GENETIKA KANKER

Oleh :Retno Dwi Wulandari

Dosen Genetika medikFakultas Kedokteran Universitas Wijaya Kusuma Surabaya

Jln. Dukuh Kupang XXV/54 Surabaya 60225 ;Telp/Fax (031) 5670495

Email : unit_gen_uwks@telkom.net

ABSTRACT

Cancer is characterized by uncontrolled cellular proliferation and capable of invading other biological tissues, either direct growth insurrounding tissues (invading) or cells migration to more distant sites (metastasizing). Cancers develop due to alterations (mutations) ingenes, but only a small percentage of cancers involve inherited mutations that are passed from generation to generation. Genes involved indevelopment of cancer are oncogenes, tumor suppressor genes and DNA repair genes. Some certain cancers are caused by chromosomemutation, i.e deletion, translocation or gene amplification.

Key word : cancer, oncogene, tumor suppressor gene, DNA repair gene

ABSTRAK

Kanker ditandai dengan pembelahan sel yang tidak terkendali dan mampu menyerang jaringan biologis lainnya, baikdengan pertumbuhan langsung di jaringan yang bersebelahan (invasi) atau dengan migrasi sel ke tempat yang jauh(metastasis). Kanker disebabkan adanya perubahan (mutasi) pada gen-gen, tetapi hanya sebagian kecil mutasi yangdiwarisi dari generasi ke generasi. Gen-gen yang terlibat dalam perkembangan kanker adalah onkogen, gen-gensupresor tumor (tumor suppressor genes) dan gen-gen untuk perbaikan kerusakan DNA (DNA repair genes). Beberapa jeniskanker tertentu diakibatkan oleh mutasi kromosom, seperti delesi dan translokasi atau disebabkan oleh penggandaangen (gene amplification).Kata kunci : kanker, onkogen, gen-gen supresor tumor, gen-gen untuk perbaikan kerusakan DNA

PENDAHULUANKanker adalah salah satu penyakit yang umum

ditemukan dan mengakibatkan kematian padapenderitanya bila tidak diterapi. Diagnosa danperawatan dini sangat penting, demikian pulaidentifikasi penderita yang memiliki resiko tinggi untukterkena kanker (neoplasma) sebelum perkembangankanker itu sendiri.(Nussbaum, McInnes, Willard, 2001)

Statistik menunjukkan beberapa bentuk kankerdapat diderita oleh lebih dari sepertiga populasi danmerupakan penyebab lebih dari 20% kematian. Dinegara-negara maju, lebih dari 10% total biayaperawatan medis digunakan untuk perawatan kankeratau penyakit keganasan. (Nussbaum, McInnes,

Willard, 2001). WHO melaporkan dari sejumlah 11juta kematian tiap tahun pada negara-negara industri,2,3 juta di antaranya disebabkan oleh kanker (Vile,R.G.,1992). Pola penyakit di Negara-negara majudiwarnai oleh penyakit jantung dan pembuluh darahdiikuti oleh penyakit-penyakit kanker/keganasan danpada urutan ke tiga adalah kelainan-kelainan bawaan(kelainan kongenital dan kelainan herediter). DiIndonesia, penderita kanker mencapai 6% daripopulasi dan kematian akibat penyakit keganasan inimenempati urutan kedua setelah kematian akibatinfeksi.(Indonesian Nutrition Network )

APAKAH KANKER ITU ?

Kanker bukan kelainan tunggal, tetapi merupakansuatu istilah untuk menggambarkan bentuk yang lebihganas dari neoplasia, yaitu suatu proses penyakit yangmemiliki karakterisasi proliferasi (pembelahan) yangtak terkontrol yang menyebabkan terbentuknya suatumassa atau tumor. Suatu neoplasia akan berubahmenjadi kanker apabila bersifat maligna/ganas, artinyapertumbuhannya tidak lagi terkendali dan tumortumbuh langsung di jaringan didekatnya (invasi),menyebar (metasatase) ke tempat yang lebih jauh, ataukeduanya. (tumor yang tidak bermetastase tidak dapatdisebut kanker, tetapi disebut tumor jinak) (Nussbaum,McInnes, Willard, 2001).

