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Greenspan Endocrinologabsica y clnica

Editado por

David G. Gardner, MD, MSMount Zion Health Fund Distinguished Professor of Endocrinology and Medicine Chief, Division of Endocrinology and MetabolismDepartment of Medicine and Diabetes CenterUniversity of California, San Francisco

Dolores Shoback, MDProfessor of MedicineDepartment of MedicineUniversity of California, San FranciscoStaff Physician, Endocrine-Metabolism Section, Department of MedicineSan Francisco Veterans Affairs Medical Center

a LANGE medical book

Novena edicin

MXICO BOGOT BUENOS AIRES CARACAS GUATEMALA MADRID NUEVA YORKSAN JUAN SANTIAGO SAO PAULO AUCKLAND LONDRES MILN MONTREAL

NUEVA DELHI SAN FRANCISCO SIDNEY SINGAPUR ST. LOUIS TORONTO

Traduccin:Bernardo Rivera MuozGloria Estela Padilla Sierra

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Director editorial: Javier de Len FragaEditor de desarrollo: Manuel Bernal Prez Supervisor de produccin: Jos Luis Gonzlez Huerta

NOTA

La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirn cambios de la tera-putica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificacin medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicacin. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medi-cina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparacin de la obra garantizan que la informacin contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con di-cha informacin se obtengan. Convendra recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habr que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la informacin de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administracin. Esto es de particular importancia con respecto a frmacos nuevos o de uso no frecuente. Tambin deber consultarse a los laborato-rios para recabar informacin sobre los valores nor males.

GREENSPAN. ENDOCRINOLOGA BSICA Y CLNICA

Prohibida la reproduccin total o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin la autorizacin escrita del editor.

Educacin

DERECHOS RESERVADOS 2012, respecto a la primera edicin en espaol por,McGRAW-HILL/INTERAMERICANA EDITORES, S.A. DE C.V.A subsidiary of Th e McGraw-Hill Companies, Inc. Prolongacin Paseo de la Reforma 1015, Torre A Piso 17, Colonia Desarrollo Santa Fe, Delegacin lvaro Obregn C.P. 01376, Mxico, D.F. Miembro de la Cmara Nacional de la Industria Editorial Mexicana, Reg. Nm. 736

ISBN: 978-607-15-0669-6

Translated from the ninth English edition of: Greenspans Basic & Clinical EndocrinologyCopyright 2011 by Th e McGraw-Hill Companies, Inc.Previous editions copyright 2007, 2004, 2001 by Th e McGraw-Hill Companies, Inc. Copyright 1997, 1993 by Appleton & LangeAll Rights ReservedISBN: 978-0-07-162243-1

1234567890 1098765432101Impreso en Mxico Printed in Mexico

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ContenidoAutores xiPrefacio xv

1. Hormonas y accin hormonal 1David G. Gardner, MD, Mark Anderson, MD, PhDy Robert A. Nissenson, PhD

Relacin con el sistema nervioso 2Naturaleza qumica de las hormonas 3Glndulas endocrinas y rganos blanco 4Regulacin de las concentraciones de hormonaen el plasma 4

Accin de hormona 5Receptores 5Receptores de neurotransmisor y hormona peptdica 6Receptores acoplados a protena G 7Transductores de protena G 8Efectores 9Trastornos de protenas G y de receptores acopladosa protena G 11

Receptores de factor de crecimiento 13Receptores de citocina 14Receptores enlazados con guanilil ciclasa 16Accin nuclear de hormonas peptdicas 18Receptores nucleares 18Familia de receptor de esteroide 18Familia de receptores de tiroides 21Efectos no genmicos de las hormonas esteroideas 25Sndromes de resistencia de receptor de hormona esteroidey tiroidea 25

2. Autoinmunidad endocrina 27Juan Carlos Jaume, MD

Componentes y mecanismos inmunitarios bsicos 28Reconocimiento y respuesta inmunitarios 28Tolerancia 31

Tolerancia de clulas T 31Tolerancia de clulas B 35

La autoinmunidad es multifactorial 35Factores genticos en la autoinmunidad 36Factores ambientales en la autoinmunidad 36Sndromes autoinmunes de una sola glndula 37Aspectos autoinmunitarios de la enfermedad tiroidea 37

Genes y ambiente 37Respuesta autoinmune 37Modelos de enfermedad tiroidea autoinmune en animales 38

Aspectos autoinmunitarios de la diabetes tipo 1 38Genes y ambiente 39Respuesta autoinmune 39Modelos de diabetes mellitus autoinmune en animales 40

Aspectos autoinmunitarios de otras endocrinopatas 40

Insuficiencia suprarrenal autoinmune 40Ooforitis y orquitis autoinmunes 41Hipofisitis autoinmune 41Hipoparatiroidismo autoinmune 41

Sndromes poliglandulares autoinmunes 42Sndrome poliglandular autoinmune I (APS-I) 42Sndrome poliglandular autoinmune II (APS-II) 43Manejo de sndromes poliglandulares autoinmunes 44Sndrome de inmunodeficiencia, poliendocrinopata y enteropata, ligado a X 44

Sndrome POEMS (mieloma osteoesclertico) 44

3. Endocrinologa y epidemiologa clnica basadas en evidencia 47David C. Aron, MD, MS

Pruebas diagnsticas: caractersticas de la prueba 47Sensibilidad y especificidad 48Curvas de caracterstica operativa del receptor o curvas de rendimiento diagnstico 50

Valores predictivos, cocientes de probabilidad y exactitud diagnstica 51

Un mtodo para el diagnstico en la prctica 52Principios epidemiolgicos aplicados a decisiones de tratamiento 54

Anlisis de decisiones 55Determinacin de la probabilidad de cada evento casual 57

Decisin respecto a una estrategia: clculo del promedio, y anlisis inverso del rbol 58

Descuento de eventos futuros 58Anlisis de sensibilidad 58Anlisis de costo-eficacia usando anlisis de decisiones 58

Otros aspectos de la epidemiologa clnica 58Endocrinologa basada en evidencia 58

Paso 1: Traduccin del problema clnico hacia preguntas que pueden responderse 61

Paso 2: Encontrar la mejor evidencia 61Paso 3: Evaluacin de la validez y la utilidad de la evidencia 61

Pasos 4 y 5: Aplicacin de los resultados en la prctica y evaluacin del rendimiento 62

4. Hipotlamo y glndula hipfisis 65Bradley R. Javorsky, MD, David C. Aron, MD, MS,James W. Findling, MD y J. Blake Tyrrell, MDAnatoma y embriognesis 66Riego sanguneo 68Desarrollo y caractersticas histolgicas de la hipfisis 68

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iv CONTENIDO

Hormonas hipotalmicas 70Hormonas hipofisiotrpicas 70Neuroendocrinologa: el hipotlamo como parte de un sistema de mayor tamao 73

El hipotlamo y el control del apetito 74La glndula pineal y los rganos circunventriculares 75

Hormonas de la parte anterior de la hipfisis 75Hormona adrenocorticotrpica y pptidos relacionados 76

Hormona de crecimiento 78Prolactina 80Tirotropina 82Gonadotropinas: hormona luteinizante y hormona estimulante del folculo 83

Evaluacin endocrinolgica del eje hipotlamo-hipfisis 85

Evaluacin de la hormona adrenocorticotrpica 85Evaluacin de hormona de crecimiento 88Evaluacin de la prolactina 88Evaluacin de hormona estimulante de la tiroides 88Evaluacin de la LH y la FSH 89Problemas en la evaluacin del eje hipotlamo-hipfisis 89Efectos de agentes farmacolgicos sobre la funcin hipotlamo-hipofisaria 89

Pruebas endocrinas de la funcin hipotlamo-hipofisaria 90Evaluacin neurorradiogrfica 90Trastornos hipofisarios e hipotalmicos 91Sndrome de la silla vaca 92Disfuncin hipotalmica 93Hipopituitarismo 94Adenomas hipofisarios 99

5. Hipfisis posterior (neurohipfisis) 115Alan G. Robinson, MD

Fisiologa de la funcin hormonal 115Anatoma de la sntesis y liberacin de hormona 117Fisiopatologa 117Vasopresina deficiente: diabetes inspida 118Pruebas diagnsticas de diabetes inspida 120Tratamiento de la diabetes inspida 121Exceso de vasopresina: secrecin inapropiada de hormona antidiurtica (SIADH) 122

Tratamiento de la hiponatremia en el SIADH 125Resumen 126Oxitocina 126

6. Crecimiento 129Dennis Styne, MDCrecimiento normal 129

Crecimiento intrauterino 129Placenta 130Hormonas de crecimiento clsicas y crecimiento fetal 130Factores de crecimiento y oncogenes en el crecimiento fetal 130

Factores de crecimiento tipo insulina, receptores, y protenas de unin 130

Insulina 131Factor de crecimiento epidrmico 131Factor de crecimiento de fibroblastos 131Factores genticos, maternos y uterinos 131

Anormalidades cromosmicas y sndromes de malformacin 132

Orgenes fetales de la enfermedad durante la adultez 132Crecimiento posnatal 132Medicin del crecimiento 139Edad esqueltica (sea) 142

Trastornos del crecimiento 142Estatura corta debida a causas no endocrinas 142Estatura baja debida a trastornos endocrinos 146Diagnstico de estatura baja 157Estatura alta debida a causas no endocrinas 158Estatura alta debida a trastornos endocrinos 159

7. Glndula tiroides 163David S. Cooper, MDy Paul W. Ladenson, MA (Oxon.), MDEmbriogenia, anatoma e histologa 163Fisiologa 163

Estructura y sntesis de hormonas tiroideas 163Metabolismo del yodo 164

Sntesis y secrecin de hormona tiroidea 164Anormalidades de la sntesis y liberacin de hormona tiroidea 168

Transporte de hormona tiroidea 169Metabolismo de las hormonas tiroideas 171Control de la funcin y la accin hormonal tiroideas 173Cambios fisiolgicos en la funcin tiroidea 181Autoinmunidad tiroidea 183

Pruebas de funcin tiroidea 184Pruebas de hormonas tiroideas en sangre 184Evaluacin del metabolismo de yodo y la actividad biosinttica tiroideos 187

Estudios de imgenes de la tiroides 188Ecografa y otras tcnicas de obtencin de imgenesde la tiroides 189

Biopsia tiroidea 189Prueba de acciones perifricas de hormonas tiroideas 190Medicin de autoanticuerpos contra la tiroides 190Trastornos de la tiroides 190Hipotiroidismo 191Hipertiroidismo y tirotoxicosis 198Bocio no txico 209Tiroiditis 211Efectos de la radiacin ionizante sobre la glndula tiroides 214

Ndulos tiroideos y cncer tiroideo 214

8. Enfermedad sea metablica 227Dolores Shoback, MD, Deborah Sellmeyer, MDy Daniel D. Bikle, MD, PhDMetabolismo celular y extracelular del calcio 227

