fenotipo clinico nei disturbi dello spettro autistico · disturbi all ’interno dello spettro dell...
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Fenotipo clinico nei disturbi dello spettro autistico
Luigi Mazzone
UO di Neuropsichiatria Infantile - Ospedale Pediatrico Bambino Gesù
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Examples of reciprocal attentionExamples of reciprocal attention
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Lack of reciprocal attentionLack of reciprocal attention
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Gestures, but NOT communicating
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Pointing with eye contact
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CommunicationReciprocal Social Interaction
Restricted and Repetitive Behaviors
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ASDSintomi
QI
AutonomieComorbiditàpsichiatrich Sintomi
nucleari
Autonomie
Ambiente familiare
psichiatriche
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Prima dell’avvento del DSM-5 dentro il termine “Disturbi dello Spettro Autistico”mettevamo un po’ di tutto
Alcuni risolti: quali erano le caratteristiche peculiari di un DGS-NAS? oppure quale era la differenza tra un Asperger e un HFA?
Determinate bene in un adolescente confini tra un Asperger e un disturbo schizotipico…
Fenotipo Clinico: problemi aperti
Determinate bene in un adolescente confini tra un Asperger e un disturbo schizotipico…
Chiedetemi se le scale Wechsler danno veramente un punteggio affidabile in tale condizione...
Domandiamoci se alcune condizioni psichiatriche in comorbidità ne condizionano il decorso?
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Tre domini diventano DUE!1) Defici sociale e di comunicazione2) Interessi fissi, ripetitivi e stereotipati
I deficit sociale e di comunicazione non sono separabili ma piuttosto considerati come in un unica complessità fenomenologica
Il deficit di linguaggio diventa un fattore non peculiare e diagnostico per l’autismo ma
Cosa cambia con il DSM-5?
Il deficit di linguaggio diventa un fattore non peculiare e diagnostico per l’autismo ma piuttosto un predittore che influenza l’outcome clinico
La severità dei sintomi Il livello del linguaggioIl livello cognitivo
Specificatori del disturbo
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Il profilo cognitivo condiziona il fenotipo e l’outcome
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Levels of Cognitive Functioning
Approx. 70-75% of individuals with autism
Approx 45% of individuals with ASD
55 70 85 100 115 130 145
-3 -2 -1 0 1 2 3
MEAN = 100STANDARD DEVIATION = +/- 15
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Gillberg, 1984
Steffenburg, 1986
Ritvo, 1989
Gillberg, 1991
Fombonne, 1992
Honda, 1996 50%
70%
75%
66%
90%
96%
Honda, 1996
Kielinen, 2000
Chakrabarti, 2005
Charman*, 2011
- differenti test per valutare il QI (Leiter-R)
55%
30%
50%
50%
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Sviluppo Sviluppo
Il profilo delle capacità cognitive è comunque di
solito irregolare
Il profilo delle capacità cognitive è comunque di
solito irregolare
Sviluppo cognitivo
Caratteristiche
Sviluppo cognitivo
Caratteristiche
Alcuni soggetti presentano isole di funzionamento
intellettivo”
Alcuni soggetti presentano isole di funzionamento
intellettivo”
Il livello della ricezione del linguaggio è
inferiore a quello del linguaggio espressivo
Il livello della ricezione del linguaggio è
inferiore a quello del linguaggio espressivo
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- Profilo disomogeneo
PROFILO AI TEST D’INTELLIGENZA
(Charman et al., Psychol Med, 2011)
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Developmental profile in children with autism spectrum disorders using Psychoeducational Profile-
Revised (PEP-R): preliminary data from a longitudinal study
Luigi Mazzone, Laura Reale, Eleonora Passaniti, Liliana RutaLuigi Mazzone, Laura Reale, Eleonora Passaniti, Liliana Ruta
Meeting of Autism Europe Association, 2010
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How symptoms and behaviour change over time
Background
Repetition of the assessments for the description of normal and abnormal developmental trends. Longitudinal studies provide the opportunity to describe individual developmental trends and the identification of risk factors influencing
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The aim of our study was to compare the developmental profile among children within the spectrum of autism disorders, followed over a period
Objective
spectrum of autism disorders, followed over a period of 3 years and correlate it with cognitive quotient
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After the first evaluation, assessed between 24 and 47 months of age, two additional follow-up were performed (respectively at 4-12 months and at 12-36 months from the
first evaluation).
