golan_32_farmacologia das infecções bacterianas replicação, transcrição e tradução do dna

Farmacologia das Infeces Bacterianas: Replicao, Transcrio e Traduo do DNA

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Marvin Ryou e Donald M. Coen

IntroduoCasoBioqumica da Replicao, Transcrio e Traduo do DNA

ProcariticoEstrutura do DNAReplicao e Segregao do DNA e TopoisomerasesTranscrio BacterianaSntese de Protenas Bacterianas

Classes e Agentes Farmacolgicos

Inibidores das Topoisomerases: QuinolonasInibidores da Transcrio: Derivados da RifamicinaInibidores da Traduo

Agentes Antimicrobianos Dirigidos Contra a Subunidade Ribossmica 30S

Agentes Antimicrobianos Dirigidos Contra a Subunidade Ribossmica 50S

Concluso e Perspectivas FuturasLeituras Sugeridas

INTRODUO

As diferenas bioqumicas fundamentais observadas entre as bactrias e os seres humanos so exploradas no desenvolvi-mento e uso clnico de antibiticos. Os processos do dogma central replicao, transcrio e traduo do DNA com-partilham muitas semelhanas entre bactrias e seres humanos. Entretanto, existem diferenas importantes na bioqumica dos processos do dogma central dos procariotas (i. , bactrias), em comparao com aqueles dos eucariotas (i. , seres humanos). Trs dessas diferenas so utilizadas como alvos pelos agen-tes quimioterpicos antibacterianos: (1) as topoisomerases, que regulam o superenrolamento do DNA e medeiam a segregao das fitas replicadas de DNA; (2) as RNA polimerases, que trans-crevem o DNA em RNA; e (3) os ribossomos, que traduzem o RNA mensageiro (mRNA) em protena.

Os antibiticos quinolonas so agentes de amplo espec-tro; no apenas inibem certas topoisomerases, como tambm convertem essas enzimas em agentes que provocam leso do DNA. Os derivados da rifamicina ligam-se RNA polimerase bacteriana e a inibem. (Um desses derivados, a rifampicina, constitui a base do tratamento da tuberculose.) Diversos frma-cos ligam-se aos ribossomos bacterianos, inibindo a sntese de protena. Especificamente, os aminoglicosdios, as tetraciclinas e as espectinomicinas ligam-se subunidade ribossomal 30S, enquanto os macroldios, o cloranfenicol, as lincosamidas, as estreptograminas e as oxazolidinonas tm como alvo a subu-nidade ribossomal 50S. Em geral, esses inibidores da sntese de protenas atuam sobre microrganismos tanto Gram-positivos quanto Gram-negativos e, portanto, tm ampla aplicao clnica

(ver Cap. 33 para uma discusso das bactrias Gram-positivas e Gram-negativas). Este captulo procede a uma reviso sucinta da bioqumica dos processos do dogma central nos procariotas e analisa certas diferenas relevantes entre esses processos nos procariotas e eucariotas. A partir dessa base, o captulo dis-cute os mecanismos pelos quais os inibidores farmacolgicos interrompem a replicao, a transcrio e a traduo do DNA bacteriano.

nn Caso

Vero de 1976. Os participantes de uma conveno dos Legionrios Americanos, em Philadelphia, ficam gravemente doentes com um tipo misterioso de pneumonia. O surto ocorre no Bellevue Stratford Hotel, onde 150 hspedes e 32 visitantes contraem a doena dos Legionrios. A doena leva 29 vtimas morte. As coloraes convencionais para escarro, as culturas e at mesmo as amostras de necropsia no revelam nenhum patgeno consistente. O terror de uma doena epidmica desconhecida espalha rumores e relatos inditos de gases venenosos, suprimentos contaminados de gua, terrorismo e vrus mortferos.

Vrios meses depois, equipes de pesquisa laboratoriais e de campo dos Centers for Disease Control and Prevention (Centros para Controle de Doena e Preveno) (CDC) identificam a bac-tria Gram-negativa aerbica causal e a denominam Legionella pneumophila. Observa-se que os casos tratados com eritromicina e tetraciclina apresentam melhores desfechos do que aqueles tra-tados com outros frmacos. Hoje em dia, a eritromicina e outros macroldios, a claritromicina e a azitromicina, so freqentemente utilizados no tratamento da doena dos Legionrios, bem como

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no tratamento de muitas infeces por clamdias, estreptococos e estafilococos.

QUESTESn 1. Quais as etapas no processo de traduo que so bloquea-

das pelas tetraciclinas e pelos macroldios?n 2. Como as bactrias desenvolvem resistncia a esses frmacos

e a outros inibidores da transcrio e traduo?n 3. Por que os macroldios so bacteriostticos, enquanto alguns

antibiticos, como as quinolonas e os aminoglicosdios, so bactericidas?

n 4. Por que os macroldios constituem um tratamento efetivo na doena dos Legionrios?

BIOQUMICA DA REPLICAO, TRANSCRIO E TRADUO DO DNA PROCARITICO

O dogma central da biologia molecular comea com a estrutura do DNA, a macromolcula que transporta a informao gen-tica. Para transmitir toda a informao gentica de uma clula para duas clulas-filhas, o DNA parental precisa ser copiado em sua totalidade (replicao), e as duas cpias resultantes devem ser segregadas uma cpia para cada clula-filha. Para expressar os genes que se encontram no DNA, essas pores especficas do DNA so copiadas (transcrio) em RNA. A seguir, ocorre leitura de alguns RNA (mRNA) (traduo) pela maquinaria de sntese protica para a produo de protenas. Outros RNA, como o RNA de transferncia (tRNA) e o RNA ribossomal (rRNA), desempenham funes complexas, que so essenciais sntese de protenas. A discusso que se segue sobre esses processos procariticos simplificada para ressaltar as etapas que so inibidas pelos antibiticos.

ESTRUTURA DO DNAO DNA constitudo de duas fitas de desoxirribonucleotdios polimerizados que se enrolam um ao redor do outro em uma conformao de dupla hlice. O grupo 5-hidroxila de cada anel desoxirribose do nucleotdio liga-se, atravs de um grupo fosfato, ao grupo 3-hidroxila do nucleotdio seguinte, forman-do, assim, o arcabouo fosfodister de cada lado da escada dupla helicoidal (Figs. 32.1 e 32.2). As purinas adenina (A) e guanina (G) e as pirimidinas timina (T) e citosina (C), que esto ligadas de modo covalente ao anel de desoxirribose, asso-ciam-se entre si (A com T, G com C) atravs de pontes de hidrognio, formando os degraus da escada (Fig. 32.2). a seqncia linear de bases que codifica a informao gentica de uma clula. O Cap. 37 procede a uma reviso do processo de sntese dos precursores nucleotdicos dessas bases. A estru-tura do DNA essencialmente a mesma nos procariotas e nos eucariotas. Todavia, os cromossomos procariticos consistem, habitualmente, em DNA circular, enquanto os cromossomos eucariticos, incluindo os dos seres humanos, consistem em molculas lineares.

REPLICAO E SEGREGAO DO DNA E TOPOISOMERASESA replicao exata e a segregao do DNA bacteriano para as clulas-filhas envolvem numerosas etapas, muitas das quais

podem constituir alvos apropriados para agentes antibacteria-nos. At o momento, as enzimas nesse processo que tm sido utilizadas como alvo com maior sucesso so as topoisome-rases. Essas enzimas desempenham diversas funes durante a replicao e a segregao do DNA.

Durante a replicao do DNA, as fitas complementares de DNA so sintetizadas de modo bidirecional, formando as denominadas duas forquilhas de replicao. Para iniciar esse processo, as duas fitas de DNA que compem a dupla hlice devem se desenrolar e se separar. Ao faz-lo, as fitas de DNA formam superenrolamentos, em que o polmero helicoidal sofre superenrolamento medida que gira na mesma direo da volta da hlice. (Esse processo assemelha-se ao que ocorre com os fios de telefone durante o seu uso.) Os superenrolamentos aumentam a tenso nas fitas de DNA e, portanto, interferem no desenrolamento adicional. Na ausncia de um processo para aliviar a tenso criada pelos superenrolamentos, todo o cro-mossomo deveria girar; esse processo seria complexo e iria consumir energia, podendo emaranhar toda a molcula.