Neoplasia sendiri adalah akumulasi abnormaldari sel-sel yang terjadi karena ketidakseimbanganantara pembelahan sel dan atrisi sel. Sel-sel membelahpada saat mitosis dan atrisi merupakan kematian selyang terprogram melalui proses normal yang disebutapoptosis. (Nussbaum, McInnes, Willard, 2001)

Kanker berkembang apabila gen-gen pada selnormal mengalami mutasi. Mutasi pada DNA dapatterjadi karena berbagai sebab. Diperkirakan sebanyak80% penyebab kanker adalah faktor lingkungan,terutama paparan bahan kimiawi tertentu pada tempat

kerja, polusi lingkungan, merokok kretek, konsumsialkohol berlebihan, infeksi virus atau bakteri, radiasimatahari dan radiasi ion, serta diet. (Hunt, III, JayD.Dr.)

Terdapat tiga jenis kanker yaitu : (1).Sarcoma, dimana tumor berasal dari jaringanmesenkim, seperti tulang, otot atau jaringan ikat; (2).Carcinoma, yang berasal dari jaringan epithel, sepertisel-sel yang melapisi bagian dalam usus, atau bronchidan (3). Keganasan pada limfoid (kelenjar getahbening) dan hematopoietic, seperti leukemia dan

limfoma yang menyebar melalui sumsum tulang,sistem limfatik dan pembuluh darah tepi.(Nussbaum,McInnes, Willard, 2001)

Manusia memiliki sekitar 25.000 gen pada tiap-tiap selnya, tetapi pada umumnya mutasi pada satu gentidak akan berkembang menjadi kanker, kecuali apabilamutasi terjadi pada gen-gen tertentu yang dapatmenimbulkan kanker. Gen-gen tersebutdikelompokkan menjadi tiga (3) kelompok, yaitu :(Hunt, III, Jay D.Dr.)

1. Onkogen

Onkogen adalah bentuk mutan dari proto-onkogen (disebut juga gen-gen untukpertumbuhan/growth promoting genes). Pada umumnyaproto-onkogen mengkode protein seluler yangmerespon sinyal dari sel-sel lain dan membawanya keinti sel, untuk menstimulasi pertumbuhan. Dengankata lain proto-onkogen berfungsi dalam pertumbuhandan pembelahan sel-sel normal. (Hunt, III, Jay D.Dr.)

Apabila proto-onkogen mengalami mutasimenjadi onkogen (berasal dari bahasa Yunani Oncosyang berarti tumor) yang bersifat karsinogen, akibatnyasel-sel mengalami multiplikasi (penggandaan) secaraberlebihan, karena gen-gen mutan ini tidak bereaksiterhadap sinyal pengatur pada sel ( cellular regulatorysignals). (Rediscovering Biology)

Onkogen bersifat dominan, sehingga sel malignaterdiri dari satu gen normal (proto-onkogen) dan satugen mutan (onkogen). (Rediscovering Biology)

Perubahan sinyal pada sel proto-onkogenyang mengalami mutasi ini meliputi : produksi faktorpertumbuhan (growth factor) secara berlebihan; makinbanyak sel-sel yang menerima sinyal replikasi ;dan/atau pertumbuhan sel yang tak terkendali olehkarena meningkatnya faktor-faktor transkripsi.(Rediscovering Biology)

Aktivasi suatu proto-onkogen sehinggamengeskpresikan potensi onkogen dapat melaluibeberapa cara : mutasi titik (point mutation) ;penyusunan ulang kromosom (chromosome rearrangement); penggandaan kopi proto-onkogen normal dalamsuatu sel (gene amplification) ; infeksi virus yangmengakibatkan proto-onkogen dikendalikan olehpromotor yang lebih aktif. (Rediscovering Biology)

Dikenal lebih dari 100 onkogen, dan tidakdiragukan lagi jumlahnya akan makin banyak di masayang akan datang. Onkogen dibagi menjadi 5kelompok berbeda : (American Cancer Society)

Faktor-faktor pertumbuhan (Growthfactors) : onkogen ini menghasilkan faktor-faktor yangmerangsang pembelahan sel.