Hormona paratiroidea 228Vitamina D 234

Cmo la vitamina D y la PTH controlan la homeostasis mineral 241

Carcinoma medular tiroideo 241Hipercalcemia 242Trastornos que causan hipercalcemia 244Tratamiento de la hipercalcemia 252Hipocalcemia 252

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CONTENIDO v

Causas de hipocalcemia 254Tratamiento de la hipocalcemia 258

Anatoma y remodelado seos 258Funciones del hueso 258Estructura del hueso 259Remodelado seo 261Osteoporosis 262Tratamiento de la osteoporosis 266Osteoporosis inducida por glucocorticoides 270Osteomalacia y raquitismo 271Sndrome nefrtico 273Osteodistrofia heptica 274Osteomalacia inducida por frmacos 274Trastornos hipofosfatmicos 274Deficiencia de calcio 276Trastornos primarios de la matriz sea 276Osteognesis imperfecta 276Inhibidores de la mineralizacin 277Enfermedad de Paget sea (ostetis deformante) 277Osteodistrofia renal 280Formas hereditarias de hiperfosfatemia 281

9. Glucocorticoides y andrgenossuprarrenales 285Ty B. Carroll, MD, David C. Aron, MD, MS,James W. Findling, MD y J. Blake Tyrrell, MD

Embriogenia y anatoma 285Biosntesis de cortisol y andrgenos suprarrenales 287Circulacin de cortisol y andrgenos suprarrenales 292Metabolismo del cortisol y de andrgenos suprarrenales 292

Efectos biolgicos de los esteroides suprarrenales 294Andrgenos suprarrenales 299Evaluacin de laboratorio 299Trastornos de insuficiencia adrenocortical 303Insuficiencia adrenocortical primaria (enfermedad de Addison) 303

Insuficiencia adrenocortical secundaria 308Diagnstico de insuficiencia adrenocortical 308Tratamiento de insuficiencia adrenocortical 310Pronstico de la insuficiencia adrenocortical 312Sndrome de Cushing 312Hirsutismo y virilismo 323Masa suprarrenal incidental 323Terapia con glucocorticoide para trastornos no endocrinos 324

10. Hipertensin endocrina 329William F. Young, Jr., MD, MSc

Sistema de renina-angiotensina y aldosterona 329Renina y angiotensina 329Aldosterona 331

Aldosteronismo primario 332Otras formas de exceso o efecto de mineralocorticoide 340

Hiperdesoxicorticosteronismo 340Sndrome de exceso aparente de mineralocorticoide 340Sndrome de Liddle transporte inico anormal en los tbulos renales 341

Hipertensin exacerbada por el embarazo 341

Otros trastornos endocrinos relacionados con hipertensin 341

Sndrome de Cushing 341Disfuncin tiroidea 342Acromegalia 342

11. Mdula suprarrenal y paraganglios 345Paul A. Fitzgerald, MDAnatoma 346Hormonas de la mdula suprarrenal y paraganglios 347

Catecolaminas 347Receptores de catecolamina (adrenrgicos) 352

Trastornos de la mdula suprarrenal y de paraganglios 357Deficiencia de adrenalina y noradrenalina 357

Feocromocitoma y paraganglioma 358Masas suprarrenales descubiertas de manera incidental 381

12. Testculos 395Glenn D. Braunstein, MDAnatoma y relaciones estructura-funcin 395

Testculos 395Estructuras accesorias 397

Fisiologa del sistema reproductor masculino 397Esteroides gonadales 397Control de la funcin testicular 399

Evaluacin de la funcin gonadal masculina 400Evaluacin clnica 400Pruebas de laboratorio de la funcin testicular 401

Farmacologa de los medicamentos que se utilizan para el tratamiento de trastornos gonadales masculinos 403

Andrgenos 403Gonadotropinas 405Hormona liberadora de gonadotropinas 405Trastornos clnicos gonadales en el varn 405Sndrome de Klinefelter (disgenesia de los tbulos seminferos asociada a XXY) 405

Anorquia bilateral (sndrome de los testculos desaparecidos) 407

Aplasia de clulas de Leydig 408Criptorquidia 409Sndrome de Noonan (sndrome de Turner masculino) 410Distrofia miotnica 411Insuficiencia de los tbulos seminferos en el adulto 411Insuficiencia de clulas de Leydig en el adulto (andropausia) 412

Infertilidad masculina 413Disfuncin erctil 415Ginecomastia 417Tumores testiculares 420

13. Sistema reproductor femeninoe infertilidad 423Mitchell P. Rosen, MDy Marcelle I. Cedars, MD

Embriologa y anatoma 424Esteroidognesis ovrica 426Fisiologa de la gnesis folicular y ciclo menstrual 427

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vi CONTENIDO

Trastornos menstruales 436Amenorrea 436Amenorrea hipotalmica 437Amenorrea hipofisaria 440Amenorrea ovrica 442Anovulacin 445Obesidad 452Trastornos del tracto de salida 454Menopausia 455Reduccin de los ovocitos 455Cambios del sistema endocrino que ocurren con el envejecimiento 456

Consecuencias de la menopausia 458Infertilidad 461Diagnstico de infertilidad 461Manejo de la pareja infrtil 463Anticoncepcin 464Anticonceptivos orales 464Anticoncepcin: anticonceptivos de accin prolongada 470Anticoncepcin de urgencia 475

14. Trastornos de la determinacin y diferenciacin sexual 479Felix A. Conte, MD y Melvin M. Grumbach, MD

Diferenciacin sexual humana 480Diferenciacin testicular y ovrica 485Diferenciacin psicosexual 489Clasificacin y nomenclatura de los trastornos de la determinacin (y diferenciacin) sexual 489

Sndrome de Klinefelter y sus variantes: disgenesia de tbulos seminferos DSD de cromosomas sexuales 493

Sndrome de disgenesia gonadal: sndrome de Turner y sus variantes 495

DSD ovotesticular (individuos con tejido tanto ovricocomo testicular) 500

DSD 46,XX inducido por andrgenos (seudohermafroditismo femenino) 502

Deficiencia de P450 aromatasa 509Andrgenos y progestgenos de origen materno 509Formas no clasificadas del desarrollo sexual anormal en varones 517

Formas no clasificadas del desarrollo sexual anormal en mujeres 519

Manejo de pacientes con DSD 519

15. Pubertad 527Dennis Styne, MD

Fisiologa de la pubertad 527Cambios fsicos asociados con la pubertad 527Cambios endocrinos de la vida fetal a la pubertad 531Ovulacin y menarquia 534Adrenarquia 534Cambios metablicos diversos 535

Demora o ausencia de la pubertad (infantilismo sexual) 535

Demora constitucional en el crecimiento y la adolescencia 535

Hipogonadismo hipogonadotrpico 535

Hipogonadismo hipergonadotrpico 540Diagnstico diferencial de la demora en la pubertad 542Tratamiento de la demora en la pubertad 543

Pubertad precoz (precocidad sexual) 545Pubertad precoz central (completa o verdadera) 545Pubertad precoz isosexual incompleta en varones 547Precocidad contrasexual incompleta en varones 547Pubertad isosexual incompleta en las mujeres 547Precocidad contrasexual incompleta en mujeres 548Variaciones en el desarrollo puberal 548Diagnstico diferencial de la pubertad precoz 549Tratamiento de la pubertad precoz 549

16. Endocrinologa del embarazo 553Robert N. Taylor, MD, PhDy Martina L. Badell, MD

Concepcin e implantacin 553Fertilizacin 553Implantacin y produccin de hCG 554Hormonas ovricas en el embarazo 555Sntomas y signos del embarazo 555

Unidad fetoplacentaria decidual 555Hormonas polipeptdicas 555

Gonadotropina corinica humana 555Lactgeno placentario humano 555Otros factores de crecimiento y hormonas pptidas corinicas 558

Hormonas esteroideas 558Progesterona 558Estrgenos 558

Adaptacin materna al embarazo 559Glndula hipfisis materna 559Glndula tiroides materna 559Glndula paratiroides materna 559Pncreas materno 559Corteza suprarrenal materna 561

Endocrinologa fetal 562Hormonas hipofisarias fetales 562Glndula tiroides fetal 562Corteza suprarrenal fetal 562Gnadas fetales 562

Control endocrino del parto 563Esteroides sexuales 563Oxitocina 563Prostaglandinas 563

Trabajo de parto/parto pretrmino 563Estrs materno/fetal 564Distensin uterina patolgica 564Infeccin/inflamacin 564Hemorragia y coagulacin decidual 564

Embarazo prolongado 565Manejo del embarazo prolongado 565

Endocrinologa del puerperio 566Cambios fisiolgicos y anatmicos 566Cambios uterinos 566Cambios endocrinos 566

Lactacin 566Trastornos endocrinos y embarazo 567

Hipertiroidismo en el embarazo 567Hipotiroidismo en el embarazo 567Trastornos hipofisarios en el embarazo 567

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CONTENIDO vii

Obesidad y embarazo 568Enfermedad paratiroidea y embarazo 569

Preeclampsia/eclampsia 569Fisiopatologa 569Caractersticas clnicas 570Tratamiento/manejo de la preeclampsia 570

17. Hormonas pancreticasy diabetes mellitus 573Umesh Masharani, MB, BS, MRCP (Reino Unido)y Michael S. German, MDPncreas endocrino 574

Anatoma e histologa 574Hormonas del pncreas endocrino 575

Diabetes mellitus 587Clasificacin 587Diabetes mellitus tipo 1 587Diabetes tipo 2 590Otros tipos especficos de diabetes 593Caractersticas clnicas de la diabetes mellitus 599Tratamiento de la diabetes mellitus 609Frmacos para el tratamiento de la hiperglucemia 610Pasos en el manejo del paciente diabtico 622Inmunopatologa de la terapia insulnica 625Complicaciones agudas de la diabetes mellitus 626Transicin a un rgimen de insulina subcutnea 631Complicaciones crnicas de la diabetes mellitus 634Complicaciones crnicas especficas de la diabetes mellitus 636

Manejo de la diabetes en el paciente hospitalizado 642Diabetes mellitus y embarazo 644

18. Trastornos hipoglucmicos 657Umesh Masharani, MB, BS, MRCP (Reino Unido)y Stephen E. Gitelman, MD

Fisiopatologa de la respuesta contrarreguladora ante la neuroglucopenia 658

Respuesta contrarreguladora ante la hipoglucemia 659Mantenimiento de la euglucemia en el estado posabsorcin 660

Clasificacin de los trastornos hipoglucmicos 661Trastornos hipoglucmicos especficos 661

Hiperinsulinismo congnito 670

19. Trastornos del metabolismode las lipoprotenas 675Mary J. Malloy, MD y John P. Kane, MD, PhDAteroesclerosis 675Perspectiva general del transporte de lpidos 676Diferenciacin de los trastornos del metabolismo de lipoprotenas 680

Descripciones clnicas de los trastornos primarios y secundarios del metabolismo de lipoprotenas 681