Quando a replicao do DNA concluda, as duas cpias filhas de DNA enrolam-se uma em torno da outra. Nas bac-trias, como os cromossomos so circulares, as cpias filhas enlaadas formam anis entrelaados (catenanos). Esses anis entrelaados devem ser separados (resolvidos) antes de sua segregao para as clulas-filhas.

As topoisomerases desempenham ambas as funes remoo do excesso de superenrolamento do DNA durante a sua replicao e separao do DNA filho entrelaado. As topoisomerases catalisam essas atividades atravs de ruptura,

Base nitrogenada

O

HO

HHHH

PO

O-

O

Base nitrogenada

O

HO

HHHH

PO

O-

O

O

HO

HHHH

O

P

O-

O

O

1'

2'3'

4'

5' O

HO

HHHH

O

Base nitrogenada

Extremidade 5'

Extremidade 3'

Ligao 3'-5' fosfodister

-D-2-desoxirribose

Fig. 32.1 Estrutura do arcabouo do DNA. O DNA um polmero de nucleotdios em que uma ligao fosfodister une os acares 2desoxirribose de cada nucleotdio vizinho. A ligao fosfodister liga 3-OH de uma desoxirribose a 5-OH da desoxirribose seguinte, formando, assim, o arcabouo da fita de DNA.

Farmacologia das Infeces Bacterianas: Replicao, Transcrio e Traduo do DNA | 549

rotao e religao das fitas de DNA. Existem dois tipos de topoisomerases. As topoisomerases tipo I formam e renem quebras de fita simples no DNA, diminuindo o superenrolamen-to positivo (Fig. 32.3). As topoisomerases tipo II executam essas funes de nuclease e ligase em ambas as fitas de DNA (Fig. 32.4). Ambos os tipos de topoisomerases podem remover o excesso de superenrolamento do DNA durante a sua replica-o. Entretanto, apenas as topoisomerases tipo II podem resol-

ver as cpias entrelaadas de DNA de fita dupla para permitir a segregao do DNA nas clulas-filhas. As enzimas do tipo II so mais complexas e mais versteis do que as topoisomerases do tipo I, e a enzima do tipo II utilizada como alvo molecular mais freqente para agentes quimioterpicos.

O mecanismo de ao da topoisomerase tipo II ocorre em duas etapas. Em primeiro lugar, a enzima liga-se a um segmento de DNA e forma ligaes covalentes com fosfatos de cada fita, cortando, assim, ambas as fitas. Em segundo lugar, a enzima produz estiramento do DNA da mesma molcula para passar atravs da quebra, aliviando o superenrolamento (Fig. 32.4). Essa passagem de DNA de fita dupla atravs de uma quebra de fita dupla que permite a separao das cpias entrelaadas de DNA aps a replicao e, portanto, a segregao do DNA nas clulas-filhas.

Existem duas topoisomerases do tipo II bacterianas princi-pais. A primeira a ser identificada, a DNA girase, uma topoi-somerase tipo II bacteriana que incomum pela sua capacidade de introduzir superenrolamentos negativos antes da separao das fitas de DNA, neutralizando, assim, os superenrolamentos positivos que se formam medida que as fitas se desenrolam. A segunda topoisomerase tipo II principal a topoisomerase IV. A DNA girase particularmente crucial para a segregao em algumas bactrias, enquanto a topoisomerase IV a enzima crtica em outras bactrias.

Como o superenrolamento importante tanto para a trans-crio quanto para a segregao, as topoisomerases tambm influenciam esse processo do dogma central. Em virtude de suas mltiplas funes, as topoisomerases esto habitual-mente envolvidas com o DNA, e esse aspecto importante para o seu papel como alvo de frmacos. Essas enzimas no apenas so importantes como alvos de agentes antibac-terianos, mas tambm como alvos para a quimioterapia do cncer (ver Cap. 37).

TRANSCRIO BACTERIANAA expresso gnica comea com uma transcrio, que envolve a sntese de transcritos de RNA de fitas simples a partir de um molde de DNA. A transcrio catalisada pela enzima RNA polimerase. Nas bactrias, cinco subunidades (2 , 1 , 1 e 1 ) associam-se para formar a holoenzima. Conforme dis-cutido adiante, a subunidade fundamental para iniciar a transcrio, enquanto o restante da enzima RNA polimera se tambm conhecida como enzima cerne contm o mecanismo cataltico para a sntese de RNA.

O processo de transcrio ocorre em trs estgios: inicia-o, alongamento e trmino (Fig. 32.5). Durante a iniciao, a holoenzima, a RNA polimerase, separa as fitas de um segmento curto do DNA de dupla hlice aps o reconhecimento de um stio proximal pela sua subunidade . Uma vez desenrolada a dupla hlice para formar um molde de fita simples, a RNA polimerase inicia a sntese de RNA em um ponto de iniciao no DNA. Durante o alongamento, a RNA polimerase sintetiza uma fita de RNA complementar, unindo os trifosfatos de ribonucleo-sdio atravs de ligaes fosfodister. No processo, a subunida-de dissocia-se da holoenzima. A sntese de RNA prossegue na direo 53, de modo que a fita de RNA nascente emerge da enzima at atingir uma seqncia de trmino.

A enzima RNA polimerase difere entre bactrias e seres humanos e, portanto, pode servir de alvo seletivo para a ao de agentes antibacterianos. Nas bactrias, uma RNA polime-rase sintetiza todo o RNA na clula ( exceo dos primers de RNA curtos necessrios para a replicao do DNA, que

N

NN

N

N N N

O

O

desoxirribose

desoxirribose

H

H H

N

NN

N

O

Ndesoxirribose

N N

N

O

desoxirriboseH

H

H

H

H

Adenina

Timina

Guanina

Citosina

base

ase

O

HO

HHHH

PO

O-

O

bse

O

HO

HHHH

PO

O-

O

O

A

C

B

Fig. 32.2 Pontes de hidrognio entre fitas de DNA. A e B. As linhas tracejadas indicam pontes de hidrognio entre bases complementares em fitas de DNA opostas. A adenina (A) e a timina (T) formam duas pontes de hidrognio, enquanto a guanina (G) e a citosina (C) formam trs pontes de hidrognio. C. Esses pares de bases AT e GC formam os degraus da escada de dupla hlice do DNA. Observe que os componentes de desoxirribose e as ligaes fosfodister esto localizados fora da dupla hlice de DNA, enquanto as bases purinas e pirimidinas encontram-se no centro da molcula de DNA.


Mecanismo de rotao da fita

Ligao

Topoisomerase tipo I

QuebraRotao Quebra

RotaoJuno Passagem Camptotecinas

Juno

LigaoFuso

Mecanismo de passagem da fita

Fig. 32.3 Regulao do superenrolamento do DNA pelas topoisomerases tipo I. Foram propostos dois mecanismos para a ao das topoisomerases tipo I. No modelo de rotao da fita, a topoisomerase tipo I liga-se s fitas opostas da dupla-hlice de DNA. A seguir, a topoisomerase rompe uma fita e permanece ligada a uma das extremidades rompidas (crculo cinza cheio). A extremidade no ligada da fita rompida pode desenrolar-se em uma ou mais voltas e, a seguir, unir-se (religar-se) fita parental. No modelo de passagem da fita, a ligao da topoisomerase tipo I dupla-hlice do DNA resulta em fuso (separao) das duas fitas de DNA. A seguir, a topoisomerase ligada ao DNA introduz uma ruptura em uma fita, enquanto permanece ligada a cada extremidade da fita de RNA rompida (crculos azuis cheios). A seguir, a fita rompida passa atravs da hlice e unida (religada), resultando no desenrolamento efetivo do DNA. As camptotecinas, que so utilizadas na quimioterapia do cncer (ver Cap. 37), inibem a juno da fita quebrada do DNA aps a passagem da fita.

