UNIVERSIDAD DEL ZULIA JUNIO 2012FACULTAD DE MEDICINAESCUELA DE MEDICINACÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA

FARMACOS ANTIMICÓTICOS

El concepto de agente antifúngico o antimicótico engloba cualquier sustancia capaz de producir una alteración tal de las estructuras de una célula micótica que consigue inhibir su desarrollo, alterando su viabilidad o capacidad de supervivencia, bien directa o indirectamente, lo que facilita el funcionamiento de los sistemas de defensa del huésped.

Las micosis se han dividido por costumbre en dos clases: micosis superficiales o cutáneas, que sólo involucran piel (siendo las más frecuentes en la práctica médica), y micosis profundas o sistémicas. Las infecciones micóticas profundas o sistémicas han aumentado sustancialmente en las últimas décadas debido a la aparición de la epidemia del SIDA, uso de quimioterapia intensiva en pacientes onco-hematológicos, uso de fármacos inmunosupresores antirrechazo en pacientes receptores de trasplante, uso de antibioticoterapia de amplio espectro y la mayor utilización de dispositivos intravasculares.

ESTRUCTURA DE LA PARED Y MEMBRANA CELULAR DE LA CÉLULA MICÓTICA:

La pared celular de los hongos es una estructura con gran plasticidad, que da la forma a la célula, controla la permeabilidad celular y protege a la célula de los cambios osmóticos. Además de estas importantes funciones, constituye el lugar de interacción con el medio externo, localizándose en ella las adhesinas y un gran número de receptores que tras su activación, desencadenarán una compleja cascada de señales en el interior de la célula. De tal manera que la pared celular es una estructura esencial para los hongos y su eliminación o los defectos en su formación tienen efectos profundos en el crecimiento y la morfología de la célula, pudiendo causar la muerte celular por lisis. Dado el papel vital que la pared celular juega en la fisiología de la célula micótica, puede considerarse el talón de Aquiles de los hongos y por tanto, una diana muy importante para la acción de los fármacos antimicóticos. La pared celular micótica está compuesta básicamente de polisacáridos y proteínas. Entre los polisacáridos destacan la quitina, el glucano y el manano o el galactomanano. Las proteínas generalmente están asociadas a polisacáridos formando glicoproteína. El glucano es el polisacárido estructural más importante de la pared y representa el 50-60% del peso seco de esta estructura. El ß-1,3-D-glucano es el componente estructural más importante de la pared, al que se unen covalentemente otros componentes de esta estructura; se sintetiza por un complejo de enzimas situado en la membrana plasmática, denominadas glucano sintetasas.

La membrana celular desempeña una importante función en la división celular y en el metabolismo. Las complejas partículas lipídicas llamadas esterolatos, son aproximadamente el 25 % de la membrana celular. Sin embargo, el contenido de esterol de la célula micótica y humana es diferente. En las células humanas el colesterol es el esterol que predomina y en las células micóticas el primario es el “ergosterol”. La diferencia del contenido de esteroles ha sido explotada como blanco de acción de los medicamentos antimicóticos

Los fármacos antimicóticos se ubican dentro de dos categorías principales: sistémicos y tópicos, aunque esta división se ha vuelto algo arbitraria, puesto que algunos se administran tanto por vía sistémica como tópica (p.e. los azoles) y muchas micosis superficiales se pueden tratar por vía sistémica y tópica. Los fármacos antimicóticos actuales entran en varias

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categorías: sistémicos (orales y parenterales) para infecciones sistémicas, orales y tópicos para infecciones mucocutáneas.

CLASIFICACION DE LOS ANTIMICOTICOS SEGÚN EL MECANISMO DE ACCION

Clase Mecanismo de acción Droga

Alilamina Inhibe la escualeno epoxidasa Terbinafina

Azoles Inhiben la síntesis del ergosterol

Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, VoriconazolPosaconazol

Equinocandinas Inhibe la síntesis del β(1,3) glucano

CaspofunginaMicafunginaAnidulafungina

Análogo de nucleótidos Inhibe la síntesis del DNA Flucitosina

Polienos Se unen al ergosterol y forman poros

Anfotericina BNistatina

ANTIMICÓTICOS SISTÉMICOS

ANFOTERICINA B

Propiedades químicas: Antimicótico derivado del Streptomyces nodosus. Es una molécula anfotérica, de allí deriva su nombre. Es insoluble en agua, pero se prepara como suspensión coloidal con deoxicolato de sodio, una sal biliar, para inyección endovenosa. Este complejo anfotericina B-deoxicolato (C-AMB) forma un coloide con el agua. La adición de electrolitos a la solución de venoclisis causa agregación del coloide y hace que se enturbie la solución. Su molécula está formada por una porción hidrofílica de varios carbonos hidroxilados y una porción hidrófoba, que contiene 7 átomos de carbono unidos por dobles enlaces y una cadena lateral de micosamina, lo que la convierte en una molécula anfipática. Esta naturaleza anfipática de la anfotericina B ha permitido crear preparados oleosos para administración IV.

Actividad Antimicótica: Antimicótico de amplio espectro. Tiene actividad clínica útil contra Candida sp., Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Sporothrix schenckii, Coccidioides immitis, Paracoccidioides braziliensis, Aspergillus sp., y los agentes de mucormicosis (zigomicetos). Tiene actividad limitada contra protozoarios tales como Leishmania braziliensis y Naegleria fowleri. Carece de actividad antibacterial. No es útil contra dermatofitos (Mycrosporum, Epidermophytun y Trichophyton). Puede ser fungistático y fungicida dependiendo de su concentración y del microorganismo, así como del pH del medio (mayor efecto pH: 6-7,5).

