]e/za³^ [/eb ` РcfОКР · calcium antagonists and nephroprotection: state -of -the -art and...

Н а у ч н о - п р а к т и ч е с к и й р е ц е н з и р у е м ы й ж у р н а л Р о с О К Р

ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯПрименение наружной контрпульсации в комплексном лечениибольных с хронической сердечной недостаточностью

Эффективность и безопасность терапии Флувастатином Форте у пожилых пациентов – Открытое Российское наблюдение и анализ приверженности Терапии статинами, программаЭФФОРТ

ИНФАРКТ МИОКАРДАО возможности использования лорноксикама у больных c инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST

Кровотечения у больных c ишемической болезнью сердца при проведении терапии антиагрегантами

Значение метаболического миокардиального цитопротекторатриметазидина модифицированного высвобождения в реабилитации и вторичной профилактике после перенесенногоинфаркта миокарда

АТЕРОСКЛЕРОЗ И АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯВозможности применения розувастатина в повышенииэффективности фармакотерапии атеросклероза

Антагонисты кальция и нефропротекция: современное положениеи перспективы препарата нового поколения лерканидипина

Физические тренировки при вторичной профилактикеметаболических нарушений у больных артериальной гипертониеймолодого возраста

Амлодипин в лечении хронической сердечной недостаточности

Руководство по профилактике ишемической болезни сердца

Ранняя диагностика атеросклероза у больных ревматоиднымартритом

Особенности ремоделирования кардиоваскулярной системы у больных эссенциальной артериальной гипертензией в сочетании с субклиническим первичным гиперпаратиреозом

Адекватность пелоидотерапии адаптивным и резервнымвозможностям больных артериальной гипертензией ссопутствующим остеоартрозом

Ведение больных с дислипидемиями в клинической практике всоответствии с Европейскими рекомендациями 2011 года

Изменение иммунных маркеров и липидного спектра прихронической патологии печени

ИНФОРМАЦИЯ8-й Глобальный форум по клиническим исследованиям в кардиологии (СVCT)

CardioСоматикаД и а г н о с т и к а , л е ч е н и е , р е а б и л и т а ц и я и п р о ф и л а к т и к а

Р о с с и й с к о е о б щ е с т в о к а р д и о с о м а т и ч е с к о й р е а б и л и т а ц и и и в т о р и ч н о й п р о ф и л а к т и к и

№3 2011

ISSN 2221-7185

Главный редактор Editor-in-Chief Аронов Д.М. (Москва) – д-р мед. наук, проф., Prof. Aronov D.M., MD (Moscow) заслуженный деятель науки РФ Honored Scientist of the Russian Federation

Заместитель главного редактора Deputy Editor-in-Chief Бубнова М.Г. (Москва) – д-р мед. наук, проф. Prof. Bubnova M.G., MD (Moscow)

Редакционная коллегия Editorial BoardАрутюнов Г.П. (Москва) – д-р мед. наук, проф. Prof. Arutyunov G.P., MD (Moscow)Бузиашвили Ю.И. (Москва) – проф., д-р мед. наук, Prof. Buziashvili Yu.I., MD, Academician акад. РАМН of Russian Academy of Medical Sciences (Moscow)Волкова Э.Г. (Челябинск) – д-р мед. наук, проф. Prof. Volkova E.G., MD (Chelyabinsk)Дегтярева Е.А. (Москва) – д-р мед. наук, проф. Prof. Degtyareva E.A., MD (Moscow)Довгалевский П.Я. (Саратов) – д-р мед. наук, проф. Prof. Dovgalevsky P.Ya., MD (Saratov)Иоселиани Д.Г. (Москва) – д-р мед. наук, проф. Prof. Ioseliani D.G., MD (Moscow)Задионченко В.С. (Москва) – д-р мед. наук, проф. Prof. Zadionchenko V.S., MD (Moscow)Карпов Р.С. (Томск) – д-р мед. наук, проф., Prof. Karpov R.S., MD, Academician акад. РАМН of Russian Academy of Medical Sciences (Tomsk)Лазебник Л.Б. (Москва) – д-р мед. наук, проф. Prof. Lazebnik L.B., MD (Moscow)Мартынов А.И. (Москва) – д-р мед. наук, проф., Prof. Martynov A.I., MD, Academician акад. РАМН of Russian Academy of Medical Sciences (Moscow)Никитин Ю.П. (Новосибирск) – д-р мед. наук, проф., Prof. Nikitin Yu.P., MD, Academician акад. РАМН of Russian Academy of Medical Sciences (Novosibirsk)Руда М.Я. (Москва) – д-р мед. наук, проф. Prof. Ruda M.Ya., MD (Moscow)Перепеч Н.Б. (Санкт-Петербург) – д-р мед. наук, проф. Prof. Perepech N.B., MD (Saint Petersburg)Шальнова С.А. (Москва) – д-р мед. наук, проф. Prof. Shalnova S.A., MD (Moscow)Шестакова М.В. (Москва) – д-р мед. наук, проф. Prof. Shestakova M.V., MD (Moscow)

Редакционный Совет Editorial CouncilБолдуева С.А. (Москва) – д-р мед. наук, проф. Prof. Bolduyeva S.A., MD (Moscow)Бритов А.Н. (Москва) – д-р мед. наук, проф. Prof. Britov A.N., MD (Moscow)Волков В.С. (Тверь) – д-р мед. наук, проф. Prof. Volkov V.S., MD (Tver)Галявич А.С. (Казань) – д-р мед. наук, проф. Prof. Galyavich A.S., MD (Kazan)Гарганеева А.А. (Томск) – д-р мед. наук, проф. Prof. Garganeyeva A.A., MD (Tomsk)Иванова Г.Е. (Москва) – д-р мед. наук, проф. Prof. Ivanova G.E., MD (Moscow)Закирова А.Н. (Уфа) – д-р мед. наук, проф. Prof. Zakirova A.N., MD (Ufa)Ефремушкин Г.Г. (Барнаул) – д-р мед. наук, проф. Prof. Efremushkin G.G., MD (Barnaul)Калинина А.М. (Москва) – д-р мед. наук, проф. Prof. Kalinina A.M., MD (Moscow)Кассирский Г.И. (Москва) – д-р мед. наук, проф. Prof. Kassirsky G.I., MD (Moscow)Keenan J. (США) – проф. Prof. Keenan J. (USA)Кухарчук В.В. (Москва) – д-р мед. наук, проф., Prof. Kukharchuk V.V., MD, Associate Member член-корр. РАМН of Russian Academy of Medical Sciences (Moscow) Лямина Н.П. (Саратов) – д-р мед. наук, проф. Prof. Lyamina N.P., MD (Saratov)Маколкин В.И. (Москва) – д-р мед. наук, проф., Prof. Makolkin V.I., MD, Associate Member чл.-кор. РАМН of Russian Academy of Medical Sciences (Moscow) Медведева И.В. (Тюмень) – д-р мед. наук, проф., Prof. Medvedeva I.V., MD, Associate Member член-корр. РАМН of Russian Academy of Medical Sciences (Tyumen) Перова Н.В. (Москва) – д-р мед. наук, проф. Prof. Perova N.V., MD (Moscow)Репин А.Н. (Томск) – д-р мед. наук, проф. Prof. Repin A.N., MD (Tomsk)Симонова Г.И. (Новосибирск) – д-р мед. наук, проф. Prof. Simonova G.I., MD (Novosibirsk)Соколов Е.И. (Москва) – д-р мед. наук, Prof. Sokolov E.I., MD, Academician проф., акад. РАМН of Russian Academy of Medical Sciences (Moscow)Сыркин А.Л. (Москва) – д-р мед. наук, проф. Prof. Syrkin A.L., MD (Moscow)Tenenbaum A. (Израиль) – проф. Prof. Tenenbaum A. (Israel) Филиппенко Г.Н. (Курск) – д-р мед. наук, проф. Prof. Filippenko G.N., MD (Kursk)Чумакова Г.А. (Барнаул) – д-р мед. наук, проф. Prof. Chumakova G.A., MD (Barnaul)Шлык С.В. (Ростов-на-Дону) – д-р мед. наук, проф. Prof. Shlyk S.V., MD (Rostov-on-Don)Шульман В.А. (Красноярск) – д-р мед. наук, проф. Prof. Shulman V.A., MD (Krasnoyarsk)

CardioСоматика

(КардиоСоматика)

№ 3, том 2, 2011

Журнал зарегистрирован в Государственном комитете Российской Федерации по печати.

Рег. номер: ПИ № ФС77-41500от 4 августа 2010 г.

Авторы, присылающие статьи для публикаций, должны быть ознакомлены с инструкциями для авторов

и публичным авторским договором. Информация на сайте www.hpmp.ru.

В статьях могут быть указаны коммерческие названиялекарственных препаратов компаний-рекламодателей.

Редакция не несет ответственности за содержание рекламных материалов.

В статьях представлена точка зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции журнала.

Полное или частичное воспроизведение материалов,опубликованных в журнале, допускается только

с письменного разрешения редакции.

Все права защищены. 2011 г.

Телефон/факс: +7 (499) 500–38–83E-mail: [email protected]

Медицинский директор: Б.А. Филимонов

Исполнительный директор: Э.А. Батова

Научные редакторы: А.В. Шухова (старший научный редактор),

М.Б. Капелович, Е.В. НаумоваАрт-директор: Э.А. Шадзевский

Адрес: 115054, Москва, Жуков проезд, стр. 19

Почтовый адрес: 127055, Москва, а/я 37Телефон/факс: +7(495) 926-2983

E-mail: [email protected]Электронная версия: www.con-med.ru

Директор:Т.Л. Скоробогат

Директор по рекламе:Н.М. Сурова

Менеджеры по рекламе:В.С. Егорова, Т.А. Романовская,

С.Ю. Шульгина

Работа с подписчиками: Телефон: +7 (495) 926-2983 (доб. 125)

E-mail: [email protected]

Общественная общероссийская организацияAll-Russian Public Organization«Российское общество кардиосоматической реабилитации и вторичной профилактики»«Russian Society of Cardiosomatic Rehabilitation and Secondary Prevention»

CardioCоматика (КардиоСоматика)Kardiosomatika (Cardiosomatics)

Научно-практический рецензируемый медицинский журналScientific-and-practical peer-reviewed medical journal

Журнал включен в перечень научных журналов и изданий, рекомендуемых ВАК РФ

СодержаниеПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯПрименение наружной контрпульсации в комплексном лечении больных с хронической сердечной недостаточностьюЮ.И.Бузиашвили,�С.Т.Мацкеплишвили,�Э.Ф.Тугеева,�Д.Х.Камардинов,�М.Б.Ушерзон,�А.З.Рахимов,�Е.М.Суркичин,�В.П.Алимов,�М.А.Джалилов 5The use of external counterpulsation in patients with chronic heart failureY.I.Buziashvili,�S.T.Matskeplishvili,�E.F.Tugeeva,�D.H.Kamardinov,�M.B.Usherzon,�A.Z.Rakhimov,�E.M.Surkichin,�V.P.Alimov,�M.A.Jalilov 5

Эффективность и безопасность терапии Флувастатином Форте у пожилых пациентов – Открытое Российское наблюдение и анализ приверженности Терапии статинами, программа ЭФФОРТМ.Г.Бубнова,�Д.М.Аронов,�А.В.Вигдорчик 13Efficacy and safety of Fluvastatin Forte treatment in elderly patients – Open-label Russian observation and analysis of patients adherence to satin Therapy, EFFORT programM.G.Bubnova,�D.M.Aronov,�A.V.Vigdorchik 13

ИНФАРКТ МИОКАРДАО возможности использования лорноксикама у больных с инфарктом миокарда с подъемом сегмента STЕ.Я.Парнес,�С.А.Гаврилова 23Lornoxicam for prevention of myocardial injury during acute ST-elevention myocardial infarction (STEMI)E.Ia.Parnes,�S.A.Gavrilova 23

Кровотечения у больных с ишемической болезнью сердца при проведении терапии антиагрегантамиА.Б.Сумароков,�Л.И.Бурячковская,�И.А.Учитель 29Bleeding in patients with chd during antiplatelet therapyA.B.Sumarokov,�L.I.Buryachkovskaya,�I.A.Uchitel 29

Значение метаболического миокардиального цитопротектора триметазидина модифицированного высвобождения в реабилитациии вторичной профилактике после перенесенного инфаркта миокардаД.М.Аронов 35Value of the cytoprotector trimetazidine in the rehabilitation and secondary prevention following myocardial infarction D.M.Aronov 35

АТЕРОСКЛЕРОЗ И АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯВозможности применения розувастатина в повышении эффективности фармакотерапии атеросклерозаМ.В.Журавлева,�М.Л.Максимов 40Possibilities of using rosuvastin to enhance the efficiency of pharmacotherapy for atherosclerosisM.V.Zhuravleva,�M.L.Maksimov 40