B C

F E D

ATP

ATP

Segmento G

Domnio de ATPase

Domnio B'

Domnio A'

Topoisomerase tipo II

Segmento T

ADP + Pi

Quinolonas (inibem a enzima bacteriana)AntraciclinasEpipodofilotoxinasAnsacrina

(inibem a enzima humana)

A

ATP

ATPATPATPATPATPATP

Fig. 32.4 Regulao do superenrolamento do DNA pelas topoisomerases tipo II. A. As enzimas topoisomerases tipo II contm domnios A, B e de ATPase. Os domnios A e B envolvem um segmento da dupla hlice do DNA (segmento G). B. A interao com o segmento G induz uma alterao na conformao da topoisomerase tipo II, induzindo o seu fechamento ao redor do segmento G do DNA. C. O ATP liga-se aos domnios de ATPase da topoisomerase e um segundo segmento da dupla hlice de DNA (segmento T) entra e fechado nos domnios B. D. Quando a enzima est envolvida com ambos os segmentos de DNA, a topoisomerase corta ambas as fitas do segmento G do DNA. E. Esse corte de fita dupla no segmento G permite a passagem do segmento T atravs do segmento G para o lado oposto da topoisomerase. F. O segmento T liberado da topoisomerase, e o corte do segmento G religado. O ATP hidrolisado a ADP, este dissocia-se da topoisomerase, e o ciclo recomea. O resultado de cada ciclo consiste em trocar o nmero de voltas do DNA por uma ou, quando duas molculas separadas de DNA circular esto envolvidas, em resolver catenanos. Os antibiticos da quinolona inibem a passagem do segmento T e a religao do segmento G quebrado pelas topoisomerases tipo II bacterianas. Em concentraes teraputicas, as quinolonas tambm promovem a dissociao das subunidades da topoisomerase, resultando em quebras de fita dupla do DNA e em morte da bactria. Diversas classes de agentes quimioterpicos para o cncer, incluindo as antraciclinas, as epipodofilotoxinas e a ansacrina, inibem a passagem do segmento T e a religao do segmento G quebrado pelas topoisomerases tipo II humanas, causando, assim, rupturas do DNA de fita dupla e induzindo a apoptose das clulas cancerosas (ver Cap. 37).


so produzidos pela primase). Alm disso, a RNA polime-rase bacteriana constituda apenas de 5 subunidades. Em contrapartida, os eucariotas expressam trs RNA polimerases diferentes e cada enzima consideravelmente mais complexa na estrutura de suas subunidades do que a enzima bacteriana correspondente. Por exemplo, a RNA polimerase eucaritica do tipo II, que sintetiza os precursores do mRNA, consiste em 8 a 12 subunidades.

SNTESE DE PROTENAS BACTERIANASUma vez sintetizados os transcritos de mRNA, esses transcri-tos so traduzidos pelo mecanismo de traduo das bactrias.

Embora o processo global de traduo seja semelhante nas bac-trias e nos organismos superiores, existem vrias diferenas nos detalhes dos mecanismos que podem ser utilizadas para fins farmacolgicos. Em particular, o nmero e a composio de molculas de rRNA diferem entre os ribossomos bacterianos e humanos. Por conseguinte, os ribossomos bacterianos tambm podem servir como alvos seletivos para antibiticos.

O ribossomo de uma bactria representativa, Escherichia coli, possui um coeficiente de sedimentao de 70S e consti-tudo de uma subunidade 30S e uma subunidade 50S. A subu-nidade 30S contm uma nica molcula de rRNA de 16S e 21 protenas diferentes, enquanto a subunidade 50S contm duas molculas de rRNA rRNA de 23S e rRNA de 5S e mais de 30 protenas diferentes. O rRNA, mais do que os compo-nentes proticos do ribossomo, o elemento responsvel pelas atividades-chave do ribossomo: a decodificao do mRNA, a ligao dos aminocidos uns aos outros e a translocao do processo de traduo. O ribossomo 70S contm dois stios que se ligam aos tRNA durante a traduo: o stio P ou peptidil, que contm a cadeia peptdica em crescimento, e o stio A ou aminoacil (tambm conhecido como stio aceptor) que se liga s molculas de tRNA que chegam, transportando os diversos aminocidos (Fig. 32.6). (Existe tambm um stio E ou de sada (exit), que se liga aos tRNA que foram utilizados durante a traduo antes de serem ejetados do ribossomo.

A traduo, semelhana da transcrio, tambm pode ser dividida em trs etapas (Fig. 32.7). Durante a iniciao, os componentes do sistema de traduo so montados. Em pri-meiro lugar, o mRNA une-se subunidade 30S do ribossomo bacteriano e a uma molcula especfica de tRNA ligada metio-nina formilada (fMet), o primeiro aminocido codificado por todo mRNA bacteriano. A molcula de tRNA-metionina formi-lada (fMet-tRNAf) liga-se a seu cdon de iniciao (AUG) no mRNA. A seguir, a subunidade 50S une-se com a subunidade

RNA polimerase(holoenzima 2')

Incio

RNA nascente

RNA

Fita molde

Movimento da polimerase

Stio de alongamento

A Iniciao

B Alongamento

C Terminao

2'

2'

5'

3'

Fig. 32.5 Transcrio dos procariotas. A. Durante a iniciao, a holoenzima RNA-polimerase (2) procura e reconhece seqncias promotoras no DNA. A seguir, a holoenzima separa as fitas da dupla hlice de DNA, expondo o stio de iniciao para transcrio. B. Durante o alongamento, o cerne da enzima (sem a subunidade ) sintetiza a nova fita de RNA na direo 53 utilizando a fita de DNA desenrolada como molde. A RNA polimerase separa as fitas da dupla hlice de DNA medida que se desloca ao longo da fita molde, expulsando a extremidade 5 do transcrito atrs dela. A rifampicina bloqueia o alongamento atravs da formao de um complexo com a subunidade da RNA polimerase (no indicada). C. Ao alcanar uma seqncia de trmino, o DNA, o cerne da enzima e o RNA recm-sintetizado separam-se.

Ribossomo 70S

Subunidade 50S(rRNA 23S, rRNA 5S, mais de 30 protenas)

MacroldiosCloranfenicolLincosamidasEstreptograminasOxazolidinonas

AminoglicosdiosEspectinomicinaTetraciclinas

Subunidade 30S(rRNA 16S, 21 protenas)

P A

Fig. 32.6 O ribossomo 70S procaritico. O ribossomo 70S procaritico consiste em uma subunidade 30S e uma subunidade 50S. Cada subunidade constituda de RNA ribossomal (rRNA) e de numerosas protenas. Os rRNA so responsveis pela maior parte das atividades importantes do ribossomo e constituem os alvos de antibiticos que inibem a traduo. Os aminoglicosdios, a espectinomicina e as tetraciclinas ligam-se ao rRNA 16S na subunidade 30S, inibindo a sua atividade. Os macroldios, o cloranfenicol, as lincosamidas, as estreptograminas e as oxazolidinonas ligam-se ao 23S na subunidade 50S, inibindo a sua atividade. A, stio aminoacil (stio de ligao aminoacil tRNA); P, stio peptidil (stio de ligao do tRNA que est unido de modo covalente cadeia peptdica em alongamento).


30S para formar o ribossomo 70S completo. Nesse estgio, a molcula fMet-tRNAf ocupa o stio P do ribossomo 70S.

O alongamento envolve a adio de aminocidos extre-midade carboxila da cadeia polipeptdica em crescimento, medida que o ribossomo desloca-se da extremidade 5 para a extremidade 3 do mRNA que est sendo traduzido. As molcu-las de tRNA que transportam aminocidos especficos (aminoa-cil tRNA) penetram no stio A ribossmico e formam pares de bases com seus cdons complementares no mRNA. A utilizao do tRNA correto exige no apenas o reconhecimento anticdon-cdon entre tRNA e mRNA, respectivamente, como tambm funes de decodificao desempenhadas pelo rRNA 16S na subunidade ribossmica 30S. A peptidil transferase, uma enzi-ma cuja atividade deriva do rRNA de 23S da subunidade 50S (i. , a peptidiltransferase uma ribozima), catalisa a formao de uma ligao peptdica entre o fMet e o aminocido seguinte. A ligao peptdica une fMet ao prximo aminocido, que, por sua vez, est ligado ao tRNA no stio A (i. , o tRNA no stio A aceitou a fMET). Uma vez formada a ligao peptdica, o ribossomo avana trs nucleotdios em direo extremidade 3 do mRNA. Nesse processo, o tRNAf, que estava original-mente ligado fMet, ejetado do stio P (e liga-se ao stio E), o tRNA que est agora ligado a dois aminocidos desloca-se do stio A para o stio P desocupado, o stio A torna-se dispo-nvel, e o peptdio em crescimento emerge do tnel de sada do ribossomo. Esse processo conhecido como translocao. Dessa maneira, o alongamento da cadeia polipeptdica resulta de mltiplos ciclos de ligao de aminoacil tRNA ao stio A, formao de ligao peptdica e translocao.