Mecanismo de acción: Depende de su capacidad para unirse a las moléculas de esteroles, fundamentalmente al ergosterol presente en la membrana celular del hongo (lo que le da cierta especificidad por este tipo de célula), originando la formación de poros o canales con el resultante aumento de la permeabilidad de la membrana, permitiendo la pérdida de iones (protones, cationes monovalentes) y otras moléculas intracelulares. Para que la anfotericina alcance su sitio de acción, tiene que atravesar la rígida pared celular del hongo, el mecanismo por el que esto ocurre no se conoce en detalle.

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Farmacocinética: Se absorbe poco por vía gastrointestinal (5%) por ello no se utiliza por esa vía para tratamiento de una infección sistémica. Su presentación oral es eficaz solo contra hongos que se encuentran en la luz intestinal. Se utiliza por vía endovenosa en la mayoría de los casos, y en casos de meningitis por vía raquídea. Se une en un 90% a proteínas, especialmente lipoproteína . Se excreta lentamente de 2 a 5 % por orina, 15 % por bilis. Su vida media inicial es de 24-48h, seguida de una fase de eliminación más lenta que dura aproximadamente 15 días. Alcanza altas concentraciones en el hígado y bazo, y menores concentraciones en riñón y pulmón. Su concentración en pleura inflamada, peritoneo, líquido sinovial y humor acuoso son de dos tercios las plasmáticas. Penetra poco al Líquido Cefalorraquídeo (LCR) 2-3%, aumentando un poco con las meninges inflamadas; por eso cuando se requiere su acción a nivel central se inyecta en el LCR de la región lumbar, en la cisterna bulbocerebelosa o en el ventrículo cerebral lateral; sin embargo la administración por esta vía es mal tolerada y conlleva a dificultades relacionadas con el mantenimiento del acceso al LCR, por lo que se sustituye su uso por otro antimicótico que si penetre SNC en la mayoría de los casos. Se puede utilizar en irrigación vesical para el tratamiento de la candidiasis vesical. Atraviesa placenta pudiendo causar insuficiencia renal transitoria en el feto.

Existen nuevos preparados oleosos para administración endovenosa, que parecen tener menor toxicidad (especialmente nefrotoxicidad) que la forma convencional (C-AMB), pero son mucho mas costosos. También se describen menos fiebre y escalofríos relacionados con su administración EV con algunos de ellos. Su uso es todavía limitado y se consideran alternativas en aquellos casos en que los pacientes son incapaces de tolerar la convencional o no hayan respondido a ella. Entre estos preparados tenemos:

1. La dispersión coloidal de Anfotericina B (ABCD): que contiene una cantidad equimolar de anfotericina B y sulfato de colesterilo. Es menos nefrotóxica, pero produce más fiebre y escalofríos

2. La Anfotericina B liposomal (Ambisome): consiste en una vesícula pequeña unilaminar, la anfotericina se combina con lecitina de soya, colesterol y distearoilfostatidilglicerol (10:5:4). Viene en polvo que se reconstituye con agua esteril.

3. El complejo lipídico de Anfotericina B (ABCL): Preparado de dimiristoilfosfatidilcolina y dimiristoilfostadilglicerol (7:3), asociado a anfotericina B.

Estos preparados reducen 58% el riesgo de que la creatinina sérica del paciente se duplique durante el tratamiento.

Usos terapéuticos: La dosis usual de Anfotericina B es de 0,5 a 0,6 mg/kg, administrado en solución glucosada al 5% durante 4 horas. El frasco de infusión debe ser protegido de la luz. En pacientes con meningitis causada por Coccidioides es necesaria la administración intratecal de Anfotericina B, la droga puede ser inyectada en el L.C.R de columna lumbar, cisterna magna, ó ventrículos laterales. Es el tratamiento de elección para mucormicosis, aspergilosis invasiva, candidiasis profunda o invasora, esporotricosis extracutánea, criptococosis. También es de elección en pacientes con blastomicosis, histoplasmosis, coccidioidiomicosis, y paracoccidioidiomicosis especialmente cuando ocurre en pacientes con enfermedad rápidamente progresiva, o compromete al Sistema Nervioso Central. Es utilizado para prevenir recaídas en pacientes con SIDA tratados previamente contra criptococosis ó histoplasmosis. Puede ser utilizada por medio de irrigación vesical para tratar cistitis por Candida y en el tratamiento de la candidiasis oral refractaria a los azoles (forma tópica).

Efectos Adversos: Toxicidad relacionada con la infusión: la reacción aguda más común luego de su

administración IV es fiebre y escalofríos porque induce la liberación de citocinas (IL1 y TNF-α);

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puede ocurrir espasmos musculares, cefalea, vómitos, hiperpnea y estridor respiratorio o hipotensión leve, rara vez broncoespasmo o anafilaxia. Debe administrarse con cuidado en pacientes con enfermedad cardiovascular y pulmonar preexistente. Algunas medidas que pueden disminuir la toxicidad relacionada con la infusión consisten en administrar previamente antipiréticos, antihistamínicos o esteroides; asimismo la disminución de la velocidad de infusión y de la dosis diaria puede aliviar un poco dichos efectos adversos. Algunos recomiendan administrar dosis de prueba (1mg por vía IV) para valorar la intensidad de la reacción.

