomi T Forsen BLahti K Nissen M et al Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome Diabetes CARE
200124683-89
Hiperinsulinemia y cardiopatiacutea isqueacutemica
Yanase M Circ J200468(1)47-52 Insulin resistance and fasting hyperinsulinemia are risc factors for news cardiovascular events in patients with prior coronary artery disease and normal glucose tolerance
Reaven G Arterioscler Thromb Vasc Biol 201232(8)1574-9 Insulin resistance and coronary heart disease in nondiabetic individuals
Xun P Wu Y He Q Am J Clin Nutr 201398(6)1543-54 Fasting insulin concentrations and incidence of hypertension stroke and coronary heart disease a meta-analysis of prospective cohort studies
For
Microvascular complications
Macrovascular complications
The ldquoclock starts tickingrdquo
At onset of hyperglycemia
Before the diagnosis of hyperglycemia
ldquoTicking Clockrdquo Hypothesis
WHO Diabetologia 198528615-640 Haffner SM et al JAMA 19902632893-2898
Hiperinsulinemia y DM2
Los individuos con IR pueden mantener la normoglucemia durante
muchos antildeos de su vida a expensas de una respuesta
compensadora hiperinsulineacutemica por parte de las ceacutelulas beta
pancreaacuteticas Sin embargo poseen cinco veces maacutes posibilidades
de desarrollar DM2 que los individuos normales
Incremento progresivo de la IR
fracaso relativo de las ceacutelulas beta pancreaacuteticas
Weir GC Bonner-Weir S Five stages of evolving B-cell-dysfunction during progression to diabetes Diabetes 200453(12 suppl 3) S16-S21
HiperinsulinemiaFactor de riesgo CV
Consecuencias en la praacutectica cliacutenica diaria
Es necesario identificar y tratar la hiperinsulinemia ()
Obesidad central
Sdme metaboacutelico
Pre-DM2
SOPQ
Hepatoesteatosis no alcohoacutelica
Psoriasis
Caacutencer
Hiperinsulinemia Factor de riesgo CV
Consecuencias en la praacutectica cliacutenica diaria
Es necesario tratar la hiperinsulinemia
Dieta ()
Ejercicio ()
Faacutermacos ()
Acarbosa
Metformina
GLP-1
Glitazonas
Hiperinsulinemia y caacutencer
En los uacuteltimos antildeos numerosos estudios cliacutenicos y epidemioloacutegicos
han relacionado hiperinsulinemia y caacutencer El mecanismo de esta
asociacioacuten no se ha dilucidado por completo aunque se
relaciona mayoritariamente con el sistema IGF-1
Arcidiacono B Liritiano S Nocera A Posidente K Nevolo M Ventura V et al Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012 789174doi1011552012789174
Braun S Bitton-Worms K LeRoith D The link between the metabolic syndrome and cancer Int J Biol Sci 20117(7)1003-15
Hiperinsulinemia y caacutencer
El Aerobic Center Longitudinal Study incluyoacute 33230 varones libres de caacutencer que fueron seguidos
durante 14 antildeos demostrando un aumento en el riesgo de muerte por caacutencer superior al 56 en
pacientes con SM
Jagger JR Metabolic syndrome and risk of cancer mortality in men Eur J Cancer 2009451831-43
Un meta-anaacutelisis reciente destaca que un tratamiento intensivo para obtener la normoglicemia en
DM2 no reduciriacutea el riesgo de caacutencer considerando que probablemente no seriacutea la hipergluceacutemia la
principal responsable sino la hiperinsulinemia de estos pacientes
Johnson JA Intensive glycaemic control and cancer risk in type 2 diabetes a meta-analysis of major trials Diabetologia 20115425-31
El documento de consenso de 2010 presentado por la American Diabetes Association y la American
Cancer Society refiere que la hiperinsulinemia podriacutea estimular la carcinogeacutenesis mediante la
estimulacioacuten de los receptores celulares IGF-insulina al modo como lo hacen los estroacutegenos con el
caacutencer de mama
Giovannucci E Diabetes and Cancer a consensus report Diabetes Care 2010331674-85
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
La hiperinsulinemia aumenta la biodisponibilidad de IGF-1 aumentando su siacutentesis
hepaacutetica por un lado y reduciendo las proteiacutenas transportadoras (IGFBP-1 y IGFBP-2) por
otro Asiacute aunque la hiperinsulinemia puede por si misma inducir crecimiento tumoral la
mayoriacutea de efectos mitogeacutenicos y antiapoptoacutesicos son mediados por IGF-1
Arcidiacono B Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012
789174doi1011552012789174
Otro mecanismo propuesto consistiriacutea en la reduccioacuten de proteiacutena transportadora de hormonas
sexuales mediado principalmente por insulina que incrementariacutea los niveles de estroacutegenos
facilitando el crecimiento del caacutencer de mama
Draznin B Mechanism of the mitogenic influence of hyperinsulinemia DiabetologyampMetabolic Syndrome 2011310
El estado pro-inflamatorio que se observa en el SM con una produccioacuten excesiva de aacutecidos grasos
libres interleukina-6 leptina factor de necrosis tumoral-alfa y PAI permitiriacutea un medio ideal para el
desarrollo y crecimiento tumoral
Cohen DH Obesity type 2 diabetes and cancer the insulin and IGF connection Endocr Relat Cancer 201219(5)19-45
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
Sistema IGF-1 Insulina IGF-1 IGF-2 (rhGH)
IGFBP (3)
Reduccioacuten de la apoptosis
Incremento de la mitogeacutenesis proliferacioacuten celular
IL-6
TNF-Alfa
Int J Biol Sci 2011 7(7) 1003ndash1015 SBraun
Cancer y metformina
Disminucioacuten de la incidencia de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean tratamiento con metformina
Evans JMM Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients BMJ 20053301304-1305
Notable reduccioacuten en el riesgo de caacutencer en pacientes que recibiacutean metformina en comparacioacuten a aquellos que recibiacutean sulfonilureas o insulina
Libby G New users of metformin are at low risk of incident cancer a cohort study among people with type 2 diabetes Diabetes Care 2009321620-1625
Un reciente meta-anaacutelisis observa una reduccioacuten del 31 en el riesgo de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean metformina en comparacioacuten a otros tratamientos
Decensi A Metformin and cancer risk in diabetic patients a systematic review and metaanalysis Cancer Prev Res (Phila) 20103 1451-1461
Se han publicado varios estudios con metformina que han podido demostrar notables beneficios tanto en el control del crecimiento tumoral como en la respuesta al tratamiento con quimio y radioterapia
Stevens RJ Cancer outcomes and all-cause mortality in adults allocated to metformin systematic review and collaborative meta-analysis of randomised clinical trials Diabetologia 2012552593-2603
Noto H Cancer risk in diabetic patients treated with metformin a systematic review and meta-analysis PLoS One 20127(3)e33411
Cancer y metformina mecanismo
Metformina inhibiriacutea el crecimiento tumoral mediante la activacioacuten de la kinasa activa por
monofosfato de adenina (AMPK) o bien directamente reduciendo niveles de insulinemia En
este sentido destacan sendos meta-anaacutelisis que observan una reduccioacuten significativa tanto
de caacutencer colo-rectal como caacutencer de mama en pacientes con DM2 tratados con metformina
Col NF Metformin and breast cancer risk a meta-analysis and critical literature review Breast cancer Res Trat 2012135(3)639-46
Rattan R Metformin an emerging new therapeutic option for targeting cancer stem cells and metastasis J Oncol 20122012928127
Se ha asociado el empleo de insulinosecretores e insulina en el tratamiento de la DM2 con un
aumento en la incidencia de caacutencer en estos pacientes
Mamtani R Association between longer therapy with thiazolidinediones and risk of bladder cancer a cohort study J Natl Cancer Inst 20121041411-1421
Chang CH Oral insulin secretagogues insulin and cancer risk in type 2 diabetes mellitus J Clin Endocrinol Metab 2012 Jul97(7)170-7
Currie CJ The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes Diabetologia 200952(9)1176-7
Hiperinsulinemia y caacutencer estudio Origin
12500 pacientes (DM2) 62antildeos
Glargina bed time para obtener glucemia basal 95mgdl
Los investigadores concluyen que el tratamiento con insulina Glargina para obtener la
normoglucemia en pacientes con DM2 no empeora el riesgo cardiovascular ni la
incidencia de caacutencer pero tampoco los reduce en relacioacuten al grupo control
Perohelliphelliphelliphellip
En el grupo tratado con glargina el 50 recibiacutean tambieacuten metforminay el 20
discontinuaron la insulina lo que dificulta la interpretacioacuten de los resultados
Las dosis de insulina que se emplearon fueron notablemente bajas (02-03 uKg) en
comparacioacuten a las que requieren habitualmente en cliacutenica real los pacientes con
insulinorresistencia (gt2uKg) Por supuesto se observoacute un aumento de peso y de
hipoglucemias significativo en el grupo tratado con insulina
Hiperinsulinemia RCV y Caacutencer
Conclusiones
Es prioritario identificar y tratar de forma precoz al sujeto hiperinsulineacutemico antes de que desarrolle las complicaciones macrovasculares que comportan un incremento del riesgo cardiovascular y por supuesto antes de que el paciente sea diagnosticado de DM2 Probablemente obtendriacuteamos un beneficio adicional en la reduccioacuten de determinados tipos de caacutencer en estos pacientes
En el momento de indicar un tratamiento farmacoloacutegico adecuado deberemos intentar normalizar la gluceacutemia sin empeorar la hiperinsulinemia de estos pacientes Por tanto aquellos faacutermacos que puedan condicionar incremento ponderal fundamentalmente sulfonilureas e insulina deberiacutean precribirse con precaucioacuten en estos pacientes Sin duda la mejor opcioacuten seriacutea la combinacioacuten de metformina con buenos haacutebitos higieacutenico-dieteacuteticos
MUCHAS GRACIAS anubiolahesscses
Diagnoacutestico de hiperinsulinemia IR
cientiacutefico
Clamp eugliceacutemicohiperinsulineacutemico
Test de Matsuda
Test de HOMA-IR (gt3-4)
FPG(mmolL) x FPI (mUL) 225
Insulina basal gt 75
Siacutendrome metaboacutelico (NCEPATPIII)
TgcdHDL-Col gt30
IMC gt30
praacutectico
DeFronzoAm J Cardiol2011108(Suppl)3B-24B
Sdme Metaboacutelico Causas
Predisposicioacuten genegravetica
Estilo de vida
Sedentarismo
Dietas ricas en gluacutecidos
Depresioacuten-ansiedad
(eating carber)
Prevalencia de Sind Metaboacutelico
Insulin and cardiovascular disease Paris Prospective Study
The Paris Prospective Study is a long-term investigation of coronary heart disease (CHD) risk factors in a large
population of working men The baseline cohort included 7028 men 6093 who had a 75-g oral glucose
tolerance test with measurement of plasma insulin and glucose levels (0 and 2 h) and 125 who were known
non-insulin-treated diabetic patients After a mean follow-up of 11 yr 126 deaths ascribed to CHD were
reported Major independent predictors of CHD death were blood pressure smoking plasma cholesterol
level and fasting and 2-h postload plasma insulin level Impairment of glucose tolerance including overt
diabetes did not rank as an independent predictor when other baseline variables were accounted for
Hiperinsulinemia como factor de riesgo cardiovascular
Primeras evidencias cientiacuteficas
Diabetes Care 1991 Jun14(6)461-9 Fontbonne AM Eschwegravege EM
QUEBEC STUDY (1996)
Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart
disease
CONCLUSIONS High fasting insulin concentrations appear to be an
independent predictor of ischemic heart disease in men
Hiperinsulinemia como factor de riesgo
cardiovascular Evidencia cientiacutefica
N Engl J Med 1996 Sep 26335(13)976-7Despreacutes
JP Lamarche B Mauriegravege P Cantin B Dagenais
GR Moorjani S Lupien
Helsinki Policemen Study (1998)
Hyperinsulinemia predicts coronary heart disease risk in healthy middle-aged men the 22-year
follow-up results of the Helsinki Policemen Study
CONCLUSIONS Hyperinsulinemia predicted CHD risk in Helsinki policemen over the 22-
year follow-up and to a large extent independently of other CHD risk factors
SAN ANTONIO HEART STUDY
Hiperinsulinemia como factor de riesgo
cardiovascular Evidencia cientiacutefica
Pyorala M Circulation 1998 Aug 498(5)398-404 Diabetologia1994 34416-422
Hiperinsulinemia y rcv
conclusiones de los principales estudios
El estudio de Bressler et al fue el primero en demostrar que los pacientes con enfermedad coronaria difusa eran marcadamente
hiperinsulineacutemicos en comparacioacuten con los participantes con
tolerancia normal a la glucosa (TNG) que presentaban coronarias
sanas
Posteriormente Reaven et al corroboraban estos hallazgos
Bressler P Bailey SR Matsuda M DeFronzo RA Insulin resistance and coronary artery disease Diabetologia 1996391345-50 Reaven G Insulin resistance hypertension and coronary heart disease J Clin Hypertens 20035269-274
Hiperinsulinemia y RCV
Se han detallado observaciones similares en los estudios de
Bruneck Verona Diabetes y el Insulin Resistance Atherosclerosis
(IRAS)
Bonora E Kiechl S Willeit J Oberhollenzer F Egger G Meigd JB et al Insulin resistance as estimated by
homeostasis model assessment predicts incident symptomatic cardiovascular disease in Caucasian subjects
from the general population the Bruneck study Diabetes Care 200730318-24
Bonora E Formentini GCalcaterra F Lombardi S Marini F Zenari L et al HOMA-stimated insulin resistance is
an independent predictor of cardiovascular disease in type2 diabetic subjects prospective data from the
Verona diabetes Complicatios Study Diabetes Care 2002251135-41
Howard G OacuteLearly DH Zaccaro D Haffner S Rewers M Hamman et al for the Insulin Resistance
Atherosclerosis Study (IRAS) Investigators Insulin sensitivity and atherosclerosis Circulation 1996931809-17
Hiperinsulinemia y RCV
Muacuteltiples estudios prospectivos incluyendo el San Antonio Heart study
(SAHS) y el estudio Botnia han demostrado que la insulinoresistencia
en sujetos con TNG predice futura enfermedad cardiovascular (ECV)
auacuten despueacutes de ajustar para los diferentes factores de riesgo De ese
modo se estima que estos pacientes doblariacutean la incidencia de ECV
de igual modo que los pacientes ya diagnosticados de DM2
Hanley AJ Williams K Stern MP Haffner SM Homeostasis modelassessment of insulin resistance in relation to the incidence of cardiovascular disease the San Antonio Heart Study Diabetes Care 2002251177-84 Isomaa B Almgren P Tuomi T Forsen BLahti K Nissen M et al Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome Diabetes CARE
200124683-89
Hiperinsulinemia y cardiopatiacutea isqueacutemica
Yanase M Circ J200468(1)47-52 Insulin resistance and fasting hyperinsulinemia are risc factors for news cardiovascular events in patients with prior coronary artery disease and normal glucose tolerance
Reaven G Arterioscler Thromb Vasc Biol 201232(8)1574-9 Insulin resistance and coronary heart disease in nondiabetic individuals
Xun P Wu Y He Q Am J Clin Nutr 201398(6)1543-54 Fasting insulin concentrations and incidence of hypertension stroke and coronary heart disease a meta-analysis of prospective cohort studies
For
Microvascular complications
Macrovascular complications
The ldquoclock starts tickingrdquo
At onset of hyperglycemia
Before the diagnosis of hyperglycemia
ldquoTicking Clockrdquo Hypothesis
WHO Diabetologia 198528615-640 Haffner SM et al JAMA 19902632893-2898
Hiperinsulinemia y DM2
Los individuos con IR pueden mantener la normoglucemia durante
muchos antildeos de su vida a expensas de una respuesta
compensadora hiperinsulineacutemica por parte de las ceacutelulas beta
pancreaacuteticas Sin embargo poseen cinco veces maacutes posibilidades
de desarrollar DM2 que los individuos normales
Incremento progresivo de la IR
fracaso relativo de las ceacutelulas beta pancreaacuteticas
Weir GC Bonner-Weir S Five stages of evolving B-cell-dysfunction during progression to diabetes Diabetes 200453(12 suppl 3) S16-S21
HiperinsulinemiaFactor de riesgo CV
Consecuencias en la praacutectica cliacutenica diaria
Es necesario identificar y tratar la hiperinsulinemia ()
Obesidad central
Sdme metaboacutelico
Pre-DM2
SOPQ
Hepatoesteatosis no alcohoacutelica
Psoriasis
Caacutencer
Hiperinsulinemia Factor de riesgo CV
Consecuencias en la praacutectica cliacutenica diaria
Es necesario tratar la hiperinsulinemia
Dieta ()
Ejercicio ()
Faacutermacos ()
Acarbosa
Metformina
GLP-1
Glitazonas
Hiperinsulinemia y caacutencer
En los uacuteltimos antildeos numerosos estudios cliacutenicos y epidemioloacutegicos
han relacionado hiperinsulinemia y caacutencer El mecanismo de esta
asociacioacuten no se ha dilucidado por completo aunque se
relaciona mayoritariamente con el sistema IGF-1
Arcidiacono B Liritiano S Nocera A Posidente K Nevolo M Ventura V et al Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012 789174doi1011552012789174
Braun S Bitton-Worms K LeRoith D The link between the metabolic syndrome and cancer Int J Biol Sci 20117(7)1003-15
Hiperinsulinemia y caacutencer
El Aerobic Center Longitudinal Study incluyoacute 33230 varones libres de caacutencer que fueron seguidos
durante 14 antildeos demostrando un aumento en el riesgo de muerte por caacutencer superior al 56 en
pacientes con SM
Jagger JR Metabolic syndrome and risk of cancer mortality in men Eur J Cancer 2009451831-43
Un meta-anaacutelisis reciente destaca que un tratamiento intensivo para obtener la normoglicemia en
DM2 no reduciriacutea el riesgo de caacutencer considerando que probablemente no seriacutea la hipergluceacutemia la
principal responsable sino la hiperinsulinemia de estos pacientes
Johnson JA Intensive glycaemic control and cancer risk in type 2 diabetes a meta-analysis of major trials Diabetologia 20115425-31
El documento de consenso de 2010 presentado por la American Diabetes Association y la American
Cancer Society refiere que la hiperinsulinemia podriacutea estimular la carcinogeacutenesis mediante la
estimulacioacuten de los receptores celulares IGF-insulina al modo como lo hacen los estroacutegenos con el
caacutencer de mama
Giovannucci E Diabetes and Cancer a consensus report Diabetes Care 2010331674-85
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
La hiperinsulinemia aumenta la biodisponibilidad de IGF-1 aumentando su siacutentesis
hepaacutetica por un lado y reduciendo las proteiacutenas transportadoras (IGFBP-1 y IGFBP-2) por
otro Asiacute aunque la hiperinsulinemia puede por si misma inducir crecimiento tumoral la
mayoriacutea de efectos mitogeacutenicos y antiapoptoacutesicos son mediados por IGF-1
Arcidiacono B Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012
789174doi1011552012789174
Otro mecanismo propuesto consistiriacutea en la reduccioacuten de proteiacutena transportadora de hormonas
sexuales mediado principalmente por insulina que incrementariacutea los niveles de estroacutegenos
facilitando el crecimiento del caacutencer de mama
Draznin B Mechanism of the mitogenic influence of hyperinsulinemia DiabetologyampMetabolic Syndrome 2011310
El estado pro-inflamatorio que se observa en el SM con una produccioacuten excesiva de aacutecidos grasos
libres interleukina-6 leptina factor de necrosis tumoral-alfa y PAI permitiriacutea un medio ideal para el
desarrollo y crecimiento tumoral
Cohen DH Obesity type 2 diabetes and cancer the insulin and IGF connection Endocr Relat Cancer 201219(5)19-45
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
Sistema IGF-1 Insulina IGF-1 IGF-2 (rhGH)
IGFBP (3)
Reduccioacuten de la apoptosis
Incremento de la mitogeacutenesis proliferacioacuten celular
IL-6
TNF-Alfa
Int J Biol Sci 2011 7(7) 1003ndash1015 SBraun
Cancer y metformina
Disminucioacuten de la incidencia de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean tratamiento con metformina
Evans JMM Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients BMJ 20053301304-1305
Notable reduccioacuten en el riesgo de caacutencer en pacientes que recibiacutean metformina en comparacioacuten a aquellos que recibiacutean sulfonilureas o insulina
Libby G New users of metformin are at low risk of incident cancer a cohort study among people with type 2 diabetes Diabetes Care 2009321620-1625
Un reciente meta-anaacutelisis observa una reduccioacuten del 31 en el riesgo de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean metformina en comparacioacuten a otros tratamientos
Decensi A Metformin and cancer risk in diabetic patients a systematic review and metaanalysis Cancer Prev Res (Phila) 20103 1451-1461
Se han publicado varios estudios con metformina que han podido demostrar notables beneficios tanto en el control del crecimiento tumoral como en la respuesta al tratamiento con quimio y radioterapia
Stevens RJ Cancer outcomes and all-cause mortality in adults allocated to metformin systematic review and collaborative meta-analysis of randomised clinical trials Diabetologia 2012552593-2603
Noto H Cancer risk in diabetic patients treated with metformin a systematic review and meta-analysis PLoS One 20127(3)e33411
Cancer y metformina mecanismo
Metformina inhibiriacutea el crecimiento tumoral mediante la activacioacuten de la kinasa activa por
monofosfato de adenina (AMPK) o bien directamente reduciendo niveles de insulinemia En
este sentido destacan sendos meta-anaacutelisis que observan una reduccioacuten significativa tanto
de caacutencer colo-rectal como caacutencer de mama en pacientes con DM2 tratados con metformina
Col NF Metformin and breast cancer risk a meta-analysis and critical literature review Breast cancer Res Trat 2012135(3)639-46
Rattan R Metformin an emerging new therapeutic option for targeting cancer stem cells and metastasis J Oncol 20122012928127
Se ha asociado el empleo de insulinosecretores e insulina en el tratamiento de la DM2 con un
aumento en la incidencia de caacutencer en estos pacientes
Mamtani R Association between longer therapy with thiazolidinediones and risk of bladder cancer a cohort study J Natl Cancer Inst 20121041411-1421
Chang CH Oral insulin secretagogues insulin and cancer risk in type 2 diabetes mellitus J Clin Endocrinol Metab 2012 Jul97(7)170-7
Currie CJ The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes Diabetologia 200952(9)1176-7
Hiperinsulinemia y caacutencer estudio Origin
12500 pacientes (DM2) 62antildeos
Glargina bed time para obtener glucemia basal 95mgdl
Los investigadores concluyen que el tratamiento con insulina Glargina para obtener la
normoglucemia en pacientes con DM2 no empeora el riesgo cardiovascular ni la
incidencia de caacutencer pero tampoco los reduce en relacioacuten al grupo control
Perohelliphelliphelliphellip
En el grupo tratado con glargina el 50 recibiacutean tambieacuten metforminay el 20
discontinuaron la insulina lo que dificulta la interpretacioacuten de los resultados
Las dosis de insulina que se emplearon fueron notablemente bajas (02-03 uKg) en
comparacioacuten a las que requieren habitualmente en cliacutenica real los pacientes con
insulinorresistencia (gt2uKg) Por supuesto se observoacute un aumento de peso y de
hipoglucemias significativo en el grupo tratado con insulina
Hiperinsulinemia RCV y Caacutencer
Conclusiones
Es prioritario identificar y tratar de forma precoz al sujeto hiperinsulineacutemico antes de que desarrolle las complicaciones macrovasculares que comportan un incremento del riesgo cardiovascular y por supuesto antes de que el paciente sea diagnosticado de DM2 Probablemente obtendriacuteamos un beneficio adicional en la reduccioacuten de determinados tipos de caacutencer en estos pacientes
En el momento de indicar un tratamiento farmacoloacutegico adecuado deberemos intentar normalizar la gluceacutemia sin empeorar la hiperinsulinemia de estos pacientes Por tanto aquellos faacutermacos que puedan condicionar incremento ponderal fundamentalmente sulfonilureas e insulina deberiacutean precribirse con precaucioacuten en estos pacientes Sin duda la mejor opcioacuten seriacutea la combinacioacuten de metformina con buenos haacutebitos higieacutenico-dieteacuteticos
MUCHAS GRACIAS anubiolahesscses
Sdme Metaboacutelico Causas
Predisposicioacuten genegravetica
Estilo de vida
Sedentarismo
Dietas ricas en gluacutecidos
Depresioacuten-ansiedad
(eating carber)
Prevalencia de Sind Metaboacutelico
Insulin and cardiovascular disease Paris Prospective Study
The Paris Prospective Study is a long-term investigation of coronary heart disease (CHD) risk factors in a large
population of working men The baseline cohort included 7028 men 6093 who had a 75-g oral glucose
tolerance test with measurement of plasma insulin and glucose levels (0 and 2 h) and 125 who were known
non-insulin-treated diabetic patients After a mean follow-up of 11 yr 126 deaths ascribed to CHD were
reported Major independent predictors of CHD death were blood pressure smoking plasma cholesterol
level and fasting and 2-h postload plasma insulin level Impairment of glucose tolerance including overt
diabetes did not rank as an independent predictor when other baseline variables were accounted for
Hiperinsulinemia como factor de riesgo cardiovascular
Primeras evidencias cientiacuteficas
Diabetes Care 1991 Jun14(6)461-9 Fontbonne AM Eschwegravege EM
QUEBEC STUDY (1996)
Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart
disease
CONCLUSIONS High fasting insulin concentrations appear to be an
independent predictor of ischemic heart disease in men
Hiperinsulinemia como factor de riesgo
cardiovascular Evidencia cientiacutefica
N Engl J Med 1996 Sep 26335(13)976-7Despreacutes