Durante o processo de terminao, protenas especficas, denominadas fatores de liberao, reconhecem o cdon de terminao no stio A e ativam a liberao da protena recm-sintetizada e a dissociao do complexo ribossomamRNA. Em pelo menos alguns casos, esse processo parece envolver um mimetismo estrutural dos tRNA pelos fatores de liberao.

Convm ressaltar trs aspectos gerais relativos traduo nas bactrias. Em primeiro lugar, as duas subunidades ribos-smicas demonstram funes segregadas: a subunidade 30S responsvel pela decodificao exata da mensagem do mRNA, enquanto a subunidade 50S catalisa a formao das ligaes peptdicas. Entretanto, a translocao parece envolver ambas as subunidades. Em segundo lugar, o mecanismo cataltico reside no componente de RNA do ribossomo, e no nas protenas ribossmicas. Em outras palavras, o rRNA que executa o trabalho. Em terceiro lugar, os inibidores da sntese protica bloqueiam o processo de traduo em diferentes etapas.

CLASSES E AGENTES FARMACOLGICOS

A elucidao dos mecanismos de ao dos agentes descritos adiante teve essencialmente como base o campo da gentica bacteriana. Em particular, os alvos moleculares dos antibiticos foram identificados a partir do isolamento de bactrias resis-tentes a determinado antibitico (p. ex., rifampicina), seguido da demonstrao de que a molcula-alvo (p. ex., RNA polime-rase) exibe resistncia bioqumica ao antibitico e, por fim, de que a mutao causadora da resistncia a frmaco reside no gene que codifica o alvo. Pesquisas mais recentes, utilizando a espectroscopia de ressonncia magntica nuclear e a cris-talografia de raio X, elucidaram ainda mais as estruturas dos alvos, bem como a natureza molecular das vrias interaes frmaco-alvo.

fMet-tRNAmRNA

tRNA

fMet

Complexo de iniciaoRibossomo 70S

tRNA carregado

Aminocido

Ligao do tRNA

Oxazolidinonas?(50S, Stio P)

+ 50S30S

tRNA carregado

P A

P A

P A P A

Tetraciclinas (30S)

Aminoglicosdios (30S)

Cloranfenicol(50S, stio A)Lincosamidas (50S, stios A e P)

Espectinomicina (30S)Oxazolidinonas? (50S, stio P)

Macroldios (50S, tnel de sada)Estreptograminas

Decodificao

Formao da ligao peptdica

Translocao e movimento do peptdio

(sada)

Ligao do tRNA

Fig. 32.7 Traduo procaritica. A traduo procaritica comea com a montagem de um complexo contendo uma subunidade ribossmica 30S, mRNA, tRNA ligado formil-metionina (fMet-tRNA) e uma subunidade ribossmica 50S. Esta etapa de montagem depende da ligao do fMet-tRNA a um cdon iniciador no mRNA. O ribossomo 70S, aps o processo de montagem, contm dois stios de ligao, designados como stios aminoacil (A) e peptidil (P). O stio A recebe os cdons tripleto de mRNA que chegam e permite a ligao do tRNA ligado ao aminocido correspondente (i. , tRNA carregado) a seu respectivo tripleto. A funo decodificadora do rRNA 16S ajuda a assegurar a ligao do cdon do mRNA ao tRNA correto. Aps a entrada de tRNA carregado no stio A, a atividade de peptidiltransferase do rRNA 23S catalisa a formao de uma ligao peptdica entre o aminocido que ocupa o stio A e a extremidade carboxi-terminal do peptdio nascente que se encontra no stio P. Uma vez formada a ligao peptdica, o complexo tRNAmRNA translocado do stio A para o stio P, a molcula de tRNA que ocupou o stio P dissocia-se deste stio, e a cadeia polipeptdica em alongamento desloca-se atravs do tnel de sada. Nesse estgio, o stio A est vazio e a introduo da prxima molcula de tRNA carregada no stio A completa o stio. A traduo prossegue at que um cdon de terminao seja encontrado no mRNA, quando a protena recm-sintetizada ento liberada do ribossomo.

Os agentes farmacolgicos que inibem a traduo interferem nas atividades do ribossomo procaritico. Os aminoglicosdios ligam-se ao rRNA na subunidade 30S e permitem a ligao de tRNA incorretos ao mRNA; as tetraciclinas bloqueiam a ligao do aminoacil-tRNA ao stio A; o cloranfenicol e as lincosamidas inibem a atividade de peptidil transferase da subunidade 50S. A espectinomicina, os macroldios e as estreptograminas inibem a translocao dos peptdios. Os mecanismos de ao das oxazolidinonas so incertos, porm alguns stios possveis de ao esto indicados.


INIBIDORES DAS TOPOISOMERASES:QuinolonasAs quinolonas constituem uma importante classe de antibiti-cos bacterianos, que atuam atravs da inibio das topoisome-rases tipo II bacterianas. Uma das primeiras quinolonas de uso clnico foi o cido nalidxico (Fig. 32.8), e o mecanismo de ao das quinolonas foi elucidado, em grande parte, atravs do estudo desse frmaco. As quinolonas mais recentemente introduzidas so, em sua maioria, fluoradas, incluindo o cipro-floxacino, o ofloxacino e o levofloxacino. Estas quinolonas e outras quinolonas fluoradas (fluoroquinolonas) so identifi-cadas pelos seus nomes genricos, que tipicamente terminam com floxacino (Fig. 32.8). As fluoroquinolonas so ampla-mente utilizadas no tratamento de infeces urogenitais, respi-ratrias e gastrintestinais comuns causadas por microrganismos Gram-negativos, incluindo E. coli, Klebsiella pneumoniae, Campylobacter jejuni, Pseudomonas aeruginosa, Neisseria gonorrhoeae e Enterobacter, Salmonella e espcies de Shi-gella. Tipicamente, as bactrias desenvolveram resistncia s quinolonas atravs de mutaes cromossmicas nos genes que codificam as topoisomerases tipo II ou atravs de alteraes na expresso das purinas e bombas de efluxo das membranas que determinam a concentrao de frmaco no interior das bact-rias. Os efeitos adversos, que so infreqentes, podem incluir nusea, vmitos e diarria.

As quinolonas atuam atravs da inibio de uma ou de ambas as topoisomerases tipo II procariticas em bactrias sensveis, a DNA girase (topoisomerase II) e a topoisomerase IV. A seletividade de ao contra as topoisomerases bacterianas resulta de diferenas na estrutura entre as formas procariticas e eucariticas dessas enzimas. As quinolonas inibem primariamen-te a DNA girase nos microrganismos Gram-negativos e tambm inibem a topoisomerase IV nos microrganismos Gram-positivos, como Staphylococcus aureus. Como o S. aureus resistente dis-seminado, as quinolonas so menos efetivas no tratamento das infeces causadas por essa espcie de bactria. Por conseguinte,

essa classe de frmacos utilizada com mais freqncia no tra-tamento de infeces por microrganismos Gram-negativos.

O mecanismo de ao das quinolonas envolve a subverso da funo das topoisomerases tipo II procariticas. Normal-mente, as topoisomerases II ligam-se a ambas as fitas de uma molcula de DNA e as quebram, permitindo que outro frag-mento da mesma molcula passe atravs da quebra do DNA de dupla fita (Fig. 32.4). As quinolonas inibem essas enzimas antes que o segundo segmento de DNA possa passar, estabilizando, assim, a forma do complexo em que houve quebra do polme-ro do DNA. As quinolonas, quando presentes em baixas con-centraes, inibem reversivelmente as topoisomerases tipo II, sendo a sua ao bacteriosttica. Entretanto, quando presentes em altas concentraes que so rapidamente alcanadas nos pacientes tratados as quinolonas convertem as topoisome-rases em agentes que lesam o DNA ao estimular a dissociao das subunidades da enzima do DNA quebrado. O DNA com dupla quebra no pode ser replicado, e no pode haver transcri-o atravs dessas quebras. A dissociao da topoisomerase do DNA e/ou a resposta bacteriana quebra de dupla fita levam finalmente morte celular. Por conseguinte, as quinolonas em doses teraputicas so antibiticos bactericidas.