Hipertrigliceridemias 681Hipertrigliceridemia primaria 683Hipertrigliceridemia secundaria 685

Hipercolesterolemias primarias 687

Hipercolesterolemia familiar 687Hiperlipidemia familiar combinada 687Hiperlipoproteinemia por Lp(a) 688Apo B-100 defectuosa familiar 688Deficiencia de colesterol 7-hidroxilasa 688Hipercolesterolemia secundaria 688Hipotiroidismo 688Nefrosis 688Trastornos de las inmunoglobulinas 688Anorexia nerviosa 688Colestasis 689

Hipolipidemias primarias 689Hipolipidemia primaria debida a deficiencias en lipoprotenas de alta densidad 689

Hipolipidemia primaria debida a deficiencia de lipoprotenas que contienen Apo B 690

Hipolipidemia secundaria 691Otros trastornos del metabolismo de lipoprotenas 691

Lipodistrofias 691Trastornos poco comunes 692

Tratamiento de la hiperlipidemia 692Factores de la dieta en el manejo de los trastornos por lipoprotenas 693

Frmacos empleados en el tratamientode hiperlipoproteinemia 694

Secuestradores de cidos biliares 694Niacina (cido nicotnico) 695Derivados del cido fbrico 695Inhibidores de HMG-CoA reductasa 696Inhibidores de la absorcin del colesterol 697Farmacoterapia combinada 697

20. Obesidad 699Alka M. Kanaya, MD y Christian Vaisse, MD, PhD

Definicin y datos epidemiolgicos 699Definicin 699Prevalencia y proyecciones 699Posibles explicaciones para las tasas de obesidad aumentadas 700

Fisiopatologa y aspectos genticos de la obesidad 700Regulacin de la ingestin de alimento y el gasto de energa 700

Informacin al cerebro del estado de energa: leptina y seales gastrointestinales a corto plazo 700

Integracin central de seales de homeostasis de energa 701

Resistencia a la leptina en la obesidad 702Aspectos genticos de la obesidad 702

Consecuencias de la obesidad sobre la salud 703Mecanismo que fundamenta las complicacionesde la obesidad: el tejido adiposo como un rgano endocrino 703

Complicaciones metablicas de la obesidad: resistencia a la insulina y diabetes tipo 2 704

Dislipidemia 705El sndrome metablico 705Complicaciones cardiovasculares 705Complicaciones pulmonares 705Complicaciones gastrointestinales 706Complicaciones de la reproduccin y ginecolgicas 706Cncer 706

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viii CONTENIDO

Manejo del paciente obeso 706Investigacin y prevencin de complicaciones 706Mtodos teraputicos para la prdida de peso 706

21. Manifestaciones humoralesde enfermedad maligna 711Dolores Shoback, MD y Janet L. Funk, MD

Sndromes de hormona y receptor ectpicos 711Concepto APUD de tumores de clulas neuroendocrinas 712

Hipercalcemia propia de la enfermedad maligna 712Patogenia 712Mediadores humorales 712Tumores slidos relacionados con hipercalcemia por enfermedad maligna 713

Enfermedades malignas hematolgicas relacionadas con hipercalcemia por enfermedad maligna 714

Diagnstico 715Tratamiento 715

Sndrome de Cushing ectpico 715Diagnstico diferencial 715Datos clnicos 717

Sndrome de secrecin inapropiada de hormona antidiurtica 717

Causas y patogenia 718Datos clnicos y de laboratorio 718

Hipoglucemia no inducida por tumor de clulas de los islotes 718

Otras hormonas secretadas por tumores 719Osteomalacia oncognica 720Hormonas intestinales 721

22. Neoplasia endocrina mltiple 723David G. Gardner, MD

Neoplasia endocrina mltiple tipo 1 723Patogenia 725Tratamiento 726Pruebas de deteccin 727

Neoplasia endocrina mltiple tipo 2 729Patogenia 730Tratamiento 732Pruebas de deteccin 732

Otros trastornos caracterizados por afeccin de mltiples rganos endocrinos 733

Complejo de Carney 733Sndrome de McCune-Albright 734Neurofibromatosis tipo 1 734Enfermedad de von Hippel-Lindau 734MEN X 734

23. Endocrinologa geritrica 737Susan L. Greenspan, MD, Mary Korytkowski, MDy Neil M. Resnick, MD

Funcin y enfermedad tiroideas 738Trastornos de la glndula tiroides 738Hipertiroidismo 739Hipotiroidismo 741

Bocio multinodular 742Ndulos y cncer tiroideos 743Intolerancia a carbohidratos y diabetes mellitus 743Osteoporosis y homeostasis del calcio 750Osteoporosis 750Hiperparatiroidismo 757Cambios del equilibrio del agua 757Hipernatremia 758Hiponatremia 758Hipoaldosteronismo hiporreninmico 758Glucocorticoides y estrs 758Trastornos del eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal 759Cambios de la funcin reproductora en varones 760

24. Urgencias endocrinas 763David G. Gardner, MD

Coma mixedematoso 763Tormenta tiroidea 765Parlisis peridica tirotxica 766Tirotoxicosis inducida por amiodarona 767Insuficiencia suprarrenal aguda 768Apopleja hipofisaria 769Cetoacidosis diabtica 769Coma hiperosmolar no cetsico 773Crisis hipercalcmica 775Hipocalcemia aguda 777Hiponatremia 779Diabetes inspida 782

25. Endocrinopatas en el SIDA 787Carl Grunfeld, MD, PhD y Grace Lee, MD

Trastornos tiroideos 787Trastornos suprarrenales 789Trastornos seos y de mineral 791Trastornos gonadales 792Trastornos hipofisarios 794Sndrome de emaciacin por SIDA 794Anormalidades de la distribucin de grasa relacionadascon infeccin por VIH 795

Trastornos del metabolismo de la glucosa y de los lpidos 796

Conclusin 801

26. Ciruga endocrina 803Geeta Lal, MD y Orlo H. Clark, MDGlndula tiroides 803

Embriogenia y anatoma 803Indicaciones para intervencin quirrgica 804Anormalidades del desarrollo tiroideo 804Hipertiroidismo 804Tiroiditis 805Bocio (no txico) 805Ndulos tiroideos 805Cncer tiroideo 806Tcnica de la tiroidectoma 809

Glndula paratiroides 811Embriogenia y anatoma 811Indicaciones para intervencin quirrgica 811

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CONTENIDO ix

Hiperparatiroidismo primario 811Hiperparatiroidismo primario persistentey recurrente 814

Hiperparatiroidismo secundario 814Consideracin especial: hiperparatiroidismofamiliar 815

Complicaciones de intervencin quirrgica paratiroidea 815

La glndula suprarrenal 815Embriogenia y anatoma 815Indicaciones para intervencin quirrgica 815Hiperaldosteronismo primario 815Hipercortisolismo 816Carcinoma cortical suprarrenal 816Exceso de esteroide sexual 817

Feocromocitoma 817Incidentaloma suprarrenal 817Tcnica de adrenalectoma 818

El pncreas endocrino 818Embriogenia y anatoma 818Indicaciones para intervencin quirrgica 819Insulinoma 819Gastrinoma (sndrome de Zollinger-Ellison) 820Vipoma (sndrome de Verner-Morrison) 821Glucagonoma 821Somatostatinoma 821Tumores pancreticos no funcionantes 821

Apndice: rangos normales de referencia para hormonas 825

ndice alfabtico 845

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Autores Mark Anderson , MD, PhD Associate Professor, Robert B. Friend and Michelle M. Friend

Endowed Chair in Diabetes Research, Diabetes Center and Department of Medicine, University of California, San Francisco

manderson@diabetes.ucsf.eduHormonas y accin hormonal

David C. Aron , MD, MS Professor, Department of Medicine and Department of

Epidemiology and Biostatistics, Division of Clinical and Molecular Endocrinology, School of Medicine, Case Western Reserve University; Associate Chief of Staff/Education, Louis Stokes Cleveland Department of Veterans Affairs Medical Center, Cleveland, Ohio

david.aron@med.va.govEndocrinologa y epidemiologa clnica basadas en evidencia;

Hipotlamo y glndula hipfisis; Glucocorticoides y andrgenos suprarrenales

Martina L. Badell , MD Department of Gynecology and Obstetrics, Emory University,

Atlanta, Georgiambadell@emory.eduEndocrinologa del embarazo

Daniel D. Bikle , MD, PhD Professor of Medicine and Dermatology, Veterans Affairs

Medical Center and University of California, San Franciscodaniel.bikle@ucsf.eduEnfermedad sea metablica

Glenn D. Braunstein , MD Chairman, Department of Medicine, Cedars-Sinai Medical

Center; The James R. Klinenberg, MD, Chair in Medicine, Professor of Medicine, David Geffen School of Medicine at University of California, Los Angeles

glenn.braunstein@cshs.orgTestculos

Ty B. Carroll , MD Assistant Professor, Endocrinology Center, Department of

Medicine, Medical College of Wisconsin, Milwaukeetcarroll@mcw.eduGlucocorticoides y andrgenos suprarrenales

Marcelle I. Cedars , MD Professor and Director, Division of Reproductive Endocrinology,

Department of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Sciences, University of California, San Francisco

marcelle.cedars@ucsfmedctr.org Sistema reproductor femenino e infertilidad

Orlo H. Clark , MD Professor of Surgery, Department of Surgery, University of

California, San Francisco clarko@surgery.ucsf.eduCiruga endocrina

Felix A. Conte , MD Professor of Pediatrics Emeritus, University of California, San

Franciscofelixconte@yahoo.comTrastornos de la determinacin y diferenciacin sexual

David S. Cooper , MD Professor of Medicine, Division of Endocrinology and

Metabolism, Johns Hopkins University School of Medicine; Baltimore, Maryland

dscooper@jhmi.eduLa glndula tiroides

James W. Findling , MD Professor of Medicine, Director of Community Endocrine

Services, Medical College of Wisconsin, Milwaukeejfindling@mcw.edu Hipotlamo y glndula hipfisis; Glucocorticoides y andrgenos

suprarrenales

Paul A. Fitzgerald , MD Clinical Professor of Medicine, Division of Endocrinology,

Department of Medicine, University of California, San Francisco

paul.fitzgerald@ucsf.eduMdula suprarrenal y paraganglios

Janet L. Funk , MD Associate Professor of Medicine, Division of Endocrinology,

Department of Medicine, University of Arizona, Tucsonjfunk@u.arizona.eduManifestaciones humorales de enfermedad maligna

David G. Gardner , MD, MS Mount Zion Health Fund Distinguished Professor of

Endocrinology and Medicine; Chief, Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Medicine; and Diabetes Center, University of California, San Francisco

dgardner@diabetes.ucsf.eduHormonas y accin hormonal; Neoplasia endocrina mltiple;

Urgencias endocrinas

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xii AUTORES

Michael S. German , MD Professor and Justine K. Schreyer Endowed Chair in Diabetes