JP Lamarche B Mauriegravege P Cantin B Dagenais
GR Moorjani S Lupien
Helsinki Policemen Study (1998)
Hyperinsulinemia predicts coronary heart disease risk in healthy middle-aged men the 22-year
follow-up results of the Helsinki Policemen Study
CONCLUSIONS Hyperinsulinemia predicted CHD risk in Helsinki policemen over the 22-
year follow-up and to a large extent independently of other CHD risk factors
SAN ANTONIO HEART STUDY
Hiperinsulinemia como factor de riesgo
cardiovascular Evidencia cientiacutefica
Pyorala M Circulation 1998 Aug 498(5)398-404 Diabetologia1994 34416-422
Hiperinsulinemia y rcv
conclusiones de los principales estudios
El estudio de Bressler et al fue el primero en demostrar que los pacientes con enfermedad coronaria difusa eran marcadamente
hiperinsulineacutemicos en comparacioacuten con los participantes con
tolerancia normal a la glucosa (TNG) que presentaban coronarias
sanas
Posteriormente Reaven et al corroboraban estos hallazgos
Bressler P Bailey SR Matsuda M DeFronzo RA Insulin resistance and coronary artery disease Diabetologia 1996391345-50 Reaven G Insulin resistance hypertension and coronary heart disease J Clin Hypertens 20035269-274
Hiperinsulinemia y RCV
Se han detallado observaciones similares en los estudios de
Bruneck Verona Diabetes y el Insulin Resistance Atherosclerosis
(IRAS)
Bonora E Kiechl S Willeit J Oberhollenzer F Egger G Meigd JB et al Insulin resistance as estimated by
homeostasis model assessment predicts incident symptomatic cardiovascular disease in Caucasian subjects
from the general population the Bruneck study Diabetes Care 200730318-24
Bonora E Formentini GCalcaterra F Lombardi S Marini F Zenari L et al HOMA-stimated insulin resistance is
an independent predictor of cardiovascular disease in type2 diabetic subjects prospective data from the
Verona diabetes Complicatios Study Diabetes Care 2002251135-41
Howard G OacuteLearly DH Zaccaro D Haffner S Rewers M Hamman et al for the Insulin Resistance
Atherosclerosis Study (IRAS) Investigators Insulin sensitivity and atherosclerosis Circulation 1996931809-17
Hiperinsulinemia y RCV
Muacuteltiples estudios prospectivos incluyendo el San Antonio Heart study
(SAHS) y el estudio Botnia han demostrado que la insulinoresistencia
en sujetos con TNG predice futura enfermedad cardiovascular (ECV)
auacuten despueacutes de ajustar para los diferentes factores de riesgo De ese
modo se estima que estos pacientes doblariacutean la incidencia de ECV
de igual modo que los pacientes ya diagnosticados de DM2
Hanley AJ Williams K Stern MP Haffner SM Homeostasis modelassessment of insulin resistance in relation to the incidence of cardiovascular disease the San Antonio Heart Study Diabetes Care 2002251177-84 Isomaa B Almgren P Tuomi T Forsen BLahti K Nissen M et al Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome Diabetes CARE
200124683-89
Hiperinsulinemia y cardiopatiacutea isqueacutemica
Yanase M Circ J200468(1)47-52 Insulin resistance and fasting hyperinsulinemia are risc factors for news cardiovascular events in patients with prior coronary artery disease and normal glucose tolerance
Reaven G Arterioscler Thromb Vasc Biol 201232(8)1574-9 Insulin resistance and coronary heart disease in nondiabetic individuals
Xun P Wu Y He Q Am J Clin Nutr 201398(6)1543-54 Fasting insulin concentrations and incidence of hypertension stroke and coronary heart disease a meta-analysis of prospective cohort studies
For
Microvascular complications
Macrovascular complications
The ldquoclock starts tickingrdquo
At onset of hyperglycemia
Before the diagnosis of hyperglycemia
ldquoTicking Clockrdquo Hypothesis
WHO Diabetologia 198528615-640 Haffner SM et al JAMA 19902632893-2898
Hiperinsulinemia y DM2
Los individuos con IR pueden mantener la normoglucemia durante
muchos antildeos de su vida a expensas de una respuesta
compensadora hiperinsulineacutemica por parte de las ceacutelulas beta
pancreaacuteticas Sin embargo poseen cinco veces maacutes posibilidades
de desarrollar DM2 que los individuos normales
Incremento progresivo de la IR
fracaso relativo de las ceacutelulas beta pancreaacuteticas
Weir GC Bonner-Weir S Five stages of evolving B-cell-dysfunction during progression to diabetes Diabetes 200453(12 suppl 3) S16-S21
HiperinsulinemiaFactor de riesgo CV
Consecuencias en la praacutectica cliacutenica diaria
Es necesario identificar y tratar la hiperinsulinemia ()
Obesidad central
Sdme metaboacutelico
Pre-DM2
SOPQ
Hepatoesteatosis no alcohoacutelica
Psoriasis
Caacutencer
Hiperinsulinemia Factor de riesgo CV
Consecuencias en la praacutectica cliacutenica diaria
Es necesario tratar la hiperinsulinemia
Dieta ()
Ejercicio ()
Faacutermacos ()
Acarbosa
Metformina
GLP-1
Glitazonas
Hiperinsulinemia y caacutencer
En los uacuteltimos antildeos numerosos estudios cliacutenicos y epidemioloacutegicos
han relacionado hiperinsulinemia y caacutencer El mecanismo de esta
asociacioacuten no se ha dilucidado por completo aunque se
relaciona mayoritariamente con el sistema IGF-1
Arcidiacono B Liritiano S Nocera A Posidente K Nevolo M Ventura V et al Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012 789174doi1011552012789174
Braun S Bitton-Worms K LeRoith D The link between the metabolic syndrome and cancer Int J Biol Sci 20117(7)1003-15
Hiperinsulinemia y caacutencer
El Aerobic Center Longitudinal Study incluyoacute 33230 varones libres de caacutencer que fueron seguidos
durante 14 antildeos demostrando un aumento en el riesgo de muerte por caacutencer superior al 56 en
pacientes con SM
Jagger JR Metabolic syndrome and risk of cancer mortality in men Eur J Cancer 2009451831-43
Un meta-anaacutelisis reciente destaca que un tratamiento intensivo para obtener la normoglicemia en
DM2 no reduciriacutea el riesgo de caacutencer considerando que probablemente no seriacutea la hipergluceacutemia la
principal responsable sino la hiperinsulinemia de estos pacientes
Johnson JA Intensive glycaemic control and cancer risk in type 2 diabetes a meta-analysis of major trials Diabetologia 20115425-31
El documento de consenso de 2010 presentado por la American Diabetes Association y la American
Cancer Society refiere que la hiperinsulinemia podriacutea estimular la carcinogeacutenesis mediante la
estimulacioacuten de los receptores celulares IGF-insulina al modo como lo hacen los estroacutegenos con el
caacutencer de mama
Giovannucci E Diabetes and Cancer a consensus report Diabetes Care 2010331674-85
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
La hiperinsulinemia aumenta la biodisponibilidad de IGF-1 aumentando su siacutentesis
hepaacutetica por un lado y reduciendo las proteiacutenas transportadoras (IGFBP-1 y IGFBP-2) por
otro Asiacute aunque la hiperinsulinemia puede por si misma inducir crecimiento tumoral la
mayoriacutea de efectos mitogeacutenicos y antiapoptoacutesicos son mediados por IGF-1
Arcidiacono B Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012
789174doi1011552012789174
Otro mecanismo propuesto consistiriacutea en la reduccioacuten de proteiacutena transportadora de hormonas
sexuales mediado principalmente por insulina que incrementariacutea los niveles de estroacutegenos
facilitando el crecimiento del caacutencer de mama
Draznin B Mechanism of the mitogenic influence of hyperinsulinemia DiabetologyampMetabolic Syndrome 2011310
El estado pro-inflamatorio que se observa en el SM con una produccioacuten excesiva de aacutecidos grasos
libres interleukina-6 leptina factor de necrosis tumoral-alfa y PAI permitiriacutea un medio ideal para el
desarrollo y crecimiento tumoral
Cohen DH Obesity type 2 diabetes and cancer the insulin and IGF connection Endocr Relat Cancer 201219(5)19-45
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
Sistema IGF-1 Insulina IGF-1 IGF-2 (rhGH)
IGFBP (3)
Reduccioacuten de la apoptosis
Incremento de la mitogeacutenesis proliferacioacuten celular
IL-6
TNF-Alfa
Int J Biol Sci 2011 7(7) 1003ndash1015 SBraun
Cancer y metformina
Disminucioacuten de la incidencia de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean tratamiento con metformina
Evans JMM Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients BMJ 20053301304-1305
Notable reduccioacuten en el riesgo de caacutencer en pacientes que recibiacutean metformina en comparacioacuten a aquellos que recibiacutean sulfonilureas o insulina
Libby G New users of metformin are at low risk of incident cancer a cohort study among people with type 2 diabetes Diabetes Care 2009321620-1625
Un reciente meta-anaacutelisis observa una reduccioacuten del 31 en el riesgo de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean metformina en comparacioacuten a otros tratamientos
Decensi A Metformin and cancer risk in diabetic patients a systematic review and metaanalysis Cancer Prev Res (Phila) 20103 1451-1461
Se han publicado varios estudios con metformina que han podido demostrar notables beneficios tanto en el control del crecimiento tumoral como en la respuesta al tratamiento con quimio y radioterapia
Stevens RJ Cancer outcomes and all-cause mortality in adults allocated to metformin systematic review and collaborative meta-analysis of randomised clinical trials Diabetologia 2012552593-2603
Noto H Cancer risk in diabetic patients treated with metformin a systematic review and meta-analysis PLoS One 20127(3)e33411
Cancer y metformina mecanismo
Metformina inhibiriacutea el crecimiento tumoral mediante la activacioacuten de la kinasa activa por
monofosfato de adenina (AMPK) o bien directamente reduciendo niveles de insulinemia En
este sentido destacan sendos meta-anaacutelisis que observan una reduccioacuten significativa tanto
de caacutencer colo-rectal como caacutencer de mama en pacientes con DM2 tratados con metformina
Col NF Metformin and breast cancer risk a meta-analysis and critical literature review Breast cancer Res Trat 2012135(3)639-46
Rattan R Metformin an emerging new therapeutic option for targeting cancer stem cells and metastasis J Oncol 20122012928127
Se ha asociado el empleo de insulinosecretores e insulina en el tratamiento de la DM2 con un
aumento en la incidencia de caacutencer en estos pacientes
Mamtani R Association between longer therapy with thiazolidinediones and risk of bladder cancer a cohort study J Natl Cancer Inst 20121041411-1421
Chang CH Oral insulin secretagogues insulin and cancer risk in type 2 diabetes mellitus J Clin Endocrinol Metab 2012 Jul97(7)170-7
Currie CJ The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes Diabetologia 200952(9)1176-7
Hiperinsulinemia y caacutencer estudio Origin
12500 pacientes (DM2) 62antildeos
Glargina bed time para obtener glucemia basal 95mgdl
Los investigadores concluyen que el tratamiento con insulina Glargina para obtener la
normoglucemia en pacientes con DM2 no empeora el riesgo cardiovascular ni la
incidencia de caacutencer pero tampoco los reduce en relacioacuten al grupo control
Perohelliphelliphelliphellip
En el grupo tratado con glargina el 50 recibiacutean tambieacuten metforminay el 20
discontinuaron la insulina lo que dificulta la interpretacioacuten de los resultados
Las dosis de insulina que se emplearon fueron notablemente bajas (02-03 uKg) en
comparacioacuten a las que requieren habitualmente en cliacutenica real los pacientes con
insulinorresistencia (gt2uKg) Por supuesto se observoacute un aumento de peso y de
hipoglucemias significativo en el grupo tratado con insulina
Hiperinsulinemia RCV y Caacutencer
Conclusiones
Es prioritario identificar y tratar de forma precoz al sujeto hiperinsulineacutemico antes de que desarrolle las complicaciones macrovasculares que comportan un incremento del riesgo cardiovascular y por supuesto antes de que el paciente sea diagnosticado de DM2 Probablemente obtendriacuteamos un beneficio adicional en la reduccioacuten de determinados tipos de caacutencer en estos pacientes
En el momento de indicar un tratamiento farmacoloacutegico adecuado deberemos intentar normalizar la gluceacutemia sin empeorar la hiperinsulinemia de estos pacientes Por tanto aquellos faacutermacos que puedan condicionar incremento ponderal fundamentalmente sulfonilureas e insulina deberiacutean precribirse con precaucioacuten en estos pacientes Sin duda la mejor opcioacuten seriacutea la combinacioacuten de metformina con buenos haacutebitos higieacutenico-dieteacuteticos
MUCHAS GRACIAS anubiolahesscses
Prevalencia de Sind Metaboacutelico
Insulin and cardiovascular disease Paris Prospective Study
The Paris Prospective Study is a long-term investigation of coronary heart disease (CHD) risk factors in a large
population of working men The baseline cohort included 7028 men 6093 who had a 75-g oral glucose
tolerance test with measurement of plasma insulin and glucose levels (0 and 2 h) and 125 who were known
non-insulin-treated diabetic patients After a mean follow-up of 11 yr 126 deaths ascribed to CHD were
reported Major independent predictors of CHD death were blood pressure smoking plasma cholesterol
level and fasting and 2-h postload plasma insulin level Impairment of glucose tolerance including overt
diabetes did not rank as an independent predictor when other baseline variables were accounted for
Hiperinsulinemia como factor de riesgo cardiovascular
Primeras evidencias cientiacuteficas
Diabetes Care 1991 Jun14(6)461-9 Fontbonne AM Eschwegravege EM
QUEBEC STUDY (1996)
Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart
disease
CONCLUSIONS High fasting insulin concentrations appear to be an
independent predictor of ischemic heart disease in men
Hiperinsulinemia como factor de riesgo
cardiovascular Evidencia cientiacutefica
N Engl J Med 1996 Sep 26335(13)976-7Despreacutes
JP Lamarche B Mauriegravege P Cantin B Dagenais
GR Moorjani S Lupien
Helsinki Policemen Study (1998)
Hyperinsulinemia predicts coronary heart disease risk in healthy middle-aged men the 22-year
follow-up results of the Helsinki Policemen Study
CONCLUSIONS Hyperinsulinemia predicted CHD risk in Helsinki policemen over the 22-
year follow-up and to a large extent independently of other CHD risk factors
SAN ANTONIO HEART STUDY
Hiperinsulinemia como factor de riesgo
cardiovascular Evidencia cientiacutefica
Pyorala M Circulation 1998 Aug 498(5)398-404 Diabetologia1994 34416-422
Hiperinsulinemia y rcv
conclusiones de los principales estudios
El estudio de Bressler et al fue el primero en demostrar que los pacientes con enfermedad coronaria difusa eran marcadamente
hiperinsulineacutemicos en comparacioacuten con los participantes con
tolerancia normal a la glucosa (TNG) que presentaban coronarias
sanas
Posteriormente Reaven et al corroboraban estos hallazgos
Bressler P Bailey SR Matsuda M DeFronzo RA Insulin resistance and coronary artery disease Diabetologia 1996391345-50 Reaven G Insulin resistance hypertension and coronary heart disease J Clin Hypertens 20035269-274
Hiperinsulinemia y RCV
Se han detallado observaciones similares en los estudios de
Bruneck Verona Diabetes y el Insulin Resistance Atherosclerosis
(IRAS)
Bonora E Kiechl S Willeit J Oberhollenzer F Egger G Meigd JB et al Insulin resistance as estimated by
homeostasis model assessment predicts incident symptomatic cardiovascular disease in Caucasian subjects
from the general population the Bruneck study Diabetes Care 200730318-24
Bonora E Formentini GCalcaterra F Lombardi S Marini F Zenari L et al HOMA-stimated insulin resistance is
an independent predictor of cardiovascular disease in type2 diabetic subjects prospective data from the
Verona diabetes Complicatios Study Diabetes Care 2002251135-41
Howard G OacuteLearly DH Zaccaro D Haffner S Rewers M Hamman et al for the Insulin Resistance
Atherosclerosis Study (IRAS) Investigators Insulin sensitivity and atherosclerosis Circulation 1996931809-17
Hiperinsulinemia y RCV
Muacuteltiples estudios prospectivos incluyendo el San Antonio Heart study
(SAHS) y el estudio Botnia han demostrado que la insulinoresistencia
en sujetos con TNG predice futura enfermedad cardiovascular (ECV)
auacuten despueacutes de ajustar para los diferentes factores de riesgo De ese
modo se estima que estos pacientes doblariacutean la incidencia de ECV
de igual modo que los pacientes ya diagnosticados de DM2
Hanley AJ Williams K Stern MP Haffner SM Homeostasis modelassessment of insulin resistance in relation to the incidence of cardiovascular disease the San Antonio Heart Study Diabetes Care 2002251177-84 Isomaa B Almgren P Tuomi T Forsen BLahti K Nissen M et al Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome Diabetes CARE
200124683-89
Hiperinsulinemia y cardiopatiacutea isqueacutemica
Yanase M Circ J200468(1)47-52 Insulin resistance and fasting hyperinsulinemia are risc factors for news cardiovascular events in patients with prior coronary artery disease and normal glucose tolerance
Reaven G Arterioscler Thromb Vasc Biol 201232(8)1574-9 Insulin resistance and coronary heart disease in nondiabetic individuals
Xun P Wu Y He Q Am J Clin Nutr 201398(6)1543-54 Fasting insulin concentrations and incidence of hypertension stroke and coronary heart disease a meta-analysis of prospective cohort studies
For
Microvascular complications
Macrovascular complications
The ldquoclock starts tickingrdquo
At onset of hyperglycemia
Before the diagnosis of hyperglycemia
ldquoTicking Clockrdquo Hypothesis
WHO Diabetologia 198528615-640 Haffner SM et al JAMA 19902632893-2898
Hiperinsulinemia y DM2
Los individuos con IR pueden mantener la normoglucemia durante
muchos antildeos de su vida a expensas de una respuesta
compensadora hiperinsulineacutemica por parte de las ceacutelulas beta
pancreaacuteticas Sin embargo poseen cinco veces maacutes posibilidades
de desarrollar DM2 que los individuos normales
Incremento progresivo de la IR
fracaso relativo de las ceacutelulas beta pancreaacuteticas
Weir GC Bonner-Weir S Five stages of evolving B-cell-dysfunction during progression to diabetes Diabetes 200453(12 suppl 3) S16-S21
HiperinsulinemiaFactor de riesgo CV
Consecuencias en la praacutectica cliacutenica diaria
Es necesario identificar y tratar la hiperinsulinemia ()
Obesidad central
Sdme metaboacutelico
Pre-DM2
SOPQ
Hepatoesteatosis no alcohoacutelica
Psoriasis
Caacutencer
Hiperinsulinemia Factor de riesgo CV
Consecuencias en la praacutectica cliacutenica diaria
Es necesario tratar la hiperinsulinemia
Dieta ()
Ejercicio ()
Faacutermacos ()
Acarbosa
Metformina
GLP-1
Glitazonas
Hiperinsulinemia y caacutencer
En los uacuteltimos antildeos numerosos estudios cliacutenicos y epidemioloacutegicos
han relacionado hiperinsulinemia y caacutencer El mecanismo de esta
asociacioacuten no se ha dilucidado por completo aunque se
relaciona mayoritariamente con el sistema IGF-1
Arcidiacono B Liritiano S Nocera A Posidente K Nevolo M Ventura V et al Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012 789174doi1011552012789174
Braun S Bitton-Worms K LeRoith D The link between the metabolic syndrome and cancer Int J Biol Sci 20117(7)1003-15
Hiperinsulinemia y caacutencer
El Aerobic Center Longitudinal Study incluyoacute 33230 varones libres de caacutencer que fueron seguidos
durante 14 antildeos demostrando un aumento en el riesgo de muerte por caacutencer superior al 56 en
pacientes con SM
Jagger JR Metabolic syndrome and risk of cancer mortality in men Eur J Cancer 2009451831-43
Un meta-anaacutelisis reciente destaca que un tratamiento intensivo para obtener la normoglicemia en
DM2 no reduciriacutea el riesgo de caacutencer considerando que probablemente no seriacutea la hipergluceacutemia la
principal responsable sino la hiperinsulinemia de estos pacientes
Johnson JA Intensive glycaemic control and cancer risk in type 2 diabetes a meta-analysis of major trials Diabetologia 20115425-31
El documento de consenso de 2010 presentado por la American Diabetes Association y la American
Cancer Society refiere que la hiperinsulinemia podriacutea estimular la carcinogeacutenesis mediante la
estimulacioacuten de los receptores celulares IGF-insulina al modo como lo hacen los estroacutegenos con el
caacutencer de mama
Giovannucci E Diabetes and Cancer a consensus report Diabetes Care 2010331674-85
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
La hiperinsulinemia aumenta la biodisponibilidad de IGF-1 aumentando su siacutentesis
hepaacutetica por un lado y reduciendo las proteiacutenas transportadoras (IGFBP-1 y IGFBP-2) por
otro Asiacute aunque la hiperinsulinemia puede por si misma inducir crecimiento tumoral la
mayoriacutea de efectos mitogeacutenicos y antiapoptoacutesicos son mediados por IGF-1
Arcidiacono B Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012
789174doi1011552012789174
Otro mecanismo propuesto consistiriacutea en la reduccioacuten de proteiacutena transportadora de hormonas
sexuales mediado principalmente por insulina que incrementariacutea los niveles de estroacutegenos
facilitando el crecimiento del caacutencer de mama
Draznin B Mechanism of the mitogenic influence of hyperinsulinemia DiabetologyampMetabolic Syndrome 2011310
El estado pro-inflamatorio que se observa en el SM con una produccioacuten excesiva de aacutecidos grasos
libres interleukina-6 leptina factor de necrosis tumoral-alfa y PAI permitiriacutea un medio ideal para el
desarrollo y crecimiento tumoral
Cohen DH Obesity type 2 diabetes and cancer the insulin and IGF connection Endocr Relat Cancer 201219(5)19-45
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
Sistema IGF-1 Insulina IGF-1 IGF-2 (rhGH)
IGFBP (3)
Reduccioacuten de la apoptosis
Incremento de la mitogeacutenesis proliferacioacuten celular
IL-6
TNF-Alfa
Int J Biol Sci 2011 7(7) 1003ndash1015 SBraun
Cancer y metformina
Disminucioacuten de la incidencia de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean tratamiento con metformina
Evans JMM Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients BMJ 20053301304-1305
Notable reduccioacuten en el riesgo de caacutencer en pacientes que recibiacutean metformina en comparacioacuten a aquellos que recibiacutean sulfonilureas o insulina
Libby G New users of metformin are at low risk of incident cancer a cohort study among people with type 2 diabetes Diabetes Care 2009321620-1625
Un reciente meta-anaacutelisis observa una reduccioacuten del 31 en el riesgo de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean metformina en comparacioacuten a otros tratamientos
Decensi A Metformin and cancer risk in diabetic patients a systematic review and metaanalysis Cancer Prev Res (Phila) 20103 1451-1461
Se han publicado varios estudios con metformina que han podido demostrar notables beneficios tanto en el control del crecimiento tumoral como en la respuesta al tratamiento con quimio y radioterapia
Stevens RJ Cancer outcomes and all-cause mortality in adults allocated to metformin systematic review and collaborative meta-analysis of randomised clinical trials Diabetologia 2012552593-2603
Noto H Cancer risk in diabetic patients treated with metformin a systematic review and meta-analysis PLoS One 20127(3)e33411
Cancer y metformina mecanismo
Metformina inhibiriacutea el crecimiento tumoral mediante la activacioacuten de la kinasa activa por
monofosfato de adenina (AMPK) o bien directamente reduciendo niveles de insulinemia En
este sentido destacan sendos meta-anaacutelisis que observan una reduccioacuten significativa tanto
de caacutencer colo-rectal como caacutencer de mama en pacientes con DM2 tratados con metformina
Col NF Metformin and breast cancer risk a meta-analysis and critical literature review Breast cancer Res Trat 2012135(3)639-46
Rattan R Metformin an emerging new therapeutic option for targeting cancer stem cells and metastasis J Oncol 20122012928127
Se ha asociado el empleo de insulinosecretores e insulina en el tratamiento de la DM2 con un
aumento en la incidencia de caacutencer en estos pacientes
Mamtani R Association between longer therapy with thiazolidinediones and risk of bladder cancer a cohort study J Natl Cancer Inst 20121041411-1421
Chang CH Oral insulin secretagogues insulin and cancer risk in type 2 diabetes mellitus J Clin Endocrinol Metab 2012 Jul97(7)170-7
Currie CJ The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes Diabetologia 200952(9)1176-7
Hiperinsulinemia y caacutencer estudio Origin
12500 pacientes (DM2) 62antildeos
Glargina bed time para obtener glucemia basal 95mgdl
Los investigadores concluyen que el tratamiento con insulina Glargina para obtener la
normoglucemia en pacientes con DM2 no empeora el riesgo cardiovascular ni la
incidencia de caacutencer pero tampoco los reduce en relacioacuten al grupo control
Perohelliphelliphelliphellip
En el grupo tratado con glargina el 50 recibiacutean tambieacuten metforminay el 20
discontinuaron la insulina lo que dificulta la interpretacioacuten de los resultados
Las dosis de insulina que se emplearon fueron notablemente bajas (02-03 uKg) en
comparacioacuten a las que requieren habitualmente en cliacutenica real los pacientes con
insulinorresistencia (gt2uKg) Por supuesto se observoacute un aumento de peso y de
hipoglucemias significativo en el grupo tratado con insulina
Hiperinsulinemia RCV y Caacutencer
Conclusiones