Reseptor faktor pertumbuhan (Growthfactor receptors) : secara normal akan menjadi "on"atau "off" bagi growth factors. Apabila berada dalamkeadaan "on", akan merangsang sel untuk terustumbuh. Sebaliknya apabila berada dalam keadaan

off, maka sel tidak tumbuh. Mutasi-mutasi tertentupada gen-gen yang menghasilkan reseptor inimenyebabkan reseptor-reseptor selalu dalam keadaanon. Atau dapat juga terjadi penggandaan(amplifikasi) gen-gen penghasil reseptor. Artinya, gentidak hanya menghasilkan dua kopi, tetapi lebih banyaklagi, sehingga menyebabkan banyak molekul reseptoryang dihasilkan. Akibatnya, sel menjadi sangat sensitifterhadap sinyal pertumbuhan. Contoh reseptor faktorpertumbuhan adalah erb B dan erb B-2 (reseptorfaktor pertumbuhan epidermis/epidermal growthfactor receptor - terlibat pada glioblastoma, kankerotak dan kanker payudara.) dan HER2/neu.Amplifikasi gen HER2/neu yang abnormal terlihatpada sepertiga pasien kanker payudara.

Sinyal transduser (Signal transducers) :merupakan petanda jalur antara reseptor faktorpertumbuhan (growth factor receptor) dan inti sel dimanasinyal diterima. Petanda-petanda inipun seperti jugagrowth factor receptors, dapat berada dalam keadaan onatau off. Pada sel-sel kanker, sinyal transduserberada dalam keadaan on. Contoh sinyal transduseradalah abl dan ras. Ki-ras mengkode suatu proteinyang mengirimkan sinyal stimulator yang terlibat dalamkanker paru-paru, ovarium, usus besar dan pankreassedangkan N-ras terlibat pada leukemia

Faktor-faktor transkripsi (Transcriptionfactors) : adalah molekul terakhir pada jalur perintahpada sel untuk membelah. Molekul-molekul ini bekerjapada DNA dan mengontrol gen-gen mana yang aktifuntuk mengadakan transkripsi maupun translasi.Contohnya myc. Myc bersifat aktif secara berlebihandan menstimulasi sel untuk membelah pada kankerparu, leukemia, lymphoma dan beberapa jenis kankerlainnya.

Regulator kematian sel yang terprogram(Programmed cell death regulators) : Apabila gen-gen ini menjadi sangat aktif, mereka akan mencegah seluntuk ber-apoptosis. Akibatnya terjadi pertumbuhansel-sel abnormal yang kemudian menjadi sel-sel kanker.Contohnya adalah bcl-2 yang aktif pada sel-sellymphoma.

2. Gen-gen supresor tumor (TumorSuppressor Genes)

Dahulu disebut sebagai anti-onkogen, (Strachan,T.1992) merupakan gen-gen protektif yang secaranormal berfungsi mencegah atau menghambatpertumbuhan dan pembelahan sel dengan caramemonitor tingkat pembelahan sel, memperbaikikesalahan replikasi DNA, dan mengontrol kematiansel; jadi berfungsi untuk mencegah perkembangansuatu neoplasia. Gen-gen supresor tumor yangmengalami mutasi menyebabkan sel-sel mengabaikansatu atau lebih komponen pada jaringan sinyalpenghambat, sehingga pertumbuhan sel-sel menjaditidak terkendali dan timbullah kanker. Produk gen-

gen supresor tumor akan berfungsi pada semua bagiansel : membran, sitoplasma, dan inti sel. (Haber, D. A.M.D., PH.D)

Gen-gen supresor tumor cenderung bersifatresesif, dimana kedua alel normal harus bermutasisebelum pertumbuhan ke arah kanker dimulai. Suatuneoplasia merupakan akibat dari hilangnya fungsi gen.Inaktifasi atau hilangnya gen supresor tumor dapatdijumpai di seluruh sel-sel tubuh termasuk pada sel-selgerminal atau mungkin hanya diketemukan padasekelompok sel-sel somatik saja. (CancerGenetics.htm)