Антагонисты кальция и нефропротекция: современное положение и перспективы препарата нового поколения лерканидипинаМ.Г.Бубнова 46Calcium antagonists and nephroprotection: state-of-the-art and perspectives of the new generation drug lercanidipine M.G.Bubnova� 46

Физические тренировки при вторичной профилактике метаболических нарушений у больных артериальной гипертонией молодого возрастаН.П.Лямина,�С.В.Лямина,�Е.В.Котельникова,�А.Н.Носенко,�Т.П.Липчанская,�В.Н.Сенчихин,�Э.С.Карпова 51Physical exercises in secondary prevention of metabolic disorders in young patients with arterial hypertensionN.P.Lyamina,�S.V.Lyamina,�E.V.Kotelnikova,�A.N.Nosenko,�T.P.Lipchanskaya,�V.N.Senchikhin,�E.S.Karpova 51

Амлодипин в лечении хронической сердечной недостаточностиС.Н.Терещенко,�И.В.Жиров 57Amlodipine in the treatment of chronic heart failureS.N.Tereshchenko,�I.V.Zhirov 57

Руководство по профилактике ишемической болезни сердцаД.М.Аронов,�М.Г.Бубнова 63Guidelines for the prevention of coronary heart disease D.M.Aronov,�M.G.Bubnova 63

КАРДИОСОМАТИКАРанняя диагностика атеросклероза у больных ревматоидным артритомН.М.Никитина,�А.П.Ребров,�Е.В.Волошинова,�О.В.Карпова,�Т.В.Мартынова 64Early diagnostics of atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritisN.M.Nikitina,�A.P.Rebrov,�E.V.Voloshinova,�O.V.Karpova,�T.V.Martynova 64

ИНФОРМАЦИЯ8-й Глобальный форум по клиническим исследованиям в кардиологии (СVCT) 70

Особенности ремоделирования кардиоваскулярной системы у больных эссенциальной артериальной гипертензией в сочетаниис субклиническим первичным гиперпаратиреозомБ.Г.Искендеров,�О.Н.Сисина,�Н.В.Беренштейн,�С.В.Саушкина 71Remodeling specifics of cardiovascular system in patients with essential hypertension in conjunction with subclinical primary hyperparathyroidismB.G.Iskenderov,�O.N.Cicinho,�N.V.Berenstein,�S.V.Saushkina 71

Адекватность пелоидотерапии адаптивным и резервным возможностям больных артериальной гипертензией с сопутствующим остеоартрозомТ.А.Князева,�М.Г.Естенкова 76Pelotherapy adequacy to adaptive and reserve abilities in hypertensive patients with concomitant osteoarthrosisT.A.Knyazeva,�M.G.Estenkova 76

Ведение больных с дислипидемиями в клинической практике в соответствии с Европейскими рекомендациями 2011 годаМ.Г.Бубнова 82Management of patients with dyslipidemias in clinical practice according to European guidelines 2011M.G.Bubnova 82

Изменение иммунных маркеров и липидного спектра при хронической патологии печениС.С.Вялов 88Change in immune markers and lipid spectrum in chronic liver diseaseS.S.Vyalov 88

Применение наружной контрпульсации в комплексном лечении больных с хронической сердечной недостаточностьюЮ.И.Бузиашвили, С.Т.Мацкеплишвили, Э.Ф.Тугеева, Д.Х.Камардинов, М.Б.Ушерзон, А.З.Рахимов,Е.М.Суркичин, В.П.Алимов, М.А.ДжалиловНаучный Центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н.Бакулева РАМН, Москва

Резюме. Цель исследования заключалась в изучении возможности наружной контрапульсации (НКП) вкомплексном лечении больных с хронической сердечной недостаточностью.В исследование был включен 71 больной с ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недо-статочностью. Пациентов распределили на две группы – вмешательства и контрольную. Достоверных раз-личий между больными обеих групп по основным клиническим и антропометрическим данным не наблю-далось.Пациентам был проведен ряд исследований: ЭКГ, ЭхоКГ, проба D.Celemajer на эндотелийзависимую вазоди-лактацию, тетраполярная грудная импедансометрия, определение IV-концевого предшественника мозго-вого натрийуретического пептида, тест 6-минутной ходьбы.Больные основной группы на фоне стандартного лечения получили 35 процедур НКП.У больных группы вмешательства в 84% случаев НКП оказала дополнительный благоприятный клиниче-ский эффект, произошло улучшение эндотелиальной функции.Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, наружная контрапульсация, эндотелиальнаядисфункция, натрийуретический пептид.

The use of external counterpulsation in patients with chronic heart failure

Y.I.Buziashvili, S.T.Matskeplishvili, E.F.Tugeeva, D.H.Kamardinov, M.B.Usherzon, A.Z.Rakhimov, E.M.Surkichin, V.P.Alimov, M.A.JalilovScientific Center for Cardiovascular Surgery named ANBakulev RAMS, Moscow

Summary. The purpose of the study: to examine the possibility of external counterpulsation in complex treatmentof patients with chronic heart failure (CHF).Materials and methods. The study included 71 patients with coronary artery disease and heart failure. They were di-stributed in the intervention group and control group. No significant differences between patients in both groupson the main clinical and anthropometric data were observed. Used methods. ECG, echocardiography, the Celemajer D test on endothelium-dependent vasodilation, tetrapolarchest impedansometriya, the definition of IV-terminal brain natriuretic peptide precursor, six-minute walk test.Intervention. The main group of patients against a background of standard treatment received 35 procedures of anexternal counterpulsation therapy (ECP).Results. In patients of the intervention group in 84% of cases ECP provided additional clinical benefit, as well as im-provement in endothelial function occurred.Key words: chronic heart failure, external counterpulsation, endothelial dysfunction, natriuretic peptide.

Сведения об авторахБузиашвили Юрий Иосифович – акад. РАМН, проф., д-р мед. наук, зам. дир. НЦ ССХ им. А.Н.БакулеваРАМНМацкеплишвили Симон Теймуразович – проф., д-р мед. наук, гл. науч. сотр. НЦ ССХ им. А.Н.БакулеваРАМНТугеева Эльвина Фаатовна – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева РАМНКамардинов Джамшед Хушкадамович – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева РАМНУшерзон Майя Борисовна – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева РАМНРахимов Акмал Закрияевич – канд. мед. наук НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева РАМНСуркичин Елена Михайловна – канд. мед. наук НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева РАМНАлимов Виктор Павлович – аспирант НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева РАМНДжалилов Мурад Абдуллаевич – аспирант НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева РАМНАдрес: 121552, Москва, Рублевское шоссе, д. 135. Научный Центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н.Бакулева РАМН

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)является одним из самых распространенных ипрогностически неблагоприятных заболева-

ний сердечно-сосудистой системы. Результаты круп-ных эпидемиологических исследований свидетель-

ствуют, что ежегодная смертность у пациентов с ХСНпо-прежнему остается крайне высокой, достигая 60%среди пациентов III–IV функционального класса(ФК). При этом в качестве основной причины, ответ-ственной за развитие этого симптомокомплекса,

п е р е д о в а я с т а т ь я

| www.con-med.com | КАРДИОСОМАТИКА | ТОМ 2 | № 3 | 5

6 | КАРДИОСОМАТИКА | ТОМ 2 | № 3 | www.con-med.com |


практически повсеместно выступает ишемическаяболезнь сердца (ИБС) [46, 54].

Современная кардиология располагает мощнымарсеналом терапевтических стратегий. К ним отно-сятся мероприятия, направленные на первичную ивторичную профилактику заболевания (диета, ре-жим физической активности, психологическая реа-билитация, организация врачебного контроля,школ для больных с ХСН), и медикаментозная тера-пия, использование имплантируемых устройств имеханических средств, хирургические вмешатель-ства. Естественно, в каждом конкретном случае этитехнологии применяют в том или ином сочетании[5, 21, 27].

Тем не менее лечение сердечной недостаточности(СН) – одна из актуальнейших задач. Потребность вразработке и внедрении новых методов, которые быпозволили эффективно устранять или уменьшать вы-раженность ХСН, не вызывая при этом нежелатель-ных явлений, крайне важна. Как и 40–50 лет назад,одним из главных патофизиологически обоснован-ных принципов терапии при декомпенсированныхформах заболевания является улучшение параметровгемодинамики. В этой связи вполне закономерныйинтерес представляет наружная контрпульсация(НКП) – неинвазивный метод, уже зарекомендовав-ший себя в группе больных с тяжелыми клинически-ми проявлениями ИБС.

Целью нашего исследования стала оценка возмож-ностей НКП в комплексном лечении больных ИБС с ХСН.

Материал и методы исследованияДля изучения возможности использования и эф-

фективности НКП при лечении СН, развившейся нафоне ИБС, проанализированы результаты обследова-ния и лечения 45 пациентов группы НКП за 3-летнийпериод в сравнении с группой контроля (n=26). По

исходным основным клиническим параметрам груп-пы статистически не различались (табл. 1).

Всем пациентам был проведен стандартный ком-плекс диагностических мероприятий, включающийобщеклиническое обследование, электрокардиогра-фию в 12 стандартных отведениях, эхокардиогра-фию (ЭхоКГ) в покое, пробу на эндотелийзависимуювазодилатацию (по методу D.Celermajer), тетраполяр-ную грудную импедансметрию, определение уровняN-концевого предшественника мозгового натрийу-ретического пептида (NT-proBNP). Для объективиза-ции функционального состояния использовалистандартный протокол теста 6-минутной ходьбы ишкалу оценки клинического состояния (ШОКС) вмодификации В.Ю.Мареева (2000 г.).

Процедуры НКП выполняли на аппаратном ком-плексе ViaCare ECP корпорации ScottCare, США. С це-лью адаптации пациента и оценки переносимостипроцедуры давление заполнения манжет начиналосьс 90 мм рт. ст. и пошагово увеличивалось до 250 ммрт. ст. Во время НКП выраженность гемодинамиче-ских изменений оценивали по отношению пика диа-столической амплитуды к систолической. Каждыйпациент прошел стандартный курс НКП: 35 процедурпо 1 ч, 5 дней в неделю. В общей сложности лечениепродолжалось 7 нед. Во время исследования режиммедикаментозной терапии не изменялся, за исключе-нием сублингвального приема нитроглицерина.

Полученные результаты обработаны на компьюте-ре с использованием пакета статистических про-грамм медико-биологического профиля Statistica 6.0(StatSoft Inc., США). Анализ проведен путем группи-ровки данных, вычисления средних величин, стан-дартного отклонения и стандартной ошибки средне-го. Сравнение средних величин проведено с помо-щью критерия Стьюдента. Различия между показате-лями считали статистически достоверными призначении р<0,05.

Таблица 1. Клиническая характеристика больных

Параметр НКП (n=45) Контроль (n=26)

Возраст (лет), среднее 59,4±1,5 59,3±1,9

Пол

Мужчины 42 (93,3%) 21 (80,8%)

женщины 3 (6,7%) 5 (19,2%)

Инфаркт миокарда в анамнезе 36 (80%) 23 (88,5%)

ФК стенокардии 2,69±0,21 2,12±0,28

ФК СН 3,18±0,13 3,15±0,12

Реваскуляризация коронарных артерий в анамнезе 14 (31,1%) 6 (23,1%)

Количество пораженных артерий 2,32±0,18 2,67±0,19

Рис. 1. Оценка эффективности лечения. Рис. 2. Распределение больных по ФК стенокардии и СН.

ФК стенокардии, % ФК СН, %



Результаты исследованияДля анализа эффективности терапевтического воз-

действия динамическое наблюдение традиционноосуществлялось по двум основным аспектам – оцен-ка клинических проявлений заболевания в субъек-тивных ощущениях пациентов и при объективныхметодах инструментального обследования.

С целью стандартизации позиций для сравнения бы-ли выбраны несколько, на наш взгляд, наиболее ин-формативных критериев, на основании которых и былпроведен анализ клинических результатов (рис. 1).

Учитывая особенности представленного контин-гента пациентов, динамику клинического состоянияв первую очередь оценивали по ФК стенокардии(CCS) и ФК СН (NYHA) (рис. 2).

Исходно симптомы стенокардии отсутствовали у15,6% больных группы НКП и у 26,9% больных группыконтроля; стенокардия I–II ФК определена в 15,6 и23,1% случаев, III–IV ФК – у 68,8 и 50% пациентов погруппам соответственно. Независимо от выраженностистенокардии у этой категории больных на первый планвыступали проявления СН. В обеих группах подавляю-щее большинство пациентов имели III–IV ФК (NYHA) –73,3% в группе НКП и 88,4% в группе контроля.

Для ИБС и ХСН характерно волнообразное тече-ние, и у многих пациентов за установленный периоднаблюдения имело место неоднократное изменениеФК стенокардии и/или СН. Поэтому общая направ-ленность в динамике клинической картины болеенаглядно может быть отражена показателями ихсредних величин.