Es prioritario identificar y tratar de forma precoz al sujeto hiperinsulineacutemico antes de que desarrolle las complicaciones macrovasculares que comportan un incremento del riesgo cardiovascular y por supuesto antes de que el paciente sea diagnosticado de DM2 Probablemente obtendriacuteamos un beneficio adicional en la reduccioacuten de determinados tipos de caacutencer en estos pacientes
En el momento de indicar un tratamiento farmacoloacutegico adecuado deberemos intentar normalizar la gluceacutemia sin empeorar la hiperinsulinemia de estos pacientes Por tanto aquellos faacutermacos que puedan condicionar incremento ponderal fundamentalmente sulfonilureas e insulina deberiacutean precribirse con precaucioacuten en estos pacientes Sin duda la mejor opcioacuten seriacutea la combinacioacuten de metformina con buenos haacutebitos higieacutenico-dieteacuteticos
MUCHAS GRACIAS anubiolahesscses
Insulin and cardiovascular disease Paris Prospective Study
The Paris Prospective Study is a long-term investigation of coronary heart disease (CHD) risk factors in a large
population of working men The baseline cohort included 7028 men 6093 who had a 75-g oral glucose
tolerance test with measurement of plasma insulin and glucose levels (0 and 2 h) and 125 who were known
non-insulin-treated diabetic patients After a mean follow-up of 11 yr 126 deaths ascribed to CHD were
reported Major independent predictors of CHD death were blood pressure smoking plasma cholesterol
level and fasting and 2-h postload plasma insulin level Impairment of glucose tolerance including overt
diabetes did not rank as an independent predictor when other baseline variables were accounted for
Hiperinsulinemia como factor de riesgo cardiovascular
Primeras evidencias cientiacuteficas
Diabetes Care 1991 Jun14(6)461-9 Fontbonne AM Eschwegravege EM
QUEBEC STUDY (1996)
Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart
disease
CONCLUSIONS High fasting insulin concentrations appear to be an
independent predictor of ischemic heart disease in men
Hiperinsulinemia como factor de riesgo
cardiovascular Evidencia cientiacutefica
N Engl J Med 1996 Sep 26335(13)976-7Despreacutes
JP Lamarche B Mauriegravege P Cantin B Dagenais
GR Moorjani S Lupien
Helsinki Policemen Study (1998)
Hyperinsulinemia predicts coronary heart disease risk in healthy middle-aged men the 22-year
follow-up results of the Helsinki Policemen Study
CONCLUSIONS Hyperinsulinemia predicted CHD risk in Helsinki policemen over the 22-
year follow-up and to a large extent independently of other CHD risk factors
SAN ANTONIO HEART STUDY
Hiperinsulinemia como factor de riesgo
cardiovascular Evidencia cientiacutefica
Pyorala M Circulation 1998 Aug 498(5)398-404 Diabetologia1994 34416-422
Hiperinsulinemia y rcv
conclusiones de los principales estudios
El estudio de Bressler et al fue el primero en demostrar que los pacientes con enfermedad coronaria difusa eran marcadamente
hiperinsulineacutemicos en comparacioacuten con los participantes con
tolerancia normal a la glucosa (TNG) que presentaban coronarias
sanas
Posteriormente Reaven et al corroboraban estos hallazgos
Bressler P Bailey SR Matsuda M DeFronzo RA Insulin resistance and coronary artery disease Diabetologia 1996391345-50 Reaven G Insulin resistance hypertension and coronary heart disease J Clin Hypertens 20035269-274
Hiperinsulinemia y RCV
Se han detallado observaciones similares en los estudios de
Bruneck Verona Diabetes y el Insulin Resistance Atherosclerosis
(IRAS)
Bonora E Kiechl S Willeit J Oberhollenzer F Egger G Meigd JB et al Insulin resistance as estimated by
homeostasis model assessment predicts incident symptomatic cardiovascular disease in Caucasian subjects
from the general population the Bruneck study Diabetes Care 200730318-24
Bonora E Formentini GCalcaterra F Lombardi S Marini F Zenari L et al HOMA-stimated insulin resistance is
an independent predictor of cardiovascular disease in type2 diabetic subjects prospective data from the
Verona diabetes Complicatios Study Diabetes Care 2002251135-41
Howard G OacuteLearly DH Zaccaro D Haffner S Rewers M Hamman et al for the Insulin Resistance
Atherosclerosis Study (IRAS) Investigators Insulin sensitivity and atherosclerosis Circulation 1996931809-17
Hiperinsulinemia y RCV
Muacuteltiples estudios prospectivos incluyendo el San Antonio Heart study
(SAHS) y el estudio Botnia han demostrado que la insulinoresistencia
en sujetos con TNG predice futura enfermedad cardiovascular (ECV)
auacuten despueacutes de ajustar para los diferentes factores de riesgo De ese
modo se estima que estos pacientes doblariacutean la incidencia de ECV
de igual modo que los pacientes ya diagnosticados de DM2
Hanley AJ Williams K Stern MP Haffner SM Homeostasis modelassessment of insulin resistance in relation to the incidence of cardiovascular disease the San Antonio Heart Study Diabetes Care 2002251177-84 Isomaa B Almgren P Tuomi T Forsen BLahti K Nissen M et al Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome Diabetes CARE
200124683-89
Hiperinsulinemia y cardiopatiacutea isqueacutemica
Yanase M Circ J200468(1)47-52 Insulin resistance and fasting hyperinsulinemia are risc factors for news cardiovascular events in patients with prior coronary artery disease and normal glucose tolerance
Reaven G Arterioscler Thromb Vasc Biol 201232(8)1574-9 Insulin resistance and coronary heart disease in nondiabetic individuals
Xun P Wu Y He Q Am J Clin Nutr 201398(6)1543-54 Fasting insulin concentrations and incidence of hypertension stroke and coronary heart disease a meta-analysis of prospective cohort studies
For
Microvascular complications
Macrovascular complications
The ldquoclock starts tickingrdquo
At onset of hyperglycemia
Before the diagnosis of hyperglycemia
ldquoTicking Clockrdquo Hypothesis
WHO Diabetologia 198528615-640 Haffner SM et al JAMA 19902632893-2898
Hiperinsulinemia y DM2
Los individuos con IR pueden mantener la normoglucemia durante
muchos antildeos de su vida a expensas de una respuesta
compensadora hiperinsulineacutemica por parte de las ceacutelulas beta
pancreaacuteticas Sin embargo poseen cinco veces maacutes posibilidades
de desarrollar DM2 que los individuos normales
Incremento progresivo de la IR
fracaso relativo de las ceacutelulas beta pancreaacuteticas
Weir GC Bonner-Weir S Five stages of evolving B-cell-dysfunction during progression to diabetes Diabetes 200453(12 suppl 3) S16-S21
HiperinsulinemiaFactor de riesgo CV
Consecuencias en la praacutectica cliacutenica diaria
Es necesario identificar y tratar la hiperinsulinemia ()
Obesidad central
Sdme metaboacutelico
Pre-DM2
SOPQ
Hepatoesteatosis no alcohoacutelica
Psoriasis
Caacutencer
Hiperinsulinemia Factor de riesgo CV
Consecuencias en la praacutectica cliacutenica diaria
Es necesario tratar la hiperinsulinemia
Dieta ()
Ejercicio ()
Faacutermacos ()
Acarbosa
Metformina
GLP-1
Glitazonas
Hiperinsulinemia y caacutencer
En los uacuteltimos antildeos numerosos estudios cliacutenicos y epidemioloacutegicos
han relacionado hiperinsulinemia y caacutencer El mecanismo de esta
asociacioacuten no se ha dilucidado por completo aunque se
relaciona mayoritariamente con el sistema IGF-1
Arcidiacono B Liritiano S Nocera A Posidente K Nevolo M Ventura V et al Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012 789174doi1011552012789174
Braun S Bitton-Worms K LeRoith D The link between the metabolic syndrome and cancer Int J Biol Sci 20117(7)1003-15
Hiperinsulinemia y caacutencer
El Aerobic Center Longitudinal Study incluyoacute 33230 varones libres de caacutencer que fueron seguidos
durante 14 antildeos demostrando un aumento en el riesgo de muerte por caacutencer superior al 56 en
pacientes con SM
Jagger JR Metabolic syndrome and risk of cancer mortality in men Eur J Cancer 2009451831-43
Un meta-anaacutelisis reciente destaca que un tratamiento intensivo para obtener la normoglicemia en
DM2 no reduciriacutea el riesgo de caacutencer considerando que probablemente no seriacutea la hipergluceacutemia la
principal responsable sino la hiperinsulinemia de estos pacientes
Johnson JA Intensive glycaemic control and cancer risk in type 2 diabetes a meta-analysis of major trials Diabetologia 20115425-31
El documento de consenso de 2010 presentado por la American Diabetes Association y la American
Cancer Society refiere que la hiperinsulinemia podriacutea estimular la carcinogeacutenesis mediante la
estimulacioacuten de los receptores celulares IGF-insulina al modo como lo hacen los estroacutegenos con el
caacutencer de mama
Giovannucci E Diabetes and Cancer a consensus report Diabetes Care 2010331674-85
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
La hiperinsulinemia aumenta la biodisponibilidad de IGF-1 aumentando su siacutentesis
hepaacutetica por un lado y reduciendo las proteiacutenas transportadoras (IGFBP-1 y IGFBP-2) por
otro Asiacute aunque la hiperinsulinemia puede por si misma inducir crecimiento tumoral la
mayoriacutea de efectos mitogeacutenicos y antiapoptoacutesicos son mediados por IGF-1
Arcidiacono B Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012
789174doi1011552012789174
Otro mecanismo propuesto consistiriacutea en la reduccioacuten de proteiacutena transportadora de hormonas
sexuales mediado principalmente por insulina que incrementariacutea los niveles de estroacutegenos
facilitando el crecimiento del caacutencer de mama
Draznin B Mechanism of the mitogenic influence of hyperinsulinemia DiabetologyampMetabolic Syndrome 2011310
El estado pro-inflamatorio que se observa en el SM con una produccioacuten excesiva de aacutecidos grasos
libres interleukina-6 leptina factor de necrosis tumoral-alfa y PAI permitiriacutea un medio ideal para el
desarrollo y crecimiento tumoral
Cohen DH Obesity type 2 diabetes and cancer the insulin and IGF connection Endocr Relat Cancer 201219(5)19-45
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
Sistema IGF-1 Insulina IGF-1 IGF-2 (rhGH)
IGFBP (3)
Reduccioacuten de la apoptosis
Incremento de la mitogeacutenesis proliferacioacuten celular
IL-6
TNF-Alfa
Int J Biol Sci 2011 7(7) 1003ndash1015 SBraun
Cancer y metformina
Disminucioacuten de la incidencia de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean tratamiento con metformina
Evans JMM Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients BMJ 20053301304-1305
Notable reduccioacuten en el riesgo de caacutencer en pacientes que recibiacutean metformina en comparacioacuten a aquellos que recibiacutean sulfonilureas o insulina
Libby G New users of metformin are at low risk of incident cancer a cohort study among people with type 2 diabetes Diabetes Care 2009321620-1625
Un reciente meta-anaacutelisis observa una reduccioacuten del 31 en el riesgo de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean metformina en comparacioacuten a otros tratamientos
Decensi A Metformin and cancer risk in diabetic patients a systematic review and metaanalysis Cancer Prev Res (Phila) 20103 1451-1461
Se han publicado varios estudios con metformina que han podido demostrar notables beneficios tanto en el control del crecimiento tumoral como en la respuesta al tratamiento con quimio y radioterapia
Stevens RJ Cancer outcomes and all-cause mortality in adults allocated to metformin systematic review and collaborative meta-analysis of randomised clinical trials Diabetologia 2012552593-2603
Noto H Cancer risk in diabetic patients treated with metformin a systematic review and meta-analysis PLoS One 20127(3)e33411
Cancer y metformina mecanismo
Metformina inhibiriacutea el crecimiento tumoral mediante la activacioacuten de la kinasa activa por
monofosfato de adenina (AMPK) o bien directamente reduciendo niveles de insulinemia En
este sentido destacan sendos meta-anaacutelisis que observan una reduccioacuten significativa tanto
de caacutencer colo-rectal como caacutencer de mama en pacientes con DM2 tratados con metformina
Col NF Metformin and breast cancer risk a meta-analysis and critical literature review Breast cancer Res Trat 2012135(3)639-46
Rattan R Metformin an emerging new therapeutic option for targeting cancer stem cells and metastasis J Oncol 20122012928127
Se ha asociado el empleo de insulinosecretores e insulina en el tratamiento de la DM2 con un
aumento en la incidencia de caacutencer en estos pacientes
Mamtani R Association between longer therapy with thiazolidinediones and risk of bladder cancer a cohort study J Natl Cancer Inst 20121041411-1421
Chang CH Oral insulin secretagogues insulin and cancer risk in type 2 diabetes mellitus J Clin Endocrinol Metab 2012 Jul97(7)170-7
Currie CJ The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes Diabetologia 200952(9)1176-7
Hiperinsulinemia y caacutencer estudio Origin
12500 pacientes (DM2) 62antildeos
Glargina bed time para obtener glucemia basal 95mgdl
Los investigadores concluyen que el tratamiento con insulina Glargina para obtener la
normoglucemia en pacientes con DM2 no empeora el riesgo cardiovascular ni la
incidencia de caacutencer pero tampoco los reduce en relacioacuten al grupo control
Perohelliphelliphelliphellip
En el grupo tratado con glargina el 50 recibiacutean tambieacuten metforminay el 20
discontinuaron la insulina lo que dificulta la interpretacioacuten de los resultados
Las dosis de insulina que se emplearon fueron notablemente bajas (02-03 uKg) en
comparacioacuten a las que requieren habitualmente en cliacutenica real los pacientes con
insulinorresistencia (gt2uKg) Por supuesto se observoacute un aumento de peso y de
hipoglucemias significativo en el grupo tratado con insulina
Hiperinsulinemia RCV y Caacutencer
Conclusiones
Es prioritario identificar y tratar de forma precoz al sujeto hiperinsulineacutemico antes de que desarrolle las complicaciones macrovasculares que comportan un incremento del riesgo cardiovascular y por supuesto antes de que el paciente sea diagnosticado de DM2 Probablemente obtendriacuteamos un beneficio adicional en la reduccioacuten de determinados tipos de caacutencer en estos pacientes
En el momento de indicar un tratamiento farmacoloacutegico adecuado deberemos intentar normalizar la gluceacutemia sin empeorar la hiperinsulinemia de estos pacientes Por tanto aquellos faacutermacos que puedan condicionar incremento ponderal fundamentalmente sulfonilureas e insulina deberiacutean precribirse con precaucioacuten en estos pacientes Sin duda la mejor opcioacuten seriacutea la combinacioacuten de metformina con buenos haacutebitos higieacutenico-dieteacuteticos
MUCHAS GRACIAS anubiolahesscses
QUEBEC STUDY (1996)
Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart
disease
CONCLUSIONS High fasting insulin concentrations appear to be an
independent predictor of ischemic heart disease in men
Hiperinsulinemia como factor de riesgo
cardiovascular Evidencia cientiacutefica
N Engl J Med 1996 Sep 26335(13)976-7Despreacutes
JP Lamarche B Mauriegravege P Cantin B Dagenais
GR Moorjani S Lupien
Helsinki Policemen Study (1998)
Hyperinsulinemia predicts coronary heart disease risk in healthy middle-aged men the 22-year
follow-up results of the Helsinki Policemen Study
CONCLUSIONS Hyperinsulinemia predicted CHD risk in Helsinki policemen over the 22-
year follow-up and to a large extent independently of other CHD risk factors
SAN ANTONIO HEART STUDY
Hiperinsulinemia como factor de riesgo
cardiovascular Evidencia cientiacutefica
Pyorala M Circulation 1998 Aug 498(5)398-404 Diabetologia1994 34416-422
Hiperinsulinemia y rcv
conclusiones de los principales estudios
El estudio de Bressler et al fue el primero en demostrar que los pacientes con enfermedad coronaria difusa eran marcadamente
hiperinsulineacutemicos en comparacioacuten con los participantes con
tolerancia normal a la glucosa (TNG) que presentaban coronarias
sanas
Posteriormente Reaven et al corroboraban estos hallazgos
Bressler P Bailey SR Matsuda M DeFronzo RA Insulin resistance and coronary artery disease Diabetologia 1996391345-50 Reaven G Insulin resistance hypertension and coronary heart disease J Clin Hypertens 20035269-274
Hiperinsulinemia y RCV
Se han detallado observaciones similares en los estudios de
Bruneck Verona Diabetes y el Insulin Resistance Atherosclerosis
(IRAS)
Bonora E Kiechl S Willeit J Oberhollenzer F Egger G Meigd JB et al Insulin resistance as estimated by
homeostasis model assessment predicts incident symptomatic cardiovascular disease in Caucasian subjects
from the general population the Bruneck study Diabetes Care 200730318-24
Bonora E Formentini GCalcaterra F Lombardi S Marini F Zenari L et al HOMA-stimated insulin resistance is
an independent predictor of cardiovascular disease in type2 diabetic subjects prospective data from the
Verona diabetes Complicatios Study Diabetes Care 2002251135-41
Howard G OacuteLearly DH Zaccaro D Haffner S Rewers M Hamman et al for the Insulin Resistance
Atherosclerosis Study (IRAS) Investigators Insulin sensitivity and atherosclerosis Circulation 1996931809-17
Hiperinsulinemia y RCV
Muacuteltiples estudios prospectivos incluyendo el San Antonio Heart study
(SAHS) y el estudio Botnia han demostrado que la insulinoresistencia
en sujetos con TNG predice futura enfermedad cardiovascular (ECV)
auacuten despueacutes de ajustar para los diferentes factores de riesgo De ese
modo se estima que estos pacientes doblariacutean la incidencia de ECV
de igual modo que los pacientes ya diagnosticados de DM2
Hanley AJ Williams K Stern MP Haffner SM Homeostasis modelassessment of insulin resistance in relation to the incidence of cardiovascular disease the San Antonio Heart Study Diabetes Care 2002251177-84 Isomaa B Almgren P Tuomi T Forsen BLahti K Nissen M et al Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome Diabetes CARE
200124683-89
Hiperinsulinemia y cardiopatiacutea isqueacutemica
Yanase M Circ J200468(1)47-52 Insulin resistance and fasting hyperinsulinemia are risc factors for news cardiovascular events in patients with prior coronary artery disease and normal glucose tolerance
Reaven G Arterioscler Thromb Vasc Biol 201232(8)1574-9 Insulin resistance and coronary heart disease in nondiabetic individuals
Xun P Wu Y He Q Am J Clin Nutr 201398(6)1543-54 Fasting insulin concentrations and incidence of hypertension stroke and coronary heart disease a meta-analysis of prospective cohort studies
For
Microvascular complications
Macrovascular complications
The ldquoclock starts tickingrdquo
At onset of hyperglycemia
Before the diagnosis of hyperglycemia
ldquoTicking Clockrdquo Hypothesis
WHO Diabetologia 198528615-640 Haffner SM et al JAMA 19902632893-2898
Hiperinsulinemia y DM2
Los individuos con IR pueden mantener la normoglucemia durante
muchos antildeos de su vida a expensas de una respuesta
compensadora hiperinsulineacutemica por parte de las ceacutelulas beta
pancreaacuteticas Sin embargo poseen cinco veces maacutes posibilidades
de desarrollar DM2 que los individuos normales
Incremento progresivo de la IR
fracaso relativo de las ceacutelulas beta pancreaacuteticas
Weir GC Bonner-Weir S Five stages of evolving B-cell-dysfunction during progression to diabetes Diabetes 200453(12 suppl 3) S16-S21
HiperinsulinemiaFactor de riesgo CV
Consecuencias en la praacutectica cliacutenica diaria
Es necesario identificar y tratar la hiperinsulinemia ()
Obesidad central
Sdme metaboacutelico
Pre-DM2
SOPQ
Hepatoesteatosis no alcohoacutelica
Psoriasis
Caacutencer
Hiperinsulinemia Factor de riesgo CV
Consecuencias en la praacutectica cliacutenica diaria
Es necesario tratar la hiperinsulinemia
Dieta ()
Ejercicio ()
Faacutermacos ()
Acarbosa
Metformina
GLP-1
Glitazonas
Hiperinsulinemia y caacutencer
En los uacuteltimos antildeos numerosos estudios cliacutenicos y epidemioloacutegicos
han relacionado hiperinsulinemia y caacutencer El mecanismo de esta
asociacioacuten no se ha dilucidado por completo aunque se
relaciona mayoritariamente con el sistema IGF-1
Arcidiacono B Liritiano S Nocera A Posidente K Nevolo M Ventura V et al Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012 789174doi1011552012789174
Braun S Bitton-Worms K LeRoith D The link between the metabolic syndrome and cancer Int J Biol Sci 20117(7)1003-15
Hiperinsulinemia y caacutencer
El Aerobic Center Longitudinal Study incluyoacute 33230 varones libres de caacutencer que fueron seguidos
durante 14 antildeos demostrando un aumento en el riesgo de muerte por caacutencer superior al 56 en
pacientes con SM
Jagger JR Metabolic syndrome and risk of cancer mortality in men Eur J Cancer 2009451831-43
Un meta-anaacutelisis reciente destaca que un tratamiento intensivo para obtener la normoglicemia en
DM2 no reduciriacutea el riesgo de caacutencer considerando que probablemente no seriacutea la hipergluceacutemia la
principal responsable sino la hiperinsulinemia de estos pacientes
Johnson JA Intensive glycaemic control and cancer risk in type 2 diabetes a meta-analysis of major trials Diabetologia 20115425-31
El documento de consenso de 2010 presentado por la American Diabetes Association y la American
Cancer Society refiere que la hiperinsulinemia podriacutea estimular la carcinogeacutenesis mediante la
estimulacioacuten de los receptores celulares IGF-insulina al modo como lo hacen los estroacutegenos con el
caacutencer de mama
Giovannucci E Diabetes and Cancer a consensus report Diabetes Care 2010331674-85
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
La hiperinsulinemia aumenta la biodisponibilidad de IGF-1 aumentando su siacutentesis
hepaacutetica por un lado y reduciendo las proteiacutenas transportadoras (IGFBP-1 y IGFBP-2) por
otro Asiacute aunque la hiperinsulinemia puede por si misma inducir crecimiento tumoral la
mayoriacutea de efectos mitogeacutenicos y antiapoptoacutesicos son mediados por IGF-1
Arcidiacono B Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012
789174doi1011552012789174
Otro mecanismo propuesto consistiriacutea en la reduccioacuten de proteiacutena transportadora de hormonas
sexuales mediado principalmente por insulina que incrementariacutea los niveles de estroacutegenos
facilitando el crecimiento del caacutencer de mama
Draznin B Mechanism of the mitogenic influence of hyperinsulinemia DiabetologyampMetabolic Syndrome 2011310
El estado pro-inflamatorio que se observa en el SM con una produccioacuten excesiva de aacutecidos grasos
libres interleukina-6 leptina factor de necrosis tumoral-alfa y PAI permitiriacutea un medio ideal para el
desarrollo y crecimiento tumoral
Cohen DH Obesity type 2 diabetes and cancer the insulin and IGF connection Endocr Relat Cancer 201219(5)19-45
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
Sistema IGF-1 Insulina IGF-1 IGF-2 (rhGH)
IGFBP (3)
Reduccioacuten de la apoptosis
Incremento de la mitogeacutenesis proliferacioacuten celular
IL-6
TNF-Alfa
Int J Biol Sci 2011 7(7) 1003ndash1015 SBraun
Cancer y metformina
Disminucioacuten de la incidencia de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean tratamiento con metformina
Evans JMM Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients BMJ 20053301304-1305
Notable reduccioacuten en el riesgo de caacutencer en pacientes que recibiacutean metformina en comparacioacuten a aquellos que recibiacutean sulfonilureas o insulina
Libby G New users of metformin are at low risk of incident cancer a cohort study among people with type 2 diabetes Diabetes Care 2009321620-1625
Un reciente meta-anaacutelisis observa una reduccioacuten del 31 en el riesgo de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean metformina en comparacioacuten a otros tratamientos
Decensi A Metformin and cancer risk in diabetic patients a systematic review and metaanalysis Cancer Prev Res (Phila) 20103 1451-1461
Se han publicado varios estudios con metformina que han podido demostrar notables beneficios tanto en el control del crecimiento tumoral como en la respuesta al tratamiento con quimio y radioterapia
Stevens RJ Cancer outcomes and all-cause mortality in adults allocated to metformin systematic review and collaborative meta-analysis of randomised clinical trials Diabetologia 2012552593-2603
Noto H Cancer risk in diabetic patients treated with metformin a systematic review and meta-analysis PLoS One 20127(3)e33411
Cancer y metformina mecanismo
Metformina inhibiriacutea el crecimiento tumoral mediante la activacioacuten de la kinasa activa por
monofosfato de adenina (AMPK) o bien directamente reduciendo niveles de insulinemia En
este sentido destacan sendos meta-anaacutelisis que observan una reduccioacuten significativa tanto
de caacutencer colo-rectal como caacutencer de mama en pacientes con DM2 tratados con metformina
Col NF Metformin and breast cancer risk a meta-analysis and critical literature review Breast cancer Res Trat 2012135(3)639-46
Rattan R Metformin an emerging new therapeutic option for targeting cancer stem cells and metastasis J Oncol 20122012928127
Se ha asociado el empleo de insulinosecretores e insulina en el tratamiento de la DM2 con un
aumento en la incidencia de caacutencer en estos pacientes
Mamtani R Association between longer therapy with thiazolidinediones and risk of bladder cancer a cohort study J Natl Cancer Inst 20121041411-1421
Chang CH Oral insulin secretagogues insulin and cancer risk in type 2 diabetes mellitus J Clin Endocrinol Metab 2012 Jul97(7)170-7
Currie CJ The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes Diabetologia 200952(9)1176-7