Toxicidad crónica: El daño renal es la reacción tóxica más significativa. Ocurre hiperazoemia en el 80% de los pacientes tratados para micosis profunda con este medicamento. La nefrotoxicidad es dosis dependiente y transitoria e incrementada con el uso de otros agentes nefrotóxicos. Es debida a un incremento en la resistencia vascular intrarrenal, se acompaña de una disminución del filtrado y flujo sanguíneo renal. Aunque ocurre daño histológico en los túbulos renales aún en períodos cortos de tratamiento, déficits permanentes funcionales son raros, a menos que la dosis sea mayor de 3 ó 4 gr. La administración de 1 litro de solución salina previa a la infusión (si puede ser tolerada por el paciente) puede reducir la toxicidad renal. Luego de varias semanas de tratamiento puede observarse Acidosis Tubular Renal y pérdida renal de K+ y Mg++, requiriendo suplementar estos iones en pacientes que necesitan terapia prolongada. La hiperazoemia es mucho menos frecuente con los preparados oleosos, y en esos casos no se recomienda administrar solución salina previa.

Es usual la aparición de anemia hipocrómica normocítica, por inhibición de la síntesis de eritropoyetina (por las células renales dañadas) y por acción directa a nivel de médula ósea. Asimismo, puede observarse cefalea, vómitos, malestar general, pérdida de peso, y flebitis, en sitios de venoclisis periférica, y necrosis tisular si se extravasa. Se le ha atribuido encefalopatía y más raramente trombocitopenia y leucopenia leve.

La administración del fármaco en forma rápida (menos de 60 minutos) puede desencadenar aparición de arritmias cardíacas y paro cardíaco. Se recomienda administrarla en un lapso de 4 horas.

Durante su administración es necesario hacer controles de electrolitos (K+ y Mg++), hemoglobina y hematocrito y creatinina.

Es necesario tener en cuenta que, aunque el fármaco en solución puede ser parcialmente inactivado por la luz, no debe ser protegido de ésta, puesto que es fundamental comprobar que la solución se mantenga sin precipitar. Este hecho es mucho más importante que la escasa pérdida de actividad que puede ocurrir durante el tiempo de infusión.

Después de la administración intratecal pueden presentarse convulsiones y aracnoiditis química.

Interacciones:– La administración concomitante de otros fármacos nefrotóxicos (aminoglicósidos, AINES,

ciclosporina A, entre otros) pueden incrementar la nefrotoxicidad, por lo que debe evitarse.

– El uso simultáneo con glucocorticoides potencia la hipokalemia– La hipokalemia inducida por anfotericina puede aumentar la toxicidad de fármacos como

digitálicos, antiarrítmicos, etc.– La terapia combinada con azoles puede inducir resistencia a la anfotericina B, ya que

antagonizan sus funciones (los azoles inhiben la síntesis del ergosterol y la anfotericina necesita unirse al ergosterol para formar el poro).

– La administración concomitante de zidovudina puede potenciar la mielotoxicidad y nefrotoxicidad.

FLUCITOSINA

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Actividad Antimicótica: Espectro de acción mucho más estrecho que el de la anfotericina B. Tiene actividad útil contra Cryptococcus neoformans, Candida sp y agentes causales de las cromoblastosis.

Mecanismo de Acción: Depende de la capacidad del hongo de deaminar la Flucitosina a 5-Fluorouracilo (5-FU), un potente antimetabolito el cual es metabolizado a ácido 5-fluorouridilico, siendo incorporado al ARN o metabolizado a ácido 5-fluorodeoxiuridilico, un potente inhibidor de la sintetasa del timidilato, alterando la síntesis de ADN. Las células humanas no transforman la Flucitosina en fluorouracilo.

Farmacocinética: Se absorbe bien y rápido del tracto gastrointestinal. Se distribuye ampliamente por el organismo con un volumen de distribución aproximado al del agua corporal total. Se une poco a las proteínas plasmáticas. Aproximadamente el 80% de la dosis se excreta sin cambio en la orina (es necesario ajuste de dosis en pacientes con función renal deficiente). La vida media es de aproximadamente de 3 a 6 horas en individuos normales. La Flucitosina es removida por hemodiálisis y diálisis peritoneal. Penetra al L.C.R a una concentración del 65 a 90 % del plasma. También penetra al humor acuoso.

Usos terapéuticos: Se usa fundamentalmente en conjunto con Anfotericina B en el tratamiento de la meningitis criptococóccica o la causada por Candida, disminuyendo la dosis necesaria de anfotericina B y por ende sus efectos adversos, cambiándose el tratamiento a fluconazol una vez que mejoran. No debe usarse sola, puesto que aparece resistencia rápidamente. Se ha demostrado sinergia con la anfotericina B, la cual puede estar relacionada con una mayor penetración de la flucitosina a través de la membrana de la célula mucótica, que ha sido dañada por la anfotericina. Se puede utilizar además conjuntamente con itraconazol para el tratamiento de la cromoblastomicosis.