Как видно на рис. 3, при первом контрольном об-следовании отмечено снижение среднего ФК стено-кардии по сравнению с исходным в обеих группах,но достоверные различия получены только для груп-пы НКП (р<0,0001). На последующих сроках в конт-рольной группе этот показатель оставался без суще-ственных изменений (р=НД во всех случаях), в груп-пе НКП сохранялась достоверная разница по отно-шению к исходным данным (р<0,0001 для 3 и 6-гомесяцев; р=0,003, р=0,024, р=0,032 для 1, 2 и 3- го годасоответственно).

На фоне оптимизации медикаментозной терапиико 2-му месяцу наблюдения в контрольной группедостоверно снизился ФК СН с исходного 3,15±0,12до 2,6±0,19 (р=0,014); эта тенденция сохранилась и

через 3 мес (р<0,05). Однако на последующих срокахсущественных различий по сравнению с исходнымиданными не получено (р=НД во всех случаях). В груп-пе НКП также отмечено значимое снижение средне-го ФК СН с 3,18±0,13 исходно до 2,20±0,18 через 2 мес(р<0,0001), но в данном случае, несмотря на тенден-цию этого показателя к увеличению начиная с 3-гомесяца, наблюдалось стойкое сохранение положи-тельного результата на протяжении 1 года (р<0,0001через 3 и 6 мес; р=0,040 для 1-го года), (см. рис. 3).

Субъективные ощущения клинического эффектапри оценке ФК и СН объективизируются динамикойвеличин ШОКС у пациентов обеих групп. Опреде-ленные различия имеют место лишь в уровне досто-верности полученных данных. Так, в группе изолиро-ванной медикаментозной терапии ни на одном изконтрольных сроков статистически значимых изме-нений по отношению к исходным величинам мы неполучили (р=НД во всех случаях). Для больных же,которым фармакологическое лечение было допол-нено стандартным курсом НКП, выраженный пози-тивный результат достаточно стойко регистрировал-ся на протяжении первых 6 мес наблюдения (р=0,010через 2 мес, р=0,044 через 3 и р=0,029 через 6 мес) споследующим нивелированием существенности раз-личий через 1, 2 и 3 года (р=НД). Вполне закономер-но, что последовательность клинических событийотразилась на объеме физической активности, и ди-намика показателей шкалы оценки клинического со-стояния схожа в отношении данных теста 6-минут-ной ходьбы. В группе НКП сопоставление с исходны-ми данными демонстрирует достоверную разницучерез 2, 3 (р<0,0001 в обоих случаях) и 6 мес(р=0,001). В группе контроля хотя и имеется явнаяположительная направленность по этому параметру,статистическая значимость выявленных различий неопределена (см. рис. 3).

Из обширного перечня критериев ЭхоКГ, учиты-ваемых у пациентов с СН независимо от ее этиоло-гии, в первую очередь обычно рассматривают изме-нения конечно-систолического и конечно-диасто-лического объемов левого желудочка (ЛЖ) и сокра-тительной способности сердца, которая оцениваетсяпо величине общей фракции выброса (ОФВ). Прове-денный анализ показал, что в 2 группах средниезначения объемных показателей ЛЖ на протяжении

Рис. 3. Динамика клинических проявлений стенокардии и СН.

всего периода наблюдения существенно не отклоня-лись от исходных значений (р=НД во всех случаях).При этом динамика сократительной способностимиокарда ЛЖ проявила себя четким улучшениемсредних величин ОФВ на ранних сроках наблюде-ния в обеих группах, но, как и в случае с параметрамиобъемов, достоверных различий по сравнению с ис-ходными данными не получено (р=НД во всех слу-чаях) (рис. 4).

Обращает на себя внимание определенная ста-бильность показателей ОФВ в группе НКП, в то времякак в группе медикаментозной терапии прослежива-ется тенденция к ее снижению с максимально низки-ми значениями на 3-м году наблюдения.

Учитывая специфику отобранной группы пациен-тов, идеологическую базу самой НКП и имеющийсяклинический опыт, интересно влияние данной тера-певтической стратегии на параметры гемодинамики.В качестве интегральных показателей для централь-ной гемодинамики мы определяли характер измене-ний систолического артериального давления (САД),частоты сердечных сокращений (ЧСС) и сердечногоиндекса (СИ), для периферической – общего пери-ферического сопротивления (ОПСС).

Трехлетнее наблюдение показало, что в обеихгруппах САД не отличалось значимыми колебания-ми. Эффективно воздействовать удалось на величинуЧСС, которая на протяжении всего срока наблюде-ния была ниже исходных значений. Причем досто-

верные различия в контрольной группе регистриро-вали через 2 (р=0,014), 3 (р=0,038), и 6 (р=0,032) мес; вгруппе НКП – на всех контрольных сроках (р=0,005для 2, 6-го месяцев и 3-го года; р=0,022 – для 3-го ме-сяца; р=0,003 – для 1-го года; р=0,012 – для 2-го года)(рис. 5).

Для пациентов, направленных нами на НКП, не ха-рактерны низкие значения АД. Такие больные, не-смотря на яркий положительный эффект лекарст-венной терапии в целом, гораздо чаще встречались вконтрольной группе, но без существенных различийпо отношению к группе НКП. Что же касается ЧСС, тов обеих группах в подавляющем большинстве случа-ев его величина не превышала 90 уд/мин.

В группе контроля на фоне проводимого леченияотмечена некоторая тенденция к улучшению СИ, ноизменения не носили достоверный характер (р=НДво всех случаях). С другой стороны, после окончаниякурса НКП мы наблюдали существенное его увеличе-ние (р=0,014). Статистически значимые различия посравнению с первоначальными данными сохраня-лись и на 3-м месяце наблюдения (р=0,024). К полуго-довому контрольному сроку достоверность различийнивелировалась (р=НД). В дальнейшем эти величиныснизились фактически до уровня исходных. Приоценке ОПСС наблюдались более яркие изменения,проявившиеся динамичным снижением его величинпо окончании курса НКП (р<0,0001), причем резуль-тат, которого удалось добиться, стойко сохранялсявплоть до 3-го года наблюдения. Коррекция медика-ментозной терапии также способствовала положи-тельному эффекту в воздействии на периферическоесопротивление (p=0,15 на 2-м месяце), но статисти-чески значимые различия были получены только втечение 1-го года (р=0,011, р=0,026 и р=0,035 для 3, 6-го месяцев и 1-го года соответственно) (см. рис. 5).

У такой специфической категории пациентов из-вестный интерес представляет возможность влиянияна функциональное состояние эндотелия, опреде-ляемое пробой на эндотелийзависимую вазодилата-цию. В обеих группах уже к первому контрольномусроку отмечена тенденция, свидетельствующая обулучшении этого параметра. Тем не менее после кур-са контрпульсации достоверные различия не утрачи-ваются на протяжении 1-го года наблюдения



Рис. 5. Параметры гемодинамики.

Рис. 4. Динамика показателей ЭхоКГ в покое.

(р=0,005 для 2-го месяца; р=0,033 для 3, и 6-го меся-цев и р=0,049 для 1-го года), в то время как в группемедикаментозной терапии о существенной значимо-сти (р=НД во всех случаях) полученных результатовговорить не приходится. В любом случае необходи-мо отметить, что в обеих группах анализируемые ве-личины были значительно ниже принятых для дан-ного параметра норм (>11%) (рис. 6).

В качестве достаточно надежного биохимическогомаркера СН на сегодняшний день рассматриваетсяN-терминальный фрагмент мозгового натрийурети-ческого пептида (NT-проBNP). Положительная егодинамика, особенно ярко проявившаяся на первыхконтрольных сроках, совершенно очевидна в обеихгруппах (рис. 7).

Тем не менее на фоне изолированного использова-ния фармакологических средств статистическизначимых различий по сравнению с исходными дан-ными мы не получили (р=НД во всех случаях); сниже-ние же концентрации NT-проBNP в группе НКП при-нимало характер достоверности на 2-м и 3-м месяцахобследования (р=0,002 и р=0,026 соответственно).

За весь период наблюдения (3 года) среди пациен-тов, находившихся только на медикаментозной те-рапии, умерли 6 (23,1%). В группе НКП за этот жевременной интервал летальных исходов не зареги-стрировано, однако в 2 (4,4%) случаях процедура бы-ла прекращена в связи с развитием отека легких иеще в 2 (4,4%) случаях имели место осложнения в ви-де развития пароксизмов фибрилляции предсердий(у пациентов с пароксизмальной формой фибрил-ляции предсердий в анамнезе), потребовавших ме-дикаментозного восстановления ритма, которые мысвязали с проведением самой НКП, что также послу-жило причиной для прекращения дальнейшеголечения. У 3 (6,7%) пациентов положительного влия-ния на уменьшение симптомов СН после курса НКПне отмечено.

ОбсуждениеВ мировой медицинской практике накоплено до-

статочно доказательств эффективности и безопасно-сти метода НКП в лечении больных с рефрактернойстенокардией, результат которого может сохранять-ся более 2 лет [1–3, 33, 36, 41]. Данные Международ-ного Регистра НКП пациентов свидетельствуют, что убольных со сниженной функцией ЛЖ (<35%) достиг-нуто сокращение клинических проявлений стено-кардии, аналогичное тем, у кого она сохранна [14].Текущая работа еще раз это подтверждает. В отличие

от группы медикаментозной терапии применениеНКП привело к достоверному снижению ФК стено-кардии по окончании курса лечения (р<0,0001) судовлетворительными показателями в сроки до 3 лет(р<0,0001 для 3 и 6-го месяцев; р=0,003, р=0,024,р=0,032 для 1, 2 и 3-го года соответственно).

Опыт использования НКП при СН в значительнойстепени ограничен. Изначально таких пациентоввообще исключали из исследований из-за опасенийразвития осложнений, связанных с увеличением ве-нозного возврата вплоть до острых состояний [60].Не так давно опубликованные данные клиническихиспытаний продемонстрировали улучшение ФК СН,повышение толерантности к физической нагрузке икачества жизни после НКП у пациентов со II–III ФКСН (NYHA) и средней ОФВ 23%. При этом о каких-либо существенных осложнениях не сообщалось[48, 50]. В соответствии с этим по результатам наше-го исследования в группе НКП также отмеченозначимое (р<0,0001) снижение среднего ФК СНпосле окончания курса лечения; стойкое сохране-ние положительного результата наблюдалось напротяжении 1 года (р<0,0001 через 3 и 6 мес; р=0,040для 1-го года). На фоне оптимизации медикаментоз-ной терапии в контрольной группе ко 2-му месяцуФК СН также достоверно снизился (р=0,014); этатенденция сохранилась и через 3 мес (р<0,05), одна-ко на последующих сроках существенных различийс исходными данными не получено. Хотя существен-ное улучшение ФК СН наблюдалось на протяжениигода после проведенного курса НКП, по тесту 6-ми-нутной ходьбы и по шкале оценки клинического со-стояния достоверные различия в этой группе паци-ентов были получены по 6-й месяц включительно. О значимом улучшении ФК СН, теста 6-минутнойходьбы и качества жизни сообщают и американскиеисследователи, которые регистрировали положи-тельный эффект по этим критериям на протяжениигода наблюдения [31].

Изучая динамику САД, ДАД и ЧСС во время каждойпроцедуры НКП, сразу и через 6 нед по окончаниикурса лечения в группе пациентов с рефрактернойстенокардией A.Campbell и соавт. (2008 г.) отмечалидостоверное (р<0,001) снижение САД по сравнениюс исходными данными. Причем снижение САД на-блюдалось у пациентов со значениями более 110 ммрт. ст.; при САД менее 110 мм рт. ст. его цифры уве-личивались [18]. Схожие данные представили иS.Bondesson и соавт. (2010 г.), указывая на снижениеСАД, ДАД и среднего АД непосредственно после про-

Рис. 6. Проба на эндотелийзависимую вазодилатацию



Рис. 7. Динамика концентрации NT-proBNP



веденного курса лечения, но к концу года этот эф-фект нивелировался [11]. В нашей группе больныхзначимых изменений АД мы не наблюдали, но в то жевремя имеется достоверное снижение ЧСС на всеханализируемых сроках (р=0,005 для 2, 6-го месяцев и3-го года; р=0,022 – для 3-го месяца; р=0,003 – для 1-го года; р=0,012 – для 2-го года). Учитывая то, что вконтрольной группе существенных различий уда-лось добиться только в течение первых 6 мес(р=0,014; р=0,038 и р=0,032 через 2, 3, и 6 мес соответ-ственно), и пациентам обеих групп регулярно прово-дили коррекцию медикаментозной терапии, данныйэффект можно связывать с непосредственным воз-действием НКП.

В доступной литературе имеется крайне малочис-ленное количество публикаций относительно влия-ния НКП на сократительную способность миокарда.Единого мнения по этому вопросу не достигнуто.Так, M.Esmaeilzadeh и соавт. [23] сообщают о досто-верном (р<0,05) повышении ОФВ в группе пациен-тов со стабильной стенокардией [23, 24], при этомакцент сделан именно на больных с исходнымизначениями ОФВ ≤50%, в то время как при ОФВ≥50%подобных изменений не получено. J.Gorsan и соавт.(2000 г.) также описывают значимое (р<0,01) повы-шение этого показателя при выраженных проявле-ниях СН и резко сниженной ОФВ [25]. Здесь все-та-ки необходимо отметить крайне малочисленныегруппы (n≤30).