Hiperinsulinemia y caacutencer estudio Origin
12500 pacientes (DM2) 62antildeos
Glargina bed time para obtener glucemia basal 95mgdl
Los investigadores concluyen que el tratamiento con insulina Glargina para obtener la
normoglucemia en pacientes con DM2 no empeora el riesgo cardiovascular ni la
incidencia de caacutencer pero tampoco los reduce en relacioacuten al grupo control
Perohelliphelliphelliphellip
En el grupo tratado con glargina el 50 recibiacutean tambieacuten metforminay el 20
discontinuaron la insulina lo que dificulta la interpretacioacuten de los resultados
Las dosis de insulina que se emplearon fueron notablemente bajas (02-03 uKg) en
comparacioacuten a las que requieren habitualmente en cliacutenica real los pacientes con
insulinorresistencia (gt2uKg) Por supuesto se observoacute un aumento de peso y de
hipoglucemias significativo en el grupo tratado con insulina
Hiperinsulinemia RCV y Caacutencer
Conclusiones
Es prioritario identificar y tratar de forma precoz al sujeto hiperinsulineacutemico antes de que desarrolle las complicaciones macrovasculares que comportan un incremento del riesgo cardiovascular y por supuesto antes de que el paciente sea diagnosticado de DM2 Probablemente obtendriacuteamos un beneficio adicional en la reduccioacuten de determinados tipos de caacutencer en estos pacientes
En el momento de indicar un tratamiento farmacoloacutegico adecuado deberemos intentar normalizar la gluceacutemia sin empeorar la hiperinsulinemia de estos pacientes Por tanto aquellos faacutermacos que puedan condicionar incremento ponderal fundamentalmente sulfonilureas e insulina deberiacutean precribirse con precaucioacuten en estos pacientes Sin duda la mejor opcioacuten seriacutea la combinacioacuten de metformina con buenos haacutebitos higieacutenico-dieteacuteticos
MUCHAS GRACIAS anubiolahesscses
Helsinki Policemen Study (1998)
Hyperinsulinemia predicts coronary heart disease risk in healthy middle-aged men the 22-year
follow-up results of the Helsinki Policemen Study
CONCLUSIONS Hyperinsulinemia predicted CHD risk in Helsinki policemen over the 22-
year follow-up and to a large extent independently of other CHD risk factors
SAN ANTONIO HEART STUDY
Hiperinsulinemia como factor de riesgo
cardiovascular Evidencia cientiacutefica
Pyorala M Circulation 1998 Aug 498(5)398-404 Diabetologia1994 34416-422
Hiperinsulinemia y rcv
conclusiones de los principales estudios
El estudio de Bressler et al fue el primero en demostrar que los pacientes con enfermedad coronaria difusa eran marcadamente
hiperinsulineacutemicos en comparacioacuten con los participantes con
tolerancia normal a la glucosa (TNG) que presentaban coronarias
sanas
Posteriormente Reaven et al corroboraban estos hallazgos
Bressler P Bailey SR Matsuda M DeFronzo RA Insulin resistance and coronary artery disease Diabetologia 1996391345-50 Reaven G Insulin resistance hypertension and coronary heart disease J Clin Hypertens 20035269-274
Hiperinsulinemia y RCV
Se han detallado observaciones similares en los estudios de
Bruneck Verona Diabetes y el Insulin Resistance Atherosclerosis
(IRAS)
Bonora E Kiechl S Willeit J Oberhollenzer F Egger G Meigd JB et al Insulin resistance as estimated by
homeostasis model assessment predicts incident symptomatic cardiovascular disease in Caucasian subjects
from the general population the Bruneck study Diabetes Care 200730318-24
Bonora E Formentini GCalcaterra F Lombardi S Marini F Zenari L et al HOMA-stimated insulin resistance is
an independent predictor of cardiovascular disease in type2 diabetic subjects prospective data from the
Verona diabetes Complicatios Study Diabetes Care 2002251135-41
Howard G OacuteLearly DH Zaccaro D Haffner S Rewers M Hamman et al for the Insulin Resistance
Atherosclerosis Study (IRAS) Investigators Insulin sensitivity and atherosclerosis Circulation 1996931809-17
Hiperinsulinemia y RCV
Muacuteltiples estudios prospectivos incluyendo el San Antonio Heart study
(SAHS) y el estudio Botnia han demostrado que la insulinoresistencia
en sujetos con TNG predice futura enfermedad cardiovascular (ECV)
auacuten despueacutes de ajustar para los diferentes factores de riesgo De ese
modo se estima que estos pacientes doblariacutean la incidencia de ECV
de igual modo que los pacientes ya diagnosticados de DM2
Hanley AJ Williams K Stern MP Haffner SM Homeostasis modelassessment of insulin resistance in relation to the incidence of cardiovascular disease the San Antonio Heart Study Diabetes Care 2002251177-84 Isomaa B Almgren P Tuomi T Forsen BLahti K Nissen M et al Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome Diabetes CARE
200124683-89
Hiperinsulinemia y cardiopatiacutea isqueacutemica
Yanase M Circ J200468(1)47-52 Insulin resistance and fasting hyperinsulinemia are risc factors for news cardiovascular events in patients with prior coronary artery disease and normal glucose tolerance
Reaven G Arterioscler Thromb Vasc Biol 201232(8)1574-9 Insulin resistance and coronary heart disease in nondiabetic individuals
Xun P Wu Y He Q Am J Clin Nutr 201398(6)1543-54 Fasting insulin concentrations and incidence of hypertension stroke and coronary heart disease a meta-analysis of prospective cohort studies
For
Microvascular complications
Macrovascular complications
The ldquoclock starts tickingrdquo
At onset of hyperglycemia
Before the diagnosis of hyperglycemia
ldquoTicking Clockrdquo Hypothesis
WHO Diabetologia 198528615-640 Haffner SM et al JAMA 19902632893-2898
Hiperinsulinemia y DM2
Los individuos con IR pueden mantener la normoglucemia durante
muchos antildeos de su vida a expensas de una respuesta
compensadora hiperinsulineacutemica por parte de las ceacutelulas beta
pancreaacuteticas Sin embargo poseen cinco veces maacutes posibilidades
de desarrollar DM2 que los individuos normales
Incremento progresivo de la IR
fracaso relativo de las ceacutelulas beta pancreaacuteticas
Weir GC Bonner-Weir S Five stages of evolving B-cell-dysfunction during progression to diabetes Diabetes 200453(12 suppl 3) S16-S21
HiperinsulinemiaFactor de riesgo CV
Consecuencias en la praacutectica cliacutenica diaria
Es necesario identificar y tratar la hiperinsulinemia ()
Obesidad central
Sdme metaboacutelico
Pre-DM2
SOPQ
Hepatoesteatosis no alcohoacutelica
Psoriasis
Caacutencer
Hiperinsulinemia Factor de riesgo CV
Consecuencias en la praacutectica cliacutenica diaria
Es necesario tratar la hiperinsulinemia
Dieta ()
Ejercicio ()
Faacutermacos ()
Acarbosa
Metformina
GLP-1
Glitazonas
Hiperinsulinemia y caacutencer
En los uacuteltimos antildeos numerosos estudios cliacutenicos y epidemioloacutegicos
han relacionado hiperinsulinemia y caacutencer El mecanismo de esta
asociacioacuten no se ha dilucidado por completo aunque se
relaciona mayoritariamente con el sistema IGF-1
Arcidiacono B Liritiano S Nocera A Posidente K Nevolo M Ventura V et al Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012 789174doi1011552012789174
Braun S Bitton-Worms K LeRoith D The link between the metabolic syndrome and cancer Int J Biol Sci 20117(7)1003-15
Hiperinsulinemia y caacutencer
El Aerobic Center Longitudinal Study incluyoacute 33230 varones libres de caacutencer que fueron seguidos
durante 14 antildeos demostrando un aumento en el riesgo de muerte por caacutencer superior al 56 en
pacientes con SM
Jagger JR Metabolic syndrome and risk of cancer mortality in men Eur J Cancer 2009451831-43
Un meta-anaacutelisis reciente destaca que un tratamiento intensivo para obtener la normoglicemia en
DM2 no reduciriacutea el riesgo de caacutencer considerando que probablemente no seriacutea la hipergluceacutemia la
principal responsable sino la hiperinsulinemia de estos pacientes
Johnson JA Intensive glycaemic control and cancer risk in type 2 diabetes a meta-analysis of major trials Diabetologia 20115425-31
El documento de consenso de 2010 presentado por la American Diabetes Association y la American
Cancer Society refiere que la hiperinsulinemia podriacutea estimular la carcinogeacutenesis mediante la
estimulacioacuten de los receptores celulares IGF-insulina al modo como lo hacen los estroacutegenos con el
caacutencer de mama
Giovannucci E Diabetes and Cancer a consensus report Diabetes Care 2010331674-85
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
La hiperinsulinemia aumenta la biodisponibilidad de IGF-1 aumentando su siacutentesis
hepaacutetica por un lado y reduciendo las proteiacutenas transportadoras (IGFBP-1 y IGFBP-2) por
otro Asiacute aunque la hiperinsulinemia puede por si misma inducir crecimiento tumoral la
mayoriacutea de efectos mitogeacutenicos y antiapoptoacutesicos son mediados por IGF-1
Arcidiacono B Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012
789174doi1011552012789174
Otro mecanismo propuesto consistiriacutea en la reduccioacuten de proteiacutena transportadora de hormonas
sexuales mediado principalmente por insulina que incrementariacutea los niveles de estroacutegenos
facilitando el crecimiento del caacutencer de mama
Draznin B Mechanism of the mitogenic influence of hyperinsulinemia DiabetologyampMetabolic Syndrome 2011310
El estado pro-inflamatorio que se observa en el SM con una produccioacuten excesiva de aacutecidos grasos
libres interleukina-6 leptina factor de necrosis tumoral-alfa y PAI permitiriacutea un medio ideal para el
desarrollo y crecimiento tumoral
Cohen DH Obesity type 2 diabetes and cancer the insulin and IGF connection Endocr Relat Cancer 201219(5)19-45
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
Sistema IGF-1 Insulina IGF-1 IGF-2 (rhGH)
IGFBP (3)
Reduccioacuten de la apoptosis
Incremento de la mitogeacutenesis proliferacioacuten celular
IL-6
TNF-Alfa
Int J Biol Sci 2011 7(7) 1003ndash1015 SBraun
Cancer y metformina
Disminucioacuten de la incidencia de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean tratamiento con metformina
Evans JMM Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients BMJ 20053301304-1305
Notable reduccioacuten en el riesgo de caacutencer en pacientes que recibiacutean metformina en comparacioacuten a aquellos que recibiacutean sulfonilureas o insulina
Libby G New users of metformin are at low risk of incident cancer a cohort study among people with type 2 diabetes Diabetes Care 2009321620-1625
Un reciente meta-anaacutelisis observa una reduccioacuten del 31 en el riesgo de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean metformina en comparacioacuten a otros tratamientos
Decensi A Metformin and cancer risk in diabetic patients a systematic review and metaanalysis Cancer Prev Res (Phila) 20103 1451-1461
Se han publicado varios estudios con metformina que han podido demostrar notables beneficios tanto en el control del crecimiento tumoral como en la respuesta al tratamiento con quimio y radioterapia
Stevens RJ Cancer outcomes and all-cause mortality in adults allocated to metformin systematic review and collaborative meta-analysis of randomised clinical trials Diabetologia 2012552593-2603
Noto H Cancer risk in diabetic patients treated with metformin a systematic review and meta-analysis PLoS One 20127(3)e33411
Cancer y metformina mecanismo
Metformina inhibiriacutea el crecimiento tumoral mediante la activacioacuten de la kinasa activa por
monofosfato de adenina (AMPK) o bien directamente reduciendo niveles de insulinemia En
este sentido destacan sendos meta-anaacutelisis que observan una reduccioacuten significativa tanto
de caacutencer colo-rectal como caacutencer de mama en pacientes con DM2 tratados con metformina
Col NF Metformin and breast cancer risk a meta-analysis and critical literature review Breast cancer Res Trat 2012135(3)639-46
Rattan R Metformin an emerging new therapeutic option for targeting cancer stem cells and metastasis J Oncol 20122012928127
Se ha asociado el empleo de insulinosecretores e insulina en el tratamiento de la DM2 con un
aumento en la incidencia de caacutencer en estos pacientes
Mamtani R Association between longer therapy with thiazolidinediones and risk of bladder cancer a cohort study J Natl Cancer Inst 20121041411-1421
Chang CH Oral insulin secretagogues insulin and cancer risk in type 2 diabetes mellitus J Clin Endocrinol Metab 2012 Jul97(7)170-7
Currie CJ The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes Diabetologia 200952(9)1176-7
Hiperinsulinemia y caacutencer estudio Origin
12500 pacientes (DM2) 62antildeos
Glargina bed time para obtener glucemia basal 95mgdl
Los investigadores concluyen que el tratamiento con insulina Glargina para obtener la
normoglucemia en pacientes con DM2 no empeora el riesgo cardiovascular ni la
incidencia de caacutencer pero tampoco los reduce en relacioacuten al grupo control
Perohelliphelliphelliphellip
En el grupo tratado con glargina el 50 recibiacutean tambieacuten metforminay el 20
discontinuaron la insulina lo que dificulta la interpretacioacuten de los resultados
Las dosis de insulina que se emplearon fueron notablemente bajas (02-03 uKg) en
comparacioacuten a las que requieren habitualmente en cliacutenica real los pacientes con
insulinorresistencia (gt2uKg) Por supuesto se observoacute un aumento de peso y de
hipoglucemias significativo en el grupo tratado con insulina
Hiperinsulinemia RCV y Caacutencer
Conclusiones
Es prioritario identificar y tratar de forma precoz al sujeto hiperinsulineacutemico antes de que desarrolle las complicaciones macrovasculares que comportan un incremento del riesgo cardiovascular y por supuesto antes de que el paciente sea diagnosticado de DM2 Probablemente obtendriacuteamos un beneficio adicional en la reduccioacuten de determinados tipos de caacutencer en estos pacientes
En el momento de indicar un tratamiento farmacoloacutegico adecuado deberemos intentar normalizar la gluceacutemia sin empeorar la hiperinsulinemia de estos pacientes Por tanto aquellos faacutermacos que puedan condicionar incremento ponderal fundamentalmente sulfonilureas e insulina deberiacutean precribirse con precaucioacuten en estos pacientes Sin duda la mejor opcioacuten seriacutea la combinacioacuten de metformina con buenos haacutebitos higieacutenico-dieteacuteticos
MUCHAS GRACIAS anubiolahesscses
Hiperinsulinemia y rcv
conclusiones de los principales estudios
El estudio de Bressler et al fue el primero en demostrar que los pacientes con enfermedad coronaria difusa eran marcadamente
hiperinsulineacutemicos en comparacioacuten con los participantes con
tolerancia normal a la glucosa (TNG) que presentaban coronarias
sanas
Posteriormente Reaven et al corroboraban estos hallazgos
Bressler P Bailey SR Matsuda M DeFronzo RA Insulin resistance and coronary artery disease Diabetologia 1996391345-50 Reaven G Insulin resistance hypertension and coronary heart disease J Clin Hypertens 20035269-274
Hiperinsulinemia y RCV
Se han detallado observaciones similares en los estudios de
Bruneck Verona Diabetes y el Insulin Resistance Atherosclerosis
(IRAS)
Bonora E Kiechl S Willeit J Oberhollenzer F Egger G Meigd JB et al Insulin resistance as estimated by
homeostasis model assessment predicts incident symptomatic cardiovascular disease in Caucasian subjects
from the general population the Bruneck study Diabetes Care 200730318-24
Bonora E Formentini GCalcaterra F Lombardi S Marini F Zenari L et al HOMA-stimated insulin resistance is
an independent predictor of cardiovascular disease in type2 diabetic subjects prospective data from the
Verona diabetes Complicatios Study Diabetes Care 2002251135-41
Howard G OacuteLearly DH Zaccaro D Haffner S Rewers M Hamman et al for the Insulin Resistance
Atherosclerosis Study (IRAS) Investigators Insulin sensitivity and atherosclerosis Circulation 1996931809-17
Hiperinsulinemia y RCV
Muacuteltiples estudios prospectivos incluyendo el San Antonio Heart study
(SAHS) y el estudio Botnia han demostrado que la insulinoresistencia
en sujetos con TNG predice futura enfermedad cardiovascular (ECV)
auacuten despueacutes de ajustar para los diferentes factores de riesgo De ese
modo se estima que estos pacientes doblariacutean la incidencia de ECV
de igual modo que los pacientes ya diagnosticados de DM2
Hanley AJ Williams K Stern MP Haffner SM Homeostasis modelassessment of insulin resistance in relation to the incidence of cardiovascular disease the San Antonio Heart Study Diabetes Care 2002251177-84 Isomaa B Almgren P Tuomi T Forsen BLahti K Nissen M et al Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome Diabetes CARE
200124683-89
Hiperinsulinemia y cardiopatiacutea isqueacutemica
Yanase M Circ J200468(1)47-52 Insulin resistance and fasting hyperinsulinemia are risc factors for news cardiovascular events in patients with prior coronary artery disease and normal glucose tolerance
Reaven G Arterioscler Thromb Vasc Biol 201232(8)1574-9 Insulin resistance and coronary heart disease in nondiabetic individuals
Xun P Wu Y He Q Am J Clin Nutr 201398(6)1543-54 Fasting insulin concentrations and incidence of hypertension stroke and coronary heart disease a meta-analysis of prospective cohort studies
For
Microvascular complications
Macrovascular complications
The ldquoclock starts tickingrdquo
At onset of hyperglycemia
Before the diagnosis of hyperglycemia
ldquoTicking Clockrdquo Hypothesis
WHO Diabetologia 198528615-640 Haffner SM et al JAMA 19902632893-2898
Hiperinsulinemia y DM2
Los individuos con IR pueden mantener la normoglucemia durante
muchos antildeos de su vida a expensas de una respuesta
compensadora hiperinsulineacutemica por parte de las ceacutelulas beta
pancreaacuteticas Sin embargo poseen cinco veces maacutes posibilidades
de desarrollar DM2 que los individuos normales
Incremento progresivo de la IR
fracaso relativo de las ceacutelulas beta pancreaacuteticas
Weir GC Bonner-Weir S Five stages of evolving B-cell-dysfunction during progression to diabetes Diabetes 200453(12 suppl 3) S16-S21
HiperinsulinemiaFactor de riesgo CV
Consecuencias en la praacutectica cliacutenica diaria
Es necesario identificar y tratar la hiperinsulinemia ()
Obesidad central
Sdme metaboacutelico
Pre-DM2
SOPQ
Hepatoesteatosis no alcohoacutelica
Psoriasis
Caacutencer
Hiperinsulinemia Factor de riesgo CV
Consecuencias en la praacutectica cliacutenica diaria
Es necesario tratar la hiperinsulinemia
Dieta ()
Ejercicio ()
Faacutermacos ()
Acarbosa
Metformina
GLP-1
Glitazonas
Hiperinsulinemia y caacutencer
En los uacuteltimos antildeos numerosos estudios cliacutenicos y epidemioloacutegicos
han relacionado hiperinsulinemia y caacutencer El mecanismo de esta
asociacioacuten no se ha dilucidado por completo aunque se
relaciona mayoritariamente con el sistema IGF-1
Arcidiacono B Liritiano S Nocera A Posidente K Nevolo M Ventura V et al Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012 789174doi1011552012789174
Braun S Bitton-Worms K LeRoith D The link between the metabolic syndrome and cancer Int J Biol Sci 20117(7)1003-15
Hiperinsulinemia y caacutencer
El Aerobic Center Longitudinal Study incluyoacute 33230 varones libres de caacutencer que fueron seguidos
durante 14 antildeos demostrando un aumento en el riesgo de muerte por caacutencer superior al 56 en
pacientes con SM
Jagger JR Metabolic syndrome and risk of cancer mortality in men Eur J Cancer 2009451831-43
Un meta-anaacutelisis reciente destaca que un tratamiento intensivo para obtener la normoglicemia en
DM2 no reduciriacutea el riesgo de caacutencer considerando que probablemente no seriacutea la hipergluceacutemia la
principal responsable sino la hiperinsulinemia de estos pacientes
Johnson JA Intensive glycaemic control and cancer risk in type 2 diabetes a meta-analysis of major trials Diabetologia 20115425-31
El documento de consenso de 2010 presentado por la American Diabetes Association y la American
Cancer Society refiere que la hiperinsulinemia podriacutea estimular la carcinogeacutenesis mediante la
estimulacioacuten de los receptores celulares IGF-insulina al modo como lo hacen los estroacutegenos con el
caacutencer de mama
Giovannucci E Diabetes and Cancer a consensus report Diabetes Care 2010331674-85
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
La hiperinsulinemia aumenta la biodisponibilidad de IGF-1 aumentando su siacutentesis
hepaacutetica por un lado y reduciendo las proteiacutenas transportadoras (IGFBP-1 y IGFBP-2) por
otro Asiacute aunque la hiperinsulinemia puede por si misma inducir crecimiento tumoral la
mayoriacutea de efectos mitogeacutenicos y antiapoptoacutesicos son mediados por IGF-1
Arcidiacono B Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012
789174doi1011552012789174
Otro mecanismo propuesto consistiriacutea en la reduccioacuten de proteiacutena transportadora de hormonas
sexuales mediado principalmente por insulina que incrementariacutea los niveles de estroacutegenos
facilitando el crecimiento del caacutencer de mama
Draznin B Mechanism of the mitogenic influence of hyperinsulinemia DiabetologyampMetabolic Syndrome 2011310
El estado pro-inflamatorio que se observa en el SM con una produccioacuten excesiva de aacutecidos grasos
libres interleukina-6 leptina factor de necrosis tumoral-alfa y PAI permitiriacutea un medio ideal para el
desarrollo y crecimiento tumoral
Cohen DH Obesity type 2 diabetes and cancer the insulin and IGF connection Endocr Relat Cancer 201219(5)19-45
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
Sistema IGF-1 Insulina IGF-1 IGF-2 (rhGH)
IGFBP (3)
Reduccioacuten de la apoptosis
Incremento de la mitogeacutenesis proliferacioacuten celular
IL-6
TNF-Alfa
Int J Biol Sci 2011 7(7) 1003ndash1015 SBraun
Cancer y metformina
Disminucioacuten de la incidencia de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean tratamiento con metformina
Evans JMM Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients BMJ 20053301304-1305
Notable reduccioacuten en el riesgo de caacutencer en pacientes que recibiacutean metformina en comparacioacuten a aquellos que recibiacutean sulfonilureas o insulina
Libby G New users of metformin are at low risk of incident cancer a cohort study among people with type 2 diabetes Diabetes Care 2009321620-1625
Un reciente meta-anaacutelisis observa una reduccioacuten del 31 en el riesgo de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean metformina en comparacioacuten a otros tratamientos
Decensi A Metformin and cancer risk in diabetic patients a systematic review and metaanalysis Cancer Prev Res (Phila) 20103 1451-1461
Se han publicado varios estudios con metformina que han podido demostrar notables beneficios tanto en el control del crecimiento tumoral como en la respuesta al tratamiento con quimio y radioterapia
Stevens RJ Cancer outcomes and all-cause mortality in adults allocated to metformin systematic review and collaborative meta-analysis of randomised clinical trials Diabetologia 2012552593-2603
Noto H Cancer risk in diabetic patients treated with metformin a systematic review and meta-analysis PLoS One 20127(3)e33411
Cancer y metformina mecanismo
Metformina inhibiriacutea el crecimiento tumoral mediante la activacioacuten de la kinasa activa por
monofosfato de adenina (AMPK) o bien directamente reduciendo niveles de insulinemia En
este sentido destacan sendos meta-anaacutelisis que observan una reduccioacuten significativa tanto
de caacutencer colo-rectal como caacutencer de mama en pacientes con DM2 tratados con metformina
Col NF Metformin and breast cancer risk a meta-analysis and critical literature review Breast cancer Res Trat 2012135(3)639-46
Rattan R Metformin an emerging new therapeutic option for targeting cancer stem cells and metastasis J Oncol 20122012928127
Se ha asociado el empleo de insulinosecretores e insulina en el tratamiento de la DM2 con un
aumento en la incidencia de caacutencer en estos pacientes
Mamtani R Association between longer therapy with thiazolidinediones and risk of bladder cancer a cohort study J Natl Cancer Inst 20121041411-1421
Chang CH Oral insulin secretagogues insulin and cancer risk in type 2 diabetes mellitus J Clin Endocrinol Metab 2012 Jul97(7)170-7
Currie CJ The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes Diabetologia 200952(9)1176-7
Hiperinsulinemia y caacutencer estudio Origin
12500 pacientes (DM2) 62antildeos
Glargina bed time para obtener glucemia basal 95mgdl
Los investigadores concluyen que el tratamiento con insulina Glargina para obtener la
normoglucemia en pacientes con DM2 no empeora el riesgo cardiovascular ni la
incidencia de caacutencer pero tampoco los reduce en relacioacuten al grupo control
Perohelliphelliphelliphellip
En el grupo tratado con glargina el 50 recibiacutean tambieacuten metforminay el 20
discontinuaron la insulina lo que dificulta la interpretacioacuten de los resultados
Las dosis de insulina que se emplearon fueron notablemente bajas (02-03 uKg) en
comparacioacuten a las que requieren habitualmente en cliacutenica real los pacientes con
insulinorresistencia (gt2uKg) Por supuesto se observoacute un aumento de peso y de
hipoglucemias significativo en el grupo tratado con insulina
Hiperinsulinemia RCV y Caacutencer
Conclusiones