Research, Department of Medicine, Division of Endocrinology and Diabetes Center, University of California, San Francisco

mgerman@biochem.ucsf.eduHormonas pancreticas y diabetes mellitus

Stephen E. Gitelman , MD Professor of Clinical Pediatrics, Division of Pediatric

Endocrinology, Department of Pediatrics, University of California, San Francisco

sgitelma@peds.ucsf.eduTrastornos hipoglucmicos

Susan L. Greenspan , MD Professor of Medicine and Director, Osteoporosis Prevention and

Treatment Center, University of Pittsburgh Medical Center; Director, Bone Health Program, Magee Womens Hospital; Director, Clinical and Translational Research Center, UPMC Braddock, Pittsburgh, Pennsylvania

greenspans@dom.pitt.eduEndocrinologa geritrica

Melvin M. Grumbach , MD, DM Hon causa (Ginebra), D Hon causa (Rene Descartes, Pars), D Hon causa (Atenas)

Edward B. Shaw Professor of Pediatrics and Chairman Emeritus, Department of Pediatrics, University of California, San Francisco

grumbach@peds.ucsf.edu Trastornos de la determinacin y diferenciacin sexual

Carl Grunfeld , MD, PhD Professor of Medicine, University of California, San Francisco;

Chief, Metabolism and Endocrine Sections, Veterans Affairs Medical Center, San Francisco

carl.grunfeld@ucsf.eduEndocrinopatas en el SIDA

Juan Carlos Jaume , MD Assistant Professor, Division of Endocrinology, Diabetes and

Metabolism, Department of Medicine, University of Wisconsin-Madison; Chief, Endocrinology, Diabetes, and Metabolism Section, Veterans Affairs Medical Center, Madison, Wisconsin

jcj@medicine.wisc.eduAutoinmunidad endocrina

Bradley R. Javorsky , MD Assistant Professor of Medicine, Endocrinology Center, Medical

College of Wisconsin, Menomonee Fallsbjavorsky@mcw.eduHipotlamo y glndula hipfisis

Alka M. Kanaya , MD Associate Professor of Medicine, Epidemiology & Biostatistics,

University of California, San Franciscoalka.kanaya@ucsf.eduObesidad

John P. Kane , MD, PhD Professor of Medicine, Biochemistry, and Biophysics, and

Associate Director, Cardiovascular Research Institute, University of California, San Francisco

john.kane@ucsf.eduTrastornos del metabolismo de las lipoprotenas

Mary Korytkowski , MD Professor of Medicine, University of Pittsburgh School of

Medicine, Pittsburgh, Pennsylvaniamtk7@pitt.eduEndocrinologa geritrica

Paul W. Ladenson, MA (Oxon) , MD John Eager Howard Professor of Endocrinology and Metabolism;

Professor of Medicine, Pathology, Oncology, Radiology and Radiological Sciences, and International Health; Distinguished Service Professor; and Director, Division of Endocrinology and Metabolism, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland

ladenson@jhmi.eduLa glndula tiroides

Geeta Lal , MD, MSc, FRCS(C), FACS Assistant Professor of Surgery, Division of Surgical Oncology and

Endocrine Surgery, Department of Surgery, University of Iowa Hospitals and Clinics, Iowa City

geeta-lal@uiowa.eduCiruga endocrina

Grace Lee , MD Assistant Professor of Medicine, Department of Medicine,

University of California, San Franciscograce.lee.2@ucsf.eduEndocrinopatas en el SIDA

Mary J. Malloy , MD Professor (Emeritus), Department of Pediatrics and Medicine,

Director, Pediatric Lipid Clinic and Co-Director, Adult Lipid Clinic, University of California, San Francisco

mary.malloy@ucsf.eduTrastornos del metabolismo de las lipoprotenas

Umesh Masharani , MB, BS, MRCP (Reino Unido) Professor of Clinical Medicine, Division of Endocrinology and

Metabolism, University of California, San Franciscoumesh.masharani@ucsf.eduHormonas pancreticas y diabetes mellitus; Trastornos hipoglu-

cmicos

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AUTORES xiii

Robert A. Nissenson , PhD Senior Research Career Scientist, Endocrine Research Unit,

Veterans Affairs Medical Center, San Francisco, Professor, Department of Medicine and Physiology, University of California, San Francisco

robert.nissenson@ucsf.eduHormonas y accin hormonal

Neil M. Resnick , MD Thomas Detre Professor of Medicine, Chief, Division of Geriatric

Medicine, and Director, University of Pittsburgh Institute on Aging, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, Pennsylvania

kimee@dom.pitt.eduEndocrinologa geritrica

Alan G. Robinson , MD Professor of Medicine, Associate Vice Chancellor, Medical

Sciences and Executive Associate Dean, David Geffen School of Medicine at UCLA, University of California, Los Angeles

robinson@ucla.eduHipfisis posterior (neurohipfisis)

Mitchell P. Rosen , MD Assistant Professor, Department of Obstetrics and Gynecology,

Division of Reproductive Endocrinology, University of California, San Francisco

rosenm@obgyn.ucsf.eduSistema reproductor femenino e infertilidad

Deborah Sellmeyer , MD Associate Professor, Division of Endocrinology and Metabolism,

Department of Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland

bone@jhmi.eduEnfermedad sea metablica

Dolores Shoback , MD Professor of Medicine, Department of Medicine, University of

California, San Francisco; Staff Physician, Endocrine-Metabolism Section, Department of Medicine, San Francisco Veterans Affairs Medical Center, San Francisco, California

dolores.shoback@ucsf.eduEnfermedad sea metablica; Manifestaciones humorales de enfer-

medad maligna

Dennis Styne , MD Professor and Rumsey Chair, Department of Pediatrics, Section

of Endocrinology, University of California, Davis, Sacramentodmstyne@ucdavis.eduCrecimiento; Pubertad

Robert N. Taylor , MD, PhD Leach-Hendee Professor and Vice-Chairman for Research,

Department of Gynecology and Obstetrics, Emory University, Atlanta, Georgia

robert.n.taylor@emory.eduEndocrinologa del embarazo

J. Blake Tyrrell , MD Clinical Professor of Medicine; Chief, Endocrine Clinic, Division

of Endocrinology and Metabolism, University of California, San Francisco

blaket@medicine.ucsf.eduHipotlamo y glndula hipfisis; Glucocorticoides y andrgenos

suprarrenales

Christian Vaisse , MD PhD Associate Professor of Medicine, Department of Medicine,

Diabetes Center, University of California, San Franciscovaisse@medicine.ucsf.eduObesidad

William F. Young , Jr., MD, MSc Professor of Medicine, Mayo Clinic College of Medicine, Mayo

Clinic, Rochester, Minnesotayoung.william@mayo.eduHipertensin endocrina

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Comit asesor para la revisin cientfi ca de la edicin en espaolDr. Ral Burgos Ochotegui Profesor de la Ctedra de EndocrinologaFacultad de Medicina Universidad Popular Autnoma del Estado de Puebla

Dra. Ana Mara Dolores Gmez Noriega Profesora de la ctedra de EndocrinologaFacultad de Medicina Universidad Nacional Autnoma de Mxico

Dr. en C. Carlos Gutirrez-Cirlos Madrid Especialista en Medicina InternaAdscrito a la Direccin Mdica del Instituto Nacional de Ciencias

Mdicas y Nutricin Salvador ZubirnProfesor Titular de Fisiopatologa y Propedutica y de Medicina

General Facultad de MedicinaUniversidad Nacional Autnoma de Mxico

Dr. B. Alejandro Ledezma Snchez Profesor de Fisiologa y FarmacologaFacultad de Ciencias de la Salud Universidad Anhuac Mxico Norte

MNC Jos Antonio Luna Pech, NC Profesor del Departamento de Nutricin UNIVA Guadalajara

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PrefacioTiene en sus manos la novena edicin de Greenspan. Endocrinologa bsica y clnica; la primera en formato a todo color, lo que aumentar el valor del texto para nuestros lectores. Cada uno de los captulos individuales se ha revisado y actualizado a fin de incluir la informa-cin ms reciente en el campo. Hemos incluido dos captulos total-mente nuevos acerca de Hipertensin endocrina (captulo 10) y Obesidad (captulo 20) y hemos aadido cinco autores nuevos a los captulos ya existentes.

Una vez ms, esperamos que usted encuentre en este texto infor-macin til para manejar el creciente y complejo mundo de la endo-crinologa bsica y clnica. Estamos seguros que ser una herramienta de valor para la formacin de sus educandos, as como para el tratamiento de los pacientes endocrinos.

David G. Gardner, MD, MSDolores Shoback, MD

San Francisco, California

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1C A P T U L O

Hormonas y accinhormonal David G. Gardner, MD, Mark Anderson, MD, PhD,y Robert A. Nissenson, PhD

1

ACTH Adrenocorticotropina AD1 Dominio de activacin 1 AD2 Dominio de activacin 2 AF-1 Funcin activadora-1 AF-2 Funcin activadora-2 Akt Protena cinasa (quinasa) BAMH Hormona antimlleriana ANP Pptido natriurtico auricular AP-1 Protena activadora-1 -ARK Receptor -adrenrgico cinasa BNP Pptido natriurtico tipo B cAMP 3,5-monofosfato de adenosina cclico CARM Arginina metiltransferasa asociada a coactivador CBP Protena de unin a CREB cGMP 3,5-monofosfato de guanosina cclico CNP Pptido natriurtico tipo C CREB Protena de unin al elemento de respuesta a cAMP DAG Diacilglicerol DBD Dominio de unin a DNA DRIP Protena interactuante con el receptor de vitamina D EGF Factor de crecimiento epidrmico ER Receptor de estrgeno ERK Cinasa regulada por seal extracelular FAD Flavina adenina dinucletido FGF Factor de crecimiento de fibroblastos FMN Flavina mononucletido FOX A1 Factor de transcripcin Forkhead A1 GAP Protena activadora de GTPasa GAS Secuencias activadas por interfern gamma GDP Difosfato de guanosinaGH Hormona de crecimiento

GHR Receptor de hormona de crecimiento GLUT 4 Transportador de glucosa tipo 4 GR Receptor de glucocorticoide GRB2 Protena unida a receptor de factor de crecimiento-2GRE Elemento de respuesta a glucocorticoide GRIP Protena interactuante con receptor de glucocorticoide GSK3 Glucgeno sintasa cinasa-3 GTF Factor de transcripcin general GTP Trifosfato de guanosina HRE Elemento de respuesta a hormona HSP Protena de choque trmico ID Dominio de interaccin represor-receptor IGF Factor de crecimiento tipo insulina I-B Inhibidor de factor nuclear kappa B IKK Inhibidor de factor nuclear kappa B cinasa IP 3 Inositol 1,4,5-trifosfato IP 4 Inositol 1,3,4,5-tetrakis-fosfato ISRE Elemento de respuesta estimulado por interfern JAK Cinasa Janus KHD Dominio de homologa de cinasa LBD Dominio de unin a ligando LH Hormona luteinizante MAPK Protena cinasa activada por mitgeno MEK MAPK cinasa MR Receptor de mineralocorticoide MSH Hormona estimulante de los melanocitos N-Cor Correpresor de receptor nuclear NF-B Factor nuclear kappa BNO xido ntricoNOS xido ntrico sintasa

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2 CAPTULO 1 Hormonas y accin hormonal

Las hormonas son molculas emisoras de seales que llevan informa-cin de una clula a otra, tpicamente mediante un medio soluble como el lquido extracelular. Las hormonas caen en una de varias clases hormonales diferentes (p. ej., esteroides, monoaminas, ppti-dos, protenas, eicosanoides) y emiten seales por medio de diversos mecanismos generales (p. ej., nucleares en contraposicin con super-ficie celular) y especficos (p. ej., tirosina cinasa en contraposicin con recambio de fosfoinositida) en clulas blanco.