INIBIDORES DA TRANSCRIO:Derivados da RifamicinaA rifampicina e seu derivado estrutural, a rifabutina, so dois derivados semi-sintticos do antibitico de ocorrncia natural, a rifamicina B (Fig. 32.8). Embora a rifampicina possa ser utilizada para profilaxia da doena meningoccica e tratamento de algumas outras infeces bacterianas, seu prin-cipal uso no tratamento da tuberculose e de outras infeces micobacterianas. A rifampicina mostra-se particularmente efetiva contra micobactrias que residem em fagossomos, visto que bactericida para bactrias tanto intracelulares quanto extracelulares. Alm disso, a rifampicina aumenta a atividade in vitro da isoniazida, outro frmaco de primeira

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cido nalidxico

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Rifabutina

Fig. 32.8 Estruturas dos agentes antimicrobianos cujos alvos consistem nas topoisomerases e transcrio bacterianas. O cido nalidxico e o ciprofloxacino so antibiticos da quinolona que inibem as topoisomerases tipo II bacterianas. A rifampicina e a rifabutina inibem a RNA polimerase DNA-dependente bacteriana.


linha utilizado na terapia de combinao da tuberculose (ver Caps. 33 e 39).

A rifampicina exerce sua atividade bactericida atravs da for-mao de um complexo estvel com a RNA polimerase DNA-dependente bacteriana, inibindo, assim, a sntese de RNA. O alvo da rifampicina a subunidade da RNA polimerase bac-teriana. O frmaco permite o incio da transcrio mas bloqueia, em seguida, o alongamento quando o RNA nascente atinge um comprimento de 2 a 3 nucleotdios. O mecanismo exato desse processo ainda no foi totalmente elucidado; no caso de certas RNA polimerases bacterianas h evidncias de que a rifampicina provoca ocluso da via pela qual o RNA nascente emerge da enzima. A rifampicina exibe uma alta seletividade para as bac-trias, visto que as polimerases dos mamferos (at mesmo as das mitocndrias, que so consideradas semelhantes s dos pro-cariotas) so inibidas pela rifampicina apenas em concentraes muito mais altas. Por conseguinte, a rifampicina geralmente bem tolerada, e a incidncia de efeitos adversos (tipicamente exantema, febre, nusea, vmitos e ictercia) baixa.

Como o rpido desenvolvimento de resistncia torna a monoterapia da tuberculose no apenas ineficaz mas tambm contraproducente, a rifampicina administrada em associao com outros frmacos antituberculose. Experimentos in vitro mostraram que um em cada 106 a 108 bacilos da tuberculose pode desenvolver resistncia rifampicina atravs de um pro-cesso de mutao em uma etapa, que parece ocorrer no stio de ligao do frmaco sobre a polimerase. Entretanto, como componente de um esquema teraputico de mltiplos frmacos, a rifampicina pode reduzir acentuadamente a taxa de reativao da tuberculose latente (ver Cap. 39).

INIBIDORES DA TRADUOTrs consideraes gerais aplicam-se aos inibidores da traduo bacteriana. Em primeiro lugar, o alvo dos inibidores da traduo a subunidade 30S ou 50S do ribossomo bacteriano. Embora os detalhes possam ser confusos, como no caso da nova classe de oxazolidinonas, a discusso dos inibidores da traduo que se segue apresentada em termos de inibio da 30S versus 50S (Quadro 32.1).

O segundo aspecto a ser considerado a seletividade. Alm de seus efeitos inibitrios sobre os ribossomos bacterianos, os inibidores da sntese protica podem afetar os ribossomos mitocondriais ou os ribossomos citoslicos de mamferos ou ambos. A inibio dos ribossomos do hospedeiro constitui um mecanismo comum pelo qual esses frmacos provocam efeitos adversos. Para alguns antibiticos, como o cloranfeni-col, a inibio dos ribossomos dos mamferos representa uma grande desvantagem, podendo levar a efeitos adversos graves e at mesmo letais. As tetraciclinas tambm podem inibir os ribossomos de mamferos in vitro; todavia, felizmente, essa classe de frmacos concentra-se seletivamente nas clulas bac-terianas. Alguns outros inibidores da traduo exercem pouca ou nenhuma inibio sobre os ribossomos de mamferos em concentraes clinicamente importantes; para esses agentes, as toxicidades que limitam a dose prescrita parecem ser atribuveis a outros mecanismos. A exemplo da maioria dos antibiticos de amplo espectro disponveis por via oral, os efeitos adver-sos gastrintestinais parecem ser devidos eliminao da flora intestinal normal.

Uma mudana singular e interessante na questo da sele-tividade surgiu na dcada de 1990. Foi descoberto que certos antibiticos aminoglicosdios, macroldios e lincosamidas exi-bem uma certa eficcia contra microrganismos eucariticos (p. ex., protozorios parasitas) que causam infeces oportunistas em pacientes com AIDS e em outros indivduos imunocompro-metidos. Nesses microrganismos, parece que a atividade dos antibiticos pode ser atribuda inibio da sntese protica das organelas no microrganismo (ver Cap. 35).

O terceiro aspecto a considerar que a inibio completa da sntese protica no suficiente para matar uma bactria. As bactrias so capazes de gerar diversas respostas a vrios tratamentos supressores do crescimento, que permitem a sua permanncia em um estado dormente at a interrupo do tra-tamento. Uma dessas respostas permite que a bactria sobreviva inibio completa da sntese protica. Em conseqncia, os inibidores da sntese protica so, em sua maioria, bacterios-tticos. Os aminoglicosdios constituem a principal exceo a essa regra.

QUADRO 32.1 Locais e Mecanismos de Ao dos Antibacterianos Inibidores da Traduo

FRMACO OU CLASSE DE FRMACOS LOCAL DE AO MECANISMO DE AO

Frmacos dirigidos contra a subunidade ribossmica 30S

Aminoglicosdios rRNA 16S Induzem uma leitura incorreta; interrompem a sntese protica em concentraes mais altas

Espectinomicina rRNA 16S Inibe a translocao

Tetraciclinas rRNA 16S Bloqueiam a ligao de aminoacil tRNA ao stio A

Frmacos dirigidos contra a subunidade ribossmica 50S

Macroldios rRNA 23S Inibem a translocao

Cloranfenicol rRNA 23S Inibe a peptidil transferase ao interferir no posicionamento do tRNA

Lincosamidas rRNA 23S Inibem a peptidil transferase ao bloquear a cadeia polipeptdica em crescimento e ao inibir o stio A e o stio P

Estreptograminas rRNA 23S Inibem a peptidil transferase; provvel superposio com o mecanismo de ao dos macroldios

Oxazolidinonas rRNA 23S? Ainda no conhecido


Agentes Antimicrobianos Dirigidos Contra a Subunidade Ribossmica 30SAminoglicosdiosOs aminoglicosdios so utilizados principalmente no trata-mento de infeces causadas por bactrias Gram-negativas. Esses agentes so molculas de carga eltrica que no apre-sentam biodisponibilidade oral, de modo que devem ser admi-nistrados por via parenteral. Os aminoglicosdios incluem a estreptomicina (o primeiro aminoglicosdio, descoberto em 1944), a neomicina, a kanamicina, a tobramicina, a paro-momicina, a gentamicina, a netilmicina e a amicacina (Fig. 32.9). Entre esses aminoglicosdios, a gentamicina, a tobrami-cina e a amicacina so os mais amplamente utilizados, em vir-tude de sua menor toxicidade e cobertura mais ampla contra os microrganismos-alvo. (Entretanto, at mesmo esses agen-tes carecem de atividade contra anaerbios e muitas bactrias Gram-positivas.)