Es prioritario identificar y tratar de forma precoz al sujeto hiperinsulineacutemico antes de que desarrolle las complicaciones macrovasculares que comportan un incremento del riesgo cardiovascular y por supuesto antes de que el paciente sea diagnosticado de DM2 Probablemente obtendriacuteamos un beneficio adicional en la reduccioacuten de determinados tipos de caacutencer en estos pacientes
En el momento de indicar un tratamiento farmacoloacutegico adecuado deberemos intentar normalizar la gluceacutemia sin empeorar la hiperinsulinemia de estos pacientes Por tanto aquellos faacutermacos que puedan condicionar incremento ponderal fundamentalmente sulfonilureas e insulina deberiacutean precribirse con precaucioacuten en estos pacientes Sin duda la mejor opcioacuten seriacutea la combinacioacuten de metformina con buenos haacutebitos higieacutenico-dieteacuteticos
MUCHAS GRACIAS anubiolahesscses
Hiperinsulinemia y RCV
Se han detallado observaciones similares en los estudios de
Bruneck Verona Diabetes y el Insulin Resistance Atherosclerosis
(IRAS)
Bonora E Kiechl S Willeit J Oberhollenzer F Egger G Meigd JB et al Insulin resistance as estimated by
homeostasis model assessment predicts incident symptomatic cardiovascular disease in Caucasian subjects
from the general population the Bruneck study Diabetes Care 200730318-24
Bonora E Formentini GCalcaterra F Lombardi S Marini F Zenari L et al HOMA-stimated insulin resistance is
an independent predictor of cardiovascular disease in type2 diabetic subjects prospective data from the
Verona diabetes Complicatios Study Diabetes Care 2002251135-41
Howard G OacuteLearly DH Zaccaro D Haffner S Rewers M Hamman et al for the Insulin Resistance
Atherosclerosis Study (IRAS) Investigators Insulin sensitivity and atherosclerosis Circulation 1996931809-17
Hiperinsulinemia y RCV
Muacuteltiples estudios prospectivos incluyendo el San Antonio Heart study
(SAHS) y el estudio Botnia han demostrado que la insulinoresistencia
en sujetos con TNG predice futura enfermedad cardiovascular (ECV)
auacuten despueacutes de ajustar para los diferentes factores de riesgo De ese
modo se estima que estos pacientes doblariacutean la incidencia de ECV
de igual modo que los pacientes ya diagnosticados de DM2
Hanley AJ Williams K Stern MP Haffner SM Homeostasis modelassessment of insulin resistance in relation to the incidence of cardiovascular disease the San Antonio Heart Study Diabetes Care 2002251177-84 Isomaa B Almgren P Tuomi T Forsen BLahti K Nissen M et al Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome Diabetes CARE
200124683-89
Hiperinsulinemia y cardiopatiacutea isqueacutemica
Yanase M Circ J200468(1)47-52 Insulin resistance and fasting hyperinsulinemia are risc factors for news cardiovascular events in patients with prior coronary artery disease and normal glucose tolerance
Reaven G Arterioscler Thromb Vasc Biol 201232(8)1574-9 Insulin resistance and coronary heart disease in nondiabetic individuals
Xun P Wu Y He Q Am J Clin Nutr 201398(6)1543-54 Fasting insulin concentrations and incidence of hypertension stroke and coronary heart disease a meta-analysis of prospective cohort studies
For
Microvascular complications
Macrovascular complications
The ldquoclock starts tickingrdquo
At onset of hyperglycemia
Before the diagnosis of hyperglycemia
ldquoTicking Clockrdquo Hypothesis
WHO Diabetologia 198528615-640 Haffner SM et al JAMA 19902632893-2898
Hiperinsulinemia y DM2
Los individuos con IR pueden mantener la normoglucemia durante
muchos antildeos de su vida a expensas de una respuesta
compensadora hiperinsulineacutemica por parte de las ceacutelulas beta
pancreaacuteticas Sin embargo poseen cinco veces maacutes posibilidades
de desarrollar DM2 que los individuos normales
Incremento progresivo de la IR
fracaso relativo de las ceacutelulas beta pancreaacuteticas
Weir GC Bonner-Weir S Five stages of evolving B-cell-dysfunction during progression to diabetes Diabetes 200453(12 suppl 3) S16-S21
HiperinsulinemiaFactor de riesgo CV
Consecuencias en la praacutectica cliacutenica diaria
Es necesario identificar y tratar la hiperinsulinemia ()
Obesidad central
Sdme metaboacutelico
Pre-DM2
SOPQ
Hepatoesteatosis no alcohoacutelica
Psoriasis
Caacutencer
Hiperinsulinemia Factor de riesgo CV
Consecuencias en la praacutectica cliacutenica diaria
Es necesario tratar la hiperinsulinemia
Dieta ()
Ejercicio ()
Faacutermacos ()
Acarbosa
Metformina
GLP-1
Glitazonas
Hiperinsulinemia y caacutencer
En los uacuteltimos antildeos numerosos estudios cliacutenicos y epidemioloacutegicos
han relacionado hiperinsulinemia y caacutencer El mecanismo de esta
asociacioacuten no se ha dilucidado por completo aunque se
relaciona mayoritariamente con el sistema IGF-1
Arcidiacono B Liritiano S Nocera A Posidente K Nevolo M Ventura V et al Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012 789174doi1011552012789174
Braun S Bitton-Worms K LeRoith D The link between the metabolic syndrome and cancer Int J Biol Sci 20117(7)1003-15
Hiperinsulinemia y caacutencer
El Aerobic Center Longitudinal Study incluyoacute 33230 varones libres de caacutencer que fueron seguidos
durante 14 antildeos demostrando un aumento en el riesgo de muerte por caacutencer superior al 56 en
pacientes con SM
Jagger JR Metabolic syndrome and risk of cancer mortality in men Eur J Cancer 2009451831-43
Un meta-anaacutelisis reciente destaca que un tratamiento intensivo para obtener la normoglicemia en
DM2 no reduciriacutea el riesgo de caacutencer considerando que probablemente no seriacutea la hipergluceacutemia la
principal responsable sino la hiperinsulinemia de estos pacientes
Johnson JA Intensive glycaemic control and cancer risk in type 2 diabetes a meta-analysis of major trials Diabetologia 20115425-31
El documento de consenso de 2010 presentado por la American Diabetes Association y la American
Cancer Society refiere que la hiperinsulinemia podriacutea estimular la carcinogeacutenesis mediante la
estimulacioacuten de los receptores celulares IGF-insulina al modo como lo hacen los estroacutegenos con el
caacutencer de mama
Giovannucci E Diabetes and Cancer a consensus report Diabetes Care 2010331674-85
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
La hiperinsulinemia aumenta la biodisponibilidad de IGF-1 aumentando su siacutentesis
hepaacutetica por un lado y reduciendo las proteiacutenas transportadoras (IGFBP-1 y IGFBP-2) por
otro Asiacute aunque la hiperinsulinemia puede por si misma inducir crecimiento tumoral la
mayoriacutea de efectos mitogeacutenicos y antiapoptoacutesicos son mediados por IGF-1
Arcidiacono B Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012
789174doi1011552012789174
Otro mecanismo propuesto consistiriacutea en la reduccioacuten de proteiacutena transportadora de hormonas
sexuales mediado principalmente por insulina que incrementariacutea los niveles de estroacutegenos
facilitando el crecimiento del caacutencer de mama
Draznin B Mechanism of the mitogenic influence of hyperinsulinemia DiabetologyampMetabolic Syndrome 2011310
El estado pro-inflamatorio que se observa en el SM con una produccioacuten excesiva de aacutecidos grasos
libres interleukina-6 leptina factor de necrosis tumoral-alfa y PAI permitiriacutea un medio ideal para el
desarrollo y crecimiento tumoral
Cohen DH Obesity type 2 diabetes and cancer the insulin and IGF connection Endocr Relat Cancer 201219(5)19-45
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
Sistema IGF-1 Insulina IGF-1 IGF-2 (rhGH)
IGFBP (3)
Reduccioacuten de la apoptosis
Incremento de la mitogeacutenesis proliferacioacuten celular
IL-6
TNF-Alfa
Int J Biol Sci 2011 7(7) 1003ndash1015 SBraun
Cancer y metformina
Disminucioacuten de la incidencia de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean tratamiento con metformina
Evans JMM Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients BMJ 20053301304-1305
Notable reduccioacuten en el riesgo de caacutencer en pacientes que recibiacutean metformina en comparacioacuten a aquellos que recibiacutean sulfonilureas o insulina
Libby G New users of metformin are at low risk of incident cancer a cohort study among people with type 2 diabetes Diabetes Care 2009321620-1625
Un reciente meta-anaacutelisis observa una reduccioacuten del 31 en el riesgo de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean metformina en comparacioacuten a otros tratamientos
Decensi A Metformin and cancer risk in diabetic patients a systematic review and metaanalysis Cancer Prev Res (Phila) 20103 1451-1461
Se han publicado varios estudios con metformina que han podido demostrar notables beneficios tanto en el control del crecimiento tumoral como en la respuesta al tratamiento con quimio y radioterapia
Stevens RJ Cancer outcomes and all-cause mortality in adults allocated to metformin systematic review and collaborative meta-analysis of randomised clinical trials Diabetologia 2012552593-2603
Noto H Cancer risk in diabetic patients treated with metformin a systematic review and meta-analysis PLoS One 20127(3)e33411
Cancer y metformina mecanismo
Metformina inhibiriacutea el crecimiento tumoral mediante la activacioacuten de la kinasa activa por
monofosfato de adenina (AMPK) o bien directamente reduciendo niveles de insulinemia En
este sentido destacan sendos meta-anaacutelisis que observan una reduccioacuten significativa tanto
de caacutencer colo-rectal como caacutencer de mama en pacientes con DM2 tratados con metformina
Col NF Metformin and breast cancer risk a meta-analysis and critical literature review Breast cancer Res Trat 2012135(3)639-46
Rattan R Metformin an emerging new therapeutic option for targeting cancer stem cells and metastasis J Oncol 20122012928127
Se ha asociado el empleo de insulinosecretores e insulina en el tratamiento de la DM2 con un
aumento en la incidencia de caacutencer en estos pacientes
Mamtani R Association between longer therapy with thiazolidinediones and risk of bladder cancer a cohort study J Natl Cancer Inst 20121041411-1421
Chang CH Oral insulin secretagogues insulin and cancer risk in type 2 diabetes mellitus J Clin Endocrinol Metab 2012 Jul97(7)170-7
Currie CJ The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes Diabetologia 200952(9)1176-7
Hiperinsulinemia y caacutencer estudio Origin
12500 pacientes (DM2) 62antildeos
Glargina bed time para obtener glucemia basal 95mgdl
Los investigadores concluyen que el tratamiento con insulina Glargina para obtener la
normoglucemia en pacientes con DM2 no empeora el riesgo cardiovascular ni la
incidencia de caacutencer pero tampoco los reduce en relacioacuten al grupo control
Perohelliphelliphelliphellip
En el grupo tratado con glargina el 50 recibiacutean tambieacuten metforminay el 20
discontinuaron la insulina lo que dificulta la interpretacioacuten de los resultados
Las dosis de insulina que se emplearon fueron notablemente bajas (02-03 uKg) en
comparacioacuten a las que requieren habitualmente en cliacutenica real los pacientes con
insulinorresistencia (gt2uKg) Por supuesto se observoacute un aumento de peso y de
hipoglucemias significativo en el grupo tratado con insulina
Hiperinsulinemia RCV y Caacutencer
Conclusiones
Es prioritario identificar y tratar de forma precoz al sujeto hiperinsulineacutemico antes de que desarrolle las complicaciones macrovasculares que comportan un incremento del riesgo cardiovascular y por supuesto antes de que el paciente sea diagnosticado de DM2 Probablemente obtendriacuteamos un beneficio adicional en la reduccioacuten de determinados tipos de caacutencer en estos pacientes
En el momento de indicar un tratamiento farmacoloacutegico adecuado deberemos intentar normalizar la gluceacutemia sin empeorar la hiperinsulinemia de estos pacientes Por tanto aquellos faacutermacos que puedan condicionar incremento ponderal fundamentalmente sulfonilureas e insulina deberiacutean precribirse con precaucioacuten en estos pacientes Sin duda la mejor opcioacuten seriacutea la combinacioacuten de metformina con buenos haacutebitos higieacutenico-dieteacuteticos
MUCHAS GRACIAS anubiolahesscses
Hiperinsulinemia y RCV
Muacuteltiples estudios prospectivos incluyendo el San Antonio Heart study
(SAHS) y el estudio Botnia han demostrado que la insulinoresistencia
en sujetos con TNG predice futura enfermedad cardiovascular (ECV)
auacuten despueacutes de ajustar para los diferentes factores de riesgo De ese
modo se estima que estos pacientes doblariacutean la incidencia de ECV
de igual modo que los pacientes ya diagnosticados de DM2
Hanley AJ Williams K Stern MP Haffner SM Homeostasis modelassessment of insulin resistance in relation to the incidence of cardiovascular disease the San Antonio Heart Study Diabetes Care 2002251177-84 Isomaa B Almgren P Tuomi T Forsen BLahti K Nissen M et al Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome Diabetes CARE
200124683-89
Hiperinsulinemia y cardiopatiacutea isqueacutemica
Yanase M Circ J200468(1)47-52 Insulin resistance and fasting hyperinsulinemia are risc factors for news cardiovascular events in patients with prior coronary artery disease and normal glucose tolerance
Reaven G Arterioscler Thromb Vasc Biol 201232(8)1574-9 Insulin resistance and coronary heart disease in nondiabetic individuals
Xun P Wu Y He Q Am J Clin Nutr 201398(6)1543-54 Fasting insulin concentrations and incidence of hypertension stroke and coronary heart disease a meta-analysis of prospective cohort studies
For
Microvascular complications
Macrovascular complications
The ldquoclock starts tickingrdquo
At onset of hyperglycemia
Before the diagnosis of hyperglycemia
ldquoTicking Clockrdquo Hypothesis
WHO Diabetologia 198528615-640 Haffner SM et al JAMA 19902632893-2898
Hiperinsulinemia y DM2
Los individuos con IR pueden mantener la normoglucemia durante
muchos antildeos de su vida a expensas de una respuesta
compensadora hiperinsulineacutemica por parte de las ceacutelulas beta
pancreaacuteticas Sin embargo poseen cinco veces maacutes posibilidades
de desarrollar DM2 que los individuos normales
Incremento progresivo de la IR
fracaso relativo de las ceacutelulas beta pancreaacuteticas
Weir GC Bonner-Weir S Five stages of evolving B-cell-dysfunction during progression to diabetes Diabetes 200453(12 suppl 3) S16-S21
HiperinsulinemiaFactor de riesgo CV
Consecuencias en la praacutectica cliacutenica diaria
Es necesario identificar y tratar la hiperinsulinemia ()
Obesidad central
Sdme metaboacutelico
Pre-DM2
SOPQ
Hepatoesteatosis no alcohoacutelica
Psoriasis
Caacutencer
Hiperinsulinemia Factor de riesgo CV
Consecuencias en la praacutectica cliacutenica diaria
Es necesario tratar la hiperinsulinemia
Dieta ()
Ejercicio ()
Faacutermacos ()
Acarbosa
Metformina
GLP-1
Glitazonas
Hiperinsulinemia y caacutencer
En los uacuteltimos antildeos numerosos estudios cliacutenicos y epidemioloacutegicos
han relacionado hiperinsulinemia y caacutencer El mecanismo de esta
asociacioacuten no se ha dilucidado por completo aunque se
relaciona mayoritariamente con el sistema IGF-1
Arcidiacono B Liritiano S Nocera A Posidente K Nevolo M Ventura V et al Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012 789174doi1011552012789174
Braun S Bitton-Worms K LeRoith D The link between the metabolic syndrome and cancer Int J Biol Sci 20117(7)1003-15
Hiperinsulinemia y caacutencer
El Aerobic Center Longitudinal Study incluyoacute 33230 varones libres de caacutencer que fueron seguidos
durante 14 antildeos demostrando un aumento en el riesgo de muerte por caacutencer superior al 56 en
pacientes con SM
Jagger JR Metabolic syndrome and risk of cancer mortality in men Eur J Cancer 2009451831-43
Un meta-anaacutelisis reciente destaca que un tratamiento intensivo para obtener la normoglicemia en
DM2 no reduciriacutea el riesgo de caacutencer considerando que probablemente no seriacutea la hipergluceacutemia la
principal responsable sino la hiperinsulinemia de estos pacientes
Johnson JA Intensive glycaemic control and cancer risk in type 2 diabetes a meta-analysis of major trials Diabetologia 20115425-31
El documento de consenso de 2010 presentado por la American Diabetes Association y la American
Cancer Society refiere que la hiperinsulinemia podriacutea estimular la carcinogeacutenesis mediante la
estimulacioacuten de los receptores celulares IGF-insulina al modo como lo hacen los estroacutegenos con el
caacutencer de mama
Giovannucci E Diabetes and Cancer a consensus report Diabetes Care 2010331674-85
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
La hiperinsulinemia aumenta la biodisponibilidad de IGF-1 aumentando su siacutentesis
hepaacutetica por un lado y reduciendo las proteiacutenas transportadoras (IGFBP-1 y IGFBP-2) por
otro Asiacute aunque la hiperinsulinemia puede por si misma inducir crecimiento tumoral la
mayoriacutea de efectos mitogeacutenicos y antiapoptoacutesicos son mediados por IGF-1
Arcidiacono B Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012
789174doi1011552012789174
Otro mecanismo propuesto consistiriacutea en la reduccioacuten de proteiacutena transportadora de hormonas
sexuales mediado principalmente por insulina que incrementariacutea los niveles de estroacutegenos
facilitando el crecimiento del caacutencer de mama
Draznin B Mechanism of the mitogenic influence of hyperinsulinemia DiabetologyampMetabolic Syndrome 2011310
El estado pro-inflamatorio que se observa en el SM con una produccioacuten excesiva de aacutecidos grasos
libres interleukina-6 leptina factor de necrosis tumoral-alfa y PAI permitiriacutea un medio ideal para el
desarrollo y crecimiento tumoral
Cohen DH Obesity type 2 diabetes and cancer the insulin and IGF connection Endocr Relat Cancer 201219(5)19-45
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
Sistema IGF-1 Insulina IGF-1 IGF-2 (rhGH)
IGFBP (3)
Reduccioacuten de la apoptosis
Incremento de la mitogeacutenesis proliferacioacuten celular
IL-6
TNF-Alfa
Int J Biol Sci 2011 7(7) 1003ndash1015 SBraun
Cancer y metformina
Disminucioacuten de la incidencia de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean tratamiento con metformina
Evans JMM Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients BMJ 20053301304-1305
Notable reduccioacuten en el riesgo de caacutencer en pacientes que recibiacutean metformina en comparacioacuten a aquellos que recibiacutean sulfonilureas o insulina
Libby G New users of metformin are at low risk of incident cancer a cohort study among people with type 2 diabetes Diabetes Care 2009321620-1625
Un reciente meta-anaacutelisis observa una reduccioacuten del 31 en el riesgo de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean metformina en comparacioacuten a otros tratamientos
Decensi A Metformin and cancer risk in diabetic patients a systematic review and metaanalysis Cancer Prev Res (Phila) 20103 1451-1461
Se han publicado varios estudios con metformina que han podido demostrar notables beneficios tanto en el control del crecimiento tumoral como en la respuesta al tratamiento con quimio y radioterapia
Stevens RJ Cancer outcomes and all-cause mortality in adults allocated to metformin systematic review and collaborative meta-analysis of randomised clinical trials Diabetologia 2012552593-2603
Noto H Cancer risk in diabetic patients treated with metformin a systematic review and meta-analysis PLoS One 20127(3)e33411
Cancer y metformina mecanismo
Metformina inhibiriacutea el crecimiento tumoral mediante la activacioacuten de la kinasa activa por
monofosfato de adenina (AMPK) o bien directamente reduciendo niveles de insulinemia En
este sentido destacan sendos meta-anaacutelisis que observan una reduccioacuten significativa tanto
de caacutencer colo-rectal como caacutencer de mama en pacientes con DM2 tratados con metformina
Col NF Metformin and breast cancer risk a meta-analysis and critical literature review Breast cancer Res Trat 2012135(3)639-46
Rattan R Metformin an emerging new therapeutic option for targeting cancer stem cells and metastasis J Oncol 20122012928127
Se ha asociado el empleo de insulinosecretores e insulina en el tratamiento de la DM2 con un
aumento en la incidencia de caacutencer en estos pacientes
Mamtani R Association between longer therapy with thiazolidinediones and risk of bladder cancer a cohort study J Natl Cancer Inst 20121041411-1421
Chang CH Oral insulin secretagogues insulin and cancer risk in type 2 diabetes mellitus J Clin Endocrinol Metab 2012 Jul97(7)170-7
Currie CJ The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes Diabetologia 200952(9)1176-7
Hiperinsulinemia y caacutencer estudio Origin
12500 pacientes (DM2) 62antildeos
Glargina bed time para obtener glucemia basal 95mgdl
Los investigadores concluyen que el tratamiento con insulina Glargina para obtener la
normoglucemia en pacientes con DM2 no empeora el riesgo cardiovascular ni la
incidencia de caacutencer pero tampoco los reduce en relacioacuten al grupo control
Perohelliphelliphelliphellip
En el grupo tratado con glargina el 50 recibiacutean tambieacuten metforminay el 20
discontinuaron la insulina lo que dificulta la interpretacioacuten de los resultados
Las dosis de insulina que se emplearon fueron notablemente bajas (02-03 uKg) en
comparacioacuten a las que requieren habitualmente en cliacutenica real los pacientes con
insulinorresistencia (gt2uKg) Por supuesto se observoacute un aumento de peso y de
hipoglucemias significativo en el grupo tratado con insulina
Hiperinsulinemia RCV y Caacutencer
Conclusiones
Es prioritario identificar y tratar de forma precoz al sujeto hiperinsulineacutemico antes de que desarrolle las complicaciones macrovasculares que comportan un incremento del riesgo cardiovascular y por supuesto antes de que el paciente sea diagnosticado de DM2 Probablemente obtendriacuteamos un beneficio adicional en la reduccioacuten de determinados tipos de caacutencer en estos pacientes
En el momento de indicar un tratamiento farmacoloacutegico adecuado deberemos intentar normalizar la gluceacutemia sin empeorar la hiperinsulinemia de estos pacientes Por tanto aquellos faacutermacos que puedan condicionar incremento ponderal fundamentalmente sulfonilureas e insulina deberiacutean precribirse con precaucioacuten en estos pacientes Sin duda la mejor opcioacuten seriacutea la combinacioacuten de metformina con buenos haacutebitos higieacutenico-dieteacuteticos
MUCHAS GRACIAS anubiolahesscses
Hiperinsulinemia y cardiopatiacutea isqueacutemica
Yanase M Circ J200468(1)47-52 Insulin resistance and fasting hyperinsulinemia are risc factors for news cardiovascular events in patients with prior coronary artery disease and normal glucose tolerance
Reaven G Arterioscler Thromb Vasc Biol 201232(8)1574-9 Insulin resistance and coronary heart disease in nondiabetic individuals
Xun P Wu Y He Q Am J Clin Nutr 201398(6)1543-54 Fasting insulin concentrations and incidence of hypertension stroke and coronary heart disease a meta-analysis of prospective cohort studies
For
Microvascular complications
Macrovascular complications
The ldquoclock starts tickingrdquo
At onset of hyperglycemia
Before the diagnosis of hyperglycemia
ldquoTicking Clockrdquo Hypothesis
WHO Diabetologia 198528615-640 Haffner SM et al JAMA 19902632893-2898
Hiperinsulinemia y DM2
Los individuos con IR pueden mantener la normoglucemia durante
muchos antildeos de su vida a expensas de una respuesta
compensadora hiperinsulineacutemica por parte de las ceacutelulas beta
pancreaacuteticas Sin embargo poseen cinco veces maacutes posibilidades
de desarrollar DM2 que los individuos normales
Incremento progresivo de la IR
fracaso relativo de las ceacutelulas beta pancreaacuteticas
Weir GC Bonner-Weir S Five stages of evolving B-cell-dysfunction during progression to diabetes Diabetes 200453(12 suppl 3) S16-S21
HiperinsulinemiaFactor de riesgo CV
Consecuencias en la praacutectica cliacutenica diaria
Es necesario identificar y tratar la hiperinsulinemia ()
Obesidad central
Sdme metaboacutelico
Pre-DM2
SOPQ
Hepatoesteatosis no alcohoacutelica
Psoriasis
Caacutencer
Hiperinsulinemia Factor de riesgo CV
Consecuencias en la praacutectica cliacutenica diaria
Es necesario tratar la hiperinsulinemia
Dieta ()
Ejercicio ()
Faacutermacos ()
Acarbosa
Metformina
GLP-1
Glitazonas
Hiperinsulinemia y caacutencer
En los uacuteltimos antildeos numerosos estudios cliacutenicos y epidemioloacutegicos
han relacionado hiperinsulinemia y caacutencer El mecanismo de esta
asociacioacuten no se ha dilucidado por completo aunque se
relaciona mayoritariamente con el sistema IGF-1
Arcidiacono B Liritiano S Nocera A Posidente K Nevolo M Ventura V et al Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012 789174doi1011552012789174
Braun S Bitton-Worms K LeRoith D The link between the metabolic syndrome and cancer Int J Biol Sci 20117(7)1003-15
Hiperinsulinemia y caacutencer
El Aerobic Center Longitudinal Study incluyoacute 33230 varones libres de caacutencer que fueron seguidos
durante 14 antildeos demostrando un aumento en el riesgo de muerte por caacutencer superior al 56 en
pacientes con SM
Jagger JR Metabolic syndrome and risk of cancer mortality in men Eur J Cancer 2009451831-43
Un meta-anaacutelisis reciente destaca que un tratamiento intensivo para obtener la normoglicemia en
DM2 no reduciriacutea el riesgo de caacutencer considerando que probablemente no seriacutea la hipergluceacutemia la
principal responsable sino la hiperinsulinemia de estos pacientes