Efectos adversos: La toxicidad por este fármaco puede ser consecuencia de su conversión a 5-fluorouracilo (compuesto antineoplásico tóxico) por acción de la flora microbiana intestinal del hospedero. El efecto adverso más frecuente es depresión de médula ósea lo que propicia anemia, leucopenia y trombocitopenia, sobretodo en pacientes con patología hematológica preexistente. Otros efectos adversos incluyen: erupción, nauseas, vómitos, diarrea, enterocolitis tóxica, elevación de los niveles de las enzimas hepáticas.

AZOLES

Compuestos sintéticos que se clasifican como imidazoles y triazoles, de acuerdo con el número de átomos de nitrógeno presentes en el anillo azólico. El uso de estos medicamentos es muy extenso gracias a su amplio espectro, buena biodisponibilidad por vía oral y efectos adversos reducidos. Ambas clases poseen el mismo mecanismo de acción y espectro (salvo ciertas diferencias). Los triazoles (fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol) tienen un metabolismo más lento y tienen un menor efecto sobre la síntesis humana de esteroles comparado con los imidazoles. Los imidazoles (ketoconazol) se usan menos por su limitado espectro (con respecto a los otros azoles), su escasa biodisponibilidad y mayor posibilidad de aparición de efectos adversos.

Espectro antimicótico: Como grupo tiene acción sobre:Candida spCryptococcus neoformansBlastomyces dermatitidisHistoplasma capsulatumCoccidioides immitisParacoccidioides brasiliensisDermatofitos (Epidermophytum, Trichophytum y Microsporum)

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Tienen actividad intermedia contra: Aspergillus sp. (Itraconazol fungistático, Voriconazol fungicida)

Actividad sobre Zygomicetos (agentes causales de la mucormicosis): Solo Posaconazol.Poseen actividad contra: Leishmania major.

Mecanismo de acción: Su mecanismo de acción general consiste en alterar la biosíntesis del ergosterol de la membrana citoplásmica alterando la permeabilidad de la misma, por medio de la inhibición de la 14--desmetilasa, con la resultante acumulación de 14--metilesteroles. Estos metilesteroles lesionan la membrana y la función de ciertos sistemas enzimáticos tales como ATPasa y enzimas del sistema de transporte de electrones, inhibiendo el crecimiento del hongo. Además se ha descrito que producen acumulación de peróxido de hidrógeno capaz de lesionar la estructura de los organelos intracelulares del hongo, al alterar mecanismos enzimáticos intracelulares que intervienen en la síntesis y detoxificación del peróxido de hidrógeno.

Las acciones fungicidas requieren concentraciones muy elevadas, por este motivo si la terapéutica a dosis fungistáticas no se administra por un tiempo suficiente, pueden aparecer recaídas.

Teóricamente existe un potencial antagonismo entre la anfotericina B y los azoles que se explican por sus mecanismos de acción (los azoles inhiben la síntesis de ergosterol de la membrana celular micótica y la anfotericina B se debe unir al ergosterol de la membrana para formar poros que termina con la destrucción del hongo), sin embargo no hay estudios clínicos que corroboren esta teoría.

Como grupo, los azoles son relativamente atóxicos. La reacciones adversas más frecuentes son de tipo gastrointestinal. Todos causan alteración de las enzimas hepáticas y, muy rara vez, hepatitis clínica.

Todos los azoles afectan el sistema de enzimas del citocromo P450 en cierto grado y, en consecuencia, son susceptibles a interacciones farmacológicas. A continuación se describen las características más significativas de cada uno de los azoles en forma individual.

KETOCONAZOL

Farmacocinética: Se administra por vía oral, con absorción variable según el individuo. Necesita de un ambiente ácido para su absorción, afectándose su biodisponibilidad con el uso de agentes que afectan el pH gástrico. Su vida media se incrementa con la dosis, pudiendo ser hasta 7 u 8 horas. Es metabolizado extensamente. En la sangre, el 84 % se encuentra unido a proteínas, 15 % a eritrocitos, y 1 % libre. Llega eficientemente a los queratinocitos, su concentración vaginal se aproxima a la del plasma, y su concentración en LCR es 1 % la del plasma. Se encuentra disponible en forma oral y tópica. No se administra por vía parenteral.

Interacciones: La rifampicina y la fenitoína aceleran el metabolismo hepático del ketoconazol (por inducción de las enzimas hepáticas microsomales). El ketoconazol incrementa las concentraciones plasmáticas de ciclosporina (ambas se metabolizan por la enzima citocromo P450) así como de aztemizol y terfenadina, incrementando su toxicidad cardíaca. También es potenciado el efecto anticoagulante de la warfarina.

Usos terapéuticos: Debido a que no es posible la administración parenteral, a que su biodisponibilidad por vía oral no es confiable, a sus frecuentes efectos adversos, su uso ha sido sustituido por otros azoles. En muchos de sus usos ha sido desplazado por el Itraconazol, debido a la mayor biodisponibilidad, mayor efectividad y menor toxicidad de este último. Es efectivo en blastomicosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis, paracoccidioidomicosis, dermatofitosis, candidiasis mucocutánea (oral, esofágica y vulvovaginal). Es droga alternativa

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en candidiasis superficial (oral, vaginal, etc.), enfermedad pulmonar por Histoplasma y dermatofitosis. No es activo contra Sporothrix y agentes de mucormicosis. Debido a sus efectos en los niveles de testosterona, ha sido utilizado para el tratamiento del cáncer de próstata, así como en el Síndrome de Cushing por inhibir la secreción de glucocorticoides. Sin embargo, su utilidad prácticamente está restringida al tratamiento de la pitiriasis versicolor, donde se considera tratamiento de elección.