Las hormonas que se producen en un tejido pueden promover la actividad en un tejido blanco a cierta distancia de su punto de secre-cin. En este caso la hormona viaja por el torrente sanguneo, a me-nudo unida a una protena plasmtica, para tener acceso al tejido blanco. Adems, las hormonas pueden actuar localmente despus de la secrecin; sea sobre una clula vecina (efecto paracrino), sobre la clula secretora en s (efecto autocrino) o sin ser en realidad liberada desde esta ltima clula (efecto intracrino) (figura 1-1).

La identificacin de un tejido como un blanco para una hormona particular requiere la presencia de receptores para la hormona en las clulas del tejido blanco. Estos receptores, a su vez, estn enlazados con mecanismos efectores que llevan a los efectos fisiolgicos relacio-nados con la hormona.

RELACIN CON EL SISTEMA NERVIOSO

Muchas caractersticas del sistema endocrino, por ejemplo, el uso de ligandos y receptores para establecer comunicacin entre las clulas, son compartidas por el sistema nervioso. De hecho, en el aspecto fun-cional, los dos sistemas probablemente estn relacionados desde un punto de vista evolutivo. Sin embargo, hay algunas diferencias impor-tantes entre ambos sistemas. Mientras que el tejido nervioso utiliza un sistema cerrado, muy compartimentado, de cables para conectar clu-las que estn a cierta distancia una de otra, el sistema endocrino se fundamenta en el plasma circulante para transportar hormona recin liberada hacia sus blancos en la periferia. Como resultado, las constan-tes de tiempo para el suministro de seal difieren bastante entre ambos, casi instantneas para el sistema nervioso, pero tardas, en virtud de los tiempos de circulacin, para el sistema endocrino. As, mientras que las respuestas neurales tpicamente se miden en segundos, las endocrinas se miden en minutos a horas, lo que se adapta a diferentes necesidades en el organismo. Una segunda diferencia se relaciona con la naturaleza de la interaccin entre ligando y receptor. En el sistema nervioso, la afinidad del receptor por el ligando es relativamente baja. Esto permi-te la disociacin rpida del ligando desde el receptor y, si este ligando

NPR Receptor de pptido natriurtico NR Receptor nuclear NRPTK Protena tirosina cinasa no receptora PAK Cinasa activada por p21 P/CAF Factor relacionado con p300/CBP P/CIP Protena relacionada con cointegrador p300/CBP PDE Fosfodiesterasa PDGF Factor de crecimiento derivado de plaquetas PDK Cinasa dependiente de fosfatidilinositol- 3,4,5-trifosfato PHP-1a Seudohipoparatiroidismo tipo 1a PI-3K Fosfoinositida-3-OH cinasa PIP 2 Fosfatidilinositol-4,5-bifosfato PIP 3 Fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato PI(3,4)P2 Fosfatidilinositol-3,4,5-bifosfato PKA Protena cinasa A PKB Protena cinasa B PKC Protena cinasa C PKG Protena cinasa dependiente de cGMP PLC Fosfolipasa C beta PLC Fosfolipasa C gamma PLC PC Fosfolipasa selectiva para fosfatidilcolina POL II RNA polimerasa II PPAR Receptor activado por proliferador de peroxisoma PR Receptor de progesterona PTH Hormona paratiroidea RANK Receptor activador de factor nuclear kappa B RAR Receptor de cido retinoico

RE Elemento de respuesta RGS Reguladores de emisin de seales de protena G RSK Cinasa S6 ribosomal RXR Receptor de retinoide X SH2 Dominio de homologa src tipo 2 SIE Elemento inducible por Sis SMRT Mediador silenciador para RXR y TR SOCS Supresor de emisin de seales de citocina SOS Hijo de sevenless SR Receptor de esteroide SRC Coactivador de receptor de esteroide SRE Elemento de respuesta srico SRF Factor de respuesta srico STAT Transductor de seal y activador de transcripcin SWI/SNF Complejo remodelador de cromatina dependiente de ATP TBP Protena de unin a TATA TGF- Factor de crecimiento transformador beta TPA 12-O-tetradecanoil-forbol 13-acetato TR Receptor de hormona tiroidea TRAF Factor relacionado con receptor de factor de necrosis tumoral TRAP Protena relacionada con receptor de hormona tiroidea TRE Elemento de respuesta a TPA TSH Hormona estimulante de la tiroides VDR Receptor de vitamina D

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CAPTULO 1 Hormonas y accin hormonal 3

se degrada localmente, un cese rpido del efecto biolgico. A pesar de esta disociacin rpida, la neurona secretora es capaz de mantener ocupacin del receptor al sostener concentraciones altas del ligando alrededor de la neurona blanco. Hace esto por medio de la liberacin pulstil de grnulos secretores hacia un volumen increblemente pe-queo (esto es, el determinado por el volumen de la hendidura sinp-tica). Por otro lado, el sistema endocrino tiene un volumen de distri-bucin muy grande para muchos de sus ligandos (p. ej., el volumen de sangre circulante). Mantener concentraciones de ligando anlogas a las presentes en la hendidura sinptica requerira una prodigiosa capaci-dad secretora. El sistema endocrino evita este problema al seleccionar interacciones entre ligando y receptor de afinidad mucho ms alta (afinidad de unin 100 a 10 000 veces ms alta) que la usada en el sistema nervioso. En efecto, el sistema nervioso est estructurado para suministrar concentraciones de ligando altas a receptores de afinidad relativamente baja, lo que le permite activar y desactivar efectos biol-gicos con rapidez y en una topografa relativamente bien definida. Estos efectos son breves. Por otro lado, el sistema endocrino usa recep-tores de alta afinidad para extraer y retener ligando desde un fondo comn relativamente diluido en el plasma circulante. Sus efectos biolgicos son duraderos. Ha sacrificado la respuesta rpida para adap-tarse a un rea ms amplia de distribucin de seal y prolongacin del

efecto biolgico. As, los sistemas no slo estn relacionados sino que son complementarios en los papeles respectivos que tienen en la con-tribucin a la funcin fisiolgica normal.

NATURALEZA QUMICADE LAS HORMONAS

Las hormonas varan ampliamente en trminos de su composicin qumica. Ejemplos especficos incluyen protenas (p. ej., adrenocorti-cotropina), pptidos (p. ej., vasopresina), monoaminas (p. ej., nor-adrenalina), derivados de aminocidos (p. ej., triyodotironina), este-roides (p. ej., cortisol) y lpidos (p. ej., prostaglandinas). Las protenas pueden ser glucosiladas (p. ej., hormona estimulante de la tiroides), o dimerizadas (p. ej., hormona estimulante del folculo), o de ambos tipos, para generar actividad biolgica completa. En general, las hor-monas protenicas, peptdicas, monoamina y lipoflicas tienden a ejercer sus efectos principalmente por medio de receptores de prote-na en la membrana celular, mientras que la hormona tiroidea y los esteroides tienden a operar en el ncleo celular. Sin embargo, cada vez hay ms excepciones a estas reglas (p. ej., la triyodotironina activa receptores de hormona tiroidea clsicos en el compartimento nuclear,

Clula endocrina Clula neurotransmisora

Axn

Vasosanguneo

Paracrina

Clula blanco de hormona

Clula blanco de neurotransmisor y hormona

H

H

H

H

H

R H

RH

RH

R

H

R

N

NN

N

HRHR

Para

crin

a

H HH

H

H

N

RH

R H

Auto-crina

Aut

ocrin

a

H

H

N

N

R

H

FIGURA 11 Acciones de hormonas y neurotransmisores. Las clulas endocrinas y neurotransmisoras sintetizan hormonas y las liberan mediante vas secretoras especializadas o por medio de difusin. Las hormonas pueden actuar en el sitio de produccin ya sea despus de la liberacin (auto-crina) o sin liberacin (intracrina) desde la clula productora. Tambin pueden actuar sobre clulas blanco vecinas, entre ellas clulas productoras de neurotransmisor, sin entrar a la circulacin (paracrina). Por ltimo, pueden tener acceso a clulas blanco mediante la circulacin (hormonal). Los neu-rotransmisores que tienen acceso al compartimento extracelular, incluso al plasma circulante, pueden actuar como reguladores paracrinos u hormo-nales de la actividad de clulas blanco (H, hormona; N, neurotransmisor; R, receptor).

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4 CAPTULO 1 Hormonas y accin hormonal

y el receptor de amina traza [TAR1] en la superficie celular y el estra-diol parece activar receptores tanto nucleares como de membrana plasmtica). Es probable que el efecto biolgico de una hormo-na dada refleje un compuesto de actividad de receptor ubicado en varios compartimentos celulares diferentes.

GLNDULAS ENDOCRINASY RGANOS BLANCO

Las glndulas endocrinas tradicionalmente se definen como las estruc-turas glandulares carentes de conductos, que liberan sus secreciones hormonales hacia el espacio extracelular donde finalmente tienen acce-so al plasma circulante. Las glndulas endocrinas clsicas comprenden rganos como la hipfisis, la glndula tiroides, las glndulas paratiroi-des, islotes pancreticos, glndulas suprarrenales, ovarios y testculos. Ahora est claro que las hormonas pueden secretarse a partir de rga-nos endocrinos no tradicionales, y que desempean funciones cruciales en la regulacin de la homeostasis fisiolgica. Los ejemplos de estas ltimas son el corazn (pptidos natriurticos), los riones (eritropoye-tina y renina), el tejido adiposo (leptina y adiponectina) y el intestino (colecistocinina e incretinas). Una vez en la circulacin, las hormonas se unen a receptores sobre tejidos blanco para desencadenar sus efectos biolgicos. Los tejidos blanco para algunas hormonas (p. ej., glucocor-ticoides) son numerosos, lo que refleja la distribucin omnipresente de los receptores de glucocorticoide, mientras que aquellos para otras hormonas tienen una distribucin ms limitada (p. ej., andrgenos).