С другой стороны, при небольшой численностигрупп A.Kumar и соавт. (2009 г.) [31], H.Urano и соавт.(2001 г.) [56], A.Michaels и соавт. (2005 г.) [42] иM.Yavari и соавт. (2007 г.) [58] не получили достовер-ных доказательств об изменении объемных характе-ристик ЛЖ и ОФВ. Результатам этих авторов соответ-ствуют и наши данные: хотя мы и наблюдали в сред-нем тенденцию к улучшению сократительной спо-собности миокарда ЛЖ, но без статистически значи-мых различий; по отношению к исходным даннымтакже мало изменились конечно-диастолический иконечно-систолический объемы.

Угнетение сократительной способности миокардаЛЖ отражается и на остальных связанных с ней по-казателях центральной гемодинамики – ударногообъема, ударного индекса, сердечного выброса и СИ.Учитывая взаимозависимость всех этих параметров,мы проанализировали динамику СИ как наиболее об-общающего показателя. Так, например, в отличие отмедикаментозной группы у пациентов, направлен-ных на НКП, имелось существенное (р=0,014) уве-личение СИ непосредственно по окончании курсалечения. Аналогичные сведения опубликованы и вработах других авторов [34; 53]. Более того, статисти-чески значимые различия по сравнению с первона-чальными данными сохранялись и на 3-м месяце на-блюдения (р=0,024), но в дальнейшем достоверностьразличий нивелировалась (р=НД). Исходя из этоговозникают два вопроса:1. Насколько целесообразны повторные курсы лече-

ния у данной категории пациентов?2. Возможно ли использовать данный метод в каче-

стве превентивного средства воздействия дляобеспечения более длительного клиническогоэффекта?Это, по всей видимости, должны определить даль-

нейшие исследования.

Хотя механизмы, отвечающие за клиническую эф-фективность НКП, неясны, одной из гипотез являетсяс неспецифический «тренирующий эффект» НКП,сопровождаемый снижением периферического со-судистого сопротивления по принципу, аналогично-му для физических упражнений [32, 38, 51]. Результа-ты нашего исследования продемонстрировали стой-кое снижение ОПСС под воздействием НКП(р<0,0001 на всех контрольных сроках).

По полученным нами данным в обеих группах па-циентов исходно имелось выраженное угнетениефункции эндотелия. Однако несмотря на положи-тельную тенденцию этого параметра на фоне изоли-рованного медикаментозного лечения, статистиче-ски значимого различия не получено, в то время какпосле курса НКП наблюдалось существенное улучше-ние анализируемых показателей. Аналогичные дан-ные были получены и другими исследовательскимигруппами [12, 26, 47].

В нескольких исследованиях было показано, чтопод воздействием НКП резко увеличивается крово-ток в различных сосудистых бассейнах, в том числе вкоронарных артериях [8, 17, 40, 44, 57]. В отсутствиезначимых артериальных сужений [29, 30] увеличен-ный кровоток теоретически приводит к усилениюнапряжения сдвига, который представляет собойключевой фактор эндотелиального гомеостаза [20,43]. Таким образом, определяя значение эндотели-альной дисфункции для манифестации и развитияатеросклероза [15], важно отметить, что улучшениефункции эндотелия является важным механизмом,посредством которого НКП может вызывать клини-ческий успех.

Тем не менее относительно данного положенияточки зрения расходятся. Так, P.Bonetti и соавт.(2003 г.) на основании сохранения достоверныхразличий через месяц после проведенного леченияданную позицию поддерживают [12], а M.Hashemi исоавт. (2008 г.), основываясь на том, что через месяцпосле проведенного лечения показатели пробы наэндотелийзависимую вазодилатацию возвращаютсяк исходным, не считают улучшение функции эндо-телия основным механизмом длительного клиниче-ского улучшения после НКП [26]. Наши результатыдемонстрируют существенное уменьшение эндоте-лиальной дисфункции в группе терапии НКП напротяжении года наблюдения. В пользу того, чтопод воздействием НКП улучшение состояния эндо-телия принимает непосредственное участие в обес-печении длительного положительного клиническо-го результата, свидетельствует сообщение об успеш-ном лечении тяжелой вазоспастической стенокар-дии при отсутствии атеросклеротического пораже-ния коронарных артерий [13]. Тем не менее этот во-прос требует дальнейшего изучения, поскольку иповышение физической активности за счет улучше-ния функционального состояния, и целенаправлен-ная медикаментозная терапия также могут способ-ствовать такому позднему эффекту. Существованиеблаготворного влияния на функцию эндотелия под-черкивается также наблюдением, что эндотелийне-зависимая вазодилатация при пробе с нитроглице-рином не изменяется на фоне НКП [12].

Важной физиологической системой, участвующейв поддержании внутреннего гомеостаза организма,являются натрийуретические пептиды. В настоящее



время доказана взаимосвязь клинических проявле-ний (ФК по NYHA) СН [7, 39], параметров гемодина-мики [6, 28, 59] с уровнем натрийуретических пепти-дов в плазме крови, что определяет их роль в каче-стве факторов прогноза у данной группы пациентов[4]. Тем не менее как бы парадоксально это ни показа-лось, работы, посвященные этому аспекту при изуче-нии эффективности НКП у пациентов с СН, пред-ставлены единичными публикациями. По результа-там нашего исследования и в контрольной группе нафоне медикаментозной терапии, и в основной груп-пе после проведения курса НКП мы наблюдали поло-жительную динамику в снижении плазменных кон-центраций NT-проBNP, однако характер статистиче-ской значимости полученные результаты приобрета-ли только в группе НКП на 2 и 3-м месяцах обследо-вания (р=0,002 и р=0,026 соответственно) в отличиеот группы медикаментозной терапии, где существен-ных различий мы не получили ни на одном сроке.Схожие данные представлены D.Masuda и соавт.(2001 г.) [38] и H.Urano и соавт. (2001 г.) [56], которыенаблюдали положительный эффект от проводимойтерапии НКП на динамику уровней ANP и BNP как не-посредственно после проведения курса НКП [56], таки в сроки до 1 мес наблюдения [38].

У пациентов с СН и дисфункцией ЛЖ увеличениесердечного выброса и СИ под воздействием гемоди-намических эффектов НКП может привести к резко-му увеличению среднего давления в правом предсер-дии и давления заклинивания легочных капиллярови тем самым спровоцировать обострение заболева-ния [52]. Исследование PEECH подтвердило, что вгруппе НКП-терапии количество пациентов, не за-кончивших лечение, было выше по сравнению сгруппой контроля [10], но остается неясным, было лиэто следствием гемодинамических эффектов НКПили связано с другими обстоятельствами.

Данные Международного Регистра показали, чточерез 6 мес по окончании лечения у пациентов с СН ванамнезе и с ОФВ≤35% имело место существенноеувеличение объединенного показателя основныхкардиальных событий (смерть, инфаркт миокарда,необходимость в реваскуляризации), количестваэпизодов декомпенсации СН и числа госпитализа-ций по поводу сердечно-сосудистых причин, чтоопределяет худший клинический исход [34]. Наибо-лее заметно это проявлялось у больных, которые бы-ли не в состоянии завершить полный курс НКП [35], –через 2 года у них отмечено значительное снижениевыживаемости [49]. С другой стороны, у 81% пациен-тов этой же категории не зарегистрировано случаевпроявления каких-либо признаков застойной СН напротяжении 2 лет наблюдения; объединенный пока-затель основных кардиальных событий был одина-ковым как в группе с положительной динамикой ФКстенокардии, так и в группе с отсутствием эффекта,однако для последних характерно более частое раз-витие нестабильной стенокардии [49].

Несмотря на такие обнадеживающие результаты,современный опыт ограничен группой пациентовМеждународного Регистра и небольшими серияминаблюдений. Отсутствие надлежащего контроля ималые выборки затрудняют обобщение полученныхрезультатов, которые должны быть проверены вбольших проспективных рандомизированных конт-ролируемых исследованиях [14].

Выводы1. В группе пациентов с СН, обусловленной ИБС, при-

близительно в 84% случаев НКП можно эффектив-но и безопасно использовать в качестве вспомога-тельного метода в комплексном лечении этой кате-гории пациентов.

2. Оптимизация медикаментозной терапии в сочета-нии с курсом НКП приводит к уменьшению клини-ческих проявлений стенокардии в сроки до 3 лет,СН – до 1 года с положительной динамикой пока-зателей теста 6-минутной ходьбы и шкалы оценкиклинического состояния.

3. Несмотря на отсутствие значимых изменений со-кратительной способности миокарда по даннымЭхоКГ после терапии НКП, отмечается увеличениеСИ и снижение концентрации NT-proBNP с сохра-нением эффекта до 3 мес, а также уменьшениеОПСС до 3 лет включительно.

4. Общий положительный эффект НКП приводит кповышению функциональной активности эндоте-лия. Уменьшение эндотелиальной дисфункцииучаствует в обеспечении длительного клиническо-го эффекта НКП.

Список использованной литературы1. Бокерия Л.А. Алекян Б.Г., Асланиди И.П. и др. Важное значениеметода усиленной наружной контрпульсации в комплекснойтерапии на различных этапах лечения у пациентов с дис-тальным поражением коронарного русла. Бюлл. НЦ ССХ им.А.Н.Бакулева РАМН. 2009; 6 (Прил.): 296.2. Бокерия Л.А. Ермоленко М.Л., Байрамукова М.Х. Наружнаяконтрпульсация – эффективный метод лечения рефрактер-ной стенокардии. Бюлл. НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева РАМН. 2005; 4:5–10.3. Бузиашвили Ю.И. Камардинов Д.Х., Мацкеплишвили С.Т. и др.Возможности наружной контрпульсации в комплексномлечении больных с ишемической болезнью сердца. Бюлл. НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН. 2009; 1: 100–8.4. Голухова, Е.З. Теряева Н.Б., Алиева А.М. Натрийуретическиепептиды – маркеры и факторы прогноза при хроническойсердечной недостаточности. Креативная кардиология. 2007;1–2: 126–36.5. Национальные рекомендации по диагностике и лечениюХСН (2-й пересмотр; утверждены съездом кардиологов РФ воктябре 2003 г.) Сердечная недостаточность. 2003; 4 (6):276–97.6. Терещенко С.Н. Павликова Е.П., Мерай И.А. Место мозговогонатрийуретического пептида в диагностике сердечной недо-статочности. Сердечная недостаточность. 2003; 2: 103–4.7. Ancheta IB, Battie C, Cobb S et al. The impact of B-type natriureticpeptide, New York Heart Association classification and depression onquality of life in nonhospitalized heart failure patients. Prog Cardio-vasc Nurs 2009; 24 (4): 124–30.8. Applebaum RM, Kasliwal R, Tunick PA et al. Sequential externalcounterpulsation 61increases cerebral and renal blood flow. AmHeart J 1997; 133: 611–5.9. Arora R, Chou T, Jain D et al. The multicenter study of enhanced ex-ternal counterpulsation (MUST-EECP): effect of EECP on exercise-in-duced myocardial ischemia and anginal episodes. JACC 1999; 33(7): 1833–40.10. Arora R, Shah A. The role of enhanced external counterpulsationin the treatment of angina and heart failure. Can J Cardiol 2007; 23(10): 779–81.11. Bondesson S, Pettersson T, Ohlsson O et al. Effects on blood pres-sure in patients with refractory angina pectoris after enhanced exter-nal counterpulsation. Blood Press 2010. Epub ahead of print.12. Bonnetti P, Barsness G, Keelan P et al. Enhanced external coun-terpulsation improves endothelial function in patients with sympto-matic coronary artery disease. JACC 2003; 41 (10): 1761–8.13. Bonetti P, Gadasalli S, Lerman A, Barsness G. Successful treatmentof symptomatic coronary endothelial dysfunction with enhanced ex-ternal counterpulsation. Clin Proc 2004; 79 (5): 690–2.14. Bonetti P, Holmes D-Jr, Lerman A, Barsness G. Enhanced externalcounterpulsation for ischemic heart disease: what's behind the cur-tain? JACC 2003; 41 (11): 1918–25.