Johnson JA Intensive glycaemic control and cancer risk in type 2 diabetes a meta-analysis of major trials Diabetologia 20115425-31
El documento de consenso de 2010 presentado por la American Diabetes Association y la American
Cancer Society refiere que la hiperinsulinemia podriacutea estimular la carcinogeacutenesis mediante la
estimulacioacuten de los receptores celulares IGF-insulina al modo como lo hacen los estroacutegenos con el
caacutencer de mama
Giovannucci E Diabetes and Cancer a consensus report Diabetes Care 2010331674-85
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
La hiperinsulinemia aumenta la biodisponibilidad de IGF-1 aumentando su siacutentesis
hepaacutetica por un lado y reduciendo las proteiacutenas transportadoras (IGFBP-1 y IGFBP-2) por
otro Asiacute aunque la hiperinsulinemia puede por si misma inducir crecimiento tumoral la
mayoriacutea de efectos mitogeacutenicos y antiapoptoacutesicos son mediados por IGF-1
Arcidiacono B Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012
789174doi1011552012789174
Otro mecanismo propuesto consistiriacutea en la reduccioacuten de proteiacutena transportadora de hormonas
sexuales mediado principalmente por insulina que incrementariacutea los niveles de estroacutegenos
facilitando el crecimiento del caacutencer de mama
Draznin B Mechanism of the mitogenic influence of hyperinsulinemia DiabetologyampMetabolic Syndrome 2011310
El estado pro-inflamatorio que se observa en el SM con una produccioacuten excesiva de aacutecidos grasos
libres interleukina-6 leptina factor de necrosis tumoral-alfa y PAI permitiriacutea un medio ideal para el
desarrollo y crecimiento tumoral
Cohen DH Obesity type 2 diabetes and cancer the insulin and IGF connection Endocr Relat Cancer 201219(5)19-45
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
Sistema IGF-1 Insulina IGF-1 IGF-2 (rhGH)
IGFBP (3)
Reduccioacuten de la apoptosis
Incremento de la mitogeacutenesis proliferacioacuten celular
IL-6
TNF-Alfa
Int J Biol Sci 2011 7(7) 1003ndash1015 SBraun
Cancer y metformina
Disminucioacuten de la incidencia de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean tratamiento con metformina
Evans JMM Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients BMJ 20053301304-1305
Notable reduccioacuten en el riesgo de caacutencer en pacientes que recibiacutean metformina en comparacioacuten a aquellos que recibiacutean sulfonilureas o insulina
Libby G New users of metformin are at low risk of incident cancer a cohort study among people with type 2 diabetes Diabetes Care 2009321620-1625
Un reciente meta-anaacutelisis observa una reduccioacuten del 31 en el riesgo de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean metformina en comparacioacuten a otros tratamientos
Decensi A Metformin and cancer risk in diabetic patients a systematic review and metaanalysis Cancer Prev Res (Phila) 20103 1451-1461
Se han publicado varios estudios con metformina que han podido demostrar notables beneficios tanto en el control del crecimiento tumoral como en la respuesta al tratamiento con quimio y radioterapia
Stevens RJ Cancer outcomes and all-cause mortality in adults allocated to metformin systematic review and collaborative meta-analysis of randomised clinical trials Diabetologia 2012552593-2603
Noto H Cancer risk in diabetic patients treated with metformin a systematic review and meta-analysis PLoS One 20127(3)e33411
Cancer y metformina mecanismo
Metformina inhibiriacutea el crecimiento tumoral mediante la activacioacuten de la kinasa activa por
monofosfato de adenina (AMPK) o bien directamente reduciendo niveles de insulinemia En
este sentido destacan sendos meta-anaacutelisis que observan una reduccioacuten significativa tanto
de caacutencer colo-rectal como caacutencer de mama en pacientes con DM2 tratados con metformina
Col NF Metformin and breast cancer risk a meta-analysis and critical literature review Breast cancer Res Trat 2012135(3)639-46
Rattan R Metformin an emerging new therapeutic option for targeting cancer stem cells and metastasis J Oncol 20122012928127
Se ha asociado el empleo de insulinosecretores e insulina en el tratamiento de la DM2 con un
aumento en la incidencia de caacutencer en estos pacientes
Mamtani R Association between longer therapy with thiazolidinediones and risk of bladder cancer a cohort study J Natl Cancer Inst 20121041411-1421
Chang CH Oral insulin secretagogues insulin and cancer risk in type 2 diabetes mellitus J Clin Endocrinol Metab 2012 Jul97(7)170-7
Currie CJ The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes Diabetologia 200952(9)1176-7
Hiperinsulinemia y caacutencer estudio Origin
12500 pacientes (DM2) 62antildeos
Glargina bed time para obtener glucemia basal 95mgdl
Los investigadores concluyen que el tratamiento con insulina Glargina para obtener la
normoglucemia en pacientes con DM2 no empeora el riesgo cardiovascular ni la
incidencia de caacutencer pero tampoco los reduce en relacioacuten al grupo control
Perohelliphelliphelliphellip
En el grupo tratado con glargina el 50 recibiacutean tambieacuten metforminay el 20
discontinuaron la insulina lo que dificulta la interpretacioacuten de los resultados
Las dosis de insulina que se emplearon fueron notablemente bajas (02-03 uKg) en
comparacioacuten a las que requieren habitualmente en cliacutenica real los pacientes con
insulinorresistencia (gt2uKg) Por supuesto se observoacute un aumento de peso y de
hipoglucemias significativo en el grupo tratado con insulina
Hiperinsulinemia RCV y Caacutencer
Conclusiones
Es prioritario identificar y tratar de forma precoz al sujeto hiperinsulineacutemico antes de que desarrolle las complicaciones macrovasculares que comportan un incremento del riesgo cardiovascular y por supuesto antes de que el paciente sea diagnosticado de DM2 Probablemente obtendriacuteamos un beneficio adicional en la reduccioacuten de determinados tipos de caacutencer en estos pacientes
En el momento de indicar un tratamiento farmacoloacutegico adecuado deberemos intentar normalizar la gluceacutemia sin empeorar la hiperinsulinemia de estos pacientes Por tanto aquellos faacutermacos que puedan condicionar incremento ponderal fundamentalmente sulfonilureas e insulina deberiacutean precribirse con precaucioacuten en estos pacientes Sin duda la mejor opcioacuten seriacutea la combinacioacuten de metformina con buenos haacutebitos higieacutenico-dieteacuteticos
MUCHAS GRACIAS anubiolahesscses
For
Microvascular complications
Macrovascular complications
The ldquoclock starts tickingrdquo
At onset of hyperglycemia
Before the diagnosis of hyperglycemia
ldquoTicking Clockrdquo Hypothesis
WHO Diabetologia 198528615-640 Haffner SM et al JAMA 19902632893-2898
Hiperinsulinemia y DM2
Los individuos con IR pueden mantener la normoglucemia durante
muchos antildeos de su vida a expensas de una respuesta
compensadora hiperinsulineacutemica por parte de las ceacutelulas beta
pancreaacuteticas Sin embargo poseen cinco veces maacutes posibilidades
de desarrollar DM2 que los individuos normales
Incremento progresivo de la IR
fracaso relativo de las ceacutelulas beta pancreaacuteticas
Weir GC Bonner-Weir S Five stages of evolving B-cell-dysfunction during progression to diabetes Diabetes 200453(12 suppl 3) S16-S21
HiperinsulinemiaFactor de riesgo CV
Consecuencias en la praacutectica cliacutenica diaria
Es necesario identificar y tratar la hiperinsulinemia ()
Obesidad central
Sdme metaboacutelico
Pre-DM2
SOPQ
Hepatoesteatosis no alcohoacutelica
Psoriasis
Caacutencer
Hiperinsulinemia Factor de riesgo CV
Consecuencias en la praacutectica cliacutenica diaria
Es necesario tratar la hiperinsulinemia
Dieta ()
Ejercicio ()
Faacutermacos ()
Acarbosa
Metformina
GLP-1
Glitazonas
Hiperinsulinemia y caacutencer
En los uacuteltimos antildeos numerosos estudios cliacutenicos y epidemioloacutegicos
han relacionado hiperinsulinemia y caacutencer El mecanismo de esta
asociacioacuten no se ha dilucidado por completo aunque se
relaciona mayoritariamente con el sistema IGF-1
Arcidiacono B Liritiano S Nocera A Posidente K Nevolo M Ventura V et al Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012 789174doi1011552012789174
Braun S Bitton-Worms K LeRoith D The link between the metabolic syndrome and cancer Int J Biol Sci 20117(7)1003-15
Hiperinsulinemia y caacutencer
El Aerobic Center Longitudinal Study incluyoacute 33230 varones libres de caacutencer que fueron seguidos
durante 14 antildeos demostrando un aumento en el riesgo de muerte por caacutencer superior al 56 en
pacientes con SM
Jagger JR Metabolic syndrome and risk of cancer mortality in men Eur J Cancer 2009451831-43
Un meta-anaacutelisis reciente destaca que un tratamiento intensivo para obtener la normoglicemia en
DM2 no reduciriacutea el riesgo de caacutencer considerando que probablemente no seriacutea la hipergluceacutemia la
principal responsable sino la hiperinsulinemia de estos pacientes
Johnson JA Intensive glycaemic control and cancer risk in type 2 diabetes a meta-analysis of major trials Diabetologia 20115425-31
El documento de consenso de 2010 presentado por la American Diabetes Association y la American
Cancer Society refiere que la hiperinsulinemia podriacutea estimular la carcinogeacutenesis mediante la
estimulacioacuten de los receptores celulares IGF-insulina al modo como lo hacen los estroacutegenos con el
caacutencer de mama
Giovannucci E Diabetes and Cancer a consensus report Diabetes Care 2010331674-85
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
La hiperinsulinemia aumenta la biodisponibilidad de IGF-1 aumentando su siacutentesis
hepaacutetica por un lado y reduciendo las proteiacutenas transportadoras (IGFBP-1 y IGFBP-2) por
otro Asiacute aunque la hiperinsulinemia puede por si misma inducir crecimiento tumoral la
mayoriacutea de efectos mitogeacutenicos y antiapoptoacutesicos son mediados por IGF-1
Arcidiacono B Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012
789174doi1011552012789174
Otro mecanismo propuesto consistiriacutea en la reduccioacuten de proteiacutena transportadora de hormonas
sexuales mediado principalmente por insulina que incrementariacutea los niveles de estroacutegenos
facilitando el crecimiento del caacutencer de mama
Draznin B Mechanism of the mitogenic influence of hyperinsulinemia DiabetologyampMetabolic Syndrome 2011310
El estado pro-inflamatorio que se observa en el SM con una produccioacuten excesiva de aacutecidos grasos
libres interleukina-6 leptina factor de necrosis tumoral-alfa y PAI permitiriacutea un medio ideal para el
desarrollo y crecimiento tumoral
Cohen DH Obesity type 2 diabetes and cancer the insulin and IGF connection Endocr Relat Cancer 201219(5)19-45
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
Sistema IGF-1 Insulina IGF-1 IGF-2 (rhGH)
IGFBP (3)
Reduccioacuten de la apoptosis
Incremento de la mitogeacutenesis proliferacioacuten celular
IL-6
TNF-Alfa
Int J Biol Sci 2011 7(7) 1003ndash1015 SBraun
Cancer y metformina
Disminucioacuten de la incidencia de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean tratamiento con metformina
Evans JMM Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients BMJ 20053301304-1305
Notable reduccioacuten en el riesgo de caacutencer en pacientes que recibiacutean metformina en comparacioacuten a aquellos que recibiacutean sulfonilureas o insulina
Libby G New users of metformin are at low risk of incident cancer a cohort study among people with type 2 diabetes Diabetes Care 2009321620-1625
Un reciente meta-anaacutelisis observa una reduccioacuten del 31 en el riesgo de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean metformina en comparacioacuten a otros tratamientos
Decensi A Metformin and cancer risk in diabetic patients a systematic review and metaanalysis Cancer Prev Res (Phila) 20103 1451-1461
Se han publicado varios estudios con metformina que han podido demostrar notables beneficios tanto en el control del crecimiento tumoral como en la respuesta al tratamiento con quimio y radioterapia
Stevens RJ Cancer outcomes and all-cause mortality in adults allocated to metformin systematic review and collaborative meta-analysis of randomised clinical trials Diabetologia 2012552593-2603
Noto H Cancer risk in diabetic patients treated with metformin a systematic review and meta-analysis PLoS One 20127(3)e33411
Cancer y metformina mecanismo
Metformina inhibiriacutea el crecimiento tumoral mediante la activacioacuten de la kinasa activa por
monofosfato de adenina (AMPK) o bien directamente reduciendo niveles de insulinemia En
este sentido destacan sendos meta-anaacutelisis que observan una reduccioacuten significativa tanto
de caacutencer colo-rectal como caacutencer de mama en pacientes con DM2 tratados con metformina
Col NF Metformin and breast cancer risk a meta-analysis and critical literature review Breast cancer Res Trat 2012135(3)639-46
Rattan R Metformin an emerging new therapeutic option for targeting cancer stem cells and metastasis J Oncol 20122012928127
Se ha asociado el empleo de insulinosecretores e insulina en el tratamiento de la DM2 con un
aumento en la incidencia de caacutencer en estos pacientes
Mamtani R Association between longer therapy with thiazolidinediones and risk of bladder cancer a cohort study J Natl Cancer Inst 20121041411-1421
Chang CH Oral insulin secretagogues insulin and cancer risk in type 2 diabetes mellitus J Clin Endocrinol Metab 2012 Jul97(7)170-7
Currie CJ The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes Diabetologia 200952(9)1176-7
Hiperinsulinemia y caacutencer estudio Origin
12500 pacientes (DM2) 62antildeos
Glargina bed time para obtener glucemia basal 95mgdl
Los investigadores concluyen que el tratamiento con insulina Glargina para obtener la
normoglucemia en pacientes con DM2 no empeora el riesgo cardiovascular ni la
incidencia de caacutencer pero tampoco los reduce en relacioacuten al grupo control
Perohelliphelliphelliphellip
En el grupo tratado con glargina el 50 recibiacutean tambieacuten metforminay el 20
discontinuaron la insulina lo que dificulta la interpretacioacuten de los resultados
Las dosis de insulina que se emplearon fueron notablemente bajas (02-03 uKg) en
comparacioacuten a las que requieren habitualmente en cliacutenica real los pacientes con
insulinorresistencia (gt2uKg) Por supuesto se observoacute un aumento de peso y de
hipoglucemias significativo en el grupo tratado con insulina
Hiperinsulinemia RCV y Caacutencer
Conclusiones
Es prioritario identificar y tratar de forma precoz al sujeto hiperinsulineacutemico antes de que desarrolle las complicaciones macrovasculares que comportan un incremento del riesgo cardiovascular y por supuesto antes de que el paciente sea diagnosticado de DM2 Probablemente obtendriacuteamos un beneficio adicional en la reduccioacuten de determinados tipos de caacutencer en estos pacientes
En el momento de indicar un tratamiento farmacoloacutegico adecuado deberemos intentar normalizar la gluceacutemia sin empeorar la hiperinsulinemia de estos pacientes Por tanto aquellos faacutermacos que puedan condicionar incremento ponderal fundamentalmente sulfonilureas e insulina deberiacutean precribirse con precaucioacuten en estos pacientes Sin duda la mejor opcioacuten seriacutea la combinacioacuten de metformina con buenos haacutebitos higieacutenico-dieteacuteticos
MUCHAS GRACIAS anubiolahesscses
Hiperinsulinemia y DM2
Los individuos con IR pueden mantener la normoglucemia durante
muchos antildeos de su vida a expensas de una respuesta
compensadora hiperinsulineacutemica por parte de las ceacutelulas beta
pancreaacuteticas Sin embargo poseen cinco veces maacutes posibilidades
de desarrollar DM2 que los individuos normales
Incremento progresivo de la IR
fracaso relativo de las ceacutelulas beta pancreaacuteticas
Weir GC Bonner-Weir S Five stages of evolving B-cell-dysfunction during progression to diabetes Diabetes 200453(12 suppl 3) S16-S21
HiperinsulinemiaFactor de riesgo CV
Consecuencias en la praacutectica cliacutenica diaria
Es necesario identificar y tratar la hiperinsulinemia ()
Obesidad central
Sdme metaboacutelico
Pre-DM2
SOPQ
Hepatoesteatosis no alcohoacutelica
Psoriasis
Caacutencer
Hiperinsulinemia Factor de riesgo CV
Consecuencias en la praacutectica cliacutenica diaria
Es necesario tratar la hiperinsulinemia
Dieta ()
Ejercicio ()
Faacutermacos ()
Acarbosa
Metformina
GLP-1
Glitazonas
Hiperinsulinemia y caacutencer
En los uacuteltimos antildeos numerosos estudios cliacutenicos y epidemioloacutegicos
han relacionado hiperinsulinemia y caacutencer El mecanismo de esta
asociacioacuten no se ha dilucidado por completo aunque se
relaciona mayoritariamente con el sistema IGF-1
Arcidiacono B Liritiano S Nocera A Posidente K Nevolo M Ventura V et al Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012 789174doi1011552012789174
Braun S Bitton-Worms K LeRoith D The link between the metabolic syndrome and cancer Int J Biol Sci 20117(7)1003-15
Hiperinsulinemia y caacutencer
El Aerobic Center Longitudinal Study incluyoacute 33230 varones libres de caacutencer que fueron seguidos
durante 14 antildeos demostrando un aumento en el riesgo de muerte por caacutencer superior al 56 en
pacientes con SM
Jagger JR Metabolic syndrome and risk of cancer mortality in men Eur J Cancer 2009451831-43
Un meta-anaacutelisis reciente destaca que un tratamiento intensivo para obtener la normoglicemia en
DM2 no reduciriacutea el riesgo de caacutencer considerando que probablemente no seriacutea la hipergluceacutemia la
principal responsable sino la hiperinsulinemia de estos pacientes
Johnson JA Intensive glycaemic control and cancer risk in type 2 diabetes a meta-analysis of major trials Diabetologia 20115425-31
El documento de consenso de 2010 presentado por la American Diabetes Association y la American
Cancer Society refiere que la hiperinsulinemia podriacutea estimular la carcinogeacutenesis mediante la
estimulacioacuten de los receptores celulares IGF-insulina al modo como lo hacen los estroacutegenos con el
caacutencer de mama
Giovannucci E Diabetes and Cancer a consensus report Diabetes Care 2010331674-85
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
La hiperinsulinemia aumenta la biodisponibilidad de IGF-1 aumentando su siacutentesis
hepaacutetica por un lado y reduciendo las proteiacutenas transportadoras (IGFBP-1 y IGFBP-2) por
otro Asiacute aunque la hiperinsulinemia puede por si misma inducir crecimiento tumoral la
mayoriacutea de efectos mitogeacutenicos y antiapoptoacutesicos son mediados por IGF-1
Arcidiacono B Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012
789174doi1011552012789174
Otro mecanismo propuesto consistiriacutea en la reduccioacuten de proteiacutena transportadora de hormonas
sexuales mediado principalmente por insulina que incrementariacutea los niveles de estroacutegenos
facilitando el crecimiento del caacutencer de mama
Draznin B Mechanism of the mitogenic influence of hyperinsulinemia DiabetologyampMetabolic Syndrome 2011310
El estado pro-inflamatorio que se observa en el SM con una produccioacuten excesiva de aacutecidos grasos
libres interleukina-6 leptina factor de necrosis tumoral-alfa y PAI permitiriacutea un medio ideal para el
desarrollo y crecimiento tumoral
Cohen DH Obesity type 2 diabetes and cancer the insulin and IGF connection Endocr Relat Cancer 201219(5)19-45
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
Sistema IGF-1 Insulina IGF-1 IGF-2 (rhGH)
IGFBP (3)
Reduccioacuten de la apoptosis
Incremento de la mitogeacutenesis proliferacioacuten celular
IL-6
TNF-Alfa
Int J Biol Sci 2011 7(7) 1003ndash1015 SBraun
Cancer y metformina
Disminucioacuten de la incidencia de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean tratamiento con metformina
Evans JMM Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients BMJ 20053301304-1305
Notable reduccioacuten en el riesgo de caacutencer en pacientes que recibiacutean metformina en comparacioacuten a aquellos que recibiacutean sulfonilureas o insulina
Libby G New users of metformin are at low risk of incident cancer a cohort study among people with type 2 diabetes Diabetes Care 2009321620-1625
Un reciente meta-anaacutelisis observa una reduccioacuten del 31 en el riesgo de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean metformina en comparacioacuten a otros tratamientos
Decensi A Metformin and cancer risk in diabetic patients a systematic review and metaanalysis Cancer Prev Res (Phila) 20103 1451-1461
Se han publicado varios estudios con metformina que han podido demostrar notables beneficios tanto en el control del crecimiento tumoral como en la respuesta al tratamiento con quimio y radioterapia
Stevens RJ Cancer outcomes and all-cause mortality in adults allocated to metformin systematic review and collaborative meta-analysis of randomised clinical trials Diabetologia 2012552593-2603
Noto H Cancer risk in diabetic patients treated with metformin a systematic review and meta-analysis PLoS One 20127(3)e33411
Cancer y metformina mecanismo
Metformina inhibiriacutea el crecimiento tumoral mediante la activacioacuten de la kinasa activa por
monofosfato de adenina (AMPK) o bien directamente reduciendo niveles de insulinemia En
este sentido destacan sendos meta-anaacutelisis que observan una reduccioacuten significativa tanto
de caacutencer colo-rectal como caacutencer de mama en pacientes con DM2 tratados con metformina
Col NF Metformin and breast cancer risk a meta-analysis and critical literature review Breast cancer Res Trat 2012135(3)639-46
Rattan R Metformin an emerging new therapeutic option for targeting cancer stem cells and metastasis J Oncol 20122012928127
Se ha asociado el empleo de insulinosecretores e insulina en el tratamiento de la DM2 con un
aumento en la incidencia de caacutencer en estos pacientes
Mamtani R Association between longer therapy with thiazolidinediones and risk of bladder cancer a cohort study J Natl Cancer Inst 20121041411-1421
Chang CH Oral insulin secretagogues insulin and cancer risk in type 2 diabetes mellitus J Clin Endocrinol Metab 2012 Jul97(7)170-7
Currie CJ The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes Diabetologia 200952(9)1176-7
Hiperinsulinemia y caacutencer estudio Origin
12500 pacientes (DM2) 62antildeos
Glargina bed time para obtener glucemia basal 95mgdl
Los investigadores concluyen que el tratamiento con insulina Glargina para obtener la
normoglucemia en pacientes con DM2 no empeora el riesgo cardiovascular ni la
incidencia de caacutencer pero tampoco los reduce en relacioacuten al grupo control
Perohelliphelliphelliphellip
En el grupo tratado con glargina el 50 recibiacutean tambieacuten metforminay el 20
discontinuaron la insulina lo que dificulta la interpretacioacuten de los resultados
Las dosis de insulina que se emplearon fueron notablemente bajas (02-03 uKg) en
comparacioacuten a las que requieren habitualmente en cliacutenica real los pacientes con
insulinorresistencia (gt2uKg) Por supuesto se observoacute un aumento de peso y de
hipoglucemias significativo en el grupo tratado con insulina
Hiperinsulinemia RCV y Caacutencer
Conclusiones
Es prioritario identificar y tratar de forma precoz al sujeto hiperinsulineacutemico antes de que desarrolle las complicaciones macrovasculares que comportan un incremento del riesgo cardiovascular y por supuesto antes de que el paciente sea diagnosticado de DM2 Probablemente obtendriacuteamos un beneficio adicional en la reduccioacuten de determinados tipos de caacutencer en estos pacientes
En el momento de indicar un tratamiento farmacoloacutegico adecuado deberemos intentar normalizar la gluceacutemia sin empeorar la hiperinsulinemia de estos pacientes Por tanto aquellos faacutermacos que puedan condicionar incremento ponderal fundamentalmente sulfonilureas e insulina deberiacutean precribirse con precaucioacuten en estos pacientes Sin duda la mejor opcioacuten seriacutea la combinacioacuten de metformina con buenos haacutebitos higieacutenico-dieteacuteticos
MUCHAS GRACIAS anubiolahesscses
HiperinsulinemiaFactor de riesgo CV
Consecuencias en la praacutectica cliacutenica diaria
Es necesario identificar y tratar la hiperinsulinemia ()
Obesidad central
Sdme metaboacutelico
Pre-DM2
SOPQ
Hepatoesteatosis no alcohoacutelica
Psoriasis
Caacutencer
Hiperinsulinemia Factor de riesgo CV
Consecuencias en la praacutectica cliacutenica diaria
Es necesario tratar la hiperinsulinemia
Dieta ()
Ejercicio ()
Faacutermacos ()
Acarbosa
Metformina
GLP-1
Glitazonas
Hiperinsulinemia y caacutencer
En los uacuteltimos antildeos numerosos estudios cliacutenicos y epidemioloacutegicos
han relacionado hiperinsulinemia y caacutencer El mecanismo de esta
asociacioacuten no se ha dilucidado por completo aunque se
relaciona mayoritariamente con el sistema IGF-1
Arcidiacono B Liritiano S Nocera A Posidente K Nevolo M Ventura V et al Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012 789174doi1011552012789174
Braun S Bitton-Worms K LeRoith D The link between the metabolic syndrome and cancer Int J Biol Sci 20117(7)1003-15
Hiperinsulinemia y caacutencer
El Aerobic Center Longitudinal Study incluyoacute 33230 varones libres de caacutencer que fueron seguidos