Methods
To assess the developmental level we used the Psychoeducational Profile-Revised (PEP-R), that provides informations on:
imitation, perception, fine motor, gross motor, eye-hand coordination (EHC), cognitive performance (CP) and cognitive verbal areas.
A total Developmental Quotient (DQ) can be calculated and reflects a child’’’’s overall developmental level.
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- Come cambia il profilo di sviluppo nel tempo..
- Se il profilo di sviluppo e il QI correlano.. [Valutazione Longitudinale] (cioè se c’è un area o più aree al PEP che potrebbero essere considerate predittrici di un più alto QI)
IL PROFILO DI SVILUPPO CORRELA CON ILQUOZIENTE COGNITIVO?
CAMPIONE: 61 ASD CAMPIONE: 61 ASD
T0= I PEP-3 ETà : ASD: 3.5±4.1;Controlli: 4.1±0.4
T1= II PEP-3 ETà : ASD: 4.3±1.0
T2= Leiter-R Età ASD: 5.3±1.5
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Campione: 21 AD 27 PDD-NOSEtà media: 3.3 anni (Range: 1.7-5.11)
- Classico Profilo disomogeneo
-Profilo più basso nei soggetti AD
VALUTAZIONE DEL PROFILO DI SVILUPPO IN DIFFERENTI DISTURBI ALL’INTERNO DELLO SPETTRO DELL’AUTISMO
Entrambi i gruppi, nell’area cognitiva mostravano un più alto numero di
(Portoghese C. et al, Autism, 2009)
mostravano un più alto numero di prove emergenti rispetto alle altre aree.
Questo suggerisce che l’area cognitiva è un’area ad levato potenziale di sviluppo.
24CORRELAZIONE TRA PROFILO DI SVILUPPO E
QUOZIENTE INTELLETTIVO
- Non ha significato statistico
(perché confronta un rapporto che varia nel tempo con un punteggio fisso, quindi non si può fare una correlazione diretta perchè sono due variabili diverse)
- ma assume valore clinico..
(Portoghese C. et al, Neuropsychiatric Disease and Treatment, 2010)
- ma assume valore clinico..
L’utilizzo del PEP, ove non fosse possibile somministrare un test d’intelligenza, da una “stima
ragionevole” del QI
- No studio longitudinale
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80
100
PROFILI DI SVILUPPO NEI SOGGETTI ASD E NEI CONTROLLI
Ran
go
Per
cen
tile
T0: I PEP-3
0
20
40
60
CVP LE LR MF MG IVM EE RS CMC CVC
ASD
Controlli
Ran
go
Per
cen
tile
26
60
70
80
ANDAMENTO DEI PROFILI DI SVILUPPO A DISTANZA DI 6-12 MESI NEI SOGGETTI ASD
Ran
go
Per
cen
tile
T0 vs. T1
0
10
20
30
40
50
CVP LE LR MF MG IVM EE RS CMC CVC
I PEP-3
II PEP-3
Ran
go
Per
cen
tile
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- Differente profilo di sviluppo tra ASD e normali
- Potenziale di sviluppo elevato
Non c’è correlazione tra le aree del PEP-3 e i punteggi della Leiter-R
IN MERITO AI NOSTRI DATI..
Secondo i nostri dati, anche se il campione è piccolo, nonostante in epoca precoce possiamo avere un profilo di sviluppo in ritardo, questo non dovrebbe intendersi come un predittore di un basso livello
intellettivo
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Quanto influiscono le comorbidità psichiatriche?
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• Condotte di evitamento• Paure improvvise• Sudorazioni• Aumento responsività
sensoriale
• Iperattività finalizzata• Irritabilità• Aggressività• Aumento e/o
riduzione delle stereotipie motorie
Alterazioni del tono
dell’umore
Disturbi d’ansia
• Iperattività afinalistica
• Crisi di agitazione• Comportamenti
catatonici• Autoaggressività
• Rituali• Eccessivo interesse per
parti di oggetti• Motricità ripetitiva• Masturbazione
compulsiva
SchizofreniaDOC
ADHD Tourette
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Quattro ipotesi altenative per correlazioni genetiche e di sviluppo: •che l’autismo al suo interno comprende la schizofrenia •che c’e’ un independenza tra le due condizioni •che c’e’ un diametrico e parziale overlap.