15. Bonetti PO, Lerman LO, Lerman A. Endothelial dysfunction: amarker of atherosclerotic risk. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23: 168–75.16. Brosche TA, Middleton SK, Boogaard RG. Enhanced externalcounter pulsation. Idimens Crit Care Nurs 2004; 23: 208–21.17. Cai D, Wu R, Shao Y. Experimental study of the effect of externalcounterpulsation on blood circulation in the lower extremities. ClinInvest Med 2000; 23: 239–47.18. Campbell AR, Satran D, Zenovich AG et al. Enhanced externalcounterpulsation improves systolic blood pressure in patients withrefractory angina. Am Heart J 2008; 156 (6): 1217–22.19. Corson MA, James NL, Latta SE et al. Phosphorylation of endothe-lial nitric oxide synthase in response to fluid shear stress. Circ Res1996; 79: 984–91.20. Davies PF. Flow-mediated endothelial mechanotransduction.Physiol Rev 1995; 75: 519–60.21. Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G et al. ESC Guidelines forthe diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008:the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and ChronicHeart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developedin collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA)and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine(ESICM). Eur Heart J 2008; 29 (19): 2388–442.22. Dimmeler S, Fleming I, Fisslthaler B et al. Activation of nitric oxidesynthase in endothelial cells by Akt-dependent phosphorylation. Na-ture 1999; 399: 601–5.23. Esmaeilzadeh M, Khaledifar A, Maleki M et al. Evaluation of leftventricular systolic and diastolic regional function after enhancedexternal counter pulsation therapy using strain rate imaging. Eur JEchocardiogr 2009; 10 (1): 120–6.24. Estahbanaty G, Samiei N, Maleki M et al. Echocardiographic char-acteristics including tissue Doppler imaging after enhanced externalcounterpulsation therapy. Am Heart Hosp J 2007; 5 (4): 241–6.25. Gorcsan J.-3rd, Crawford L, Soran O et al. Improvement in leftventricular performance by enhanced external counterpulsation inpatients with heart failure. JACC 2000; 35: 230A (Suppl.).26. Hashemi M, Hoseinbalam M, Khazaei M. Long-term effect of en-hanced external counterpulsation on endothelial function in the pa-tients with intractable angina. Heart Lung Circ 2008; 17 (5): 383–7.27. Jessup M, Abraham W, Casey D et al. 2009 focused update: AC-CF/AHA Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Fail-ure in Adults: a report of the American College of Cardiology Founda-tion/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines:developed in collaboration with the International Society for Heartand Lung Transplantation. Circulation 2009; 119 (14): 1977–2016.28. KarakiliН E, Kepez A, Abali G et al. The relationship between B-type natriuretic peptide levels and echocardiographic parameters inpatients with heart failure admitted to the emergency department.Anadolu Kardiyol Derg 2010; 10 (2): 143–9.29. Kern MJ, Aguirre F, Bach R et al. Augmentation of coronary bloodflow by intra-aortic balloon pumping in patients after coronary an-gioplasty. Circulation 1993; 87: 500–11.30. Kern MJ, Aguirre FV, Tatineni S et al. Enhanced coronary bloodflow velocity during intra-aortic balloon counterpulsation in critical-ly ill patients. J Am Coll Cardiol 1993; 21: 359–68.31. Kumar A, Aronow WS, Vadnerkar A et al. Effect of enhanced exter-nal counterpulsation on clinical symptoms, quality of life, 6-minutewalking distance, and echocardiographic measurements of left ven-tricular systolic and diastolic function after 35 days of treatment andat 1-year follow up in 47 patients with chronic refractory anginapectoris. Am J Ther 2009; 16 (2): 116–8.32. Lawson W, Hui J, Zheng Z et al. Improved exercise tolerance fol-lowing enhanced extern countcrpulsation: cardiac or peripheral ef-fect? Cardiology 1996; 87 (4): 271–5.33. Lawson W, Hui J, Cohn P. Long-term prognosis of patients withangina treated with enhanced external counlerpulsation: five-yearfollow-up study. Clin Cardiol 2000; 23 (4): 254–8.34. Lawson W, Kennard E, Holubkov R et al. Benefit and safety of en-hanced external counterpulsation in treating coronary artery dis-ease patients with a history of congestive heart failure. Cardiology2001; 96 (2): 78–84.35. Lawson WE, Silver M, Barsness G et al. Comparison of abbreviatedversus full course of enhanced external counterpulsation in heartfailure patients with one-year follow-up. J Card Fail 2004; 10 (Suppl.1): S84 (Abs).36. Loh P, Cleland J, Louis A et al. Enhanced external counterpulsationin the treatment of chronic refractory angina: a long-term follow-upoutcome from the International Enhanced External Counterpulsa-tion Patient Registry. Clin Cardiol 2008; 31 (4): 159–64.

37. Manchanda A, Soran O. Enhanced external counterpulsation andfuture directions: step beyond medical management for patients withangina and heart failure. JACC 2007; 50 (16): 1523–31.38. Masuda D, Nohara R, Hirai T et al. Enhanced external counterpul-sation improved myocardial perfusion and coronary flow reserve inpatients with chronic stable angina. Eur Heart 2001; 22 (16): 1451–8.39. McClure S, Caruana L, Davie A et al. Cohort study of plasma natri-uretic peptides for identifying left ventricular systolic dysfunction inprimary care. Brit Med J 1998; 317 (7151): 516–9.40. Michaels AD, Accad M, Ports TA, Grossman W. Left ventricular sys-tolic unloading and augmentation of intracoronary pressure andDoppler flow during enhanced external counter pulsation. Circula-tion 2002; 106: 1237–42.41. Michaels A, Linnemeier G, Soran O et al. Two-year outcomes afterenhanced external counterpulsation for stable angina pectoris (fromthe International EECP Patient Registry). Am J Cardiol 2004; 93 (4):461–4.42. Michaels AD, Raisinghani A, Soran O et al. The effects of enhancedexternal counterpulsation on myocardial perfusion in patients withstable angina: a multicenter radionuclide study. Am Heart J 2005;150 (5): 1066–73.43. Niebauer J, Cooke JP. Cardiovascular effects of exercise: role of en-dothelial shear stress. J Am Coll Cardiol 1996; 28: 1652–60.44. Offergeld C, Werner D, Schneider M et al. Pneumatic externalcounterpulsation (PECP): a new treatment option in therapy refrac-tory inner ear disorders? Laryngorhinootologie 2000; 79: 503–9.45. Pettersson T, Bondesson S, Cojocaru D et al. One year follow-up ofpatients with refractory angina pectoris treated with enhanced exter-nal counter pulsation. BMC Cardiovascular Disorders 2006; 6: 28.46. Ramani GV, Uber PA, Mehra MR. Chronic heart failure: contemporarydiagnosis and management. Mayo Clin Proc 2010; 85 (2): 180–95.47. Shechter M, Matetzky S, Feinberg MS et al. External counterpulsa-tion therapy improves endothelial function in patients with refractoryangina pectoris. J Am Coll Cardiol 2003; 42 (12): 2090–5.48. Soran O. Enhanced external counterpulsation in patients withheart failure: a multicenter feasibility study. Congest Heart Fail 2002;8 (4): 204–8.49. Soran O, Kennard E, Kfoury A, Kelsey S. Two-year clinical out-comes after enhanced external counterpulsation (EECP) therapy inpatients with refractory angina pectoris and left ventricular dysfunc-tion (report from The International EECP Patient Registry). IEPR in-vestigators. Am J Cardiol 2006; 97 (1): 17–20.50. Feldman A, Silver M, Francis G et al. Enhanced external counter-pulsation improves exercise tolerance in patients with chronic heartfailure PEECH Investigators. JACC 2006; 48 (6): 1198–205.51. Stys TV, Lawson W, Hui J et al. Effects of enhanced external coun-terpulsation on stress radionuclide coronary perfusion and exercisecapacity in chronic stable angina pectoris. Am J Cardiol 2002; 89(7): 822–4.52. Taguchi I, Ogawa K, Oida A et al. Comparison of hemodynamic ef-fects of enhanced external counterpulsation and intra-aortic balloonpumping in patients with acute myocardial infarction. Am J Cardiol2000; 86 (10): 1139–41.53. Taguchi I, Ogawa K, Kanaya T et al. Effects of enhanced externalcounterpulsation on hemodynamics and its mechanism. Circulation2004; 68 (11): 1030–34.54. Tang WH, Francis GS. The year in heart failure. J Am Coll Cardiol2010; 55 (7): 688–96.55. Thomas HL, Brennan S, Cianci P, Silver MA. Enhanced externalcounter pulsation. Bringing the concept of the intraaortic balloonpump to the outpatient setting. Dimens Crit Care Nurs 2004; 23:119–21.56. Urano H, Ikeda H, Ueno T et al. Enhanced external counterpulsa-tion improves exercise tolerance, reduces exercise-induced myocar-dial ischemia and improves left ventricular diastolic filling in patientswith coronary artery disease. JACC 2001; 37 (1) 93–9.57. Werner D, Schneider M, Weise M et al. Pneumatic external coun-terpulsation: a new noninvasive method to improve organ perfusion.Am J Cardiol 1999; 84: 950–2.58. Yavari M, Montazeri HR. Effects of enhanced external counterpul-sation on anginal symptoms and improvements in objective mea-sures of myocardial ischaemia. Cardiovasc J Afr 2007; 18 (3):154–6.59. Zhao SQ, Li Q, Wu T et al. [Correlation between B-natriuretic pep-tide and hemodynamics in patients with decompensated heart fail-ure and clinical significance]. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zh2005; 33 (6): 502–4.60. Lawson W. Current use of enhanced external counterpulsation andpatient selection. Clin Cardiol 2002; 25 (12): II16–II21 (Suppl. 2).



Эффективность и безопасность терапии Флувастатином Форте у пожилых пациентов – Открытое Российское наблюдение и анализ приверженности Терапии статинами, программа ЭФФОРТМ.Г.Бубнова1, Д.М.Аронов1, А.В.Вигдорчик2 (от имени участников программы)*1ФГУ Государственный научно-исследовательский Центр профилактической медициныМинздравсоцразвития РФ, Москва;2Компания «Новартис Фарма», Москва

Резюме. Цель. В рамках Российской наблюдательной программы изучались назначение и привержен-ность терапии статинами в реальной клинической практике, проведено исследование эффективности ибезопасности/переносимости флувастатина форте в дозе 80 мг у пожилых пациентов с гиперлипидемией(ГЛП) и/или коронарной болезнью сердца (КБС)/коронарным атеросклерозом.Материал и методы. Исследование проводилось с апреля 2009 г. по май 2010 г. на базе учреждений прак-тического здравоохранения. В исследование были включены 959 пациентов преимущественно (n=944;98,4%) в возрасте старше 60 лет (средний возраст 68,9±0,2 года с преобладанием возраста 65–74 года у81,1%) с первичной ГЛП и/или КБС. Все пациенты получали флувастатин форте (препарат Лескол® Форте,компания «Новартис Фарма») в суточной дозе 80 мг в дополнение к стандартной терапии КБС. Общая про-должительность наблюдения составила 3 мес.Результаты. В когорте пожилых пациентов на фоне ГЛП и/или КБС была выявлена высокая распростра-ненность коронарных факторов риска (ФР): у 93% – артериальная гипертония, у 82,2% – гипертрофия ле-вого желудочка, у 59,6% – абдоминальное ожирение, у 24,6% – сахарный диабет типа 2. 20,4% пациентов ку-рили и 99,1% были физически неактивными. Перенесли инфаркт миокарда 31,6% пациентов и мозговойинсульт – 9,1% пациентов, страдали хронической сердечной недостаточностью 56,5% пациентов. Статинырекомендовали 77% пожилым пациентам, из них 18,7% отказались от их приема и 41,5% принимали курса-ми. Среди основных причин низкой приверженности пожилых терапии статинами – отсутствие понима-ния важности постоянного приема (52,6% пациентов), страх перед развитием нежелательного явления(НЯ) (45%), отсутствие мотивации к лечению (21,6%), низкая эффективность лечения (20,7%), проблемы спамятью (17,5%) и полипрагмазия (16,7%). По данным опроса реально только 7,0% пожилых пациентов,принимавших статин до включения в исследование, отказались от него из-за развития НЯ; мышечные/су-хожильные НЯ легкой и умеренной выраженности возникли у 9,2%, а бессимптомное повышение креатин-фосфокиназы – у 0,83%. Такой фактор, как стоимость препарата ограничивал прием статина только у 13,6%пожилых пациентов.После курса терапии флувастатином форте 80 мг отмечалось достоверное снижение уровней общего хо-лестерина (ХС) на 30,4% (р<0,0001), ХС липопротеидов низкой плотности – на 42,2% (р<0,0001), триглице-ридов – на 30,1% (р<0,0001) при повышении концентрации антиатерогенного ХС липопротеидов высокойплотности на 13,8% (р<0,0001). Количество любых НЯ на терапии флувастатином форте было зафиксиро-вано в 1,35% случаев, а любые НЯ, приведшие к отмене статина, – в 0,1% случаев.Заключение. Российская наблюдательная программа с включением когорты пожилых пациентов выявилавысокую распространенность у них ФР и плохой их контроль, определила показатели низкой привержен-