Os aminoglicosdios ligam-se ao rRNA 16S da subunidade 30S e produzem efeitos sobre a sntese protica que depen-dem da concentrao do frmaco. Os aminoglicosdios, quando presentes em baixas concentraes, induzem os ribossomos a efetuar uma leitura incorreta do mRNA durante o alongamento, levando sntese de protenas que contm aminocidos incorre-tos. lgico deduzir, a partir desse efeito, que os aminoglicos-dios interferem na funo da subunidade 30S de decodificao do mRNA. (Com efeito, estruturas cristalinas de complexos de 30S-aminoglicosdio ajudaram enormemente a elucidar o processo de decodificao.) O modo pelo qual os aminogli-cosdios afetam o processo de decodificao est mais bem esclarecido no caso da paromomicina, cuja ligao provoca uma mudana de conformao que imita a alterao causada pela ligao correta de um anticdon de tRNA a um cdon de

mRNA. Acredita-se que essa mudana de conformao faa com que a subunidade 30S sinalize a subunidade 50S a for-mar uma ligao peptdica, mesmo na presena do tRNA no stio A. (A estreptomicina tambm induz uma leitura incorreta; todavia, acredita-se que isso ocorre atravs de um mecanismo diferente.) Em concentraes mais altas, os aminoglicosdios inibem a sntese protica por completo. Ainda no foi elucida-do o mecanismo exato desse processo; todavia, os ribossomos ficam retidos nos cdons de iniciao AUG do mRNA. Por fim, o acmulo desses complexos de iniciao anormais interrompe a traduo, a despeito da presena de ribossomos que no esto ligados ao frmaco.

Ao contrrio de outros inibidores da sntese protica, os ami-noglicosdios so bactericidas. Essa caracterstica importante no tratamento das infeces graves. Embora no se conhea o mecanismo preciso para a atividade bactericida, um modelo interessante, desenvolvido pelo falecido Bernard Davis, teve certa aceitao (Fig. 32.10). O modelo de Davis concebe a ocorrncia de morte celular em termos dos efeitos dependen-tes da concentrao de aminoglicosdios. Quando o frmaco penetra inicialmente na clula, precariamente transportado atravs das membranas bacterianas. Nessas concentraes bai-xas iniciais, ocorre uma leitura incorreta, levando sntese de protenas aberrantes. Algumas dessas protenas so inseridas nas membranas e determinam a formao de poros, permi-tindo o fluxo dos aminoglicosdios para o interior da clula, onde interrompem por completo a sntese de protenas. Em conseqncia, no pode haver reparo da leso da membrana, e o extravasamento de ons e, posteriormente, de molculas maiores leva morte da clula.

Outro aspecto importante da atividade dos aminoglicosdios que esses frmacos atuam de modo sinrgico com outros agentes, como os -lactmicos, que inibem a sntese da parede

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Fig. 32.9 Estruturas dos agentes antimicrobianos dirigidos contra as subunidades ribossmicas 30S. A estreptomicina e a gentamicina so aminoglicosdios. A espectinomicina um derivado estrutural dos amino-glicosdios. A tetraciclina e a doxiciclina so tetraciclinas. A tigeciclina uma glicilciclina.


celular. Por conseguinte, os aminoglicosdios e os -lactmicos so comumente utilizados em combinao (ver Cap. 39). A explicao mais comumente sugerida para esse sinergismo que a inibio da sntese da parede celular aumenta a entrada de aminoglicosdios nas bactrias. O sinergismo entre os -lac-tmicos e os aminoglicosdios contrasta acentuadamente com o antagonismo entre os -lactmicos e os inibidores bacterios-tticos da sntese protica, discutidos adiante.

Foram estabelecidos trs mecanismos gerais para a resistn-cia aos aminoglicosdios. O primeiro deles, que clinicamente mais comum, consiste na produo codificada por plasmdios de uma enzima transferase ou enzimas que inativam os amino-glicosdios atravs de adenilao. Em segundo lugar, a entrada do frmaco na clula pode ser dificultada, talvez pela alterao ou eliminao das purinas ou de outras protenas envolvidas no transporte do frmaco. No terceiro mecanismo, o alvo do fr-maco na subunidade ribossmica 30S pode tornar-se resistente ligao do frmaco, devido a uma mutao ou atividade de uma enzima codificada por plasmdio.

Alm de vrios tipos gerais de toxicidade, como reaes de hipersensibilidade e febre induzida por frmacos, os aminogli-cosdios podem causar trs efeitos adversos especficos: oto-toxicidade, nefrotoxicidade e bloqueio neuromuscular. Desses efeitos adversos, a ototoxicidade (que se manifesta na forma de leso auditiva ou vestibular) o nico fator mais importante que restringe o uso dos aminoglicosdios. H evidncias excelentes de que a ototoxicidade causada pela inibio dos ribossomos mitocondriais do hospedeiro pelos aminoglicosdios. Sabe-se que esses frmacos acumulam-se na perilinfa e na endolinfa da orelha interna e que, em altas concentraes, provocam leso das clulas ciliadas altamente sensveis. Os aminoglicosdios tambm podem provocar insuficincia renal aguda, aparen-temente em conseqncia do acmulo do frmaco nas clulas tubulares proximais. A bioqumica envolvida nessa toxicidade pouco compreendida, embora haja suspeita de intoxicao mitocondrial e perturbao da membrana plasmtica. Os ami-noglicosdios, quando presentes em concentraes muito altas, podem provocar bloqueio neuromuscular no-despolarizante, causando potencialmente paralisia respiratria. Acredita-se que esse efeito resulta da competio do frmaco com o clcio nos stios pr-sinpticos, resultando em diminuio da liberao de acetilcolina, incapacidade de despolarizao da placa terminal ps-sinptica e paralisia muscular.

EspectinomicinaA espectinomicina um derivado estrutural dos aminogli-cosdios que tambm se liga ao rRNA 16S da subunidade ribossmica 30S (embora numa localizao diferente do stio de ligao dos aminoglicosdios). A espectinomicina permite a formao do complexo 70S, porm inibe a translocao. Ao contrrio dos aminoglicosdios, a espectinomicina no induz uma leitura incorreta de cdons e no bactericida. A es pectinomicina administrada por via parenteral e utilizada clinicamente apenas como terapia alternativa para infeces gonorricas.

Tetraciclinas e GlicilciclinasAs tetraciclinas vm sendo utilizadas clinicamente h muitos anos. Nos Estados Unidos, dispe-se de sete tetraciclinas: a clortetraciclina, a oxitetraciclina, a tetraciclina, a demeclo-

Parede celular

Aminoglicosdio

Poro da membrana(protena anormal)

Monossomo de aminoglicosdio (no-funcional)

Polissomo

Incorporao de aminocidos incorretos

Membrana interna Membrana externa

B

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A

Fig. 32.10 O modelo de Davis explica a atividade bactericida dos aminoglicosdios. De acordo com o modelo de Davis de ao dos aminoglicosdios, esses frmacos, quando presentes em baixas concentraes, induzem uma leitura incorreta das protenas, e essas protenas de leitura incorreta (anormais) permitem a entrada de concentraes mais altas de aminoglicosdios na clula que interrompem a sntese protica. A. Inicialmente, os aminoglicosdios esto presentes em baixas concentraes no interior da clula bacteriana, apesar das concentraes extracelulares teraputicas (altas) do frmaco, visto que as molculas do frmaco exibem pouca captao atravs das membranas bacterianas. B. Os aminoglicosdios em baixas concentraes intracelulares ligam-se aos ribossomos bacterianos e induzem a incorporao de aminocidos incorretos (leitura incorreta) nos polipeptdios nascentes. C. As protenas anormais so inseridas nas membranas bacterianas, formando poros e causando leso da membrana. D. As membranas lesadas permitem o afluxo de molculas adicionais de aminoglicosdios na clula, causando inibio completa da atividade dos ribossomos. O efeito irreversvel, talvez devido reteno do frmaco no interior da clula (aprisionamento). No pode haver reparo da leso da membrana, visto que novas protenas no podem ser sintetizadas, levando morte da clula.


ciclina, a metaciclina, a doxiciclina e a minociclina. Todas esto estreitamente relacionadas em termos estruturais e podem ser consideradas como grupo. As diferenas na sua eficcia clnica so mnimas e relacionam-se, em grande parte, com a farmacocintica de absoro, distribuio e excreo de cada frmaco. As tetraciclinas so antibiticos bacteriostticos de amplo espectro amplamente utilizados.