durante 14 antildeos demostrando un aumento en el riesgo de muerte por caacutencer superior al 56 en
pacientes con SM
Jagger JR Metabolic syndrome and risk of cancer mortality in men Eur J Cancer 2009451831-43
Un meta-anaacutelisis reciente destaca que un tratamiento intensivo para obtener la normoglicemia en
DM2 no reduciriacutea el riesgo de caacutencer considerando que probablemente no seriacutea la hipergluceacutemia la
principal responsable sino la hiperinsulinemia de estos pacientes
Johnson JA Intensive glycaemic control and cancer risk in type 2 diabetes a meta-analysis of major trials Diabetologia 20115425-31
El documento de consenso de 2010 presentado por la American Diabetes Association y la American
Cancer Society refiere que la hiperinsulinemia podriacutea estimular la carcinogeacutenesis mediante la
estimulacioacuten de los receptores celulares IGF-insulina al modo como lo hacen los estroacutegenos con el
caacutencer de mama
Giovannucci E Diabetes and Cancer a consensus report Diabetes Care 2010331674-85
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
La hiperinsulinemia aumenta la biodisponibilidad de IGF-1 aumentando su siacutentesis
hepaacutetica por un lado y reduciendo las proteiacutenas transportadoras (IGFBP-1 y IGFBP-2) por
otro Asiacute aunque la hiperinsulinemia puede por si misma inducir crecimiento tumoral la
mayoriacutea de efectos mitogeacutenicos y antiapoptoacutesicos son mediados por IGF-1
Arcidiacono B Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012
789174doi1011552012789174
Otro mecanismo propuesto consistiriacutea en la reduccioacuten de proteiacutena transportadora de hormonas
sexuales mediado principalmente por insulina que incrementariacutea los niveles de estroacutegenos
facilitando el crecimiento del caacutencer de mama
Draznin B Mechanism of the mitogenic influence of hyperinsulinemia DiabetologyampMetabolic Syndrome 2011310
El estado pro-inflamatorio que se observa en el SM con una produccioacuten excesiva de aacutecidos grasos
libres interleukina-6 leptina factor de necrosis tumoral-alfa y PAI permitiriacutea un medio ideal para el
desarrollo y crecimiento tumoral
Cohen DH Obesity type 2 diabetes and cancer the insulin and IGF connection Endocr Relat Cancer 201219(5)19-45
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
Sistema IGF-1 Insulina IGF-1 IGF-2 (rhGH)
IGFBP (3)
Reduccioacuten de la apoptosis
Incremento de la mitogeacutenesis proliferacioacuten celular
IL-6
TNF-Alfa
Int J Biol Sci 2011 7(7) 1003ndash1015 SBraun
Cancer y metformina
Disminucioacuten de la incidencia de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean tratamiento con metformina
Evans JMM Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients BMJ 20053301304-1305
Notable reduccioacuten en el riesgo de caacutencer en pacientes que recibiacutean metformina en comparacioacuten a aquellos que recibiacutean sulfonilureas o insulina
Libby G New users of metformin are at low risk of incident cancer a cohort study among people with type 2 diabetes Diabetes Care 2009321620-1625
Un reciente meta-anaacutelisis observa una reduccioacuten del 31 en el riesgo de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean metformina en comparacioacuten a otros tratamientos
Decensi A Metformin and cancer risk in diabetic patients a systematic review and metaanalysis Cancer Prev Res (Phila) 20103 1451-1461
Se han publicado varios estudios con metformina que han podido demostrar notables beneficios tanto en el control del crecimiento tumoral como en la respuesta al tratamiento con quimio y radioterapia
Stevens RJ Cancer outcomes and all-cause mortality in adults allocated to metformin systematic review and collaborative meta-analysis of randomised clinical trials Diabetologia 2012552593-2603
Noto H Cancer risk in diabetic patients treated with metformin a systematic review and meta-analysis PLoS One 20127(3)e33411
Cancer y metformina mecanismo
Metformina inhibiriacutea el crecimiento tumoral mediante la activacioacuten de la kinasa activa por
monofosfato de adenina (AMPK) o bien directamente reduciendo niveles de insulinemia En
este sentido destacan sendos meta-anaacutelisis que observan una reduccioacuten significativa tanto
de caacutencer colo-rectal como caacutencer de mama en pacientes con DM2 tratados con metformina
Col NF Metformin and breast cancer risk a meta-analysis and critical literature review Breast cancer Res Trat 2012135(3)639-46
Rattan R Metformin an emerging new therapeutic option for targeting cancer stem cells and metastasis J Oncol 20122012928127
Se ha asociado el empleo de insulinosecretores e insulina en el tratamiento de la DM2 con un
aumento en la incidencia de caacutencer en estos pacientes
Mamtani R Association between longer therapy with thiazolidinediones and risk of bladder cancer a cohort study J Natl Cancer Inst 20121041411-1421
Chang CH Oral insulin secretagogues insulin and cancer risk in type 2 diabetes mellitus J Clin Endocrinol Metab 2012 Jul97(7)170-7
Currie CJ The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes Diabetologia 200952(9)1176-7
Hiperinsulinemia y caacutencer estudio Origin
12500 pacientes (DM2) 62antildeos
Glargina bed time para obtener glucemia basal 95mgdl
Los investigadores concluyen que el tratamiento con insulina Glargina para obtener la
normoglucemia en pacientes con DM2 no empeora el riesgo cardiovascular ni la
incidencia de caacutencer pero tampoco los reduce en relacioacuten al grupo control
Perohelliphelliphelliphellip
En el grupo tratado con glargina el 50 recibiacutean tambieacuten metforminay el 20
discontinuaron la insulina lo que dificulta la interpretacioacuten de los resultados
Las dosis de insulina que se emplearon fueron notablemente bajas (02-03 uKg) en
comparacioacuten a las que requieren habitualmente en cliacutenica real los pacientes con
insulinorresistencia (gt2uKg) Por supuesto se observoacute un aumento de peso y de
hipoglucemias significativo en el grupo tratado con insulina
Hiperinsulinemia RCV y Caacutencer
Conclusiones
Es prioritario identificar y tratar de forma precoz al sujeto hiperinsulineacutemico antes de que desarrolle las complicaciones macrovasculares que comportan un incremento del riesgo cardiovascular y por supuesto antes de que el paciente sea diagnosticado de DM2 Probablemente obtendriacuteamos un beneficio adicional en la reduccioacuten de determinados tipos de caacutencer en estos pacientes
En el momento de indicar un tratamiento farmacoloacutegico adecuado deberemos intentar normalizar la gluceacutemia sin empeorar la hiperinsulinemia de estos pacientes Por tanto aquellos faacutermacos que puedan condicionar incremento ponderal fundamentalmente sulfonilureas e insulina deberiacutean precribirse con precaucioacuten en estos pacientes Sin duda la mejor opcioacuten seriacutea la combinacioacuten de metformina con buenos haacutebitos higieacutenico-dieteacuteticos
MUCHAS GRACIAS anubiolahesscses
Hiperinsulinemia Factor de riesgo CV
Consecuencias en la praacutectica cliacutenica diaria
Es necesario tratar la hiperinsulinemia
Dieta ()
Ejercicio ()
Faacutermacos ()
Acarbosa
Metformina
GLP-1
Glitazonas
Hiperinsulinemia y caacutencer
En los uacuteltimos antildeos numerosos estudios cliacutenicos y epidemioloacutegicos
han relacionado hiperinsulinemia y caacutencer El mecanismo de esta
asociacioacuten no se ha dilucidado por completo aunque se
relaciona mayoritariamente con el sistema IGF-1
Arcidiacono B Liritiano S Nocera A Posidente K Nevolo M Ventura V et al Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012 789174doi1011552012789174
Braun S Bitton-Worms K LeRoith D The link between the metabolic syndrome and cancer Int J Biol Sci 20117(7)1003-15
Hiperinsulinemia y caacutencer
El Aerobic Center Longitudinal Study incluyoacute 33230 varones libres de caacutencer que fueron seguidos
durante 14 antildeos demostrando un aumento en el riesgo de muerte por caacutencer superior al 56 en
pacientes con SM
Jagger JR Metabolic syndrome and risk of cancer mortality in men Eur J Cancer 2009451831-43
Un meta-anaacutelisis reciente destaca que un tratamiento intensivo para obtener la normoglicemia en
DM2 no reduciriacutea el riesgo de caacutencer considerando que probablemente no seriacutea la hipergluceacutemia la
principal responsable sino la hiperinsulinemia de estos pacientes
Johnson JA Intensive glycaemic control and cancer risk in type 2 diabetes a meta-analysis of major trials Diabetologia 20115425-31
El documento de consenso de 2010 presentado por la American Diabetes Association y la American
Cancer Society refiere que la hiperinsulinemia podriacutea estimular la carcinogeacutenesis mediante la
estimulacioacuten de los receptores celulares IGF-insulina al modo como lo hacen los estroacutegenos con el
caacutencer de mama
Giovannucci E Diabetes and Cancer a consensus report Diabetes Care 2010331674-85
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
La hiperinsulinemia aumenta la biodisponibilidad de IGF-1 aumentando su siacutentesis
hepaacutetica por un lado y reduciendo las proteiacutenas transportadoras (IGFBP-1 y IGFBP-2) por
otro Asiacute aunque la hiperinsulinemia puede por si misma inducir crecimiento tumoral la
mayoriacutea de efectos mitogeacutenicos y antiapoptoacutesicos son mediados por IGF-1
Arcidiacono B Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012
789174doi1011552012789174
Otro mecanismo propuesto consistiriacutea en la reduccioacuten de proteiacutena transportadora de hormonas
sexuales mediado principalmente por insulina que incrementariacutea los niveles de estroacutegenos
facilitando el crecimiento del caacutencer de mama
Draznin B Mechanism of the mitogenic influence of hyperinsulinemia DiabetologyampMetabolic Syndrome 2011310
El estado pro-inflamatorio que se observa en el SM con una produccioacuten excesiva de aacutecidos grasos
libres interleukina-6 leptina factor de necrosis tumoral-alfa y PAI permitiriacutea un medio ideal para el
desarrollo y crecimiento tumoral
Cohen DH Obesity type 2 diabetes and cancer the insulin and IGF connection Endocr Relat Cancer 201219(5)19-45
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
Sistema IGF-1 Insulina IGF-1 IGF-2 (rhGH)
IGFBP (3)
Reduccioacuten de la apoptosis
Incremento de la mitogeacutenesis proliferacioacuten celular
IL-6
TNF-Alfa
Int J Biol Sci 2011 7(7) 1003ndash1015 SBraun
Cancer y metformina
Disminucioacuten de la incidencia de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean tratamiento con metformina
Evans JMM Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients BMJ 20053301304-1305
Notable reduccioacuten en el riesgo de caacutencer en pacientes que recibiacutean metformina en comparacioacuten a aquellos que recibiacutean sulfonilureas o insulina
Libby G New users of metformin are at low risk of incident cancer a cohort study among people with type 2 diabetes Diabetes Care 2009321620-1625
Un reciente meta-anaacutelisis observa una reduccioacuten del 31 en el riesgo de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean metformina en comparacioacuten a otros tratamientos
Decensi A Metformin and cancer risk in diabetic patients a systematic review and metaanalysis Cancer Prev Res (Phila) 20103 1451-1461
Se han publicado varios estudios con metformina que han podido demostrar notables beneficios tanto en el control del crecimiento tumoral como en la respuesta al tratamiento con quimio y radioterapia
Stevens RJ Cancer outcomes and all-cause mortality in adults allocated to metformin systematic review and collaborative meta-analysis of randomised clinical trials Diabetologia 2012552593-2603
Noto H Cancer risk in diabetic patients treated with metformin a systematic review and meta-analysis PLoS One 20127(3)e33411
Cancer y metformina mecanismo
Metformina inhibiriacutea el crecimiento tumoral mediante la activacioacuten de la kinasa activa por
monofosfato de adenina (AMPK) o bien directamente reduciendo niveles de insulinemia En
este sentido destacan sendos meta-anaacutelisis que observan una reduccioacuten significativa tanto
de caacutencer colo-rectal como caacutencer de mama en pacientes con DM2 tratados con metformina
Col NF Metformin and breast cancer risk a meta-analysis and critical literature review Breast cancer Res Trat 2012135(3)639-46
Rattan R Metformin an emerging new therapeutic option for targeting cancer stem cells and metastasis J Oncol 20122012928127
Se ha asociado el empleo de insulinosecretores e insulina en el tratamiento de la DM2 con un
aumento en la incidencia de caacutencer en estos pacientes
Mamtani R Association between longer therapy with thiazolidinediones and risk of bladder cancer a cohort study J Natl Cancer Inst 20121041411-1421
Chang CH Oral insulin secretagogues insulin and cancer risk in type 2 diabetes mellitus J Clin Endocrinol Metab 2012 Jul97(7)170-7
Currie CJ The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes Diabetologia 200952(9)1176-7
Hiperinsulinemia y caacutencer estudio Origin
12500 pacientes (DM2) 62antildeos
Glargina bed time para obtener glucemia basal 95mgdl
Los investigadores concluyen que el tratamiento con insulina Glargina para obtener la
normoglucemia en pacientes con DM2 no empeora el riesgo cardiovascular ni la
incidencia de caacutencer pero tampoco los reduce en relacioacuten al grupo control
Perohelliphelliphelliphellip
En el grupo tratado con glargina el 50 recibiacutean tambieacuten metforminay el 20
discontinuaron la insulina lo que dificulta la interpretacioacuten de los resultados
Las dosis de insulina que se emplearon fueron notablemente bajas (02-03 uKg) en
comparacioacuten a las que requieren habitualmente en cliacutenica real los pacientes con
insulinorresistencia (gt2uKg) Por supuesto se observoacute un aumento de peso y de
hipoglucemias significativo en el grupo tratado con insulina
Hiperinsulinemia RCV y Caacutencer
Conclusiones
Es prioritario identificar y tratar de forma precoz al sujeto hiperinsulineacutemico antes de que desarrolle las complicaciones macrovasculares que comportan un incremento del riesgo cardiovascular y por supuesto antes de que el paciente sea diagnosticado de DM2 Probablemente obtendriacuteamos un beneficio adicional en la reduccioacuten de determinados tipos de caacutencer en estos pacientes
En el momento de indicar un tratamiento farmacoloacutegico adecuado deberemos intentar normalizar la gluceacutemia sin empeorar la hiperinsulinemia de estos pacientes Por tanto aquellos faacutermacos que puedan condicionar incremento ponderal fundamentalmente sulfonilureas e insulina deberiacutean precribirse con precaucioacuten en estos pacientes Sin duda la mejor opcioacuten seriacutea la combinacioacuten de metformina con buenos haacutebitos higieacutenico-dieteacuteticos
MUCHAS GRACIAS anubiolahesscses
Hiperinsulinemia y caacutencer
En los uacuteltimos antildeos numerosos estudios cliacutenicos y epidemioloacutegicos
han relacionado hiperinsulinemia y caacutencer El mecanismo de esta
asociacioacuten no se ha dilucidado por completo aunque se
relaciona mayoritariamente con el sistema IGF-1
Arcidiacono B Liritiano S Nocera A Posidente K Nevolo M Ventura V et al Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012 789174doi1011552012789174
Braun S Bitton-Worms K LeRoith D The link between the metabolic syndrome and cancer Int J Biol Sci 20117(7)1003-15
Hiperinsulinemia y caacutencer
El Aerobic Center Longitudinal Study incluyoacute 33230 varones libres de caacutencer que fueron seguidos
durante 14 antildeos demostrando un aumento en el riesgo de muerte por caacutencer superior al 56 en
pacientes con SM
Jagger JR Metabolic syndrome and risk of cancer mortality in men Eur J Cancer 2009451831-43
Un meta-anaacutelisis reciente destaca que un tratamiento intensivo para obtener la normoglicemia en
DM2 no reduciriacutea el riesgo de caacutencer considerando que probablemente no seriacutea la hipergluceacutemia la
principal responsable sino la hiperinsulinemia de estos pacientes
Johnson JA Intensive glycaemic control and cancer risk in type 2 diabetes a meta-analysis of major trials Diabetologia 20115425-31
El documento de consenso de 2010 presentado por la American Diabetes Association y la American
Cancer Society refiere que la hiperinsulinemia podriacutea estimular la carcinogeacutenesis mediante la
estimulacioacuten de los receptores celulares IGF-insulina al modo como lo hacen los estroacutegenos con el
caacutencer de mama
Giovannucci E Diabetes and Cancer a consensus report Diabetes Care 2010331674-85
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
La hiperinsulinemia aumenta la biodisponibilidad de IGF-1 aumentando su siacutentesis
hepaacutetica por un lado y reduciendo las proteiacutenas transportadoras (IGFBP-1 y IGFBP-2) por
otro Asiacute aunque la hiperinsulinemia puede por si misma inducir crecimiento tumoral la
mayoriacutea de efectos mitogeacutenicos y antiapoptoacutesicos son mediados por IGF-1
Arcidiacono B Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012
789174doi1011552012789174
Otro mecanismo propuesto consistiriacutea en la reduccioacuten de proteiacutena transportadora de hormonas
sexuales mediado principalmente por insulina que incrementariacutea los niveles de estroacutegenos
facilitando el crecimiento del caacutencer de mama
Draznin B Mechanism of the mitogenic influence of hyperinsulinemia DiabetologyampMetabolic Syndrome 2011310
El estado pro-inflamatorio que se observa en el SM con una produccioacuten excesiva de aacutecidos grasos
libres interleukina-6 leptina factor de necrosis tumoral-alfa y PAI permitiriacutea un medio ideal para el
desarrollo y crecimiento tumoral
Cohen DH Obesity type 2 diabetes and cancer the insulin and IGF connection Endocr Relat Cancer 201219(5)19-45
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
Sistema IGF-1 Insulina IGF-1 IGF-2 (rhGH)
IGFBP (3)
Reduccioacuten de la apoptosis
Incremento de la mitogeacutenesis proliferacioacuten celular
IL-6
TNF-Alfa
Int J Biol Sci 2011 7(7) 1003ndash1015 SBraun
Cancer y metformina
Disminucioacuten de la incidencia de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean tratamiento con metformina
Evans JMM Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients BMJ 20053301304-1305
Notable reduccioacuten en el riesgo de caacutencer en pacientes que recibiacutean metformina en comparacioacuten a aquellos que recibiacutean sulfonilureas o insulina
Libby G New users of metformin are at low risk of incident cancer a cohort study among people with type 2 diabetes Diabetes Care 2009321620-1625
Un reciente meta-anaacutelisis observa una reduccioacuten del 31 en el riesgo de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean metformina en comparacioacuten a otros tratamientos
Decensi A Metformin and cancer risk in diabetic patients a systematic review and metaanalysis Cancer Prev Res (Phila) 20103 1451-1461
Se han publicado varios estudios con metformina que han podido demostrar notables beneficios tanto en el control del crecimiento tumoral como en la respuesta al tratamiento con quimio y radioterapia
Stevens RJ Cancer outcomes and all-cause mortality in adults allocated to metformin systematic review and collaborative meta-analysis of randomised clinical trials Diabetologia 2012552593-2603
Noto H Cancer risk in diabetic patients treated with metformin a systematic review and meta-analysis PLoS One 20127(3)e33411
Cancer y metformina mecanismo
Metformina inhibiriacutea el crecimiento tumoral mediante la activacioacuten de la kinasa activa por
monofosfato de adenina (AMPK) o bien directamente reduciendo niveles de insulinemia En
este sentido destacan sendos meta-anaacutelisis que observan una reduccioacuten significativa tanto
de caacutencer colo-rectal como caacutencer de mama en pacientes con DM2 tratados con metformina
Col NF Metformin and breast cancer risk a meta-analysis and critical literature review Breast cancer Res Trat 2012135(3)639-46
Rattan R Metformin an emerging new therapeutic option for targeting cancer stem cells and metastasis J Oncol 20122012928127
Se ha asociado el empleo de insulinosecretores e insulina en el tratamiento de la DM2 con un
aumento en la incidencia de caacutencer en estos pacientes
Mamtani R Association between longer therapy with thiazolidinediones and risk of bladder cancer a cohort study J Natl Cancer Inst 20121041411-1421
Chang CH Oral insulin secretagogues insulin and cancer risk in type 2 diabetes mellitus J Clin Endocrinol Metab 2012 Jul97(7)170-7
Currie CJ The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes Diabetologia 200952(9)1176-7
Hiperinsulinemia y caacutencer estudio Origin
12500 pacientes (DM2) 62antildeos
Glargina bed time para obtener glucemia basal 95mgdl
Los investigadores concluyen que el tratamiento con insulina Glargina para obtener la
normoglucemia en pacientes con DM2 no empeora el riesgo cardiovascular ni la
incidencia de caacutencer pero tampoco los reduce en relacioacuten al grupo control
Perohelliphelliphelliphellip
En el grupo tratado con glargina el 50 recibiacutean tambieacuten metforminay el 20
discontinuaron la insulina lo que dificulta la interpretacioacuten de los resultados
Las dosis de insulina que se emplearon fueron notablemente bajas (02-03 uKg) en
comparacioacuten a las que requieren habitualmente en cliacutenica real los pacientes con
insulinorresistencia (gt2uKg) Por supuesto se observoacute un aumento de peso y de
hipoglucemias significativo en el grupo tratado con insulina
Hiperinsulinemia RCV y Caacutencer
Conclusiones
Es prioritario identificar y tratar de forma precoz al sujeto hiperinsulineacutemico antes de que desarrolle las complicaciones macrovasculares que comportan un incremento del riesgo cardiovascular y por supuesto antes de que el paciente sea diagnosticado de DM2 Probablemente obtendriacuteamos un beneficio adicional en la reduccioacuten de determinados tipos de caacutencer en estos pacientes
En el momento de indicar un tratamiento farmacoloacutegico adecuado deberemos intentar normalizar la gluceacutemia sin empeorar la hiperinsulinemia de estos pacientes Por tanto aquellos faacutermacos que puedan condicionar incremento ponderal fundamentalmente sulfonilureas e insulina deberiacutean precribirse con precaucioacuten en estos pacientes Sin duda la mejor opcioacuten seriacutea la combinacioacuten de metformina con buenos haacutebitos higieacutenico-dieteacuteticos
MUCHAS GRACIAS anubiolahesscses
Hiperinsulinemia y caacutencer
El Aerobic Center Longitudinal Study incluyoacute 33230 varones libres de caacutencer que fueron seguidos
durante 14 antildeos demostrando un aumento en el riesgo de muerte por caacutencer superior al 56 en
pacientes con SM
Jagger JR Metabolic syndrome and risk of cancer mortality in men Eur J Cancer 2009451831-43
Un meta-anaacutelisis reciente destaca que un tratamiento intensivo para obtener la normoglicemia en
DM2 no reduciriacutea el riesgo de caacutencer considerando que probablemente no seriacutea la hipergluceacutemia la
principal responsable sino la hiperinsulinemia de estos pacientes
Johnson JA Intensive glycaemic control and cancer risk in type 2 diabetes a meta-analysis of major trials Diabetologia 20115425-31
El documento de consenso de 2010 presentado por la American Diabetes Association y la American
Cancer Society refiere que la hiperinsulinemia podriacutea estimular la carcinogeacutenesis mediante la
estimulacioacuten de los receptores celulares IGF-insulina al modo como lo hacen los estroacutegenos con el
caacutencer de mama
Giovannucci E Diabetes and Cancer a consensus report Diabetes Care 2010331674-85
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
La hiperinsulinemia aumenta la biodisponibilidad de IGF-1 aumentando su siacutentesis
hepaacutetica por un lado y reduciendo las proteiacutenas transportadoras (IGFBP-1 y IGFBP-2) por
otro Asiacute aunque la hiperinsulinemia puede por si misma inducir crecimiento tumoral la
mayoriacutea de efectos mitogeacutenicos y antiapoptoacutesicos son mediados por IGF-1
Arcidiacono B Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012
789174doi1011552012789174
Otro mecanismo propuesto consistiriacutea en la reduccioacuten de proteiacutena transportadora de hormonas
sexuales mediado principalmente por insulina que incrementariacutea los niveles de estroacutegenos
facilitando el crecimiento del caacutencer de mama
Draznin B Mechanism of the mitogenic influence of hyperinsulinemia DiabetologyampMetabolic Syndrome 2011310
El estado pro-inflamatorio que se observa en el SM con una produccioacuten excesiva de aacutecidos grasos
libres interleukina-6 leptina factor de necrosis tumoral-alfa y PAI permitiriacutea un medio ideal para el
desarrollo y crecimiento tumoral
Cohen DH Obesity type 2 diabetes and cancer the insulin and IGF connection Endocr Relat Cancer 201219(5)19-45
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
Sistema IGF-1 Insulina IGF-1 IGF-2 (rhGH)
IGFBP (3)
Reduccioacuten de la apoptosis
Incremento de la mitogeacutenesis proliferacioacuten celular
IL-6
TNF-Alfa
Int J Biol Sci 2011 7(7) 1003ndash1015 SBraun
Cancer y metformina
Disminucioacuten de la incidencia de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean tratamiento con metformina
