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Florencia Petracchi Sección Genética de CEMIC [email protected] Twitter: @flor_petra
Porque está aumentando progresivamente …
En países desarrollados, la edad materna ha ido aumentando:
1985: 8 % 2001: 16 % (UK)
(Raj Rai, The Lancet,368, aug 12, 2006)
En Argentina se ha mantenido estable desde 1997 al
momento pero con una tasa importante de madres de más de 35 años
13 %
Krupitzki H, Petracchi F, Gadow E SOGIBA 2007
Las mujeres están alcanzando niveles educativos más altos. Más mujeres en campos dominados por hombres que no
comprenden ni apoyan la maternidad. Los cambios culturales y de valores han llevado a que más
mujeres no se sientan "listas" para tener un hijo todavía. La falta de cuidado de los niños, los bajos niveles de
beneficios y las políticas laborales que señalan a las mujeres que no pueden ser tanto asalariadas como madres.
El divorcio, pasar por múltiples parejas antes de establecerse y vivir juntos antes del matrimonio.
Incertidumbre económica o de vivienda, desempleo, trabajo temporal o mercados de trabajo inestables
Tratamientos de fertilidad . Mills, Rindfuss et al., 2011 Cooke, Mills et al., 2010.
El aplazamiento de la maternidad se relaciona con una tasa más alta de parejas sin hijos y familias más pequeñas que las deseadas
Debido al aumento de la infertilidad y la muerte fetal con una mayor edad femenina y masculina.
Para las mujeres, el mayor riesgo de infertilidad, abortos espontáneos, embarazos ectópicos y trisomía 21 comienza alrededor de los 30 años de edad con efectos más pronunciados a los 35 años,
Mientras que el riesgo de partos prematuros y muerte fetal comienza alrededor de los 35 años. con un efecto más pronunciado a los 40 años.
El tratamiento con FIV no puede superar la disminución de la fecundidad relacionada con la edad.
Human Reproduction Update 2012
“Muchas mujeres desconocen las consecuencias potenciales del
retraso en la maternidad y se las tranquiliza falsamente de que los avances en las nuevas tecnologías reproductivas pueden compensar la disminución de la fertilidad relacionada con la edad.”
Los avances en la reproducción asistida no pueden compensar la disminución de la fertilidad relacionada con la edad.
“Se estima que la tecnología de reproducción asistida compensa sólo la mitad de los nacimientos perdidos posponiendo un primer intento de embarazo de 30 a 35 años de edad, y menos de 30% después de posponer de 35 a 40 años de edad.”
La edad avanzada de la madre tiene una fuerte asociación independiente con complicaciones fetales y obstétricas.
El efecto combinado sobre los resultados adversos es aún mayor debido a la mayor prevalencia de afecciones médicas en
mujeres de edad avanzada.
Las pruebas recientes apuntan cada vez más a un
posible efecto del retraso en la maternidad y una mayor prevalencia de parálisis cerebral, trastornos neurocognitivos y psiquiátricos en la descendencia.
Riesgos de complicaciones obstétricas por edad materna
Encontraron asociación con múltiples complicaciones
RCIU, BPEG, Muerte fetal y neonatal Independientemente del estado de salud
materna previo. Creen que puede haber algo placentario
involucrado.
Plos one 2017
Trisomías Abortos espontáneos
Embarazo ectópico
Gemelos dicigóticos Mutaciones de novo ( también
en edad paterna)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
10 15 20 25 30 35 40 45 50
Edad materna (años)
Rie
sg
o d
e p
érd
ida f
eta
l
sin ajustar por abortos inducidos
ajustado por abortos inducidos
BMJ 2000
Conclusiones
En 8 de cada 10 pacientes se obtuvo información
Éxito de cultivo 82,2%
▪ Con más éxito a través de CVS
Las anomalías cromosómicas en abortos
espontáneos son muy frecuentes. ▪ Más anomalías y menos cariotipos femeninos través de CVS.
Objetivo:
Evaluar la costo efectividad de realizar una puncion de
vellosidades en el tercer embarazo perdido en lugar de la
evaluacion standard.