As tetraciclinas ligam-se de modo reversvel ao rRNA 16S da subunidade 30S e inibem a sntese protica atravs do blo-queio da ligao do aminoacil tRNA ao stio A sobre o com-plexo mRNA-ribossomo. Essa ao impede a adio de outros aminocidos ao peptdio nascente. Entretanto, a inibio da sntese protica no explica totalmente a alta seletividade das tetraciclinas para bactrias, visto que esses frmacos tambm podem interromper a sntese protica eucaritica in vitro em concentraes no muito mais elevadas. Na verdade, a elevada seletividade das tetraciclinas provm do acmulo ativo desses frmacos nas bactrias, mas no nas clulas dos mamferos. As tetraciclinas penetram nas bactrias Gram-negativas por difuso passiva atravs de protenas, denominadas porinas, na membrana externa, seguidas de transporte ativo (dependente de energia) atravs da membrana citoplasmtica interna. A cap-tao nas bactrias Gram-positivas, como Bacillus anthracis (o agente etiolgico do antraz), ocorre de modo semelhante atravs de um sistema de transporte dependente de energia. Em contrapartida, as clulas dos mamferos carecem do sistema de transporte ativo encontrado nas bactrias suscetveis.

Como a seletividade bacteriana das tetraciclinas resulta de mecanismos de concentrao do frmaco, conclui-se que a resistncia pode surgir atravs de um aumento no efluxo do frmaco ou atravs de uma reduo de seu influxo. Com efeito, as bombas de efluxo codificadas por plasmdios representam o mecanismo mais disseminado empregado pelos microrganis-mos resistentes s tetraciclinas. Uma segunda forma de resis-tncia surge atravs da produo de protenas que interferem na ligao das tetraciclinas ao ribossomo. Um terceiro mecanismo consiste na inativao enzimtica das tetraciclinas.

Uma importante caracterstica farmacocintica das tetraci-clinas consiste na interao desses frmacos com alimentos ricos em clcio, como laticnios, e com medicamentos que contm ctions divalentes e trivalentes, como os anticidos. Como esses produtos e medicamentos comprometem a absor-o das tetraciclinas, esses frmacos so geralmente tomados com estmago vazio. Entretanto, quando as tetraciclinas j se encontram na circulao, a mesma interao com ctions em particular com o clcio pode causar seqestro do frmaco no osso e nos dentes, levando potencialmente ao aparecimento de anormalidades de desenvolvimento em pacientes peditricos. Os dentes tambm podem ficar pigmentados, devido s pro-priedades de absoro da luz ultravioleta (UV) das tetraciclinas; alm disso, esses frmacos podem causar fotossensibilidade cutnea significativa.

A toxicidade renal e o distrbio gastrintestinal constituem os dois efeitos adversos mais problemticos das tetraciclinas, e a ocorrncia de nusea e vmitos a razo mais comum da interrupo prematura de um curso de tetraciclina. Todas as tetraciclinas so excretadas tanto na urina quanto na bile, sendo a urina a principal via para a maioria dos frmacos dessa classe. Em comparao com as outras tetraciclinas, uma frao menor da doxiciclina eliminada pelos rins, tornando esse frmaco mais seguro para uso em pacientes com insuficincia renal. Alm disso, a doxiciclina excretada nas fezes, em grande parte numa forma inativa, de modo que esse frmaco tem a vantagem adicional de alterar ao mnimo a flora intestinal. Por

conseguinte, o uso da doxiciclina est associado a uma menor incidncia de nusea, vmitos e superinfeco por microrganis-mos patognicos em comparao com as outras tetraciclinas, sobretudo em pacientes imunocomprometidos.

A tigeciclina (Fig. 32.9) o primeiro membro de uma nova classe de antibiticos: as glicilciclinas. Este antibitico foi aprovado para uso em 2005. A estrutura de quatro anis da tigeciclina assemelha-se quela das tetraciclinas. A tigeciclina possui amplo espectro de atividade e foi aprovada para admi-nistrao intravenosa no tratamento de infeces cutneas e abdominais graves.

Agentes Antimicrobianos Dirigidos Contra a Subunidade Ribossmica 50SOs antibiticos mais extensamente estudados que atuam sobre a subunidade 50S como alvo (i. , os macroldios, o cloranfenicol e as lincosamidas) ligam-se a uma pequena regio do rRNA 23S prximo ao centro ativo da peptidil transferase. Pequenas diferenas nos seus stios de ligao podem ser responsveis por diferenas nos mecanismos detalhados de ao.

Macroldios e CetoldiosOs macroldios so assim denominados pelos seus grandes anis de lactona, aos quais esto fixados um ou mais desoxiacares (Fig. 32.11). A eritromicina o membro mais bem conhecido desse grupo. Dois derivados semi-sintticos da eritromicina, a azitromicina e a claritromicina, possuem espectro mais amplo do que a eritromicina, de modo que o seu uso est crescendo. Os macroldios mostraram-se particularmente importantes no tratamento de infeces pulmonares, incluindo a doena dos Legionrios. Esses agentes exibem excelente penetrao no tecido pulmonar e possuem atividade intracelular igualmente importante contra Legionella.

Os macroldios so antibiticos bacteriostticos que blo-queiam a etapa de translocao da sntese protica ao atuar sobre o alvo do rRNA 23S da subunidade 50S. Os macroldios ligam-se a um segmento especfico rRNA 23S e bloqueiam o tnel de sada a partir do qual emergem os peptdios nascentes.

O uso dos macroldios complicado pelo problema da resis-tncia, que habitualmente codificada por plasmdios. Um mecanismo empregado pelas cepas resistentes (p. ex., Entero-bacteriaceae) consiste na produo de esterases que hidrolisam os macroldios. A modificao do stio de ligao ribossmico por mutao cromossmica representa um segundo mecanis-mo de resistncia. Algumas bactrias reduzem a permeabili-dade de sua membrana aos macroldios ou (mais comumente) aumentam o efluxo ativo do frmaco. A produo de metilase responde pela maior parte da resistncia a macroldios obser-vada em microrganismos Gram-positivos. A metilase modifica o alvo ribossmico dos macroldios, resultando em diminuio da ligao do frmaco. A produo constitutiva de metilase tam-bm confere resistncia a compostos estruturalmente no-rela-cionados, porm semelhantes quanto a seu mecanismo, como a clindamicina e a estreptogramina B (ver discusso adiante).

As reaes adversas eritromicina tipicamente envolvem o trato gastrintestinal ou o fgado. A intolerncia gastrintestinal representa o motivo mais freqente pela interrupo do frma-co, visto que a eritromicina pode estimular diretamente a moti-lidade intestinal e causar nusea, vmitos, diarria e, algumas vezes, anorexia. A eritromicina tambm pode produzir hepatite colesttica aguda (com febre, ictercia e comprometimento da funo heptica), provavelmente como reao de hipersensi-


bilidade. Os metablitos da eritromicina podem inibir certas isozimas do citocromo P450 no fgado, aumentando, assim, a concentrao plasmtica de numerosos frmacos que tambm so metabolizados por essas enzimas hepticas. Em geral, a azitromicina e a claritromicina so bem toleradas, embora esses frmacos tambm possam causar comprometimento heptico.

A telitromicina, um terceiro derivado semi-sinttico da eritromicina, foi aprovada pela FDA em 2004. Formalmente mais conhecida como cetoldio do que como macroldio, a telitromicina possui um mecanismo de ao semelhante aos dos macroldios, porm com maior afinidade pela subunidade ribossmica 50S, em virtude de sua capacidade de ligar-se a um stio adicional no rRNA 23S. Esta maior afinidade permite o uso da telitromicina no tratamento de infeces causadas por certas cepas bacterianas que so resistentes aos macroldios. semelhana da eritromicina, a telitromicina pode estar envolvi-da em numerosas interaes medicamentosas, e foram relatados casos raros de necrose heptica fulminante.

CloranfenicolO cloranfenicol um antibitico de amplo espectro bacteriosttico, ativo contra microrganismos Gram-positivos e Gram-ne gativos

tanto aerbicos quanto anaerbicos. Os microrganismos mais altamente suscetveis incluem Haemophilus influenzae, Neis-seria meningitidis e algumas cepas de Bacteroides. Todavia, o potencial de toxicidade grave limitou o uso sistmico do cloranfenicol. O frmaco continua sendo utilizado em certas ocasies no tratamento da febre tifide, meningite bacteriana e ricketsioses, porm apenas quando no se dispe de alternativas mais seguras, como no caso de resistncia ou alergia grave a frmacos.