Efectos adversos: Los efectos adversos son náuseas, vómitos y anorexia dosis dependiente. Otros incluyen erupción, prurito y pérdida de cabello. El Ketoconazol inhibe la síntesis gonadal de testosterona y la síntesis suprarrenal de andrógenos y glucocorticoides (por bloqueo de la respuesta a la ACTH), pudiendo originar anormalidades endocrinas tales como: disminución de testosterona libre y estradiol, irregularidades menstruales en mujeres, ginecomastia y disminución de libido, infertilidad en el hombre, hasta oligospermia. Puede ocurrir una elevación ligera y transitoria de la actividad de aminotransferasa plasmática, o una hepatitis potencialmente fatal. El Ketoconazol es teratogénico en animales, por lo que no se recomienda durante el embarazo, y debido a su excreción en la leche materna, no se recomienda en la lactancia.

FLUCONAZOL

Farmacocinética: Se administra por vía oral y endovenosa. Se absorbe casi completamente del tracto gastrointestinal y su biodisponibilidad no se ve afectada por alimentos ni por la acidez gástrica. Las concentraciones plasmáticas son casi las mismas después de su administración oral y endovenosa. Se elimina en un 90% por vía renal (recuperándose un 80% del fármaco sin modificar), con una vida media de 25 a 30 horas, la cual se prolonga en cuadros de insuficiencia renal, situación en la que se requiere modificar la dosis. Difunde a los líquidos corporales incluyendo saliva y esputo, las concentraciones en LCR son de un 50 a un 90% las del plasma. En promedio 11% del fármaco está ligado a proteínas.

Interacciones: Incrementa significativamente los niveles plasmáticos de Fenitoina, Zidovudina, Rifabutina, Telitromicina, Ciclosporina, Sulfonilureas y Warfarina.

Usos terapéuticos: Candidiasis: orofaríngea, esofágica, vaginal, y Candidiasis profunda en pacientes con neutropenia severa. Como régimen de elección para prevenir la recurrencia de meningitis criptococóccica en pacientes con SIDA. Es la droga de elección para meningitis por Coccidioides; en otras formas de coccidioidomicosis su eficacia es comparable al Itraconazol. Tiene actividad contra histoplasmosis, esporotricosis y dermatofitosis, pero la respuesta es menor que con dosis equivalentes de itraconazol. No tiene actividad sobre Aspergillus

Efectos adversos: Náuseas y vómitos a dosis mayores de 200mg/día. Cuando se utiliza por tiempo prolongado: dolor abdominal, cefalea, eritema cutáneo, diarrea, alopecia reversible, elevación de enzimas hepáticas. Raros: insuficiencia hepática y Síndrome de Steven-Johnson. Teratogénico en roedores. Su uso debe evitarse en el embarazo (categoría C)

ITRACONAZOL

Espectro similar al Fluconazol, que amplia a Aspergillus, Penicillium marffei, Sporothrix schenki y agentes de la cromoblastomicosis

Farmacocinética: Se comercializa en cápsulas, solución oral y solución endovenosa. Los preparados de administración oral no son bioequivalentes y no deben utilizarse en forma indistinta. Las cápsulas se absorben mejor en el período postprandial, la solución oral se

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absorbe mejor en ayuno. Tanto la solución oral como la EV están solubilizadas en una proporción de peso 40:1 de hidroxipropil--ciclodextrina. Se metaboliza en el hígado originando un metabolito activo (hidroxitraconazol). El fármaco original y su metabolito se unen en más de un 90% a las proteínas séricas. No se encuentran niveles detectables en LCR y ni en orina. La semivida en estado estable es de 30 a 40 horas. En los pacientes con una depuración de creatinina menor de 30ml/min está contraindicado administrarlo por vía EV, por el riesgo de intoxicación por hidroxipropil--ciclodextrina.

Interacciones: muchas y muy importantes. El Itraconazol se metaboliza en hígado por el sistema de citocromo CYP3A4 e inhibe el metabolismo de los fármacos que usen esta vía metabólica. Las concentraciones del Itraconazol disminuyen con la terapia concomitante con Rifampicina, Fenitoina y Carbamacepina, así como con drogas que disminuyen el pH gástrico. El Itraconazol eleva las concentraciones de las drogas metabolizadas por la enzima citocromo P-450, tales como Digoxina, Ciclosporina, Fenitoina, Aztemizol y Terfenadina, elevando su capacidad de causar efectos tóxicos.

ITRACONAZOL. INTERACCIONES FARMACOLOGICAS

Aumento de la concentración de otros fármacos

Disminución de la concentración de itraconazol

Aumento de la concentración de itraconazol

Alprazolam-Diazepam-Midazolam-Triazolam BuspironaLoratadinaAtorvastatina-Simvastatina-LovastatinaCiclofosfamida, CiclosporinaDigoxina, Bloq. Canales de Ca++ (dihidropiridina)Fenitoina, QuinidinaIndinavir-Ritonavir-SaquinavirMetilprednisolonaSildenafilSirolimus - TacrolimusSulfonilureasWarfarina

Antiácidos (simultáneos)Bloqueadores H2Bloqueadores de la bomba de protonesCarbamazepinaIsoniazidaNevirapinaFenitoínaFenobarbitalRifampicina