REGULACIN DE LAS CONCENTRACIONES DE HORMONA EN EL PLASMA

Las concentraciones plasmticas de hormona determinan la concen-tracin de ligando efectiva en el mbito de los receptores de hormona en clulas blanco perifricas. As, la regulacin de las cifras de hormo-na tiene un papel importante en el control de los efectos biolgicos que ejerce la misma.

Biosntesis de hormonaLa sntesis de hormona nueva es uno de los principales mecanismos que se usan para aumentar la concentracin de hormona en el plasma circulante. En el caso de las hormonas protenicas o peptdicas, esto por lo general refleja incremento de la expresin del gen que codifica para la hormona (esto es, produccin aumentada de mRNA que codifica para la hormona) con incremento subsiguiente de la sntesis de hormo-na. En el caso de hormonas esteroideas o tiroideas, refleja aumento del secuestro de precursores para la sntesis de hormona (p. ej., colesterol para las hormonas esteroideas o yodo para la hormona tiroidea), as como actividad aumentada de las protenas enzimticas de las cuales depende la ejecucin de los eventos catalticos individuales requeridos para la produccin de hormona tpicamente esta ltima puede com-prender un paso limitante en una cascada sinttica (p. ej., actividad de 1-alfa hidroxilasa en la sntesis de 1,25-dihidroxivitamina D).

Procesamiento de precursorEl procesamiento de precursores de hormona participa en grados va-riables en el control de la concentracin circulante de hormona. Casi

todas las hormonas peptdicas y protenicas requieren cierto grado de procesamiento para generar el producto hormonal maduro (p. ej., conversin de proinsulina en insulina), y el deterioro de la actividad de procesamiento puede alterar la proporcin entre precursor y pro-ducto en el plasma. En otros casos, un evento de procesamiento crucial forma parte del proceso secretor en s (p. ej., separacin de la tiroxina desde la tiroglobulina) y el procesamiento alterado puede dar lugar a una disminucin notoria de la inmunorreactividad, as como de la bioactividad de la hormona madura. Adems, las hormonas protenicas pueden requerir modificacin postraduccional (p. ej., glucosilacin) o montaje (p. ej., heterodimerizacin) antes de la secre-cin a fin de optimizar la actividad biolgica.

Liberacin de hormonaMuchas hormonas (p. ej., pptidos, protenas y monoaminas) se al-macenan en grnulos secretores en clulas endocrinas. La liberacin de estos grnulos es promovida por eventos de emisin de seales desencadenados por reguladores exgenos denominados secretagogos. Esto a menudo requiere activacin de un sistema de segundo mensa-jero (vase la exposicin bajo Receptores) como la generacin de AMP cclico o la movilizacin de calcio intracelular en la clula en-docrina. Por otro lado, las hormonas esteroideas no se almacenan en un grado importante en las clulas productoras de hormona. En este caso la sntesis ms que la liberacin de hormona parece desempear el papel dominante en el control de las concentraciones de hormona en el plasma circulante.

Unin de hormona en el plasmaLas hormonas en el plasma pueden circular en una forma libre, sin formar complejos con otras molculas, o unidas a otras molculas, como las protenas plasmticas. Es la forma libre o que no forma complejos, de la hormona, la que representa la fraccin activa desde el punto de vista biolgico de hormona en el compartimento plasm-tico, y es esta fraccin la que los mecanismos reguladores homeostti-cos trabajan para preservar. Sin embargo, la unin de hormona a protenas plasmticas desempea un papel importante en la fisiologa endocrina. En primer lugar, proporciona un reservorio de hormona que se intercambia con la fraccin de hormona libre de acuerdo con las leyes de accin de masas (vase Receptores). Esto hace que la concentracin plasmtica de hormona dependa menos de la sntesis de hormona y de la liberacin de la misma, lo que estabiliza con efi-cacia estas concentraciones durante periodos prolongados. Tambin sirve para asegurar una distribucin uniforme de la concentracin de hormona en lechos capilares que riegan tejidos blanco (figura 1-2). En segundo lugar, lentifica el metabolismo o el recambio de la hormona al protegerla de enzimas degradantes o de filtracin por los riones.

Metabolismo de hormonaEl metabolismo de hormonas tambin desempea un papel impor-tante en la regulacin de las concentraciones de hormona. En algunos casos el metabolismo se encarga de convertir precursores que tienen menos actividad hormonal en productos con mayor actividad (p. ej., conversin de 25-hidroxivitamina D en 1,25-dihidroxivitamina D, y conversin de androstenediona en testosterona). En otros casos, el metabolismo lleva a la degradacin y desactivacin de la hormona, con un cese de la actividad hormonal. Este tipo de degradacin a

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menudo es especfico para la clase hormonal que se est examinando. Por ejemplo, los esteroides se convierten por mecanismos catalticos en metabolitos inactivos, o sulfatados, o ambos, para promover la excrecin. Las hormonas tiroideas estn sujetas a desyodacin que las despoja de su actividad biolgica. Las hormonas protenicas y pept-dicas son internalizadas por clulas blanco, as como por clulas no blanco, y son degradadas en lisosomas intracelulares. En general, mientras ms vidos son los mecanismos de degradacin, ms breve es la vida media plasmtica de la hormona.

Regulacin de las concentraciones de hormonasLas concentraciones de hormonas pueden modularse mediante facto-res reguladores que afectan cualquiera de los pasos antes listados; sin embargo, la mayor parte de la afinacin aguda de las concentracio-nes de hormona ocurre en el mbito de la secrecin y sntesis de estas ltimas. Muchas de las concentraciones de hormona, si no es que casi todas, estn controladas de manera directa o indirecta por la actividad biolgica que controlan. Por ejemplo, la secrecin de hormona para-tiroidea (PTH) que muestra respuesta a concentraciones extracelula-res bajas de calcio, moviliza calcio hacia fuera de los huesos que, a su vez, emite seales de regreso a la glndula paratiroides para que des-active la secrecin de PTH. Esta inhibicin por retroaccin negativa es una caracterstica de la regulacin endocrina. El producto terminal o regulador negativo puede ser un ion inorgnico o un metabolito (p. ej., calcio para la PTH), o un producto hormonal en la cascada endo-crina (p. ej., hormona tiroidea para la TSH). No toda la retroaccin

es de naturaleza negativa, y las asas de retroaccin positivas (p. ej., secrecin de hormona luteinizante inducida por estradiol a la mitad del ciclo) tambin desempean funciones importantes en la direc-cin de la homeostasis fisiolgica.

ACCIN DE HORMONA

Las hormonas producen sus efectos biolgicos por medio de interac-cin con receptores de alta afinidad que, a su vez, estn enlazados con uno o ms sistemas efectores dentro de la clula. Estos efectores invo-lucran muchos componentes distintos de la maquinaria metablica de la clula; varan desde transporte de iones en la superficie celular hasta estimulacin del aparato de transcripcin nuclear. Los esteroi-des y las hormonas tiroideas ejercen sus efectos en el ncleo de las clulas, aunque tambin se ha documentado actividad reguladora en el compartimento extranuclear. Por otro lado, las hormonas peptdi-cas y los neurotransmisores desencadenan muchsima actividad emi-sora de seales en los compartimentos citoplasmtico y de membra-na, mientras que al mismo tiempo ejercen efectos paralelos sobre el aparato de transcripcin. La exposicin que sigue se enfocar en los sistemas emisores de seales primarios empleados por agonistas hor-monales seleccionados, y se intentar identificar ejemplos en los cuales la emisin de seales aberrantes da por resultado enfermedad en seres humanos.

RECEPTORES

La actividad biolgica de hormonas individuales depende de sus inter-acciones con receptores de alta afinidad especficos sobre las superfi-cies o en el citoplasma o el ncleo de clulas blanco. A su vez, los receptores estn enlazados a sistemas efectores emisores de seales que se encargan de generar la respuesta biolgica observada. Por consi-guiente, los receptores no slo transmiten especificidad de la respues-ta (esto es, las clulas que carecen de receptores carecen de capacidad de respuesta a la hormona), sino tambin el medio para activar el mecanismo efector. En general, los receptores para las hormonas pep-tdicas y neurotransmisores estn alineados sobre la superficie celular, y aquellos para las hormonas esteroideas, la hormona tiroidea y la vitamina D se encuentran en los compartimentos citoplasmtico o nuclear.

Las interacciones entre el ligando de hormona y su receptor estn regidas por las leyes de la accin de masas:

[ ] [ ]] [

k

k[ ]+1

1

donde [H] es la concentracin de hormona, [R] es la concentracin de receptor, [HR] es la concentracin del complejo de hormona-re-ceptor, y k+1 y k1 son las constantes de ndice para la formacin y disociacin de [HR], respectivamente. As, en equilibrio,

K R k

kk

KD

+ K k

+= =1

1

[ ]HH [RR [HR]

o bien

[ ]H [ ]RHR

1

Tejidos blancoVaso sanguneo

FIGURA 12 Funcin de la unin en el plasma en el transporte de hormonas hacia tejidos perifricos. El ejemplo muestra una hormona que est unida (crculos rojos pequeos) a una protena plasmtica(crculos grandes), y una hormona que no est unida a protena (crcu-los anaranjados pequeos). Con la hormona unida, slo la fraccin libre est disponible para captacin por los tejidos. A medida que la fraccin libre se agota, ms hormona se disocia desde la protena de unin en el plasma, lo que pone ms hormona a disposicin de las porciones ms distales del tejido. En contraste, todas las hormonas que no estn uni-das a protena se extraen con rapidez en la parte proximal del tejido.

o bien

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donde KD es la constante de disociacin de equilibrio que define la afinidad de la interaccin entre hormona y receptor (es decir, mien-tras ms baja es la constante de disociacin, ms alta es la afinidad). Suponiendo que la concentracin de receptor total R0 = [HR] + [R], esta ecuacin puede reordenarse para dar

[HR][H]

[HR]=

+

K

R

D D0

K

sta es la ecuacin de Scatchard, y declara que cuando el ligando unido sobre el libre (esto es, [HR]/[H]) se grafica contra el ligan-do unido (es decir, [HR]), la pendiente de la lnea se define por 1/KD, la interseccin y por R0/KD, y la interseccin x por R0 (figura 1-3). Cuando [HR] = R0/2, [H] = KD; por ende, la KD tambin es la con-centracin de hormona [H] a la cual la mitad de los receptores dispo-nibles estn ocupados. As, el conocimiento de las concentraciones de ligando unido y libre, que pueden cuantificarse experimentalmente, proporciona informacin respecto a la afinidad del receptor por su ligando y la concentracin total del receptor en la preparacin.

