HERENCIA POLIGENICA

SEGUNDO GUZMAN PEREZ

USP

Herencia Multifactorial

Genoma AmbienteInteracción

2

1

AA

Aa

aa

Genotipo

Aa

Genotipo

AaX

A a A a

AA Aa aA aa

2

1

3

Genotipos Fenotipos

Dominante

Recesivo

Carácter determinado por un solo locus

• Mendel describió resultados diferentes al cruzar flores blancas y flores rojo-purpura.

• “mas de un par de genes participaban en la variación de las caracteristicas del color de las flores”

• En ausencia de genes dominantes o recesivos, si la características es dada por:

1 par de alelos se presenta 3 fenotipos,

2 pares de alelos hay 5 fenotipos,

3 pares alelos hay 7 fenotipos, y

Nº infinito de pares de alelos se obtiene una curva de distribución normal o gaussiana.

Experimento de Nilsson-Ehle con semillas de trigo

• Experimento Nilsson-Ehle (1909) cruzó dos variedades de trigo puras que diferían en el color de los granos de trigo, rojo y blanco. La F1 era intermedia en color y al cruzarla entre sí obtuvo al menos 7 clases de color en la F2. ¿Cómo explicarlo?

Supongamos control del carácter por un gen con dos alelos sin dominancia

Rojo X BlancoAA aa

Color intermedioAa

Rojo : Intermedio : Blanco

AA Aa aa

1: 2: 1

P

F1

F2

Experimento de Nilsson-Ehle con semillas de trigo

La herencia poligénica no se expresa en absoluto como caracteres discretos, como en el caso de los caracteres mendelianos.

¿Porqué?

Porque hay características, por ejemplo el color de la piel, que están controlados por muchos genes que se segregan uno independiente del otro, y muestran una variación continua. Este tipo de herencia se contrapone a una Herencia Monogénica, donde los rangos presentan una variación discontinua, como en las características estudiadas por Mendel.

En vez de ello los caracteres poligénicos se reconocen por expresarse como graduaciones de pequeñas diferencias (una variación continua). El resultado forma una curva con un valor medio en el pico y valores extremos en ambas direcciones.

Es posible que el colorde la piel en humanosesté controlado por tres pares de alelos de tal forma que cada alelo dominante agrega una unidad que da un tono más oscuro a la piel del individuo…..

HERENCIA POLIGENICA

Esto significa que sería posible encontrar 7 tonos de piel…..¿PORQUÉ?

No. Total de fenotipos = No. Total de alelos + 1

Por lo que ladistribución de

ellos en lapoblación podría

originar una curva

con forma decampana

100% genético

100%ambiental

Fibrosis quística

DiabetesTipo 1

Piernarota

Fenilcetonuria Fenilcetonuria1950 2003

DETERMINACION GENETICA

Nuevos enfoques

Acción aditiva de genes de

diferentes loci

Fenotipos que se miden con

sentido de continuidad

Herencia poligénica

Herencia Cuantitativa

Herencia multifactorial

Rasgos con herencia multifactorial

Defectos Defectos congénitos congénitos malformativosmalformativos

Rasgos Rasgos con con variación variación contínuacontínua

Enfermedades Enfermedades comunes del comunes del adultoadulto

RASGOS MULTIFACTORIALES EN EL HOMBRE

Normales• Estatura• Peso• Color de

piel• CI ?