*Авторы благодарят врачей – участников программы: Адамян М.М., Алейникова Л.М., Алуханян О.А., Амирова Г.Ф., Анто-нова Е.В., Арабаджи Н.И., Арсентьева И.Н., Арустамян Г.С., Афанасьева Н.Б., Ахметзянов Р.В., Ашуркова Е.А., Багдулина Е.Н., БазарноваА.А., Барац И.С., Баталова И.А., Бахарева Н.П., Белан И.А., Беликов О.А., Белоусова Л.В., Бердинских С.Г., Бикуева С.У., Бозиева Ф.Х., Бо-сякова Н.А., Бугаева Е.В., Бузиашвили М.Р., Бушкова Л.Ю., Варнакова Л.Н., Васильева Л.Б., Васильева Н.А., Васильева Н.М., Велижани-на И.А., Верховцева Ю.О., Вершинина А.М., Галиахметова О.В., Гаранин А.В., Гаскина Т.К., Герасимова Т.П., Гибельгаус М.А., ГорбачеваЕ.В., Горбунова Е.Н., Гордина В.И., Горелова М.С., Гофман А.М., Гребенюк С.В., Григоренко И.И., Гришина В.С., Дубова Т.В., Евдокимо-ва О.В., Елисеева Н.П., Еремеева О.А., Еременко И.А., Ерохина И.С., Ефимова А.К., Жевагина И.А., Желомская Л.Г., Жихарева О.В., Ива-нова А.С., Ивочкина М.И., Игнатова И.Б., Иремашвили Н.Д., Йормарк М.С., Капелович В.Ю., Карташова И.В., Кейнова Е.Е., КлименкоН.В., Клыкова Л.Н., Кобелева Е.В., Колодина М.В., Коротина Н.В., Корчагин Е.А., Корыткина С.Д., Кузьмина В.А., Кулагина Л.Ю., Кули-кова Л.А., Куприянова Н.В., Лапшина Е.В., Лебедь О.А., Ляшенко С.А., Мазуркевич С.Ю., Мазыкина О.Г., Макарова Г.В., Маклакова М.П.,Манафова Н.П., Мануйлова А.А., Мачкалян Л.Л., Мерясева Р.Ф., Молчанова И.В., Набиуллина Т.А., Новикова М.В., Омельчук Н.Н., Пала-па С.В., Палехова О.Ю., Пекина И.В., Петрова И.В., Петроченко Н.А., Печенкина Е.А., Пивоварова Н.Г., Пономарева О.В., ПотаповаТ.П., Пошинова И.В., Прокопьева Э.Р., Простов И.И., Пулатова С.Ю., Ризванова Е.В., Ришко И.Г., Рожкова Т.А., Роккина С.А., Романен-ко В.В., Романова Е.Е., Руда И.В., Рязанцева И.В., Сабитова О.В., Савельева Г.Г., Савельева Н.Ю., Садреев Р.Р., Садчикова А.Н., СамаринаО.В., Санкова А.В., Семенова А.А., Семенова Ф.С., Семовских Н.А., Семухина Е.Н., Сердюк И.Ю., Середина Г.И., Силкина Н.Н., Синото-ва Т.Н., Сиротенко Д.В., Ситникова Е.И., Смирнова И.Е., Смирнова М.К., Степанова А.Ю., Степанюченко Е.М., Стрежова Л.Д., Таранен-ко Т.В., Титова Е.А., Титова Т.Ю., Тренева Г.О., Тышкевич С.Н., Фурман О.А., Хитрова Н.А., Хурс Е.М., Хут И.Ю., Чигладзе Э.Ю., Чирков-ская М.В., Чорбинская С.А., Чугунова И.В., Шакиров Н.М., Шарапова Н.Я., Шатова Ю.А., Шатырко Н.К., Шашкова Т.В., ШерстянниковаО.М., Шилоносов С.Н., Шуркевич Н.П., Щукин В.В., Юдин В.А., Юрина Н.В., Юферова О.В., Яковенко Е.И., Якушина Е.Г., Ямилова А.Г.



Вструктуре заболеваемости и смертности насе-ления развитых стран мира главенствуют сер-дечно-сосудистые заболевания (ССЗ) [1, 2].

В России от них ежегодно умирают более 1 млн чело-век (818,2 смертей на 100 тыс. населения), около по-ловины случаев приходится на коронарную болезньсердца (КБС). Смертность от последней в России в2–2,5 раза выше, чем в развитых странах Европы,США и Японии [1–3].

Основная причина ССЗ – атеросклероз, а наиболееважный фактор риска (ФР) развития и прогрессиро-вания заболеваний, связанных с атеросклерозом, –гиперлипидемия (ГЛП). Многочисленные крупныеклинические исследования показали положительноевлияние статинов – селективных ингибиторов ос-новного фермента синтеза холестерина (ХС) – 3-гидрокси-3метилглутарил-коэнзим А (ГМГ-КоА)-ре-дуктазы на частоту клинических проявлений атеро-

ности терапии статинами, показала выраженную эффективность, хорошую переносимость и высокую без-опасность назначения флувастатина форте в дозе 80 мг/сут пожилым пациентам в условиях обычной вра-чебной практики России.Ключевые слова: пожилые, приверженность, коронарная болезнь сердца, флувастатин форте.

Efficacy and safety of Fluvastatin Forte treatment in elderly patients –Open-label Russian observation and analysis of patients adherence to satinTherapy, EFFORT program

M.G.Bubnova1, D.M.Aronov1, A.V.Vigdorchik2 (on behalf of the program participants) 1State Research Center for Preventive Medicine, Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation, Moscow;2Novaris Pharma Company

Summary. Aim. The use of statins and their therapy adherence in real clinical practice was investigated and the ef-ficacy and safety/tolerance of fluvastatin forte in a dose of 80 mg in elderly patients with hyperlipidemia (HL)and/or coronary heart disease (CHD)/coronary atherosclerosis were also studied within the framework of the Rus-sian observational program.Subjects and methods. The investigation was conducted in health care facilities in April 2009 to May 2010. It enrol-led 959 patients mainly (n=944; 98,4%) aged ≥60 years (mean age 68,9±0,2 years with a predominance of the age65–74 years in 81,1%) who had primary HL and/or CHD. All the patients received fluvastatin forte (Lescol® Forte,Novartis Pharma) in a daily dose of 80 mg in addition to the standard therapy of CHD. The total duration of obser-vation was 3 months. Results. The high prevalence of coronary risk factors (RF) was revealed in the cohort of elderly patients with HL andCHD: arterial hypertension (93%), left ventricular hypertrophy (82,2%), abdominal obesity (59,6%), and type 2 dia-betes mellitus (24,6%). 20,4% of the patients were smokers and 99,1% were physically inactive. Myocardial infarc-tion (MI) and stroke were experienced by 31,6 and 9,1% of the patients, respectively; 56,5% suffered from chronicheart failure. Statins were recommended for 77% of the elderly patients; of them 18,7% refused to take statins and41,5% took them as courses. The main reasons for low adherence to statin therapy in the elderly included a misun-derstanding of the importance of continuous statin use (52,6%); fear of an adverse reaction (AR) (45%), a lack ofmotivation to be treated (21,6%), low-efficiency treatment (20,7%), memory problems (17,5%), and polypragmasia(16,7%). According to interviews, actually only 7,0% of the elderly patients who had taken the statin before studyinclusion refused to use it because of an AR being developed; there were mild and moderate muscular/tendinousARs in 9,2% and an asymptomatic creatine phosphokinase increase in 0.83%. The cost of the drug restricted its useonly in 13,6% of the elderly patients. After a course of therapy with fluvastatin forte 80 mg, there were significant reductions in total cholesterol (CS) le-vels by 30.4% (p<0,0001), low-density lipoprotein CS by 42,2% (p<0,0001), triglycerides by 30,1% (p<0,0001) with a13,8% increase in the concentration of antiatherogenic high-density lipoprotein CS (p<0,0001). The number of anyARs due to fluvastatin forte therapy was recorded in 1,35% of cases and any ARs resulting in statin discontinuationwere seen in 0,1%. Conclusion. The Russian observational program including a cohort of elderly patients revealed the high prevalenceof RFs among them and poor RF control, determined low patient adherence to therapy statins, and showed themarked efficacy, good tolerability, and high safety of fluvastatin forte 80 mg/day given to elderly patients in the ro-utine medical practice of Russia. Key words: the elderly, adherence, coronary heart disease, fluvastatin forte.

Сведения об авторахБубнова Марина Геннадьевна – д-р мед. наук, проф., руководитель отд. реабилитации и вторичной про-филактики сочетанной патологии с лаб. профилактики атеросклероза и тромбоза ФГУ Государственныйнаучно-исследовательский Центр профилактической медицины Минздравсоцразвития РФ. E-mail: [email protected]Аронов Давид Меирович – д-р мед. наук, проф., руководитель лаб. кардиологический реабилитации отд.реабилитации и вторичной профилактики сочетанной патологии ФГУ Государственный научно-исследо-вательский Центр профилактической медицины Минздравсоцразвития РФВигдорчик А.В. – канд. мед. наук, старший мед. советник, Компания «Новартис Фарма»



склероза, сердечно-сосудистую и общую смертностьв первичной и вторичной профилактике, включаяразные группы пациентов [4].

В современном обществе неуклонно растет количе-ство людей пожилого возраста, что ведет к увеличе-нию удельного веса ССЗ в общей структуре заболевае-мости. Более чем 80% пациентов, умирающих от КБС,старше 65 лет. В европейской популяции около 25%мужчин и 45% женщин этого возраста имеют уровеньобщего ХС (ОХС) крови более 6 ммоль/л [4]. Согласнопоследним (2011 г.) Европейским рекомендациям поуправлению дислипидемиями (ДЛП) назначение ста-тинов пожилым показано как в первичной (при нали-чии как минимум одного из коронарных ФР, исклю-чая возраст, класс рекомендаций IIб и уровень доказа-тельств В), так и во вторичной профилактике (классрекомендаций I и уровень доказательств В). Однакопри назначении статинов пожилым пациентам с ГЛПи/или КБС возникают определенные трудности из-заналичия нескольких сопутствующих заболеваний иприема большого количества лекарственных препа-ратов. Происходящие в организме пожилого челове-ка изменения фармакокинетики и фармакодинамикипринимаемых лекарств увеличивают вероятностьразвития нежелательных явлений (НЯ). У пожилыхприем статина на фоне вынужденной полипрагмазииповышает риск развития миалгии или миопатии с ро-стом креатинфосфокиназы (КФК), или, но очень ред-ко, рабдомиолиза со значительным подъемом КФК[4]. Все это заставляет врачей обратить особое внима-ние на проблему безопасности и переносимости ста-тинов в когорте пожилых пациентов, и в первую оче-редь – на безопасность статинов по отношению к мы-шечной ткани [5, 6].

Остро стоит вопрос выбора доз статинов для пожи-лых пациентов. В Европейских рекомендациях 2011 г. указано, что терапию статинами у них целесо-образно начинать с низкой дозы и далее титровать еедо достижения целевого уровня ХС липопротеидовнизкой плотности (ЛПНП) [4].

Результаты независимого исследования PRIMO (Pre-diction of Muscular Risk in Observational conditions),проведенного во Франции в общей популяции боль-ных с применением специального опросника паци-ента, показали, что встречаемость мышечных НЯ лег-кой и умеренной степени выраженности у пациентов,принимающих высокие дозы статинов, составляет10,5% [7]. Как установлено в PRIMO, большинство мы-шечных НЯ развивалось достаточно рано (медианавремени возникновения – 1 мес) после начала тера-пии статинами. Частота возникновения мышечныхНЯ в исследовании PRIMO оказалась наименьшей упациентов, получавших флувастатин форте (80 мг),чем у пациентов, принимавших другие статины.

Флувастатин форте – это синтетический ингиби-тор ГМГ-КоА-редуктазы. Его структурные особенно-сти определяют высокую печеночную селективность,незначительное системное воздействие и самую низ-кую (среди других статинов) частоту развития НЯ,прежде всего мышечных [8]. Все эти предпосылкисоздают благоприятную основу для возможности эф-фективного и безопасного применения флувастати-на форте у пожилых пациентов с ГЛП без или с КБС(коронарным атеросклерозом). Однако в России вусловиях реальной клинической практики исследо-ваний, подтверждающих эффективность и безопас-

ность применения флувастатина форте (как и любо-го другого статина) у пожилых пациентов, до настоя-щего момента не проводилось.

У пациентов 65 лет и старше возникает еще однасерьезная проблема, связанная с лекарственной те-рапией, – нарушение комплайенса, т.е. недостаточ-ное или неправильное выполнение предписанныхврачом рекомендаций [4]. В связи с этим в когортепожилых пациентов актуально изучить показатели,влияющие на приверженность гиполипидемическойтерапии (терапии статинами), а также определитьмотивации, повышающие ее.

В рамках открытой наблюдательной программывыполнено многоцентровое проспективное наблю-дательное (non-interventional) контролируемое ис-следование (Протокол №CXUO320BRU03) в соответ-ствии с определением «наблюдательные исследова-ния» («non-interventional trials»), опубликованным вЕвропейской Директиве по Клиническим исследова-ниям (Directive 2001/20/EC of the European parlia-ment and of the council of 4 April).