O cloranfenicol liga-se ao rRNA 23S e inibe a formao das ligaes peptdicas, aparentemente ao ocupar um stio que interfere no posicionamento correto do aminoacil do tRNA no stio A.

Os microrganismos desenvolveram resistncia ao cloran-fenicol atravs de dois mecanismos principais. Surgiu uma resistncia de baixo nvel em grandes populaes sensveis ao cloranfenicol atravs da seleo de mutantes com permeabili-dade diminuda ao frmaco. O tipo mais clinicamente signifi-cativo de resistncia ao cloranfenicol surgiu em decorrncia da disseminao de acetiltransferases especficas codificadas por plasmdios (das quais foram caracterizados pelo menos trs tipos), que inativam o frmaco.

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Fig. 32.11 Estruturas dos agentes antimicrobianos cujo alvo a subunidade ribossmica 50S. O cloranfenicol, a eritromicina (macroldio), a clindamicina (lincosamida), a quinupristina (estreptogramina), a linezolida (oxazolidinona) e a dalfopristina (estreptogramina) inibem a traduo bacteriana ao atuar na unidade ribossmica 50S.


O mecanismo fundamental subjacente toxicidade do clo-ranfenicol parece envolver a inibio da sntese protica mito-condrial. Uma manifestao dessa toxicidade a sndrome do beb cinzento, que pode ocorrer quando se administra clo-ranfenicol em altas doses a recm-nascidos. Como os recm-nascidos carecem de um mecanismo efetivo de conjugao com cido glucurnico para a degradao e a destoxificao do cloranfenicol, o frmaco pode acumular-se at atingir nveis txicos e provocar vmitos, flacidez, hipotermia, pigmentao cinzenta, angstia respiratria e acidose metablica. Com mais freqncia, o cloranfenicol provoca depresso reversvel da eritro poiese relacionada com a dose e distrbio gastrintestinal (nusea, vmitos e diarria). A anemia aplsica, uma toxici-dade rara, porm potencialmente fatal, ocorre atravs de um mecanismo idioptico que no est relacionado com a dose.

Os efeitos adversos que o cloranfenicol pode causar junta-mente com outros frmacos tm interesse especial. A exemplo dos macroldios, o cloranfenicol aumenta as meias-vidas de certos frmacos, como a fenitona e a varfarina, inibindo as enzimas do citocromo P450 que metabolizam esses frmacos. O cloranfenicol tambm antagoniza os efeitos bactericidas das penicilinas e dos aminoglicosdios, assim como outros inibido-res bacteriostticos da sntese protica microbiana.

LincosamidasA principal lincosamida de uso clnico a clindamicina (Fig. 32.11). A clindamicina bloqueia a formao de ligaes pep-tdicas, aparentemente atravs de interaes com o stio A (a exemplo do cloranfenicol) e o stio P.

As indicaes mais importantes para a clindamicina consis-tem no tratamento das infeces anaerbicas graves causadas por Bacteroides e tratamento de infeces mistas envolvendo outros anaerbios. A clindamicina foi implicada como causa potencial da colite pseudomembranosa causada pela supe-rinfeco por Clostridium difficile. O C. difficile, um membro incomum da flora fecal normal, selecionado durante a admi-nistrao de clindamicina ou de outros antibiticos orais de amplo espectro. O C. difficile elabora uma citotoxina capaz de provocar colite, caracterizada por ulceraes da mucosa, diar-ria intensa e febre. Esse efeito adverso grave representa uma das principais preocupaes com o uso da clindamicina.

EstreptograminasEm 1999, a FDA aprovou o primeiro frmaco da classe de estrep-tograminas de inibidores da sntese protica. Esse frmaco foi aprovado para o tratamento de infeces graves ou potencialmente fatais causadas por Enterococcus faecium ou Streptococcus pyo-genes resistentes vancomicina. O frmaco consiste em uma mistura de duas substncias qumicas distintas: a dalfopristina, uma estreptogramina do grupo A, e a quinupristina, uma estrep-togramina do grupo B (Fig. 32.11). As estreptograminas inibem a sntese protica atravs de sua ligao ao centro de peptidil transferase do rRNA 23S bacteriano. As mutaes e as modifi-caes que afetam essa regio podem conferir resistncia. O stio de ligao do componente B superpe-se ao dos macroldios, e, a exemplo destes ltimos, acredita-se que as estreptograminas blo-queiam a emergncia dos peptdios nascentes do ribossomo. O componente A pode inibir a peptidil transferase in vitro, porm no se sabe ao certo se o mecanismo igual in vivo.

As estreptograminas so notveis entre os antibiticos diri-gidos para a 50S, visto que so bactericidas contra muitas esp-cies suscetveis. Ainda no se tem uma explicao precisa para

esse fenmeno; a hiptese atual que, ao contrrio dos outros antibiticos, cujo alvo a subunidade 50S, as estreptograminas induzem uma mudana de conformao no ribossomo que s reversvel aps dissociao da subunidade.

OxazolidinonasEm 2000, a FDA aprovou a linezolida (Fig. 32.11), o primeiro frmaco da classe das oxazolidinonas de agentes antibacterianos. A linezolida possui excelente atividade contra bactrias Gram-positivas resistentes a frmacos, incluindo S. aureus resistente meticilina (SARM), estreptococo resistente penicilina e entero-coco resistente vancomicina (ERV). Embora o mecanismo pre-ciso de ao da linezolida permanea incerto, o frmaco parece atuar na subunidade ribossmica 50S, visto que as mutaes no rRNA 23S podem conferir resistncia ao frmaco.

n Concluso e Perspectivas FuturasDiversas classes de antibiticos tm como alvo o mecanismo procaritico responsvel pelos processos do dogma central, afe-tando a expresso dos genes bacterianos em mltiplas etapas. Esses frmacos demonstram, em sua maioria, uma ligao sele-tiva a enzimas ou RNA procariticos e exibem relativamente poucos efeitos adversos. Entretanto, todos esto associados a algum grau de toxicidade, e alguns (p. ex., cloranfenicol) pos-suem uso clnico limitado, em virtude de seu potencial de cau-sar efeitos adversos potencialmente fatais. Vrias dessas classes de antibiticos as quinolonas, os derivados da rifamicina e vrios dos inibidores da sntese protica so bactericidas, porm a maioria dos inibidores da sntese protica bacte-riosttica. A resistncia aos frmacos representa um problema srio e persistente para todos esses agentes. Embora o apare-cimento de resistncia seja uma conseqncia esperada do uso de antibiticos, a administrao criteriosa desses frmacos, as terapias com mltiplos frmacos e o desenvolvimento contnuo de novos agentes antibacterianos podem combater o desenvol-vimento da resistncia. O desenvolvimento das novas classes dos inibidores ribossmicos bacterianos glicilciclina, estrepto-graminas e oxazolidinonas representa um importante progresso na pesquisa de frmacos efetivos contra bactrias resistentes. A maior elucidao do mecanismo de ao desses frmacos ir contribuir para a biologia bsica da traduo e definir novos alvos bioqumicos para interveno farmacolgica.

n Leituras SugeridasCampbell EA, Korzheva N, Mustaev A, et al. Structural mecha-

nism for rifampicin inhibition of bacterial RNA polymerase. Cell 2001;104:901912. (Mecanismo de ao da rifampicina.)

Ogle JM, Murphy FV, Tarry MJ, et al. Selection of tRNA by the ribosome requires a transition from an open to a closed form. Cell 2002;111:721732. (Base estrutural do mecanismo de leitura erra-da do cdon induzida por aminoglicosdeos.)

Sabria M, Pedro-Botet ML, Gomez J, et al. Fluoroquinolones vs. macrolides in the treatment of Legionnaires disease. Chest 2005; 128:14011405. (Estudo prospectivo que sugere que as fluoroqui-nolonas sejam a classe de frmacos preferida para o tratamento das infeces causadas por Legionella.)

Steitz TA, Moore PB. RNA, the first macromolecular catalyst: the ribosome is a ribozyme. Trends Biochem Sci 2003;28:411418. (Reviso da funo do RNA como alvo da ao de antibiticos na subunidade 50S.)

Walsh CT. Antibiotics: Actions, Origins, Resistance. Washington, DC: ASM Press; 2003. (Reviso da sntese, da ao e dos mecanismos de resistncia aos antibiticos.)


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