Los agentes que se unen a receptores con afinidad alta se clasifican como agonistas o antagonistas con base en el resultado funcional de esta interaccin entre el receptor y el ligando. Los agonistas son ligan-

dos que desencadenan los mecanismos efectores y producen efectos biolgicos. Los antagonistas se unen al receptor pero no activan los mecanismos efectores. Puesto que ocupan el receptor y bloquean la asociacin con el agonista, antagonizan la actividad funcional de este ltimo. Los agonistas parciales se unen al receptor, pero poseen capa-cidad limitada para activar los mecanismos efectores. En diferentes circunstancias, los agonistas parciales demuestran actividad biolgica variable. Por ejemplo, cuando se usan solos, pueden desplegar activi-dad activadora dbil, mientras que su uso junto con un agonista completo puede llevar a inhibicin de la funcin porque este ltimo queda desplazado de la molcula receptora por un ligando que tiene actividad intrnseca ms baja.

En algunos sistemas, se dispone de receptores en exceso, cantidad varias veces ms alta que la que se requiere para desencadenar una respuesta biolgica mxima. Estos sistemas de receptores de repuesto, aunque superficialmente parecen redundantes, estn diseados para rectificar una desproporcin entre concentraciones circulantes bajas de ligando, y una interaccin con afinidad relativamente baja entre el ligando y el receptor. As, al aumentar el nmero de receptores dispo-nibles, se asegura que el sistema tendr un nmero suficiente de unidades de receptor unido a ligando para activar por completo siste-mas efectores torrente abajo, a pesar de operar a concentraciones de ligando por debajo de la saturacin.

RECEPTORES DE NEUROTRANSMISORY HORMONA PEPTDICA

Como se mencion, los neurotransmisores y las hormonas peptdicas interactan predominantemente con receptores expresados en la membrana plasmtica en la superficie celular. La KD de un neuro-transmisor para su receptor en forma caracterstica es ms alta que la de una hormona por su receptor, lo que refleja una constante de n-dice koff ms alta (vase antes). La ocupacin de receptor de neuro-transmisor est impulsada por concentraciones extraordinariamente altas de ligando que pueden lograrse en la hendidura sinptica, y la ocupacin del receptor de hormona est impulsada por su afinidad alta por el ligando. La koff alta de la interaccin entre neurotransmisor y receptor asegura que el efecto es de inicio rpido pero de duracin breve, mientras que la koff ms baja de la interaccin entre hormona y receptor asegura que el efecto es de inicio lento pero difcil de ex-tinguirse, cintica que es ms apropiada para las funciones hormona-les de estos ligandos.

Los receptores de neurotransmisor y de pptido pueden dividirse en varios grupos principales (cuadro 1-1 y figura 1-4). Los primeros incluyen los llamados receptores serpentina o de siete dominios transmembrana. Cada uno de estos receptores contiene un dominio extracelular amino terminal seguido por siete segmentos aminocidos hidrofbicos, cada uno de los cuales se cree que abarca la bicapa de membrana (figura 1-4). El sptimo de stos, a su vez, va seguido por un dominio carboxilo terminal hidroflico que reside dentro del com-partimento citoplasmtico. Como grupo, comparten una dependen-cia de los transductores de protena G (vase ms adelante) para eje-cutar muchos de sus efectos biolgicos. Un segundo grupo incluye los receptores de dominio transmembrana nico que albergan actividad de tirosina cinasa intrnseca. ste incluye la insulina, el factor de crecimiento tipo insulina (IGF [insulin-like growth factor]), y recepto-res de factor de crecimiento epidrmico (EGF [epidermal growth fac-

[HR]

[HR]

[HR]

[H]

[H ]

KD

KD

KD

R0

R0

R0

A

B

Pendiente = 1

FIGURA 13 Saturacin de ligando (A) y anlisis de Scatchard (B) de una interaccin hipottica entre receptor y hormona. KD representa la constante de disociacin; R0 la concentracin de receptor total, y [HR] y [H] el ligando unido y libre, respectivamente. Ntese en A que la KD es la concentracin [H] a la cual la mitad de los receptores disponibles estn ocupados.

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tor]). Un tercer grupo, que es funcionalmente similar al segundo grupo, se caracteriza por un dominio de unin extracelular, grande, seguido por un segmento que abarca la membrana nica, y una cola citoplasmtica. Estos receptores carecen de actividad de tirosina cina-sa intrnseca, pero parecen funcionar por medio de la interaccin con molculas transductoras solubles que poseen esa actividad. La prolac-tina y la hormona de crecimiento estn incluidas en este grupo. Otro grupo son los miembros de la familia del factor de crecimiento trans-formante beta (TGF-) que emiten seales por medio de dominios de serina/treonina cinasa en sus colas citoplasmticas. Un quinto grupo, que incluye los receptores de pptido natriurtico, opera por medio de activacin de una guanilil ciclasa particulada y sntesis de cGMP. La ciclasa est unida de manera covalente en la porcin car-boxilo terminal del dominio de unin a ligando y, as, representa una parte intrnseca de la molcula receptora.

RECEPTORES ACOPLADOS A PROTENA G

Los receptores acoplados a protena G constituyen una superfamilia grande de molculas que tienen capacidad de respuesta a ligandos con notoria diversidad estructural que varan desde fotones hasta hor-monas polipeptdicas grandes. Estos receptores comparten caracte-rsticas estructurales generales, ms notablemente siete regiones que abarcan la membrana conectadas por asas intracelulares y extracelula-res (figura 1-4). Los receptores estn orientados de modo que el do-minio amino terminal es extracelular, mientras que la cola carboxilo terminal es citoplasmtica. Los segmentos que abarcan la membrana

interactan entre s, y forman un fascculo cilndrico irregular alrede-dor de una cavidad central dentro de la molcula. Los receptores acoplados a protena G pueden adoptar al menos dos conformaciones con orientaciones de los segmentos que abarcan la membrana que difieren uno respecto a otro. Una orientacin es favorecida en ausen-cia de un ligando agonista, y en esta orientacin el receptor no activa una protena G (conformacin inactiva). La segunda orientacin es estabilizada por la unin de un ligando agonista apropiado, y en esta conformacin el receptor activa una protena G cognada (conforma-cin activa). Se cree que todos los receptores acoplados a protena G pasan por un cambio conformacional similar en el momento de la unin a agonista, lo que produce un cambio estructural en el dominio

CUADRO 11 Principales subdivisiones (conejemplos) de las familias de receptor de neurotransmisor y hormona peptdica.a

Siete dominios transmembrana-adrenrgicoPTHLHTSHGRHTRHACTHMSHGlucagonDopamina2-adrenrgico ()Somatostatina ()

Dominio transmembrana nicoReceptores del factor de crecimiento Insulina IGF EGF PDGFReceptores de citocina Hormona de crecimiento Prolactina Eritropoyetina CSFReceptores enlazados con guanilil ciclasa Pptidos natriurticos

aLos receptores se han subdividido con base en similitudes estructurales y funcionales compartidas. El signo de menos () denota un efecto negativo sobre la actividad de la ciclasa.

Receptor de sietedominios trans-membrana (p. ej.,catecolaminas-adrenrgicas)

Receptor delfactor decrecimiento(p. ej., EGF)

COOH

Dominio de unin

Dominio de unin

Dominio de unin

Dominio de unin

Dominio de tirosinacinasa

YYY

NH2

Receptorde guanililciclasa(p. ej., ANP)Dominio parecido

a cinasa

Dominio de uninReceptorde TGF-(p. ej.,TGF-)Dominio de

serina/treoninacinasa

Receptorde citocina(p. ej., GH)

Protena accesoria condominio de

tirosina cinasa

Guanilil ciclasa

FIGURA 14 Esquema estructural de diferentes clases de recepto-res de hormona asociados a membrana. Ligandos representativos se presentan entre parntesis (ANP, pptido natriurtico auricular; EGF, fac-tor de crecimiento epidrmico; GH, hormona de crecimiento; TGF-, factor de crecimiento transformante ).

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citoplasmtico que promueve la activacin de protena G. Algunos agonistas pequeos, como las catecolaminas, pueden entrar en la ca-vidad formada por los segmentos transmembrana, lo que estabiliza de manera directa la conformacin activa del receptor. Otros agonistas, como hormonas polipeptdicas grandes, se unen principalmente al dominio extracelular de sus receptores acoplados a protena G. Esto da por resultado de manera indirecta movimiento de la regin trans-membrana del receptor, y estabilizacin de la conformacin activa del receptor.

Hasta hace poco, se crea que los receptores acoplados a protena G funcionaban de manera exclusiva como monmeros. Ahora se sabe que muchos de esos receptores se dimerizan sea consigo mismos (ho-modimerizacin) o con otros receptores acoplados a protena G (he-terodimerizacin). En algunos casos, la dimerizacin es importante para la biosntesis de receptor y localizacin de membrana eficientes. En otros casos, la dimerizacin es importante para que sean ptimas la afinidad del ligando, la especificidad o la emisin de seales del receptor.

Se sabe que las mutaciones hereditarias en diversos receptores acoplados a protena G se relacionan con enfermedad. Los fenotipos de prdida de funcin se producen por mutaciones que eliminan uno o ambos alelos del receptor, o que dan por resultado la sntesis de receptores con defectos de la emisin de seales. Los fenotipos de ga-nancia de funcin por lo general se originan de mutaciones puntuales que producen receptores activos desde el punto de vista constitutivo (esto es, que asumen de manera estable la conformacin del receptor activo incluso en ausencia de un ligando agonista). Los ejemplos de esos trastornos del receptor acoplado a protena G relevantes para endocrinologa se describen ms adelante y se comentan con mayor detalle en otras secciones de este libro.

TRANSDUCTORES DE PROTENA G

Los receptores acoplados a protena G inician emisin de seales in-tracelulares al activar una protena G (o en algunos casos mltiples protenas G). Las protenas G son una familia de protenas heterotri-mricas que regulan la actividad de molculas efectoras (p. ej., enzi-mas, canales de iones) (cuadro 1-2), lo que finalmente da lugar a respuestas biolgicas. La identidad de una protena G se define por la naturaleza de su subunidad , de la cual depende en gran parte la ac-tivacin de efector. Las protenas G importantes involucradas en la accin de hormonas (y sus acciones sobre efectores) son Gs (estimu-lacin de adenilil ciclasa), Gi (inhibicin de adenilil ciclasa; regula-cin de canales del calcio y potasio), y Gq/11 (estimulacin de fosfoli-pasa C [PLC] ). Las subunidades y de las protenas G estn estrechamente relacionadas entre s, y funcionan como un dmero. En algunos casos, el dmero de subunidad tambin regula la funcin de efector.

Las protenas G estn atadas de manera no covalente a la mem-brana plasmtica y, as, estn cerca de sus receptores cognados y de sus blancos efectores. La base para la especificidad de las interaccio-nes entre receptores y protena G no se ha definido por completo. Es probable que determinantes estructurales especficos presentados por las asas citoplasmticas del receptor acoplado a protena G determi-nen la identidad de las protenas G que se activan. Es la naturaleza de la subunidad de la protena G la que es crucial para el recono-cimiento del receptor. Hay alrededor de una docena de subunidades

de protena G diferentes, y cientos de receptores acoplados a pro-tena G distintos. As, es claro que una protena G particular es acti-vada por un gran nmero de receptores diferentes. Por ejemplo, Gs es activada por receptores para ligandos tan diversos como catecol-aminas -adrenrgicas y hormonas polipeptdicas grandes como la hormona luteinizante (LH). As, la LH es capaz de estimular la ade-nilil ciclasa y aumentar la concentracin intracelular de cAMP en clulas que expresan receptores de LH (p. ej., clulas de Leydig de los testculos).