Целями исследования стали изучение назначения ивыявление приверженности терапии статинами в ре-альной российской клинической практике и иссле-дование эффективности и безопасности/переноси-мости флувастатина форте в дозе 80 мг у пожилыхпациентов с ГЛП и/или КБС (коронарным атероскле-розом).

Материал и методыИсследование проводилось с апреля 2009 г. по май

2010 г. на базе учреждений практического здраво-охранения. В нем принял участие 161 врач из 10 ре-гионов России. В исследование были включены 959пациентов (мужчин и женщин) преимущественнопожилого возраста, имеющих первичную ГЛП (IIa иIIб типа по классификации Фредриксона) на фонедиетотерапии и/или КБС (коронарный атероскле-роз), а также подписавших информированное согла-сие. Возраст пациентов для включения в исследова-ние должен был составлять ≥65 лет (критерий пожи-лого возраста).

В исследование не включали пациентов с повы-шенной чувствительностью к флувастатину фортеили любому неактивному ингредиенту препарата; ак-тивным заболеванием печени; стойким повышениемконцентрации трансаминаз печени неясной этиоло-гии [более 3 верхних границ нормы (ВГН) при двухпоследовательных измерениях].

Исходно у пациентов определяли демографиче-ские характеристики, включая пол, возраст, образо-вание, регистрировали основные ФР ССЗ, сопут-ствующую патологию и терапию с анализом приемагиполипидемических препаратов. Пациенты запол-няли опросники, касающиеся контроля уровней ли-пидов крови и изучающие их отношение к регуляр-ности и длительности приема липидснижающихпрепаратов.

Все пациенты, вошедшие в наблюдательное иссле-дование, получали флувастатин форте (препаратЛескол® Форте, компания «Новартис Фарма») в до-полнение к стандартной терапии КБС (коронарногоатеросклероза) и терапии сопутствующих заболева-ний. Доза флувастатина форте составляла 80 мг (1 таб-летка замедленного высвобождения) 1 раз в сутки(утром или вечером, независимо от приема пищи).



Назначение лекарственной терапии в исследова-нии осуществлялось строго в соответствии с одоб-ренной инструкцией по медицинскому примене-нию, только по зарегистрированным показаниям кприменению и в соответствии с принятой клиниче-ской практикой. Решение о назначении лекарствен-ной терапии основывалось исключительно на меди-цинских показаниях и не было поставлено в зависи-мость от решения врача включить пациента в иссле-дование.

В наблюдательном исследовании не предполага-лось проведение дополнительных диагностическихпроцедур, кроме обычно используемых в реальнойклинической практике. В исследовании у каждого па-циента измеряли антропометрические данные –рост и вес с вычислением индекса массы тела (ИМТ,кг/м2), «офисные» уровни артериального давления(АД), частоту сердечных сокращений (ЧСС). Натощаку пациентов из локтевой вены брали кровь, которуюцентрифугировали для получения сыворотки. Былисследован липидный спектр крови с определением(в ммоль/л) ОХС, триглицеридов (ТГ), ХС липопро-теидов высокой плотности (ЛПВП) и вычислениемХС ЛПНП по формуле W.Friedwald. В исследованииконтролировали трансаминазы (в ед/л) печени –аланинаминотрансферазу (АЛТ) и аспартатамино-трансферазу (АСТ), КФК (в ед/л), концентрацию глю-козы (ммоль/л) и креатинина (мкмоль/л).

Была проведена оценка эффективности (по дина-мике основных показателей липидного спектра кро-ви и достижению целевого уровня ХС ЛНП) и без-опасности (регистрация всех НЯ и мышечных НЯ по-средством специального опросника и динамика ла-бораторных показателей) приема флувастатинафорте. Продолжительность наблюдения за пациен-тами в исследовании составила 3 мес. Интервалы ви-зитов пациента к врачу соответствовали принятойклинической практике у данной категории пациен-тов: четыре визита к врачу.

При статистической обработке результатов ис-пользовали компьютерную программу SAS (версия6.12). Применялись как стандартные методы описа-

тельной статистики (вычисление средних, стандарт-ных отклонений, квинтилей и ранговых статистик ит.д.), так и известные критерии значимости (c2, t-кри-терий Стьюдента, F-критерий Фишера). Непрерыв-ные величины представлены в виде М±SD. Использо-вались методы аналитической статистики: диспер-сионно-ковариационный анализ в версии процеду-ры SAS PROC GLM (обобщенный линейный анализ).Статистический анализ был выполнен канд. физико-математических наук А.Д.Деевым (ГНИЦ ПМ).

РезультатыЭпидемиология применения статинов в реальной клинической практике

Характеристика когорты пожилых пациентов. Об-щая характеристика пациентов, участвующих в ис-следовании, представлена в табл. 1. В исследованиебыло включено достаточное количество женщин(47,5%). Учитывая, что данное исследование было на-блюдательным и проводилось в условиях реальнойклинической практики, врачами–участниками ис-следования были включены пациенты разных воз-растных категорий: в возрасте от 40 до 59 лет –1,5%,60–64 – 6,4%, 65–69 – 54,8%, 70–74 – 26,3%, 75–79 –8,7%, от 80 лет и старше – 2,3%. Среди пациентов 75лет и старше преобладали женщины (64,8%). Несмот-ря на то что возраст 7,9% пациентов не соответство-вал критериям включения в исследование (был ме-нее 65 лет), было принято решение выполнить Inten-tion-to-treat analysis (анализ всех включенных в ис-следование пациентов), так как их доля была невели-ка и более 90% пациентов в исследовании были ≥65лет, то есть соответствовали условиям протокола.Также был выполнен раздельный анализ пациентов<65 лет и ≥65 лет.

Большинство пациентов страдали стенокардией II функционального класса (ФК) по классификацииКанадской ассоциации кардиологов. К началу иссле-дования каждый третий пациент перенес инфарктмиокарда (ИМ), чаще встречаемый у мужчин чем уженщин (40 против 22,4%, р=0,001). Практическикаждый второй пациент имел признаки хрониче-ской сердечной недостаточности (ХСН), чаще муж-чины (60,4 против 52,3% женщин, р=0,006). По клас-сификации Нью-Йоркской кардиологической ассо-циации (NYHA) I стадию ХСН имели 25% пациентов,II стадию – 63,1% и III стадию – 11,7%.

Атеросклеротическое поражение сонных артерийвстречалось у 45,5% пожилых пациентов и чаще умужчин, чем у женщин (52,3 против 38%, р=0,001).

Таблица 1. Основная характеристика пациентов висследовании

Показатели n=958

Возраст, лет 68,9±0,2

Мужчины/женщины, % 52,5/47,5

ФК стенокардии, %

I 31,5

II 53,2

III 15,3

Стенокардия покоя, % 2,4

ИМ в анамнезе, % 31,6

ХСН, % 56,5

АГ, % 93

МИ в анамнезе, % 9,1

Курение, % 20,4

Наследственность по ССЗ, % 58,6 (19,8% не знают)

ГЛЖ, % 82,2 (3,8% не знают)

Абдоминальное ожирение, % 59,6

ИМТ, кг/м2 29,4±0,1

СД типа 2, % 24,6

Таблица 2. Характер приема статинов пожилыми пациентами сГЛП и КБС в реальной клинической практике

Характер приема статинов Общая группа (n=958)

Статины рекомендованы к приему 77%

Из тех, кому рекомендовали прием статинов:

Никогда не принимали статины 18,7%

Регулярно принимают статины 39,8%

Принимают статины курсами 41,5%

Всего не лечатся статинами 60,2%

Станет ли пациент принимать статин, если он будет бесплатным:

– да 74,1%

– не уверен 24,9%

– нет 1%



Атеросклероз периферических артерий был диагно-стирован у 19,5% пациентов и в 2 раза чаще у мужчин,чем у женщин (25,8 против 12,5%, р=0,001).

В обследуемой когорте пожилых пациентов былавыявлена высокая распространенность артериаль-ной гипертонии (АГ) независимо от пола и преобла-дали II и III стадия болезни. У 9% АГ осложнилась пе-ренесенным мозговым инсультом, а в 82,2% случаевсочеталась с гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ).Различные нарушения ритма сердца встречались укаждого 3-го (32,5%) пожилого пациента.

Каждый 5-й пациент курил, чаще мужчины (33,4%),чем женщины (5,9%, р=0,001). Большое количество(≈60%) пациентов имели абдоминальное ожирение,чаще женщины, чем мужчины (66,8 против 54,7%,р=0,001). Такая же направленность прослеживалась ив отношении ИМТ. Частота распространения сахар-ного диабета (СД) типа 2 у пожилых женщин была по-чти в 2 раза выше, чем у мужчин (30,8 против 19,1%,р=0,001). Заболевания щитовидной железы выявлялиу 13,1% пациентов (5,4% нет данных) и в 4 раза чаще уженщин, чем у мужчин (21,1 против 5,8%, р=0,001).

Среди включенных пациентов регулярную физи-ческую активность поддерживали только 0,94%. По-требляли алкоголь 30% пожилых пациентов, чащемужчины (47,1 против 11,3% женщин, р=0,001). Боль-шинство (87%) потребляли менее 2 порций алкоголяв день (менее 20 г/день чистого этилового спирта).При анализе сопутствующей терапии обращалосьвнимание на прием препаратов, не связанных с ССЗ,но способных определенным образом повлиять наразвитие НЯ статинов. Противодиабетические пре-параты получали 14,5% пациентов, антиретровирус-ные препараты – 0,73, антидепрессанты – 2, анксио-литические препараты – 0,94, b-агонисты – 0,42 икортикостероиды – 0,42%.

Причины низкой приверженности пожилыхпациентов терапии статинами. Большинству(n=738, 77%) пожилых пациентов с атерогенной ГЛПи/или КБС врачи рекомендовали принимать статины(табл. 2). Однако 18,1% (n=173) пациентов никогда неполучали рекомендацию от врача принимать статин.Из пациентов, которым статин был рекомендован,большее количество вообще не принимали его(n=138) или принимали нерегулярно (n=306). При-чины, по которым пожилые пациенты с ГЛП и/илиКБС (n=738) отказались от его приема, следующие:• слишком много таблеток (16,7%);• забывчивость (16%);• нет веры в то, что лекарство существенно повлияет

на продолжительность жизни (12,5%);• препарат не помогал (11,4%);• уровень ХС плохо контролировался (9,3%);• согласно рекомендациям врача (8,1%);• появление НЯ (7,0%);• по собственному мнению не нуждаются в приеме

лекарства (5,3%);• не хватает средств на приобретение лекарства

(4,6%);• просто нет желания (3,8%);• не в состоянии придерживаться схемы приема (1,5%).

Итак, среди главных причин, заставляющих пожи-лого пациента полностью отказаться от приемастатинов, были отсутствие мотивации к лечению(21,6%), низкая эффективность лечения (20,7%), про-

блемы с памятью (17,5%) и полипрагмазия (16,7%).Снижение памяти (когнитивные расстройства) – од-но из серьезных препятствий в ведении пожилых па-циентов. Так, название принимаемых препаратовпрактически каждый второй пожилой пациент непомнил (помнили только 50,1%).

Анализ опросников показал, что 59,2% пожилых па-циентов смирились с необходимостью принимать ле-карства длительно (пожизненно), хотя 12,8% пациен-тов считают, что их постоянный прием наносит вредорганизму. 24,2% пациентов не считают, что пожиз-ненный прием препаратов действительно необходим(чаще так думают мужчины, чем женщины, р=0,022).

Среди причин, объясняющих, почему пациенты, ко-торым был рекомендован статин (n=738), прини-мают его курсами (n=306), можно выделить следую-щие:• нет желания принимать препарат при хорошем са-

мочувствии (42,1%);• опасение НЯ, о которых написано в инструкции к

препарату (или случившихся у знакомых) (33,1%);• думают, что постоянный прием лекарств вреден

(12,8%);• не знают, что необходим постоянный прием ле-

карств (10,4%);• препараты слишком дороги (8,4%).

Итак, с одной стороны, у 52,6% пожилых пациентовотсутствует четкое понимание важности непрерыв-ного приема статина, хотя большинству из них(69,3%) лечащий врач объяснял цель назначения пре-парата и принцип его действия (только 9,6% пациен-тов не получали такой информации от врача). С дру-гой стороны, у пожилых пациентов имеется страхперед развитием НЯ (у 45%). В то же время реальнотолько 7,0% (n=52) пациентов, из тех, кому был реко-мендован статин, прекратили ранее его прием вслед-ствие НЯ.

Оказалось, стоимость препарата не является веду-щей причиной, лимитирующей широкое примене-ние статина в клинической практике (только 13,6%пациентов из-за этого принимали статин курсамиили вообще не принимали). Это подтверждает и тотфакт, что практически каждый четвертый пациент небудет принимать статин даже если он будет выда-ваться бесплатно (см. табл. 2).