Patologías• Enf. comunes de la edad adulta:

HTA, Diabetes, Dislipidemias. Arterioesclerosis, Obesidad

• Enf. Autoinmunes• Asma• Patologías psiquiátricas• Cáncer• Susceptibilidades a infecciones• Malformaciones congénitas

simples

Rasgos con variación contínuaRasgos con variación contínua

•Talla

•Tensión arterial

•Coeficiente de inteligencia

•Índice de refracción

•Conteo de las crestas digitales

•Circunferencia cefálica

130 120 110 100 90 80 70

25

50

100

%

CI

Promedio Menos

inteligentes

Más

inteligentes

Coeficiente de inteligencia

Otros rasgos con variación contínuaOtros rasgos con variación contínua((±2 DS)±2 DS)

•Baja y alta talla no sindrómica

•Microcefalia o macrocefalia aislada

•Retraso mental no sindrómico

Defectos congénitos malformativosDefectos congénitos malformativos

•Defectos de tubo neural

•Cardiopatías congénitas

•Estenosis congénita del píloro

•Labio leporino con o sin

paladar hendido

•Luxación congénita de cadera

Enfermedades comunes del adultoEnfermedades comunes del adulto

•Hipertensión arterial

•Cardiopatía isquémica

•Asma bronquial

•Diabetes mellitus

•Enfermedad bipolar

•Cáncer

•Epilepsia

• Características multifactoriales patológicas como las malformaciones congénitas, el riesgo en las familias en que hay un individuo afectado es mayor que la frecuencia de esa malformación en la población en general, pero dentro de la misma familia el riesgo es menor que el caso de los trastornos monogénicos

• El fenotipo es el resultado de los efectos aditivos de alelos en 2 ó mas loci (el fenotipo es el resultado de 2 ó mas genes con alelos de cada gen interactuando igualmente y aditivamente).

• En contraste con las anomalías con rasgo de un único gen y cromosopatias, exhiben un amplio y continua rango de expresión que es medible

• La expresión de los rasgos son afectados por el ambiente, denominándosele rasgos multifactoriales

Caracteres cuantitativos ycualitativos

• Cualitativos o discretos: Presente o ausente Ejemplo: – Fisura palatina, defectos cardíacos congénitos

• Cuantitativos: Características medibles. Ejemplo:– Estatura, colesterol, peso, etc.

INTERACCIÓN PREDISPOSICIÓN GENÉTICA -

AMBIENTE

Concepto umbral

• Padres sanos con niño afectado labio leporino con paladar hendido o sin él.

• El padre y la madre no tiene malformación, pero el hecho que el hijo lo tenga indica que ambos tienen algunos pares de genes cuyo efecto aditivo en cada uno no alcanza el “umbral” necesario para que se manifieste la malformación: existe un “equilibrio critico”

Curva normal de predisposición poligénica con mecanismo de umbral. La predisposición a presentar un rasgo de malformación congénita se distribuye de manera normal en la población, y que forzosamente los individuos colocados a la derecha del umbral acumulan excesiva cantidad de genes predisponentes, resultando afectados.

Modelo de umbralModelo de umbral

Genotipo m

ás

afectado

Gen

otip

o m

enos

afec

tado

Defecto más severo

Defecto menos severo

Incidencia poblacional

Incidencia familiar

El efecto umbral puede ser distinto entre los grupos (Efecto de Carter)

• La hipertrofia congénita del píloro afecta a

5 de c/1000 varones y 1 de c/1000 mujeres– Si el umbral para que las mujeres manifiesten el

trastorno es mayor en los hombres, los progenitores de una niña afectada deben tener mayor proporción de los genes que producen la hipertrofia pilórica.

• Para defectos del tubo neural, las mujeres son mas susceptibles de ser afectadas que los varones, el mismo fenómeno se observa en la anencefalia y luxación congénita de cadera

Diferencia en la frecuencia de algunas enfermedades según el sexo

ENFERMEDAD HOMBRE / MUJER

Hipertrofia congénita del píloro 5 a 1

Enfermedad de Hirschprung 3 a 1

Luxación congénita de la cadera 1 a 6

Pie equino varus 2 a 1

Artritis reumatoide 1 a 3

Ulcera péptica 2 a 1

• El riesgo de recurrencia de una enfermedad multifactorial en los familiares de un paciente, aumenta si:– Hay más miembros afectados en la familia– El familiar enfermo tiene una expresión grave

de la enfermedad– El familiar afectado es del sexo que se afecta

con menor frecuencia– El riesgo de recurrencia debe estimarse

empíricamente

Riesgo de recurrencia en parientes :%

ENFERMEDADGRADO DE PARENTESCO

1er 2do 3ro 4to

Labio leporino y/o fisura palatina 4 0,7 0,3 0,1

Pie Bot 2,5 0,5 0,2 0,1

Displasia de cadera 5 0,6 0,4 0,2

Autismo infantil 4,5 0,1 0,05 0,04

Rasgo hereditario poligenico

El patrón de la huella dactilar es un rasgo poligénico hereditario.