Gen supresor tumor yang pertama kalidiidentifikasi adalah gen RB1, dimana gen ini terlibatpada tumor mata pada anak-anak, retinoblastoma.(Haber, D. A. M.D., PH.D ). Hampir 30 gen-gensupresor tumor telah diidentifikasi, termasukdidalamnya BRCA1, BRCA2, dan p53. Tetapi ternyatahampir 50% dari seluruh kanker terjadi karena tidakadanya gen p53 atau terdapat kerusakan pada genp53.(PLWC) p53 adalah suatu faktor transkripsi yangmenyebabkan sel ber-apoptosis dan memiliki peranpenting dalam menjaga integritas genom sehinggasebutan populernya adalah penjaga genom. Secaranormal, p53 berekspresi dalam kadar rendah padasemua sel. Radiasi ion dapat mengganggu kestabilandan aktivasi protein p53. (Haber, D. A. M.D., PH.D )

Perbedaan antara onkogen dan gen-gensupresor tumor adalah : onkogen dihasilkan dariaktivasi (turning on) proto-onkogen, tetapi gen-gensupresor tumor akan menyebabkan kanker apabilagen-gen tersebut mengalami inaktifasi (turned off).Perbedaan penting lainnya adalah onkogenberkembang dari proto-onkogen yang mengalamimutasi selama kehidupan seseorang (acquiredmutation), sedang abnormalitas pada gen supresortumor mungkin karena mewarisi atau didapat.(American Cancer Society )

3. Gen-gen untuk perbaikan kerusakan DNA(DNA repair genes)

Di luar ke dua macam gen tersebut di atas,kelompok gen ke tiga : adalah : gen-gen untukperbaikan kerusakan DNA, baik yang disebabkanmutagen yang terdapat pada lingkungan atau karenakesalahan replikasi. Gen-gen ini memberi jaminan danmempertahankan agar informasi genetik pada tiap kopipita DNA selama pembelahan sel pada siklus sel samaatau identik dengan induknya. Mutasi pada gen-gen iniakan menyebabkan peningkatan frekuensi mutasi-mutasi lain yang berbeda.(www.uvm.edu/~biology/Classes/295B/pdf/18_Cancer.pdf)

Sistem perbaikan DNA penting untukmempertahankan integritas genom, sehinggaketidakteraturan (disregulation) gen-gen perbaikan DNAakan menyebabkan pengaruh buruk pada kesehatan,termasuk peningkatan prevalensi cacat lahir,memperbesar resiko kanker dan mempercepat prosespenuaan. Saat ini telah diidentifikasi sebanyak 125 genuntuk perbaikan DNA, demikian pula telah diketahuiurutan cDNAnya. Gen-gen ini berfungsi untukmengenali dan membuang DNA yang rusak, sertaproteksi terhadap kesalahan yang terjadi selamareplikasi DNA atau perbaikan DNA.( GlickmanRonen A)Perbaikan kerusakan DNA dan kanker

Mutasi pada gen-gen perbaikan DNA yangdiwarisi akan meningkatkan resiko untuk terkenakanker. Contohnya, Hereditary nonpoliposiscolorectal cancer (HNPCC) memiliki kaitan eratdengan mutasi spesifik pada jalur perbaikan kerusakan

DNA. Prosedur terapi kanker, seperti kemoterapi danradioterapi bekerja dengan memperbesar kapasitas seldalam perbaikan kerusakan DNA, dengan akibatkematian sel. Sel-sel yang mati terutama adalah sel-selyang paling cepat pembelahannya, seperti padakebanyakan jenis sel kanker. Sebagai efek sampingnya,sel-sel di luar sel kanker, yang juga cepat membelahseperti stem cells pada sum-sum tulang juga terkenapengaruhnya, sehingga pengobatan kanker modernberusaha untuk melokalisasi kerusakan DNA hanyapada sel-sel dan jaringan yang terkena kanker saja.(Wikipedia)Sitogenetika Kanker