Evans JMM Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients BMJ 20053301304-1305
Notable reduccioacuten en el riesgo de caacutencer en pacientes que recibiacutean metformina en comparacioacuten a aquellos que recibiacutean sulfonilureas o insulina
Libby G New users of metformin are at low risk of incident cancer a cohort study among people with type 2 diabetes Diabetes Care 2009321620-1625
Un reciente meta-anaacutelisis observa una reduccioacuten del 31 en el riesgo de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean metformina en comparacioacuten a otros tratamientos
Decensi A Metformin and cancer risk in diabetic patients a systematic review and metaanalysis Cancer Prev Res (Phila) 20103 1451-1461
Se han publicado varios estudios con metformina que han podido demostrar notables beneficios tanto en el control del crecimiento tumoral como en la respuesta al tratamiento con quimio y radioterapia
Stevens RJ Cancer outcomes and all-cause mortality in adults allocated to metformin systematic review and collaborative meta-analysis of randomised clinical trials Diabetologia 2012552593-2603
Noto H Cancer risk in diabetic patients treated with metformin a systematic review and meta-analysis PLoS One 20127(3)e33411
Cancer y metformina mecanismo
Metformina inhibiriacutea el crecimiento tumoral mediante la activacioacuten de la kinasa activa por
monofosfato de adenina (AMPK) o bien directamente reduciendo niveles de insulinemia En
este sentido destacan sendos meta-anaacutelisis que observan una reduccioacuten significativa tanto
de caacutencer colo-rectal como caacutencer de mama en pacientes con DM2 tratados con metformina
Col NF Metformin and breast cancer risk a meta-analysis and critical literature review Breast cancer Res Trat 2012135(3)639-46
Rattan R Metformin an emerging new therapeutic option for targeting cancer stem cells and metastasis J Oncol 20122012928127
Se ha asociado el empleo de insulinosecretores e insulina en el tratamiento de la DM2 con un
aumento en la incidencia de caacutencer en estos pacientes
Mamtani R Association between longer therapy with thiazolidinediones and risk of bladder cancer a cohort study J Natl Cancer Inst 20121041411-1421
Chang CH Oral insulin secretagogues insulin and cancer risk in type 2 diabetes mellitus J Clin Endocrinol Metab 2012 Jul97(7)170-7
Currie CJ The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes Diabetologia 200952(9)1176-7
Hiperinsulinemia y caacutencer estudio Origin
12500 pacientes (DM2) 62antildeos
Glargina bed time para obtener glucemia basal 95mgdl
Los investigadores concluyen que el tratamiento con insulina Glargina para obtener la
normoglucemia en pacientes con DM2 no empeora el riesgo cardiovascular ni la
incidencia de caacutencer pero tampoco los reduce en relacioacuten al grupo control
Perohelliphelliphelliphellip
En el grupo tratado con glargina el 50 recibiacutean tambieacuten metforminay el 20
discontinuaron la insulina lo que dificulta la interpretacioacuten de los resultados
Las dosis de insulina que se emplearon fueron notablemente bajas (02-03 uKg) en
comparacioacuten a las que requieren habitualmente en cliacutenica real los pacientes con
insulinorresistencia (gt2uKg) Por supuesto se observoacute un aumento de peso y de
hipoglucemias significativo en el grupo tratado con insulina
Hiperinsulinemia RCV y Caacutencer
Conclusiones
Es prioritario identificar y tratar de forma precoz al sujeto hiperinsulineacutemico antes de que desarrolle las complicaciones macrovasculares que comportan un incremento del riesgo cardiovascular y por supuesto antes de que el paciente sea diagnosticado de DM2 Probablemente obtendriacuteamos un beneficio adicional en la reduccioacuten de determinados tipos de caacutencer en estos pacientes
En el momento de indicar un tratamiento farmacoloacutegico adecuado deberemos intentar normalizar la gluceacutemia sin empeorar la hiperinsulinemia de estos pacientes Por tanto aquellos faacutermacos que puedan condicionar incremento ponderal fundamentalmente sulfonilureas e insulina deberiacutean precribirse con precaucioacuten en estos pacientes Sin duda la mejor opcioacuten seriacutea la combinacioacuten de metformina con buenos haacutebitos higieacutenico-dieteacuteticos
MUCHAS GRACIAS anubiolahesscses
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
La hiperinsulinemia aumenta la biodisponibilidad de IGF-1 aumentando su siacutentesis
hepaacutetica por un lado y reduciendo las proteiacutenas transportadoras (IGFBP-1 y IGFBP-2) por
otro Asiacute aunque la hiperinsulinemia puede por si misma inducir crecimiento tumoral la
mayoriacutea de efectos mitogeacutenicos y antiapoptoacutesicos son mediados por IGF-1
Arcidiacono B Insulin resistance and cancer risk An overview of the pathogenetic mechanisms Exp Diabetes Res 2012
789174doi1011552012789174
Otro mecanismo propuesto consistiriacutea en la reduccioacuten de proteiacutena transportadora de hormonas
sexuales mediado principalmente por insulina que incrementariacutea los niveles de estroacutegenos
facilitando el crecimiento del caacutencer de mama
Draznin B Mechanism of the mitogenic influence of hyperinsulinemia DiabetologyampMetabolic Syndrome 2011310
El estado pro-inflamatorio que se observa en el SM con una produccioacuten excesiva de aacutecidos grasos
libres interleukina-6 leptina factor de necrosis tumoral-alfa y PAI permitiriacutea un medio ideal para el
desarrollo y crecimiento tumoral
Cohen DH Obesity type 2 diabetes and cancer the insulin and IGF connection Endocr Relat Cancer 201219(5)19-45
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
Sistema IGF-1 Insulina IGF-1 IGF-2 (rhGH)
IGFBP (3)
Reduccioacuten de la apoptosis
Incremento de la mitogeacutenesis proliferacioacuten celular
IL-6
TNF-Alfa
Int J Biol Sci 2011 7(7) 1003ndash1015 SBraun
Cancer y metformina
Disminucioacuten de la incidencia de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean tratamiento con metformina
Evans JMM Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients BMJ 20053301304-1305
Notable reduccioacuten en el riesgo de caacutencer en pacientes que recibiacutean metformina en comparacioacuten a aquellos que recibiacutean sulfonilureas o insulina
Libby G New users of metformin are at low risk of incident cancer a cohort study among people with type 2 diabetes Diabetes Care 2009321620-1625
Un reciente meta-anaacutelisis observa una reduccioacuten del 31 en el riesgo de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean metformina en comparacioacuten a otros tratamientos
Decensi A Metformin and cancer risk in diabetic patients a systematic review and metaanalysis Cancer Prev Res (Phila) 20103 1451-1461
Se han publicado varios estudios con metformina que han podido demostrar notables beneficios tanto en el control del crecimiento tumoral como en la respuesta al tratamiento con quimio y radioterapia
Stevens RJ Cancer outcomes and all-cause mortality in adults allocated to metformin systematic review and collaborative meta-analysis of randomised clinical trials Diabetologia 2012552593-2603
Noto H Cancer risk in diabetic patients treated with metformin a systematic review and meta-analysis PLoS One 20127(3)e33411
Cancer y metformina mecanismo
Metformina inhibiriacutea el crecimiento tumoral mediante la activacioacuten de la kinasa activa por
monofosfato de adenina (AMPK) o bien directamente reduciendo niveles de insulinemia En
este sentido destacan sendos meta-anaacutelisis que observan una reduccioacuten significativa tanto
de caacutencer colo-rectal como caacutencer de mama en pacientes con DM2 tratados con metformina
Col NF Metformin and breast cancer risk a meta-analysis and critical literature review Breast cancer Res Trat 2012135(3)639-46
Rattan R Metformin an emerging new therapeutic option for targeting cancer stem cells and metastasis J Oncol 20122012928127
Se ha asociado el empleo de insulinosecretores e insulina en el tratamiento de la DM2 con un
aumento en la incidencia de caacutencer en estos pacientes
Mamtani R Association between longer therapy with thiazolidinediones and risk of bladder cancer a cohort study J Natl Cancer Inst 20121041411-1421
Chang CH Oral insulin secretagogues insulin and cancer risk in type 2 diabetes mellitus J Clin Endocrinol Metab 2012 Jul97(7)170-7
Currie CJ The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes Diabetologia 200952(9)1176-7
Hiperinsulinemia y caacutencer estudio Origin
12500 pacientes (DM2) 62antildeos
Glargina bed time para obtener glucemia basal 95mgdl
Los investigadores concluyen que el tratamiento con insulina Glargina para obtener la
normoglucemia en pacientes con DM2 no empeora el riesgo cardiovascular ni la
incidencia de caacutencer pero tampoco los reduce en relacioacuten al grupo control
Perohelliphelliphelliphellip
En el grupo tratado con glargina el 50 recibiacutean tambieacuten metforminay el 20
discontinuaron la insulina lo que dificulta la interpretacioacuten de los resultados
Las dosis de insulina que se emplearon fueron notablemente bajas (02-03 uKg) en
comparacioacuten a las que requieren habitualmente en cliacutenica real los pacientes con
insulinorresistencia (gt2uKg) Por supuesto se observoacute un aumento de peso y de
hipoglucemias significativo en el grupo tratado con insulina
Hiperinsulinemia RCV y Caacutencer
Conclusiones
Es prioritario identificar y tratar de forma precoz al sujeto hiperinsulineacutemico antes de que desarrolle las complicaciones macrovasculares que comportan un incremento del riesgo cardiovascular y por supuesto antes de que el paciente sea diagnosticado de DM2 Probablemente obtendriacuteamos un beneficio adicional en la reduccioacuten de determinados tipos de caacutencer en estos pacientes
En el momento de indicar un tratamiento farmacoloacutegico adecuado deberemos intentar normalizar la gluceacutemia sin empeorar la hiperinsulinemia de estos pacientes Por tanto aquellos faacutermacos que puedan condicionar incremento ponderal fundamentalmente sulfonilureas e insulina deberiacutean precribirse con precaucioacuten en estos pacientes Sin duda la mejor opcioacuten seriacutea la combinacioacuten de metformina con buenos haacutebitos higieacutenico-dieteacuteticos
MUCHAS GRACIAS anubiolahesscses
Hiperinsulinemia y caacutencer Mecanismo
Sistema IGF-1 Insulina IGF-1 IGF-2 (rhGH)
IGFBP (3)
Reduccioacuten de la apoptosis
Incremento de la mitogeacutenesis proliferacioacuten celular
IL-6
TNF-Alfa
Int J Biol Sci 2011 7(7) 1003ndash1015 SBraun
Cancer y metformina
Disminucioacuten de la incidencia de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean tratamiento con metformina
Evans JMM Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients BMJ 20053301304-1305
Notable reduccioacuten en el riesgo de caacutencer en pacientes que recibiacutean metformina en comparacioacuten a aquellos que recibiacutean sulfonilureas o insulina
Libby G New users of metformin are at low risk of incident cancer a cohort study among people with type 2 diabetes Diabetes Care 2009321620-1625
Un reciente meta-anaacutelisis observa una reduccioacuten del 31 en el riesgo de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean metformina en comparacioacuten a otros tratamientos
Decensi A Metformin and cancer risk in diabetic patients a systematic review and metaanalysis Cancer Prev Res (Phila) 20103 1451-1461
Se han publicado varios estudios con metformina que han podido demostrar notables beneficios tanto en el control del crecimiento tumoral como en la respuesta al tratamiento con quimio y radioterapia
Stevens RJ Cancer outcomes and all-cause mortality in adults allocated to metformin systematic review and collaborative meta-analysis of randomised clinical trials Diabetologia 2012552593-2603
Noto H Cancer risk in diabetic patients treated with metformin a systematic review and meta-analysis PLoS One 20127(3)e33411
Cancer y metformina mecanismo
Metformina inhibiriacutea el crecimiento tumoral mediante la activacioacuten de la kinasa activa por
monofosfato de adenina (AMPK) o bien directamente reduciendo niveles de insulinemia En
este sentido destacan sendos meta-anaacutelisis que observan una reduccioacuten significativa tanto
de caacutencer colo-rectal como caacutencer de mama en pacientes con DM2 tratados con metformina
Col NF Metformin and breast cancer risk a meta-analysis and critical literature review Breast cancer Res Trat 2012135(3)639-46
Rattan R Metformin an emerging new therapeutic option for targeting cancer stem cells and metastasis J Oncol 20122012928127
Se ha asociado el empleo de insulinosecretores e insulina en el tratamiento de la DM2 con un
aumento en la incidencia de caacutencer en estos pacientes
Mamtani R Association between longer therapy with thiazolidinediones and risk of bladder cancer a cohort study J Natl Cancer Inst 20121041411-1421
Chang CH Oral insulin secretagogues insulin and cancer risk in type 2 diabetes mellitus J Clin Endocrinol Metab 2012 Jul97(7)170-7
Currie CJ The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes Diabetologia 200952(9)1176-7
Hiperinsulinemia y caacutencer estudio Origin
12500 pacientes (DM2) 62antildeos
Glargina bed time para obtener glucemia basal 95mgdl
Los investigadores concluyen que el tratamiento con insulina Glargina para obtener la
normoglucemia en pacientes con DM2 no empeora el riesgo cardiovascular ni la
incidencia de caacutencer pero tampoco los reduce en relacioacuten al grupo control
Perohelliphelliphelliphellip
En el grupo tratado con glargina el 50 recibiacutean tambieacuten metforminay el 20
discontinuaron la insulina lo que dificulta la interpretacioacuten de los resultados
Las dosis de insulina que se emplearon fueron notablemente bajas (02-03 uKg) en
comparacioacuten a las que requieren habitualmente en cliacutenica real los pacientes con
insulinorresistencia (gt2uKg) Por supuesto se observoacute un aumento de peso y de
hipoglucemias significativo en el grupo tratado con insulina
Hiperinsulinemia RCV y Caacutencer
Conclusiones
Es prioritario identificar y tratar de forma precoz al sujeto hiperinsulineacutemico antes de que desarrolle las complicaciones macrovasculares que comportan un incremento del riesgo cardiovascular y por supuesto antes de que el paciente sea diagnosticado de DM2 Probablemente obtendriacuteamos un beneficio adicional en la reduccioacuten de determinados tipos de caacutencer en estos pacientes
En el momento de indicar un tratamiento farmacoloacutegico adecuado deberemos intentar normalizar la gluceacutemia sin empeorar la hiperinsulinemia de estos pacientes Por tanto aquellos faacutermacos que puedan condicionar incremento ponderal fundamentalmente sulfonilureas e insulina deberiacutean precribirse con precaucioacuten en estos pacientes Sin duda la mejor opcioacuten seriacutea la combinacioacuten de metformina con buenos haacutebitos higieacutenico-dieteacuteticos
MUCHAS GRACIAS anubiolahesscses
Cancer y metformina
Disminucioacuten de la incidencia de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean tratamiento con metformina
Evans JMM Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients BMJ 20053301304-1305
Notable reduccioacuten en el riesgo de caacutencer en pacientes que recibiacutean metformina en comparacioacuten a aquellos que recibiacutean sulfonilureas o insulina
Libby G New users of metformin are at low risk of incident cancer a cohort study among people with type 2 diabetes Diabetes Care 2009321620-1625
Un reciente meta-anaacutelisis observa una reduccioacuten del 31 en el riesgo de caacutencer en pacientes con DM2 que recibiacutean metformina en comparacioacuten a otros tratamientos
Decensi A Metformin and cancer risk in diabetic patients a systematic review and metaanalysis Cancer Prev Res (Phila) 20103 1451-1461
Se han publicado varios estudios con metformina que han podido demostrar notables beneficios tanto en el control del crecimiento tumoral como en la respuesta al tratamiento con quimio y radioterapia
Stevens RJ Cancer outcomes and all-cause mortality in adults allocated to metformin systematic review and collaborative meta-analysis of randomised clinical trials Diabetologia 2012552593-2603
Noto H Cancer risk in diabetic patients treated with metformin a systematic review and meta-analysis PLoS One 20127(3)e33411
Cancer y metformina mecanismo
Metformina inhibiriacutea el crecimiento tumoral mediante la activacioacuten de la kinasa activa por
monofosfato de adenina (AMPK) o bien directamente reduciendo niveles de insulinemia En
este sentido destacan sendos meta-anaacutelisis que observan una reduccioacuten significativa tanto
de caacutencer colo-rectal como caacutencer de mama en pacientes con DM2 tratados con metformina
Col NF Metformin and breast cancer risk a meta-analysis and critical literature review Breast cancer Res Trat 2012135(3)639-46
Rattan R Metformin an emerging new therapeutic option for targeting cancer stem cells and metastasis J Oncol 20122012928127
Se ha asociado el empleo de insulinosecretores e insulina en el tratamiento de la DM2 con un
aumento en la incidencia de caacutencer en estos pacientes
Mamtani R Association between longer therapy with thiazolidinediones and risk of bladder cancer a cohort study J Natl Cancer Inst 20121041411-1421
Chang CH Oral insulin secretagogues insulin and cancer risk in type 2 diabetes mellitus J Clin Endocrinol Metab 2012 Jul97(7)170-7
Currie CJ The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes Diabetologia 200952(9)1176-7
Hiperinsulinemia y caacutencer estudio Origin
12500 pacientes (DM2) 62antildeos
Glargina bed time para obtener glucemia basal 95mgdl
Los investigadores concluyen que el tratamiento con insulina Glargina para obtener la
normoglucemia en pacientes con DM2 no empeora el riesgo cardiovascular ni la
incidencia de caacutencer pero tampoco los reduce en relacioacuten al grupo control
Perohelliphelliphelliphellip
En el grupo tratado con glargina el 50 recibiacutean tambieacuten metforminay el 20
discontinuaron la insulina lo que dificulta la interpretacioacuten de los resultados
Las dosis de insulina que se emplearon fueron notablemente bajas (02-03 uKg) en
comparacioacuten a las que requieren habitualmente en cliacutenica real los pacientes con
insulinorresistencia (gt2uKg) Por supuesto se observoacute un aumento de peso y de
hipoglucemias significativo en el grupo tratado con insulina
Hiperinsulinemia RCV y Caacutencer
Conclusiones
Es prioritario identificar y tratar de forma precoz al sujeto hiperinsulineacutemico antes de que desarrolle las complicaciones macrovasculares que comportan un incremento del riesgo cardiovascular y por supuesto antes de que el paciente sea diagnosticado de DM2 Probablemente obtendriacuteamos un beneficio adicional en la reduccioacuten de determinados tipos de caacutencer en estos pacientes
En el momento de indicar un tratamiento farmacoloacutegico adecuado deberemos intentar normalizar la gluceacutemia sin empeorar la hiperinsulinemia de estos pacientes Por tanto aquellos faacutermacos que puedan condicionar incremento ponderal fundamentalmente sulfonilureas e insulina deberiacutean precribirse con precaucioacuten en estos pacientes Sin duda la mejor opcioacuten seriacutea la combinacioacuten de metformina con buenos haacutebitos higieacutenico-dieteacuteticos
MUCHAS GRACIAS anubiolahesscses
Cancer y metformina mecanismo
Metformina inhibiriacutea el crecimiento tumoral mediante la activacioacuten de la kinasa activa por
monofosfato de adenina (AMPK) o bien directamente reduciendo niveles de insulinemia En
este sentido destacan sendos meta-anaacutelisis que observan una reduccioacuten significativa tanto
de caacutencer colo-rectal como caacutencer de mama en pacientes con DM2 tratados con metformina
Col NF Metformin and breast cancer risk a meta-analysis and critical literature review Breast cancer Res Trat 2012135(3)639-46
Rattan R Metformin an emerging new therapeutic option for targeting cancer stem cells and metastasis J Oncol 20122012928127
Se ha asociado el empleo de insulinosecretores e insulina en el tratamiento de la DM2 con un
aumento en la incidencia de caacutencer en estos pacientes
Mamtani R Association between longer therapy with thiazolidinediones and risk of bladder cancer a cohort study J Natl Cancer Inst 20121041411-1421
Chang CH Oral insulin secretagogues insulin and cancer risk in type 2 diabetes mellitus J Clin Endocrinol Metab 2012 Jul97(7)170-7
Currie CJ The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes Diabetologia 200952(9)1176-7
Hiperinsulinemia y caacutencer estudio Origin
12500 pacientes (DM2) 62antildeos
Glargina bed time para obtener glucemia basal 95mgdl
Los investigadores concluyen que el tratamiento con insulina Glargina para obtener la
normoglucemia en pacientes con DM2 no empeora el riesgo cardiovascular ni la
incidencia de caacutencer pero tampoco los reduce en relacioacuten al grupo control
Perohelliphelliphelliphellip
En el grupo tratado con glargina el 50 recibiacutean tambieacuten metforminay el 20
discontinuaron la insulina lo que dificulta la interpretacioacuten de los resultados
Las dosis de insulina que se emplearon fueron notablemente bajas (02-03 uKg) en
comparacioacuten a las que requieren habitualmente en cliacutenica real los pacientes con
insulinorresistencia (gt2uKg) Por supuesto se observoacute un aumento de peso y de
hipoglucemias significativo en el grupo tratado con insulina
Hiperinsulinemia RCV y Caacutencer
Conclusiones
Es prioritario identificar y tratar de forma precoz al sujeto hiperinsulineacutemico antes de que desarrolle las complicaciones macrovasculares que comportan un incremento del riesgo cardiovascular y por supuesto antes de que el paciente sea diagnosticado de DM2 Probablemente obtendriacuteamos un beneficio adicional en la reduccioacuten de determinados tipos de caacutencer en estos pacientes
En el momento de indicar un tratamiento farmacoloacutegico adecuado deberemos intentar normalizar la gluceacutemia sin empeorar la hiperinsulinemia de estos pacientes Por tanto aquellos faacutermacos que puedan condicionar incremento ponderal fundamentalmente sulfonilureas e insulina deberiacutean precribirse con precaucioacuten en estos pacientes Sin duda la mejor opcioacuten seriacutea la combinacioacuten de metformina con buenos haacutebitos higieacutenico-dieteacuteticos
MUCHAS GRACIAS anubiolahesscses
Hiperinsulinemia y caacutencer estudio Origin
12500 pacientes (DM2) 62antildeos
Glargina bed time para obtener glucemia basal 95mgdl
Los investigadores concluyen que el tratamiento con insulina Glargina para obtener la
normoglucemia en pacientes con DM2 no empeora el riesgo cardiovascular ni la
incidencia de caacutencer pero tampoco los reduce en relacioacuten al grupo control
Perohelliphelliphelliphellip
En el grupo tratado con glargina el 50 recibiacutean tambieacuten metforminay el 20
discontinuaron la insulina lo que dificulta la interpretacioacuten de los resultados
Las dosis de insulina que se emplearon fueron notablemente bajas (02-03 uKg) en
comparacioacuten a las que requieren habitualmente en cliacutenica real los pacientes con
insulinorresistencia (gt2uKg) Por supuesto se observoacute un aumento de peso y de
hipoglucemias significativo en el grupo tratado con insulina
Hiperinsulinemia RCV y Caacutencer
Conclusiones
Es prioritario identificar y tratar de forma precoz al sujeto hiperinsulineacutemico antes de que desarrolle las complicaciones macrovasculares que comportan un incremento del riesgo cardiovascular y por supuesto antes de que el paciente sea diagnosticado de DM2 Probablemente obtendriacuteamos un beneficio adicional en la reduccioacuten de determinados tipos de caacutencer en estos pacientes
En el momento de indicar un tratamiento farmacoloacutegico adecuado deberemos intentar normalizar la gluceacutemia sin empeorar la hiperinsulinemia de estos pacientes Por tanto aquellos faacutermacos que puedan condicionar incremento ponderal fundamentalmente sulfonilureas e insulina deberiacutean precribirse con precaucioacuten en estos pacientes Sin duda la mejor opcioacuten seriacutea la combinacioacuten de metformina con buenos haacutebitos higieacutenico-dieteacuteticos
MUCHAS GRACIAS anubiolahesscses
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Conclusiones
Es prioritario identificar y tratar de forma precoz al sujeto hiperinsulineacutemico antes de que desarrolle las complicaciones macrovasculares que comportan un incremento del riesgo cardiovascular y por supuesto antes de que el paciente sea diagnosticado de DM2 Probablemente obtendriacuteamos un beneficio adicional en la reduccioacuten de determinados tipos de caacutencer en estos pacientes
En el momento de indicar un tratamiento farmacoloacutegico adecuado deberemos intentar normalizar la gluceacutemia sin empeorar la hiperinsulinemia de estos pacientes Por tanto aquellos faacutermacos que puedan condicionar incremento ponderal fundamentalmente sulfonilureas e insulina deberiacutean precribirse con precaucioacuten en estos pacientes Sin duda la mejor opcioacuten seriacutea la combinacioacuten de metformina con buenos haacutebitos higieacutenico-dieteacuteticos
MUCHAS GRACIAS anubiolahesscses
MUCHAS GRACIAS anubiolahesscses