We used data from studies of copy-number variants (CNVs), single-gene associations, growth-signaling pathways, and intermediate phenotypes associated with brain growth to evaluate
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Data from CNVs provides statistical support for the hypothesis that autism and schizophrenia are associated with reciprocal variants, such that at four loci, deletions predispose to one disorder, whereas duplications predispose to the other. Data from single-gene studies are inconsistent with a hypothesis based on independence, in that autism and schizophrenia share associated genes more often than expected by chance. However, differentiation between the partial overlap and diametric hypotheses using these data is precluded by limited overlap in the specific genetic markers analyzed in both autism and schizophrenia. Evidence from the effects of risk variants on growth-signaling pathways shows that autism-spectrum conditions tend to be associated with up-regulation of pathways due to loss of function mutations in negative regulators, whereas schizophrenia is associated with reduced pathway negative regulators, whereas schizophrenia is associated with reduced pathway activation. Finally, data from studies of head and brain size phenotypes indicate that autism is commonly associated with developmentally-enhanced brain growth, whereas schizophrenia is characterized, on average, by reduced brain growth. These convergent lines of evidence appear most compatible with the hypothesis that autism and schizophrenia represent diametric conditions with regard to their genomic underpinnings, neurodevelopmental bases, and phenotypic manifestations as reflecting under-development versus dysregulated over-development of the human social brain.
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Livelli di Insight
Semeiologia dei sintomi nelle due popolazioni cliniche
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Aim: Evaluate the prevalence and identifying peculiar clinical features in 30 male with AS/HFA, compared to 30 male with Major depression(MD) and 35 male Typically
developing(TD) comparisons
CDI, CDRS-R, CBCL, P-YMRS, CGAS
AS/HFA higher depressive symptoms compared to TD, but
no difference was found between AS/HFA and MD
The prevalence of depressive symptoms in AS/HFA is as higher as in MD, therefore an assessment of mood disorders in these patients is important in order to choose the appropriate treatment.
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Why? Prevalence of catatonia in autism is 17% (Wing and Shah, 2001)
In the clinical practice it is common to misinterpret catatonic symptoms, such as mutism, stereotypic speech, repetitive behaviours, echolalia, posturing, mannerism, purposeless agitation and rigidity, as a feature of autism spectrum disorders (ASDs)
Catatonia in Patients with Autism: Prevalence and M anagement
of autism spectrum disorders (ASDs)
The first case (F), who showed catatonia-like condition after one month of risperidone treatment, is a case of side-effects of therapy with antipsychotic agents, whereas Case 2 (A), is an example of useful treatment and management of a comorbid catatonia in an ASD girl. Case 3 (G), who developed catatonic symptoms after the disruption o f his regular routine and did not improve with lorazepam, but following treat ment with antidepressants and risperidone reporting an immediate benefit, is a case of a comorbid mood disorder masked by autistic symptoms, and misinterp reted as a catatonic comorbidity.
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Diagnostic tools currently available
for clinicians to investigate and diagnose the associated
psychiatric disorders
Diagnostic tools currently available
for clinicians to investigate and diagnose the associated
psychiatric disorders
Psychiatric disorders more
frequently associated with
AS/HFA
Psychiatric disorders more
frequently associated with
AS/HFAPsychiatric symptoms are phenotypic manifestation of AS/HFA, or are they
rather due to the expression of a separate
Psychiatric symptoms are phenotypic manifestation of AS/HFA, or are they
rather due to the expression of a separate
The role played by the
environment in the manifestation and interpretation
of these symptoms
The role played by the
environment in the manifestation and interpretation
of these symptoms
associated psychiatric disorders in individuals with
AS/HFA
associated psychiatric disorders in individuals with
AS/HFA
expression of a separate and comorbid disorder?expression of a separate and comorbid disorder?