Hay 3 tipos generales de patrón de huella dactilar en los humanos

a) Arco b) Asa c) verticilo

Métodos para su estudio• Las características multifactoriales no se

distribuyen en las familias de manera que constituya árboles genealógicos típicos.

• Para determinar la importancia que tienen los factores genéticos en la etiología de las enfermedades y otras características complejas del hombre, hay 2 maneras:

» Índice de correlación»Gemelos»Heredabilidad

Índice de correlación

¿qué proporción de genes compartenlos familiares?

ParentescoProporción de

genescompartidos

Primer grado Padres, hijos, hermanos 1/2

Segundo grado Tíos, sobrinos, abuelos, nietos, medios hermanos

1/4

Tercer grado Primos, bisabuelos, bisnietos 1/8

Gemelos• Gemelos comparten ambiente intrauterino,

fecha de nacimiento, estilos de crianza, etc.• Monocigóticos comparten 100% genes

(¿excepciones?)• Dicigóticos comparten 50%

∴ concordancia debiera ser mayor en gemelos MC que DC

Ejemplo Esquizofrenia– Pares MC concordantes ≈ 50%– Pares DC concordantes ≈ 15%

Correlaciones observadas en diferentes tipos de parientes, en relación con los dermatoglifos y la

estatura

ParentescoCorrelación

teóricaDermatoglifos

Correlación nTalla

Correlación n

Gemelos MC 1.0 0.96 27 0.90 85

Gemelos DC 0.5 0.49 76 0.58 235

Hermanos 0.5 0.51 206 0.50 176

Esposos 0.0 0.01 103 0.34 320

MC = monocigoto, DC =dicigotos, n tamaño de la muestra

Heredabilidad

• En la genética, es la proporción de la variación fenotípica en una población, atribuible a la variación genotípica entre individuos.

• La variación entre individuos se puede deber a factores genéticos y/o ambientales.

• Los análisis de heredabilidad estiman las contribuciones relativas de las diferencias en factores genéticos y no-genéticos a la varianza fenotípica total en una población

DefectoDefecto Frecuencia Frecuencia (%)(%)

HeredabilidadHeredabilidad

Labio Labio leporinoleporino

11 8484

Defectos del Defectos del tubo neuraltubo neural

1.51.5 6868

Cardiopatía Cardiopatía congénitacongénita

1.51.5 3535

Estenosis Estenosis congénita del congénita del píloropíloro

0.50.5 7575

Estimados de heredabilidadEstimados de heredabilidad(Defectos congénitos. Inglaterra)(Defectos congénitos. Inglaterra)

La herencia multifactorial tiene una base poligénica con predisposición a genotipos vulnerables a un fenómeno ambiental, que lo hacen susceptibles al mismo.

La participación genética en la herencia multifactorial puede estimarse utilizando como instrumento matemático la heredabilidad.

La herencia multifactorial se estudia analizando la epidemiología del defecto en la población y en los familiares de los afectados.

Conclusiones

Existen tres grupos de defectos con características de enfermedad multifactorial en humanos: fenotipos cuantitativos extremos, defectos congénitos malformativos y enfermedades comunes del adulto.

La asociación entre enfermedades comunes y marcadores genéticos resultan de alto valor para ejercer acciones preventivas, al identificar personas con predisposición genética y modificar factores ambientales específicos.

Conclusiones