Hiperbilirrubinemia neonatal em infantes com a variante da G6PD c.563C > T

Discentes: Marccus Antônio Tolentino, Matheus Rabahi e Virgínia AurenitaDocente: Renata Suarez

Departamento de Medicina da Pontifícia Universidade Católica de GoiásSeminário para a composição da nota dos alunos do Módulo II – 2015/1

16/03/2015

Bushra Moiz, Amna Nasir, Sarosh Ahmed Khan, Salima Amin Kherani and Maqbool Qadir: Neonatal Hyperbilirubinemia in infants with G6PD c.563C > T Variant

BMC Pediatrics 2012, 12:126 

Sumário

Introdução

Métodos

Resultados

Discussão

Conclusões

IntroduçãoMatheus Rabahi

Introdução – definição importante

produto da degradação do heme e redução da biliverdina;

possui forma hidrofílicas (conjugada/direta) e hidrofóbica (não-conjugada/indireta);

Bilirrubina

HEME Macrófago

Bilirrubina indireta

Fígado Bilirrubina direta

PubMed – termos MeSH

Introdução

G6PD – glicose-6-fosfato-desidrogenase e sua função:

G6PD Detoxicação de substâncias

Bebê normal

Mutação recessiva ligada ao X

HemóliseIcterícia

Tabela didática  (Am Fam Physician, 2005)

G6PD c.563 C > T

Desambiguação

Icterícia Hiperbilirrubinemia

Produto de:• Oferta láctea inadequada

• Baixo peso• Desidratação

Informações e dados importantes

Enzimopatia mais comum dos eritrócitos

Prevalência global de 5% aproximadamente

Pode causar danos neurológicos (Encefalopatia Bilirrubínica – EB), além de estado de kernicterus – condição consequente da toxidade da bilirrubina a nível cerebral;

Informações e dados importantes

Variedade Já se foram identificados cerca de 400 variáveis da G6PD e

186 mutações dessa enzima;

A mais presente Uma das variáveis é a G6PD c.563 C>T, caracterizada pelo

presente estudo, que é a mais presente no Paquistão – população-alvo dos autores;

Hospitalização No Paquistão, 26% dos requerimentos dos hospitais foram

relacionados à icterícia neonatal;

Fatores relacionados Baixo peso, incompatibilidade ABO e Rh e sepse foram

observados nesses recém-nascidos;

Informações e dados importantesAinda no Paquistão:

- de 6454 neonatos, 30% tinham icterícia, sendo que 8% destes tinham deficiência da G6PD;

- 2/3 das crianças nascem foram dos hospitais;

- Apesar de vários estudos sobre a deficiência dessas enzima, não existe um interesse nacional em apontar com as suas variáveis.

Hipótese

Como a G6PD c.563C > T é associada com uma baixa atividade enzimática, espera-se que:- neonatos com essa variante apresentem (1)hiperbilirrubinemia mais severa, exigindo (2)tratamentos mais agressivos, comparados com outros os quais apresentem atividade normal da G6PD;

Objetivos

“O presente estudo tem como objetivo avaliar o tempo de começo da hiperbilirrubinemia e a sua trajetória pôs-natal de infantes portando a G6PD c.563 > T”.

Metodologia e Resultados

Marccus Antônio Tolentino

MetodologiaParâmetros laboratoriais:- contegem de reticulócitos;

- grupo sanguíneo ABO e fator Rh;

- teste de antiglobulina direta;

- níveis totais de bilirrubinina direta e indireta;

- TSH sérico

- Ensaio quantitativo da enzima G6PD;

Testes e suas questões éticas Testes moleculares: Qiagen®

Macrogen® 

Testes estatísticos: SPSS  versão 16 e Student’s T (com distribuição normal), p<0,05

Questões éticas: aprovado pelo comitê de ética da universidade The Aga Khan

Houve consentimentos do pais e o anonimato foi mantido;

Possibilidade de mutação;*O genótipo de G6PD de crianças não deficientes não foi analisado

Pacientes estudados e quantidade

Neonatos admitidos entre 1º de janeiro até 31 de dezembro de 2008;

Estudo feito no Paquistão do Sul, na universidade The Aga Khan;

As informações foram tirados dos prontuários médicos dos neonatos;

Resultados

Neonatos readmitidos para fazer fototerapia (n=270);

Destes, excluindo casos femininos e com informações incompletas, 216 tiveram a atividade da G6PD testada;

Resultados

A deficiência de G6PD foi observada em 32 crianças;

Na análise molecular, dos 32, 21 foram detectados com a variante G6PD c.563C > T e 3 com G6PD c.131C > G;

3 insuficientes de DNA;5 não tiveram suas variantes

genéticasidentificados completamente;

Detalhes clínicos

OBS: deficiência de G6PD: nível enzimática < 7 U/gHb

Resultados

Comprovou-se a hipótese?