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L’ambiente circostante influisce sul fenotipo comportamentale?
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Il campione consisteva di 212 genitori (115 madri e 97 padri) di 135 bambini o adolescenti affetti da autismo, ritardo mentale e paralisi cerebrale.
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In confronto ai genitori di soggetti normali i genitori dei ragazzi con autismo riportavano In confronto ai genitori di soggetti normali i genitori dei ragazzi con autismo riportavano compromissione negli items inerenti:• attività fisiche• relazioni sociali• salute in generale
Tra l’altro questi scores erano anche più alti rispetto ai quelli riportati dai genitori di figli con RM e PC. Solo lievi differenze erano riportate tra i genitori di figli con RM e PC.
Il livello di compromissione era maggiore nelle madri rispetto ai padri di figli con autismo.
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I genitori di ragazzi con autismo ad alto
funzionamento mostravano una compromissione della
qualità della vita maggiore rispetto ai genitori di ragazzi
autistici con diverso funzionamento cognitivo.
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• Il fenotipo comportamentale di tipo autistico è eterogeneo e determinato da vari fattori
• Il profilo cognitivo è cruciale per determinare l’outcome di questi pazienti
• Spesso comportamenti problema (aggressività,
Messaggio finale
• Spesso comportamenti problema (aggressività, agitazione, aumento o diminizione di stereotipie) sono il sintomo di un disturbo psichiatrico in comorbidità
• Tuttavia tutto questo è “mascherato” dai sintomi autistici
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Ossitocina ed epigenetica
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L'ossitocina è un ormone peptidico di 9 aminoacidi prodotto dai nuclei ipotalamici e secreto dalla neuroipofisi
Ampiamente distribuita nel sistema nervoso centrale, specialmente nei centri deputati alle emozioni
Ossitocina
Rilascio periferisco importante nella gravidanza e nel periodo di allattamento
Il rilasciamento di Ossitocina a livello centrale è importante per la “social cognition”.
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Le videnze delle letteratura suggeriscono che il tra ttamento con l ’’’’ossitocina migliora i deficit sociali e i comportamenti ripetitivi negli ASD.
Tuttavia, questo neuropeptide ha un ’’’’emivita nel sangue molto breve. Per facilitare lo sviluppo di un farmaco a base oss itocinica di piu ’’’’ lunga durata, dei modelli
animali devono essere testati.
Due modelli di gatti ,che esibiscono delle carattestiche simili
A entrambi e ’’’’ stata somministrata per via intraperitoneale l ’’’’ossitocina, usando sia delle somministrazioni sia massive sia piu ’’’’ deboli.
Le somministrazioni massive di ossitocina non aumen tavano i comportamenti prosociali nel gatto
Tuttavia, le somministrazioni piu ’’’’ lievi aumentavano i comportamenti prosociali in ent rambi i gatti.Questo studio ha dimostrato che le somministrazioni di ossitocina possono attenuare i
comportamenti ripetitivi e migliorare I comportamen ti prosociali in modelli animali con ASD, in base alla dose somministrata.
Due modelli di gatti ,che esibiscono delle carattestiche similiagli ASD sono stati messi a punto in questo studio.
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Tachibana MLong-term administration of intranasal oxytocin is a safe and promising therapy for early adolescent boys with autism spectrum disorders.J Child Adolesc Psychopharmacol. 2013 Mar;23(2):123-7.
Six of the eight participants showed improved scores on the communication and social interaction domains of the ADOS-G.
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Studio randomizzato controllato a doppio cieco della dutrata di 4
giorni
38 giovani con ASD dai 7 ai 16 anni ai quali venivano somministrate 12 o
24 (rispetto al peso) unita ’’’’ di placebo o ossitocina intranasale una
volta al giorno per quattro giorni consecutivi.
Rispetto ai soggetti che ricevevano il placebo l ’’’’ossitocina intranasale non migliorava in maniera statisticamente
significativa il riconoscimento emotivo, le abilita ’’’’ di interazione sociale nei soggetti
con ASD.
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Verificare se l ’’’’ossitocina aveva degli effetti terapeutici sui deficit
sociocomunicativi degli ASD .