Standard
evaluation Cost
680.9 $
CVS cytogenetic analysis
Cost
594.22$
Third miscarriage
Euploid
37.14%
Standard evaluation
Aneuploid
56.79%
Culture failure
6.07%
Standard evaluation
CVS
array analysis
Euploid
28,21%
Standard evaluation
Aneuploid
69.79%
Culture failure
2%
Standard evaluation
Cost
1805.69$
COST/ EFFECTIVENESSpor edad materna
Tasa de aneuplodia
Standard evaluacion
CVS and cytogenetic analysis
CVS and array analysis
18-29 años 35% 1360 1099 2919
30-35 años 37% 1360 1064 2861
36-40 años 65% 1360 653 1749
Mas de 40 años 75% 1360 538 1681
Mas costoso y menos
efectivo para cualquier
edad materna
El modelo es ROBUSTO :
Permanece costo-efectivo incluso a edades maternas jóvenes :
Donde las anomalias de cromosomas son menos frecuentes
El aborto recurrente es territorio hostil
Se sobrediagnostica y se sobretrata Y la mayoría de las veces se desconoce la causa
“A pesar de esto, los factores no cromosómicos asociados con la edad que incluyen anormalidades endócrinas y anatómicas, trombofilia y factores inmunológicos parecen ser factores plausibles, lo que influiría en una asociación además multifactorial entre la edad y el aborto espontáneo.”
Brown S. Miscarriage and its associations. Semin Reprod Med 2008; 26:391 – 400
RIESGO DE ANOMALIAS CROMOSOMICAS
Microdeleciones/dup
Es mejor hablar en porcentajes y en riesgos absolutos 40 a : 1%
45 a :3% 50 a :10%
46,XX
1: ABCDEFGHIJKMNOPQRSTUVWXYZ 2: ABCDEFGHIJKMNOPQRSTUVWXYZ 3-22, X: ABCDEFGHIJKMNOPQRSTUVWXYZ X: ABCDEFGHIJKMNOPQRSTUVWXYZ
22: ABCDEFGHIJKMNOPQRSTUVWXYZ 22: ABCDEFGHIJKMNOPQRSTUVWXYZ
1 ABCDEFGHIJKMNOPQRSTUVWXYZ R
Cariotipo
Array
Secuenciación
46,XX 45,X
Compara : ADN del paciente Con Adn”sano”
Compiten:
Si hay duplicación,
se pega mas ADN del paciente.
Si hay deleción se pega mas el sano.
Se detectó hasta un 13 % mas de anomalías
Población muy seleccionada
Se demostró en drosophilas.. Hipótesis: si una vía de rejuvenecimiento meiótico funciona
también en ovocitos humanos, su efectividad puede disminuir con la edad.
Los defectos de cohesión pueden aparecer en las mujeres mayores no porque los vínculos cohesivos se pierden, sino porque el programa de rejuvenecimiento ya no puede proporcionar nuevos enlaces cohesivos a la misma velocidad a la que se pierden.
La investigación adicional de esta posibilidad puede cambiar la forma en que pensamos sobre el efecto de la edad materna
Otra es que la función de la mitocondria podría estar alterada y que esa es la causa
La proporción de múltiples en las mujeres embarazadas de mayor edad aumenta debido a los ART, pero existe un claro efecto específico de la edad.
Ya en 1970, antes del amplio uso de la reproducción asistida, la tasa de embarazos múltiples aumentó de 5.4 por 1000 en pacientes menores de 20 a 14.3 por 1000 en aquellos a la edad de 35-39 años
Estudios más recientes confirman esta asociación . Eriksonn, 1995, 2000
Hoekstra 2007
Existe una asociación conocida entre edad paterna avanzada y la frecuencia de mutaciones puntuales de novo.
Varios estudios recientes de genoma completo (WGS) y de secuenciación del exoma completo (WES) han utilizado datos de para confirmar el efecto de la edad paterna
Science 2015
Crow, J. F.. The origins , patterns and implications of human spontaneous mutation. Nat. Rev. Genet. (2000). Kong, A. et al. Rate of de novo mutations and the importance of father’s age to disease risk. Nature (2012). Francioli, L. C. et al.. Nat. Genet. (2014).