ClaritromicinaIndinavirRitonavir

Usos terapéuticos: En cápsulas es el fármaco de elección en pacientes con infecciones insidiosas o no meníngeas por B. dermatitidis, H. capsulatum, P. braziliensis, C. immitis, y en aspergilosis invasora insidiosa fuera del SNC. La presentación EV ha sido aprobada para el tratamiento de las blastomicosis, histoplasmosis, y Aspergilosis invasora y para el tratamiento empírico de los paciente febriles neutropénicos que no responden a antibióticos, además es una alternativa en el tratamiento de la pseudoalesqueriosis, así como la esporotricosis cutánea y extracutánea, tiña corporal y tiña versicolor extensa. La solución oral es eficaz y está aprobada para usarse en la candidiasis bucofaríngea y esofágica. Se utiliza también ampliamente para el tratamiento de infecciones superficiales: dermatofitosis y onicomicosis.

Efectos adversos: por lo general es bien tolerado, pero puede producir molestias digestivas: náuseas, vómitos, cólicos; puede producir elevación de triglicéridos, hipokalemia, elevación de aminotransferasas y eritema. Rara vez produce efectos hepatotóxicos pronunciados, en cuyo

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caso debe suspenderse el tratamiento. Produce efecto ionotrópico negativo proporcional a la dosis y puede producir ICC en pacientes con una función ventricular deficiente. Puede producir flebitis cuando se administra por vía IV, por lo se requiere una vía exclusiva para este medicamento, y no se recomienda administrar en menos de 1 hora.

VORICONAZOL

Farmacocinética: Administración oral y endovenosa. Biodisponibilidad oral 96% (que disminuye con la ingesta de alimentos grasos), fijación a proteínas 56%. No requiere de pH ácido para su absorción. Volumen de distribución alto, amplia distribución en tejidos. Metabolismo hepático, excreción renal (80% en forma de metabolitos inactivos, 2% en su forma original). Semivida de eliminación plasmática: 6 horas. La preparación endovenosa contienen -ciclodextrina, que se excreta por vía renal; cuando la depuración de creatinina es baja este se acumula, por lo que en pacientes con hiperazoemia se prefiere la vía oral.

Interacciones: esta contraindicada la administración simultánea con rifampicina, rifabutina o ritonavir, porque estas aceleran el metabolismo del voriconazol. Si se administra con fenitoína se debe duplicar la dosis de voriconazol. Aumenta las concentraciones de varios fármacos: ciclosporina, warfarina, rifabutina, tacrolimus

Usos terapéuticos: Es más eficaz que la anfotericina B en el tratamiento de la Aspergilosis invasiva. Se ha aprobado su uso en la candidiasis esofágica y en la candidiasis grave refractaria a otros tratamientos.

Efectos adversos: Aunque por lo general es bien tolerado, se han descrito casos de hepatotoxicidad, por lo que es importante vigilar el funcionalismo hepático durante su uso. Provoca alargamiento del QT. Un 30% de los pacientes reporta cambios visuales transitorios sin secuelas: visión borrosa, alteraciones en la percepción del color y fotofobia, que pueden iniciarse a los 30 minutos de ser administrados y resolviéndose en 30 minutos. Rara vez alucinaciones visuales. Teratogénico en animales. Contraindicado en el embarazo.

POSACONAZOL

Análogo sintético del Itraconazol, con el mismo amplio espectro antifúngico, además tiene actividad sobre los agentes causales de la mucormicosis.

Farmacocinética: Disponible en suspensión. Su biodisponibilidad aumenta con la presencia de alimentos. Se une en más de un 98% a proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. Tiene gran volumen de distribución. Vida media: 25-31 horas. Se excreta en un 77% por heces, 66% de la dosis aparece inalterada. Se metaboliza en hígado (glucuronidación). En pacientes con insuficiencia hepática puede haber aumento de sus concentraciones plasmáticas. Los fármacos que disminuyen la producción de ácido gástrico, disminuyen la absorción del posaconazol.

Usos: En el tratamiento de la candidiasis bucofaríngea, aunque el fluconazol es el de elección por motivos de seguridad, costo y más experiencia con su uso. Útil en la profilaxis contra candidiasis y aspergilosis en mayores de 13 años con neutropenia crónica.

Interacciones: aumenta la concentración plasmática de rifabutina y fenitoína.

Efectos adversos: su perfil de seguridad es bueno. Los efectos adversos más comúnmente reportados son: náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y cefalea. No se ha establecido seguridad en menores de 8 años. Causa malformaciones óseas en hueso fetal en ratas por lo que no se debe administrar en el embarazo (categoría C).

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EQUINOCANDINAS

Mecanismo de acción: Actúan inhibiendo la formación del β(1,3)D-glucano de la pared celular, haciendo al hongo mas susceptible a la lisis osmótica, además impide funciones de crecimiento y replicación.

CASPOFUNGINA

Farmacocinética: Solo disponible para uso EV en infusión. No se absorbe vía oral. T ½ 9-11h. 97% del fármaco se une a proteínas. Metabolismo hepático. Se excreta por orina y heces en forma de metabolitos. No induce el citocromo. No es necesario ajustar dosis en casos de IR.

Efectos adversos: Usualmente bien tolerado, puede producir flebitis en sitio de inyección y elevación de aminotransferasas. Embriotóxico en animales.

Interacciones: reduce las concentraciones de tacrolimus. Ciclosporina aumenta los niveles de caspofungina.