Studio randomizzato a doppio cieco e controllato con placebo, in cui venivano
somministrate sia l ’’’’ossitocina intranasale sia il placebo a 40 soggetti adulti con HFA
.
Utilizzando l ’’’’fMRI hanno esaminato gli effetti dell ’’’’ossitocina sulle risposte Utilizzando l ’’’’fMRI hanno esaminato gli effetti dell ’’’’ossitocina sulle risposte neuroanatomiche dei partecipanti rispetto a un task di psicologia sociale.
I partecipanti che ricevevano le somministrazioni di ossitocina erano maggiormente capaci di dare dei giudizi sociali che si basavano
esclusivamente su comportamenti non verbali in un m inore numero di tempo. Inoltre, l ’’’’ossitocina aumentava l ’’’’attivita ’’’’ nella corteccia prefrontale
mediale, che nei soggetti con ASD generalmente e ’’’’ attivata in misura inferiore rispetto ai controlli sani.
.
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Le basi epigenetiche dellautismo
Methylomic analysis of monozygotic twins discordant for autism spectrum disorder and related behavioural traits. Wong et al. su Molecular Psychiatry
Due concetti:
La Metilazione del DNA, processo che permette lattivazionee disattivazione di settori genetici, è fondamentale per ilnormale sviluppo dei processi fisiologici che portano unorganismo verso la salute o verso la malattia. La distribuzionegenomica di sequenze metilate - il metiloma – era, fino a pocotempo fa, ancora poco conosciuta.
L ´epigenetica, èl’insieme deicambiamenti chemodificanol ´espressione dei genisenza modificare lasequenza geneticastessa.
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Razionale dello studio:
Questo studio analizza gemelli monozigoti (nati dallo stesso ovulo) che differiscono per tratti autistici, utili per far luce sui meccanismi epigenetici coinvolti nella condizione.
Gli scienziati del King College di Londra hanno identificato i modelli dei cambiamenti epigenetici coinvolti nel disturbo dello spettro autistico, effettuando quello che dicono sia davvero la prima sistematica analisi epigenomica di gemelli monozigoti discordanti per i caratteri del Disturbo dello Spettro Autistico
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Risultati:
Forte componente genetica nell’ASD: in circa il 70% dei casi, quando un gemello identico ha l’ASD, anche laltro presenta quei caratteri.
Tuttavia, nel 30% dei casi, esistono gemelli identici che però sono diversi per l´ASD.
Ciò suggeriva chiaramente che i geni da soli non possano sempre essere responsabili della condizione; bensì era facile dedurne che fattori epigenetici potessero essere coinvolti.
I ricercatori spiegano anche che i cambiamenti epigenetici sono potenzialmente reversibili e possono quindi fornire obiettivi per lo sviluppo di nuove terapie.
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Gli autori di questo studio che hanno esaminato la metilazione del DNA in oltre 27.000 siti in tutto il genoma. Lo studio ha evidenziato come la metilazione del DNA agisce per bloccare le sequenze genetiche che l´espressione genica ha posto in essere, mettendo a tacere l´attività di alcuni geni.
Qualche spiegazione ai risultati…
La metilazione del DNA in alcuni siti genetici è stata rilevata costantemente modificata per tutti gli individui con ASD, e le differenze negli altri siti erano specifiche per determinati gruppi di sintomi. Il numero dei siti della metilazione del DNA in tutto il genoma è stato anche legato alla gravità dei sintomi dell’autismo.
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� La ricerca sulla correlazione tra influenze genetiche ed ambientali è fondamentale perché le condizioni ambientali pericolose (quelle che espongono il feto o il neonato al rischio di diventare autistico) a volte possono essere evitate o modificate.
� I cambiamenti epigenetici sono potenzialmente reversibili, per cui il prossimo passo è quello di intraprendere studi più ampi per
Conclusioni dello studio
cui il prossimo passo è quello di intraprendere studi più ampi per vedere se siamo in grado di identificare i cambiamenti epigenetici chiave comuni alla maggior parte delle persone con autismo in modo che questa individuazione esatta ci possa aiutare a sviluppare i possibili interventi terapeutici.
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Grazie per l’attenzione