Perubahan sitogenetik merupakan pertandakanker, terutama kanker pada tahap lanjut yang lebihganas atau pada tahap invasif pada perkembangankanker. Perubahan sitogenetik ini menunjukkan adanyaelemen penting pada perkembangan kanker yangmencakup defek pada gen-gen yang terlibat dalammenjaga kestabilan dan integritas kromosom danmenjamin pembelahan pada mitosis terjadi secaraakurat. (Nussbaum, McInnes, Willard, 2001)

Beberapa jenis kanker tertentu dihubungkandengan mutasi kromosom, seperti delesi, inversi, dantranslokasi. Delesi atau hilangnya segmen kromosommengakibatkan hilangnya gen-gen penghambat tumor(tumor suppressor genes) yang mengontrol siklus sel.Inversi (pembalikan segmen kromosom 180 derajat)maupun translokasi (transfer/pertukaran materigenetik dari satu kromosom ke kromosom lain)-mengganggu gen-gen penghambat tumor,menyebabkan gen-gen penyebab kanker menempatilokasi baru dan diaktifkan oleh sekuen regulator yangberbeda. Sebagai contoh, 90% pasien chronicmyelogenous leukemia (CML) menunjukkan adanyatranslokasi lengan panjang kromosom 22 ke ujunglengan panjang kromosom 9 (disebut Philadelphiachromosome), sehingga sebagian c-ABL padakromosom 9 mengadakan fusi dengan gen BCR darikromosom 22. Akibatnya protein yang dihasilkanmenjadi jauh lebih aktif dan menstimulasi sel-sel untukmembelah. (https:/.../ilios/summarysession.asp?NoHeader=False&edutaskid=29749&Object=Sessions - )

Pada awalnya, penelitian sitogenetik padaperkembangan tumor terutama dilakukan padaleukemia, karena sel-sel tumornya mudah dikultur dandiketahui karyotipnya dengan menggunakan metodestandard. Metoda lain yang digunakan oleh para ahlisitogenetika kanker untuk mengetahui adanya mutasigenom atau kromosom pada jaringan tumor tanpaharus melakukan karyotyping adalah ComparativeGenome Hybridization (CGH). Atau Spectralkaryotyping yang dapat mengetahui adanyaabnormalitas lebih baik dibanding karyotyping /identifikasi kromosom dengan teknik banding.Meskipun semua kanker menunjukkan adanyaabnormalitas, tetapi pada beberapa sampel tumor,tidak selalu ditemukan abnormalitas ini. Beberapaperubahan hanya ditemukan pada kanker metastase

tetapi tidak ditemukan pada tumor primernya.(Nussbaum, McInnes, Willard, 2001)Penggandaan gen (Gene amplification)

Selain translokasi atau kelainan strukturkromosom yang lain, kelainan sitogenetik yang terlihatpada kanker adalah gene amplification, suatu fenomenadimana terdapat beberapa kopi tambahan segmengenom pada suatu sel. Gene amplification umumditemukan pada banyak kanker, termasukneuroblastoma, squamous cell carcinoma pada kepaladan leher, kanker colorectal dan malignantglioblastoma pada otak. Penggandaan segmen DNAini dapat dideteksi melalui comparative genomehybridization (CGH) atau melalui analisa kromosomrutin yang terlihat sebagai double minutes (kromosomtambahan/accessory yang sangat kecil) dan homogenouslystaining region, suatu pita/band yang tidak ada padakromosom normal dan mengandung banyak kopi-kopitambahan segmen tertentu DNA. Bagaimana danmengapa dapat terbentuk double minutes dan homogenouslystaining region masih belum jelas, tetapi regio-regio yangmengalami penggandaan diketahui mengandung kopi-kopi tambahan proto-onkogen, seperti gen-gen yangmengkode Myc dan Ras yang merangsangpertumbuhan sel dan menghambat apoptosis, ataukeduanya.( (Nussbaum, McInnes, Willard, 2001)