La edad materna avanzada también aumenta el riesgo de mutaciones de novo.
Los resultados son conflictivos Hay evidencia de que la edad paterna y
materna aumentan el riesgo de autismo. Con un OR:1.2 a 1.8 Pero los trabajos son todos criticados
metodologicamente. Wu 2017 Sandin 2012 Hunman 2011 Croen 2007
Para las mujeres que están tratando de decidir si retrasar el embarazo o no, es posible que deseen considerar la disminución de la fertilidad y el aumento de las tasas de aborto espontáneo con la edad, así como el mayor riesgo de complicaciones en el embarazo y partos instrumentales o quirurgicos.
Las muertes fetales de tercer trimestre son raras hoy en día en comparación con décadas anteriores, pero hay tasas de mortinatos levemente más altas durante el embarazo en las mujeres de mayor edad en comparación con las mujeres más jóvenes.
Sin embargo, la buena noticia es que la gran mayoría de las personas de 35 años o más que llegan a término tendrá un bebé saludable.
Al contrario de lo que ocurre con las aneuploidías,
Hasta ahora no se ha encontrado una asociación consistente para la mayoría de las malformaciones no cromosómicas y la edad materna avanzada
Hay evidencia de que la edad materna joven aumenta el riesgo de gastrosquisis
De 76,156 fetos euploides, el 2,4% (n 1/4 1,804) malformados
Hubo una disminución significativa en la incidencia de anomalías fetales mayores con el aumento de la edad materna hasta el umbral de 35 años (p <0,001)
OR: 0,59, intervalo de confianza
Conclusión AMA se asocia con un menor riesgo general de anomalías importantes. Estos hallazgos pueden sugerir que el fenómeno "todo o nada" juega un papel más robusto en el desarrollo embrionario con el avance de la edad de los ovocitos, con fetos anatómicamente normales que tienen más probabilidades de sobrevivir.
Journal of perinatology 2017
Hollier LM, Maternal age and malformations in singleton births. Obstet Gynecol 2000;96(5 Pt 1):701–706 SI
Baird PA, Sadovnick AD, Yee IM. Maternal age and birth defects: a population study. Lancet 1991;337(8740):527–530 NO
Tennant et al. Mujeres jovenes mas riesgo NO Gill SK, National Birth Defects Prevention Study. Association
between maternal age and birth defects of unknown etiology: United States, 1997-2007. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2012; 94(12):1010–1018 NO
Csermely G, Czeizel AE, Distribution of maternal age and birth order groups in cases with unclassified multiple con- genital abnormalities according to the number of component abnormalities: a national population-based case-control study. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2015;103(2):67–75 NO
Aunque la postergación de la maternidad se suele percibir como una tendencia negativa, especialmente en la literatura médica tiene algunas implicancias positivas.
Se asocia con un entorno familiar más estable, una posición socioeconómica más alta, mayores ingresos y mejores condiciones de vida, así como mejores prácticas de crianza. Schmidt on behalf of the ESHRE
Reproduction and Society Task Force
Las parejas que tienen su primer hijo después de los 35 años estaban más satisfechas con su vida conyugal, experimentaban menos estrés de crianza e informaban un mejor funcionamiento familiar (Garrison et al., 1997).
Además, los niños nacidos de padres mayores suelen ser muy deseados y nacen en un entorno familiar más estable.
Los hombres que se hacen padres después de los 30 años se involucran más con sus hijos y expresan sentimientos más positivos sobre la paternidad (Cooney et al., 1993).
Las asociaciones y los matrimonios que se formaron temprano en la vida tienen altas tasas de disolución ( Wilson y Smallwood, 2008)
La genética está evolucionando
Pero cuidado, Va más rápido la innovación
tecnológica que los estudios de implementación clínica.
Todavía la edad materna avanzada es riesgosa
Los científicos hacen posible lo imposible , los políticos imposible lo posible B. Rusell