Usos: Los hongos más sensibles son especies de Candida y Aspergillus. Indicada en el tratamiento de la Aspergilosis invasiva que no responde o no tolera el Voriconazol o la Anfotericina B, y en la Candidiasis esofágica.MICAFUNGINA

Espectro antifúngico similar a la caspofungina. Se administra por vía IV. Se une a proteínas en más de un 99%. 71% de la dosis administrada se elimina por heces como metabolito o como droga original. Su uso está indicado en el tratamiento de la candidiasis invasiva y esofágica. Puede ocasionar reacción en el sitio de inyección, anemia hemolítica, alteración de las pruebas de funcionalismo hepático, insuficiencia renal reversible y delirium.

ANIDULAFUNGINA

Farmacocinética, interacciones y efectos adversos similares a otras equinocandinas. Administración endovenosa. Útil en el tratamiento de la candidiasis esofágica

Se ha descrito una posible sinergia entre Anfotericina B y las equinocandinas, ya que anfotericina necesita atravesar la pared celular de la célula micótica para poder actuar, y las equinocandinas, al inhibir la síntesis del β(1,3)D-glucano (principal constituyente de la misma), la debilitan afectando, entre otras cosas, su permeabilidad.

ANTIMICÓTICOS UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES MUCOCUTANEAS

GRISEOFULVINA

Mecanismo de acción: Es un fármaco fungistático. Inhibe la mitosis del hongo. Provoca desorganización del huso mitótico al interactuar con los microtúbulos polimerizados, actuando solo sobre hongos que se encuentran en reproducción.

Farmacocinética: Su administración es oral, incrementada su absorción con comidas con alto contenido de grasas. Los barbitúricos disminuyen la absorción del tracto gastrointestinal. Su

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vida media es de 1 día. La droga se deposita en las células precursoras de queratina, donde se une a la queratina y protege de nuevas infecciones, de manera que ésta se torna resistente a la invasión por hongos, por lo que por ejemplo las uñas recién formadas quedan libres de hongos. Entonces conforme se elimina la queratina infectada, ésta es sustituida por tejido normal, de allí que se requiera tratamiento prolongado. La Griseofulvina se detecta en el estrato corneo de la piel 4 a 8 horas después de su administración oral.

Usos terapéuticos: Es fungistática contra varias especies de los dermatofitos: Microsporum (canis, audouini), Trichophyton (schoenleinii, verrucosum, rubrum, mentagrophytes), Epidermophyton (floccosum), por lo que se utiliza en el tratamiento de micosis de piel, cabello y uñas producidas por dichos hongos. No es efectiva en micosis subcutánea o profunda, no tiene actividad sobre otros hongos.

Efectos adversos: Cefalea (hasta en un 15%). Otros menos frecuentes: neuritis periférica, letargia, confusión mental, disminución del rendimiento en actividades habituales, fatiga, síncope, vértigo, visión borrosa, edema macular. Efecto en las vías digestivas: náuseas, vómitos, diarrea, flatulencia, estomatitis, sequedad bucal, hepatotoxocidad. Efectos hematológicos: leucopenia, neutropenia, monocitosis (por lo que se deben realizar controles hematológicos frecuentes durante su uso). Efectos renales: albuminuria, cilindruria. Efectos en piel: eritema, urticaria, fotosensibilidad. Produce intensificación de los efectos del alcohol. En niños se ha descrito efectos estrogeniformes. Ya que altas dosis son carcinogénicas y teratogénicas en animales de laboratorio, esta droga no debe usarse en infecciones que responden a terapia con agentes tópicos. Aumenta el metabolismo de la Warfarina, y disminuye la eficacia de los anticonceptivos.

La griseofulvina ha sido sustituida en gran parte por nuevos medicamentos antimicóticos como itraconazol y terbinafina.

TERBINAFINA

Es un medicamento queratofílico al igual que la griseofulvina, pero a diferencia de ella es fungicida. Mecanismo de acción: Inhibe la epoxidasa de escualeno, bloqueando la síntesis de

ergosterol, lo que conlleva a la acumulación de escualeno, esterol tóxico para el hongo.

Cinética: Buena absorción por vía oral, pero su biodisponibilidad disminuye un 40% por el metabolismo de 1er paso en hígado. Unido un 99% a proteínas plasmáticas. Se acumula en piel, uñas, grasa y queratina. T1/2 inicial de 12h, final 200-400h. Excreción renal en forma de metabolitos inactivos. No se recomienda en insuficiencia hepática o renal (se acumula).

Efectos adversos: Se tolera bien, con baja incidencia de molestias gastrointestinales, cefalea o exantema. Raro: hepatotoxicidad, neutropenia grave y Stevens-Johnson. No usar en embarazo (categoría B).

Usos: Oral o tópica en Onicomicosis (3 meses), tiñas en otras partes del cuerpo, siendo más eficaz que itraconazol y griseofulvina.

ANTIMICÓTICOS DE USO TÓPICO

Se utilizan en infecciones micóticas superficiales, es decir, confinadas al estrato corneo de la piel y la mucosa plana estratificada. Entre ellas: dermatofitosis (tiñas), candidiasis,

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pitiriasis versicolor, queratitis micótica. Casi nunca brinda buenos resultados en onicomicosis y tiña capitis, y no tienen lugar en el tratamiento de micosis subcutáneas tales como la esporotricosis y cromomicosis. Entre los preparados se encuentran: cremas y soluciones, ideales para la aplicación cutánea, talcos y aerosoles para uso principalmente de pies, lesiones húmedas de la ingle y otras zonas intertriginosas.