Kanker adalah kelainan genetik, bukan penyakitherediter/keturunan. Penyakit herediter diwariskandari orang tua ke anak-anaknya melalui pewarisan gen-gen mutan. Meskipun kanker disebabkan oleh karenaadanya perubahan atau mutasi pada gen-gen, tetapihanya sebagian kecil kanker disebabkan oleh mutasiyang diwarisi dari generasi ke generasi. Umumnyamutasi pada kanker adalah mutasi yang didapat(acquired), artinya mutasi tersebut terjadi selamakehidupan seseorang, berawal dari satu sel tubuh danhanya ditemukan pada jaringan yang terkena kanker(misalnya, sel-sel kanker usus besar/colon), dan tidakdiwariskan ke keturunannya. (American CancerSociety)

Pada beberapa kasus langka sepertiretinoblastoma, kanker diwariskan, tetapi hal ini adalahsuatu perkecualian. Pada umumnya kanker tidak secarajelas diwariskan walaupun untuk kanker-kankertertentu seperti kanker payudara, kerentanannyalahyang diwariskan. Akan tetapi, semua kanker bersifatgenetik, artinya kanker disebabkan adanya perubahanfungsi satu atau lebih gen-gen.(Hunt, III, Jay D.Dr.)

Proyek pemetaan genom manusia (HumanGenom Project) yang dimulai tahun 1990 bertujuanuntuk memetakan lokasi seluruh gen-gen padakromosom dari sel. Pencapaian monumental inimemberikan kepada ilmuwan-ilmuwan bangunan dasaruntuk menentukan bagaimana terjadinya suatupenyakit seperti kanker, bagaimana pengobatannya danpada akhirnya dapat diketahui cara-carapencegahannya.(http://www.stjosephsatlanta.org/HealthLibrary/ content.aspx?pageid=P07243)

DAFTAR PUSTAKA :

American Cancer Society. Oncogenes andTumor Suppressor Genes. dalamhttp://www.cancer.org/docroot/ipg.asp?sitename=National+Cancer+Institute&url=http://www.cancer.gov

Anonymous. Description of Genetics.dalamhttp://www.stjosephsatlanta.org/HealthLibrary/content.aspx?pageid =P07243

Anonymous. Cytogenetics. dalamhttps:/.../ilios/summarysession.asp?NoHeader=False&edutaskid=29749&Object=Sessions

Anonymous. Genetics of Cancer Chapter18.dalamwww.uvm.edu/~biology/Classes/295B/pdf/ 18Cancer.pdf

Anonymous. Lecture #24 & Lecture#25.Tuesday December 11 and ThursdayDecember 13 Genetics of Cancer (Ch.28). dalamhttp://www.cancerbackup.org.uk/Aboutcancer/Genetics/Cancergenetics

Dharma Wanita Persatuan. Seputar KankerLeher Rahim.dalamhttp://www.dwp.or.id/dwp1.php?kas= 12&noid=617

Glickman Ronen A. Human DNA repair genes.Environ Mol Mutagen. 2001;37(3):241-83.dalam http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/ .

Haber Daniel A., M.D., PH.D. MolecularGenetics of Cancer: Tumor SuppressorGenes. dalam. http://www.medscape.com/viewarticle/534488?rss

Hunt, III, Jay D. Ph.D. An Introduction toCancer. dalam http://www.medschool.lsuhsc.edu/genetics_center/louisiana/article_cancer.htm

Indonesian Nutrition Network. PenderitaKanker Terus Meningkat, IndonesiaKekurangan Dokter Bedah Onkologi.dalam www.gizi.net. 29 Maret 2005

Nussbaum, R.L., McInnes, R.R., Willard, H.F.,2001, Thompson and Thompson

Genetics in Medicine 6th ed., WBSaunders Company, Philadelphia

People Living With Cancer. The Genetics ofCancer. dalamhttp://www.plwc.org/PLWC/Learning+About+Cancer/Genetics/The+Genetics+of+Cancer

Rediscovering Biology Online textbook : unit8 Cell Biology & cancer. dalamhttp://www.learner.org/channel/courses/biology/textbook/cancer/index.html

Strachan, T.1992. The Human Genome.BIOSScientific Publishers Limited

Vile, R.G. 1992. Introduction to the MolecularGenetics of Cancer.John Wiley &Sons.Chichester New York.

Wikipedia. DNA repair . dalamhttp://en.wikipedia.org/wiki/. lastmodified 12:44, 5 August 2007