La figura 1-5 es una representacin esquemtica de los eventos moleculares relacionados con la activacin de protenas G por recep-tores acoplados a protena G. En la basal, el estado inactivo, la prote-

CUADRO 12 Las subunidades de protena G interactan de manera selectivacon receptores y mecanismos efectores especficos.

Subunidadde protena G

Receptores relacionados Efector

s -adrenrgicoTSHGlucagon

Adenilil ciclasaCanales del Ca2+

Canales del K+

i 2-adrenrgicoMuscarnico (tipo II)

Adenilil ciclasaCanales del Ca2+

Canales del K+

q 1-adrenrgico PLC

/ Adenilil ciclasa (+ o )El PLC apoya la fosforilacin

y desensibilizacin del receptor mediada por ARK

H

H

GTP

H

R

R

R

GDP

GDP/

GDP

GTP

GTP

/

/

E

E

Pi Efecto biolgico

FIGURA 15 Transduccin de seal mediada por protena G. Se describen las subunidades y / de una protena G representativa (vanse los detalles en el texto) (E, efector; H, ligando hormonal; R, re-ceptor de hormona).

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na G es un heterotrmero intacto con difosfato de guanosina (GDP) unido a la subunidad . La unin de agonista a un receptor acoplado a protena G promueve una interaccin fsica entre el receptor y su protena G cognada. Esto produce un cambio conformacional en la protena G, lo que da por resultado la disociacin de GDP. Esto, a su vez, permite la unin de GTP (que est presente a una concentra-cin mucho ms alta en las clulas que el GDP) a la subunidad . Entonces ocurre disociacin de la subunidad unida a GTP desde el dmero , lo que permite que estas subunidades activen sus blancos efectores. Tambin ocurre disociacin del complejo de hormona-re-ceptor. La duracin de la activacin est determinada por la actividad de GTPasa intrnseca de la subunidad de la protena G. La hidr-lisis de GTP hacia GDP termina la actividad y promueve la reasocia-cin del trmero , lo que regresa el sistema al estado basal. La actividad de GTPasa de subunidades de la protena G puede au-mentarse mediante la accin de protenas llamadas reguladores de la emisin de seales de protena G (protenas RGS).

EFECTORES

Muchos efectores se han enlazado a los receptores acoplados a prote-na G. Varios de stos se presentan en el cuadro 1-2. Muchas otras

protenas G que no se abordan aqu estn acopladas a estmulos fsicos o bioqumicos pero tienen participacin muy limitada en la accin de hormona. Como se coment, la adenilil ciclasa, quiz la mejor estudiada del grupo, es activada por Gs (figura 1-6). Esta activacin da por resultado un aumento transitorio de la concentra-cin intracelular de cAMP. El cAMP se une a la subunidad regulado-ra inhibidora de la protena cinasa A (PKA) inactiva, y promueve su disociacin desde el complejo, lo que permite actividad aumentada de la subunidad cataltica. Esta ltima fosforila diversos sustratos ce-lulares, entre ellos la fosforilasa cinasa heptica que inicia la cascada enzimtica que da por resultado aumento de la glucogenlisis. Tam-bin fosforila y activa la protena de unin al elemento de respuesta a cAMP (CREB), que media muchas de las respuestas de transcripcin conocidas al cAMP (y hasta cierto grado al calcio) en el comparti-mento nuclear. Tambin se sabe que la PKA fosforila otros factores de transcripcin.

La PLC beta (PLC) es un segundo sistema efector que se ha es-tudiado de manera extensa. La enzima se activa mediante transduc-cin, mediada por Gq, de seales generadas por una amplia gama de complejos de hormona-receptor, incluso aquellos para angiotensina II, agonistas -adrenrgicos y endotelina. La activacin de la enzima lleva a divisin del fosfoinositol 4,5-bifosfato en la membrana plas-mtica para generar inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol

CREB

TGACGTCA

CREB

Factores detranscripcin

centrales

Transcripcinaumentada

-AR Adenililciclasa

Adrenalina Transporte haciael espacio extracelular

cAMP

cAMPATP

R

R R

Subunidadreguladora

de PKA

PKA

Subunidadcatalticade PKA

Fosforilan enzimascitoslicas

(p. ej., fosforilasacinasa)

Fosfodiesterasa

5'-AMP

CREB

TGACGTCA

CREB

PO4 PO4

Gs

Ncleo

FIGURA 16 Emisin de seales de receptor -adrenrgico en los compartimentos citoplasmtico y nuclear. La protena de unin al elemento de respuesta a cAMP (CREB) se representa unida a un CRE de consenso en el estado basal. La fosforilacin de esta protena lleva a activacin de la maquinaria de transcripcin central yuxtapuesta.

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10 CAPTULO 1 Hormonas y accin hormonal

(DAG) (figura 1-7). El primero interacta con un receptor especfico presente en la membrana del retculo endoplasmtico para promover la liberacin de Ca2+ hacia el compartimento citoplasmtico. El cal-cio aumentado, a su vez, puede activar protena cinasas, promover la secrecin, y fomentar la actividad contrctil. El agotamiento de los fondos comunes de calcio intracelular por el IP3 da por resultado aumento de la captacin de calcio a travs de la membrana plasmti-ca (quiz por medio de la generacin de IP4 [1,3,4,5-tetrakis-fosfa-to]), lo que activa un segundo mecanismo de emisin de seales, aunque indirecto, que sirve para aumentar an ms la concentracin intracelular de calcio. El DAG funciona como un activador de varias isoformas de protena cinasa C (PKC) dentro de las clulas. Hay di-versas isoformas diferentes de PKC (p. ej., , , ) en un tipo de clula dado. Varias de stas son dependientes del calcio, una propie-dad que, dada la actividad de IP3 antes mencionada, proporciona la oportunidad para una interaccin sinrgica con las dos vas emisoras de seales impulsadas por la actividad del PLC. Sin embargo, no toda la actividad de PKC se deriva de la desintegracin de sustrato PIP2. El metabolismo de la fosfatidilcolina por PLCPC (fosfolipasa selectiva para fosfatidilcolina) lleva a la generacin de fosfocolina y DAG. Se cree que esta ltima va es la causa de los aumentos ms prolongados de actividad de PKC que se observan despus de expo-sicin a agonista.

Otras fosfolipasas tambin pueden tener importancia en la emi-sin de seales dependiente de hormona. La fosfolipasa D emplea fosfatidilcolina como un sustrato para generar colina y cido fosfat-dico. Este ltimo puede servir como un precursor para la formacin subsiguiente de DAG. Al igual que con la PLCPC antes mencionada, no se genera IP3 como consecuencia de esta reaccin. La fosfolipasa A2 desencadena la liberacin de cido araquidnico, un precursor de prostaglandinas, leucotrienos, endoperxidos y tromboxanos, todos los cuales son mo lculas emisoras de seales por s mismas. La contri-bucin relativa de estas otras fosfolipasas a la transduccin de seal mediada por hormona y el papel de los productos de desintegracin de lpido especficos (p. ej., fosfocolina, cido fosfatdico) en la trans-misin de informacin reguladora persiste como un rea de investiga-cin activa.

La activacin de efectores por receptores acoplados a protena G est sujeta a mecanismos reguladores que impiden la sobreestimula-cin de clulas por un ligando agonista. En el mbito del receptor, se sabe que ocurren dos eventos reguladores. Uno es la desensibilizacin, en la cual la estimulacin inicial de un receptor por sus agonistas lleva a prdida de la capacidad del receptor para desencadenar despus activacin de protena G. Esto se muestra de manera esquemtica en la figura 1-8 para el receptor -adrenrgico. Hay un mecanismo regu-lador similar para muchos receptores acoplados a protena G. La

Receptor

PLCPC PLC2

PIP2

Ligando

Fosfatidilcolina

G? GqColina

DAG DAG IP3

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+-calmodulina

PKC

Fosforilacinde protena

citoplasmticay de membrana

Calmodulina

CaM cinasa

++

+

CREB

TGACTCA TGACGTCA

CREBc-jun c-fos

Factores de transcripcin centrales

Transcripcinaumentada

Ncleo

FIGURA 17 Emisin de seales de receptor acoplado a PLC en los compartimentos citoplasmtico y nuclear (DAG, diacilglicerol; PC, fosfatidil-colina; PKC, protena cinasa C; PLC, fosfolipasa).

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CAPTULO 1 Hormonas y accin hormonal 11

unin del agonista al receptor produce activacin de protena G y origina tambin activacin de una cinasa (llamada receptor acoplado a protena G cinasa, GRK) que fosforila el dominio citoplasmtico del receptor. En virtud de esta fosforilacin, el receptor adquiere afi-nidad alta por un miembro de la familia de protenas arrestina. El nombre arrestina se deriva de la observacin de que el receptor ya no es capaz de interactuar con una protena G cuando est unido a arrestina. De este modo, el receptor fosforilado queda desacoplado de su protena G, lo que impide la emisin de seales hacia el efector. El receptor permanece inactivo hasta que una fosfatasa acta para resti-tuir el receptor hacia su estado no fosforilado.

Muchos receptores acoplados a protena G tambin son suscepti-bles a regulacin descendente inducida por agonista, lo que da lugar a una concentracin reducida de receptores de superficie celular des-pus de exposicin de las clulas a un agonista. Esto puede producir-se por internalizacin de receptores inducida por un agonista, seguida por trfico de receptores hacia lisosomas donde ocurre degradacin. Adems, la exposicin crnica de clulas a un agonista puede dar por resultado eventos de emisin de seales que suprimen la biosntesis de receptores nuevos, lo que disminuye la concentracin de recep-tor de estado estable. En conjunto, estos eventos reguladores aseguran que la clula est protegida contra estimulacin excesiva en presencia de concentraciones altas sostenidas de un agonista.

A ltimas fechas, ha quedado claro que estos eventos que sirven para aminorar la emisin de seales de protena G tambin pue-den tener importantes funciones positivas en la promocin de la emisin de seales celulares. Por ejemplo, la asociacin de la arrestina con receptores acoplados a protena G puede producir activacin de vas especficas, como la va de la MAP cinasa, y esto ocurre de ma-nera independiente de la emisin de seales de protena G. Adems, en algunos casos los receptores acoplados a protena G internalizados

pueden retener la capacidad para emitir seales, y los efectos pueden diferir de los que se producen cuando la activacin ocurre en la mem-brana plasmtica.

TRASTORNOS DE PROTENAS GY DE RECEPTORES ACOPLADOSA PROTE