DiscussãoVirgínia Aurenita

Discussão

32 genes G6PD em recém-nascidos foram identificados e observou-se que G6PDc.563>T é a forma variante mais frequente, enquanto que c.131 C>G é a menos comum;

G6PD c. 563C>T: IMPORTANTE FATOR DE RISCO PARA O DESENVOLVIMENTO MAIS CEDO DE HIPERBILIRRUBINEMIA EM RECÉM-NASCIDOS.

Discussão

Discussão

A variante G6PD mediterrânea ou G6PDc.563C>T é causada por uma mutação do tipo II, situada no éxon 6 do gene G6PD;

OBS: Revisão de literatura indicou uma escassez de dados associando o gene G6PDc.563C>T com o curso clínico da hiperbilirrubinemia neonatal.

Discussão

Poucas pesquisas individuais descreveram a prevalência do G6PD c. 563C>T em recém-nacscidos, como:

I. Gene foi achado em 4% dos lactentes ictéricos Egípcios;

II. Em 18% dos lactentes árabes que apresentavam deficiência no G6PD;

III. Em 91% dos neonatos da região da Sardenha com deficiência no G6PD.

Em todos esses casos, há falta de descrição clínica!

Discussão

Estudo realizado por Kaplan (2001): 52 bebês com G6PD c. 563C>T ; 28: Valor inicial de bilirrubina total maior

ou igual a média; 13 mais suscetíveis a desenvolver hiperbilirrubinemia;

24: Valor inicial de bilirrubina total menor que a média;

3 mais suscetíveis a desenvolver hiperbilirrubinemia.

Discussão G6PDc. 131C>G (Orissa Variant)

É uma variação do tipo III do gene G6PD com mutação localizada no éxon 3 do gene;

Existe uma única pesquisa sobre essa forma do gene em um recém-nascido da Malásia;

Não estava associado à icterícia * Em contraste, no presente estudo foram diagnosticados 3 neonatos ictéricos com essa forma do gene, que precisaram de fototerapia.

Discussão

Vários fatores de risco para icterícia foram identificados em crianças com o gene G6PD normal;

Principal: Prematuridade, com ou sem septicemia. Principal causa de

morte neonatal em países em desenvolvimento.

Discussão

A etiologia da icterícia não foi identificada em 42% das crianças com o gene G6PD normal;

Contudo, a possibilidade de variantes do G6PD não pode ser excluída, já que testes para detectar uma forma sutil de variação não foram feitos;

Discussão

Variáveis múltiplas (confounders) foram observadas em 23% das crianças estudadas com deficiência no gene G6PD, como septicemia, prematuridade e incompatibilidade Rh;

Porém, isso não gerou diferença estatística.

Discussão

Pontos fortes do estudo

Principal: O estudo em questão ressalta a correlação entre G6PD c. 563C>T com a hiperbilirrubinemia neonatal;

Limitações do estudo

Pequena amostra de crianças com deficiência no gene G6PD;

Falta de análises de variantes do gene G6PD em crianças com esse gene aparentemente normal Aparentemente subestima a contribuição do gene G6PD deficiente na gênese da hiperbilirrubinemia;

Limitações do estudo

O estudo foi realizado com recém-nascidos hospitalizados no Paquistão ;

Contudo, no referido país, 65% dos nascimentos ocorrem em casa;

* Um viés de seleção pode estar ocultando a verdadeira imagem da extenção do problema.

Conclusões

A mutação G6PD c. 563C>T carrega o risco de um desenvolvimento mais cedo de hiperbilirrubinemia moderada;

Um estudo grande, prospectivo e baseado na comunidade é necessário para elucidar o verdadeiro peso do G6PD c. 563C>T associado à icterícia neonatal.

Obrigado pela atenção!