IMIDAZOLES Y TRIAZOLES TÓPICOS

Vienen en presentaciones para uso cutáneo (útiles en tiña: corporis, pedis, cruris, versicolor, y en candidiasis cutánea), vaginal (de elección para candidiasis vaginal) y oral. Dichas preparaciones Pueden contener: Clotrimazol, Econazol, Miconazol, Terconazol, Butoconazol, Tioconazol, Oxiconazol, Sertaconazol o Sulconazol.

OTROS ANTIMICÓTICOS TÓPICOS

Naftifina: Fungicida útil para tiña y candida. Crema y gel. Puede producir irritación local y dermatitis por contacto alérgica.

Terbinafina: Uso en dermatofitosis y candidiasis cutánea (aunque menos efectiva en esta última). Crema y aerosol.

Ciclopirox: Activo contra Candida y dermatofitos. También se utiliza en el tratamiento de la dermatitis seborreica en cuero cabelludo (gel y champú)

Clioquinol: Es una 8-hidroxiquinolona relacionada con el yodoquinol; sólo se acepta la aplicación tópica, ya que la administración sistémica (utilizada anteriormente como amebicida luminal) puede producir neuropatía mielo-óptica subaguda. Hay que tener presente que por piel puede llegar a absorberse hasta en un 40%. Se utiliza en tiña pedis. Puede producir irritación e hipersensibilidad.

Haloprogina: Fungicida contra Candida y dermatofitos. Crema y solución. Puede producir rash, prurito, ardor, formación de vesículas y sensibilización. Se absorbe poco.

Tolnaftato: Tiene actividad contra dermatofitos (particularmente tiña pedis, no sirve para otras localizaciones), pero no sobre Candida. Gel, talco, crema, aerosol y solución. Puede producir prurito.

Antimicóticos poliénicos:

Nistatina: estructuralmente similar a la Anfotericina B, igual mecanismo de acción, es más tóxica y no se usa en forma sistémica. No se absorbe por el tracto gastrointestinal, piel o vaginal. Solo es útil administrada por vía oral o en forma tópica (piel y vagina) en casos de candidiasis bucofaríngea y vaginal. Por vía oral puede producir, náuseas, vómitos y diarrea; por vía tópica produce en ocasiones irritación.

Anfotericina B: Preparados tópicos para tratamiento de la candidiasis cutánea y mucocutánea.

Antimicóticos diversos:

Ácido Benzoico Y Salicílico: Se usan fundamentalmente en el tratamiento de la tiña pedis. El ácido benzoico es solo fungistático, por lo que se combina con el salicílico para

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favorecer la descamación de estrato corneo (acción queratolítica). Se necesitan varias semanas ó meses de tratamiento. Puede producir irritación leve.

Acido Undecilénico: Acción fungistática, aunque a altas dosis y por tiempo prolongado puede observarse actividad fungicida. Activo contra dermatofitos, útil en particular en tiña pedis. Se distribuye en espuma, pomada, crema, talco, aerosol, jabón y líquido.

TRATAMIENTO DE LAS MICOSIS PROFUNDAS

Micosis profunda Fármaco Micosis profunda FármacoAspergilosis invasiva Inmunodeprimidos

No inmunodeprimidos

Voriconazol,Anfotericina B

Vopriconazol, Anfotericina, Itraconazol

Mucormicosis Anfotericina B

Blastomicosis Rápido avance (SNC) Insidiosa fuera de SNC

Anfotericina BItraconazol

Esporotricosis Cutánea Extracutánea

ItraconazolAnfotericina, Itraconazol

Coccidioidomicosis Rápido avance Insidiosa Meníngea

Anfotericina BItraconazol, FluconazolFluconazol Anfotericina (intratecal)

HistoplasmosisPulmonar crónicaDiseminada Rápido avance o SNC Insidiosa fuera de SNC Mantenimiento en SIDA

Itraconazol

AnfotericinaItraconazolItraconazol

Criptococosis SIDA inicial Manteniento en

Anfotericina + Flucitosina

Pseudallescheriasis VoriconazolItraconazol

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SIDA FluconazolCandidiasis Invasiva o esofágica

Anfotericina, Fluconazol, Caspofungina

TRATAMIENTO DE LAS MICOSIS SUPERFICIALES

Micosis superficial FármacoCandidiasis Vulvovaginal

Bucofaríngea

Cutánea

Tópico: azoles, nistatina Oral: Fluconazol

Tópico: nistatina Oral: fluconazol, itraconazol

Tópico: Anfotericina, azoles, nistatina, ciclopirox

Epidermofitosis Tópico: azoles, ciclopirox, haloprogina, terbinafina. Oral: Griseofulvina, Itraconazol, terbinafina

BIBLIOGRAFIA CONSULTADA:1. Brunton L y col. Goodman & Gilmans: The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th

edition. 2011. 2. Flórez J y col. Farmacología Humana. Elsevier Masson. Quinta Edición. España. 2008.3. Katzung B y col. Basic & Clinical Pharmacology. 9th Edition.4. Trejo S y col. Fundamentos de Farmacología. Editorial Trillas. México. 2010.

Junio 2012

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