В российской клинической практике большинствопожилых пациентов высокого ССР принимают ста-тины в пределах 3 мес (до 65,8%) и от 4 мес до 1 года(30,1%) (см. рисунок). На длительный прием стати-нов настроено ничтожно малое количество (всего6,9%) пациентов. В когорте пожилых пациентов с вы-раженной ГЛП и/или КБС (коронарным атероскле-

Длительность приема статинов пожилыми пациентами (%) сГЛП и КБС в России.

до 3 мес 4–12 мес до 5 лет более 5 лет



розом) в реальной практике повышенные и средниесуточные дозы статинов принимали 29,7%: симваста-тин 40–80 мг – 16,1%, аторвастатин 40–80 мг – 8,5%,розувастатин 20–40 мг – 4,8% и флувастатин форте80 мг – 0,64%.

Мышечные НЯ в анамнезе. В когорте преимуще-ственно пожилых пациентов, включенных в исследо-вание, наличие патологии со стороны мышц в анам-незе было только у 0,84% пациентов (n=8), а бессимп-томное повышение КФК – у 2,1% (n=20). У 13,7% па-циентов такая информация отсутствовала.

У пожилых пациентов (n=600), реально получав-ших гиполипидемические препараты до включенияв исследование, повышение КФК наблюдалось толь-ко у 0,83% (n=5). При опросе удалось выяснить, что нафоне предшествующей гиполипидемической тера-пии мышечные и сухожильные осложнения встреча-лись у 9,2% пациентов (n=55): на аторвастатине – у1,3% (n=8), на симвастатине – у 1,17% (n=7), на розу-вастатине – у 1% (n=6), на ловастатине – у 0,17%(n=1), на флувастатине – у 0,17% (n=1), на фибратах –у 0,17% (n=1) и на никотиновой кислоте – у 0,17%(n=1). У оставшихся 30 пациентов не удалось иденти-фицировать гиполипидемическое средство, приемкоторого спровоцировал мышечные или сухожиль-ные осложнения.

Изучение эффективности флувастатинафорте у пожилых пациентов

Характеристика изучаемых показателей исходно ипод влиянием терапии (в течение 3 мес) флувастати-ном форте в суточной дозе 80 мг представлена в табл. 3.

Исходно средний уровень систолического АД(САД) у пациентов в исследовании превышал целевоезначение, а среднее значение диастолического АД(ДАД) находилось в пределах целевого (менее 90 ммрт. ст.). Через 1 мес терапии флувастатином фортенаблюдалось снижение уровней САД (на 9,4±0,4 ммрт. ст., р<0,0001) и ДАД (на 4,6±0,3 мм рт. ст.,р<0,0001). К окончанию 3-го месяца терапии САД

снижалось (от исходного) на 13,7±0,3 мм рт. ст.(р<0,0001), ДАД – на 6,9±0,2 мм рт. ст. (р<0,0001). Приразделении всех включенных в исследование пожи-лых пациентов по возрасту на 2 подгруппы <65 лет(n=76) и ≥65 лет (n=876), показано, что уровни САД иДАД на фоне приема флувастатина форте снижалисьв равной степени.

В исследовании на фоне флувастатина форте быловыявлено достоверное (р<0,0001) уменьшение ЧСС: вподгруппе пациентов <65 лет на 4,5±0,8 уд/мин и вподгруппе ≥65 лет – на 3,6±0,2 уд/мин. Следует отме-тить, что ЧСС у пациентов ≥65 лет против пациентов<65 лет была достоверно (р<0,05) ниже как исходно(72,6±0,3 уд/мин против 74,5±1,1 уд/мин), так и через3 мес (68,9±0,2 уд/мин против 69,8±0,8 уд/мин).

У включенных в исследование пациентов исходновыявлялась выраженная гиперхолестеринемия(ГХС). Под влиянием 80 мг флувастатина форте кон-центрация ОХС в сыворотке крови снижалась (от ис-ходного) через 4 нед на 19,7% (р<0,0001) и через 3 мес – на 30,4% (р<0,0001). Также уменьшалось со-держание ХС ЛПНП на 26,2% (р<0,0001) через 1 мес ина 42,2% через 3 мес (р<0,0001). В результате через 3 мес количество пациентов с целевым уровнем ОХС(менее 4,5 ммоль/л) составило 40,2% и ХС ЛПНП (ме-нее 2,5 ммоль/л) 42,7%. Трехмесячная терапия флува-статином форте в отношении снижения уровнейОХС и ХС ЛПНП была эффективной у пациентов <65лет (соответственно 29,1 и -39,0%, р<0,0001) и ≥65 лет(-30,3 и -42,6%, р<0,0001).

Уровни ТГ в сыворотке крови на фоне приема 80 мгфлувастатина форте достоверно снижались через 1 мес (на 20,5%, р<0,0001) с нарастанием эффекта –через 3 мес (-30,1% от исходного, р<0,0001). Степеньснижения концентрации ТГ к 3-му месяцу лечениябыла одинаковой у пациентов <65 лет лет (на 32,3%,р<0,0001) и ≥65 лет (на 29,7%, р<0,0001).

Важной особенностью действия флувастатинафорте стало достоверное (р<0,0001) повышениеуровня антиатерогенного ХС ЛПВП (от исходного)

Таблица 3. Влияние терапии флувастатином форте на уровни АД, ЧСС, липидов и глюкозу крови у пожилых пациентов с ГЛП и КБС(n=958)

ПоказателиВизиты

Исходно Через 1 мес Через 3 мес

САД, мм рт. ст. 143,5±0,6 134,1±0,4* 129,9±0,3*

ДАД, мм рт. ст. 86,8±0,3 82,1±0,3* 80,0±0,2*

ЧСС, уд/мин 72,8±0,3 69,8±0,2* 69±0,2*

ОХС, ммоль/л 6,85±0,04 5,50±0,03* 4,75±0,06*

ХС ЛПНП, ммоль/л 4,62±0,04 3,40±0,03* 2,66±0,03*

ТГ, ммоль/л 2,19±0,03 1,74±0,02* 1,53±0,02*

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,23±0,01 1,30±0,01* 1,39±0,01*

Глюкоза, ммоль/л 5,71±0,04 5,45±0,04* 5,34±0,03*

*р<0,0001 – достоверность изменений к исходному значению.

Таблица 4. Влияние терапии флувастатином форте на биохимические параметры у пожилых пациентов с ГЛП и КБС (n=958)

ПоказателиВизиты

Исходно Через 1 мес Через 3 мес

Креатинин, мкмоль/л 90,6±0,8 90,0±0,9 89,9±0,9

АСТ, ед/л 28,6±0,5 30,7±0,5** 31,5±0,6**

АЛТ, ед/л 29,9±0,5 32,2±0,6** 33,1±0,6**

КФК, ед/л 92,6±2,6 95,8±2,6 93,6±2,5*

*р<0,05, **р<0,0001 – достоверность изменений к исходному значению.



через 1 мес на 5,7% и через 3 мес – на 13,8%. К концу3-го месяца средняя концентрация ХС ЛПВП состав-ляла в целом по группе 1,39±0,01 ммоль/л (у пациен-тов <65 лет – 1,40±0,05 ммоль/л и ≥65 лет – 1,39±0,01 ммоль/л). В результате такого позитивного воз-действия 80 мг флувастатина форте на систему пока-зателей прямого и обратного транспорта ХС величи-на отношения ХС ЛПНП/ХС ЛПВП уменьшилась че-рез 3 мес с 3,76±0,02 до 1,9±0,01 усл. ед., т.е. на 49,5%(р<0,0001).

Обращает на себя внимание выявленное у пожи-лых пациентов на фоне приема 80 мг флувастатинафорте умеренное, но достоверное (р<0,0001) сниже-ние концентрации глюкозы крови от исходного: че-рез 1 мес на 4,6% и через 3 мес на 6,7%. При этом гли-кемия после лечения снижалась в большей степени упациентов <65 лет (на 8,7%, р<0,0001), чем у пациен-тов ≥65 лет (на 6,3%, р<0,0001).

Переносимость флувастатина форте у пожилых пациентовПереносимость и безопасность терапии флуваста-

тином форте в суточной дозе 80 мг у пожилых людейоценивали по показателям, представленным в табл. 4.Уровень креатинина крови в процессе терапии неизменялся и оставался стабильным в обеих возраст-ных (<65 лет и ≥65 лет) подгруппах пациентов.

На фоне терапии у пожилых пациентов отмечалосьдостоверное (р<0,0001), но малое увеличение (от ис-ходного) концентрации трансаминаз печени: к 1-мумесяцу АЛТ на 7,7% и АСТ на 7,3%, а к 3-му месяцу со-ответственно на 10,7 и 10,1%. Важно отметить, тосредние значения АСТ и АЛТ оставались в пределахнормы. При анализе подгрупп <65 и ≥65 лет досто-верные изменения ферментов печени выявлялисьтолько у пациентов ≥65 лет, при этом их увеличениебыло в пределах ВГН: через 3 мес АЛТ+11,1% (с29,9±0,6 ед/л до 33,2±0,7 ед/л, р<0,0001) и АСТ – на10,1% (с 28,7±0,5 ед/л до 31,6±0,6 ед/л, р<0,0001).

КФК к окончанию курса терапии флувастатиномфорте несколько увеличилась (на 1%, р<0,05), но этоне имело практического значения, поскольку сред-няя величина КФК находилась в пределах нормы(93,6±2,5 ед/л). Повышение КФК в пределах ВГН (с92,5±2,6 ед/л до 93,9±2,6 ед/л, т.е. + 1,5%, р<0,05) обна-ружено только у пациентов ≥65 лет и только к окон-чанию 3-го месяца терапии.

Нежелательные явления в исследованииПрекратили участие в исследовании 18 (1,9%) па-

циентов (10 мужчин и 8 женщин). Любые НЯвстречались у 13 (1,35%) пациентов (11 мужчин и 2женщины). Из них у 5 НЯ были описаны: тяжесть вмышцах – 1 (0,1%) пациент , сухость во рту –1 (0,1%)пациент, дискомфорт в подреберье – 1 (0,1%) паци-ент, повышение ферментов печени – 1 (0,1%) паци-ент, у 1 (0,1%) пациента тяжесть в подреберье, приве-ла к отмене препарата.

В целом переносимость 3-месячного лечения пре-паратом флувастатином форте в высокой дозе 80 мгбыла хорошей, и только у 2,7% пожилых пациентов,по мнению врача, и у 3,8% пациентов, по мнению са-мих пациентов, оценивалась как неудовлетвори-тельная.

Высокая эффективность и хорошая переноси-мость лечения повлияли на приверженность приема

80 мг флувастатина форте, которая была высокой(низкий комплайенс отмечен только у 5,4% пожилыхпациентов).

ОбсуждениеПоследние 30 лет отмечается глобальное старение

населения планеты, и Россия здесь не является ис-ключением. Доля пожилых пациентов в практикеврачей многих специальностей, особенно кардиоло-гов, неуклонно увеличивается. Выявление у пожилыхфакторов, способствующих прогрессированию ате-росклероза или стремительному развитию клиниче-ской симптоматики, очень важно. Имеется настоя-тельная необходимость в исследованиях, направлен-ных на изучение ситуации, связанной со здоровьем илечением пожилого населения России.

Некоторые авторы считают, что даже средняя про-должительность жизни более 80 лет может быть ещеувеличена на 8 лет за счет адекватных профилакти-ческих вмешательств, направленных на предупреж-дение ССО [9]. В рамках реальной клинической прак-тики важно продемонстрировать возможности кор-рекции кардиоваскулярных ФР посредством препа-ратов с доказанным положительным эффектом напрогноз жизни. В настоящем исследовании такимпрепаратом стал статин – флувастатин форте.

В наблюдательную программу были включены пре-имущественно (98,4%) пожилые пациенты ≥60 лет (спреобладанием возрастной категории 65–74 года –81,1%) с атерогенной ГЛП и/или документированнойКБС (коронарным атеросклерозом), которым тера-пия статинами однозначно показана.

Полученные в исследовании результаты показы-вают, что каждый 3-й пациент перенес ИМ и у каждо-го 2-го имеется ХСН (преимущественно умеренновыраженная). У пожилых пациентов обращает на се-бя внимание системный характер распространенияатеросклероза: кроме поражения коронарных арте-рий у каждого 2-го выявлен атеросклероз сонных ар-терий и у каждого 10-го – атеросклероз перифериче-ских артерий ног.

Отличительная особенность пациентов пожилоговозраста – полиморбидность, т.е. наличие у боль-шинства нескольких заболеваний, способных ухуд-шать прогноз основного заболевания и качествожизни. Так, 93% пожилых пациентов с ГЛП и/или КБСимеют АГ, что подтверждает факт высокой вероятно-сти ее развития с возрастом и прежде всего изолиро-ванной систолической АГ. Сочетание АГ с ГЛП у по-жилых людей негативно влияет на сосудистую стен-ку, нарушая функцию эндотелия, ускоряет прогрессатеросклероза и риск его ССО. АГ сопровождаетсявысокой частотой развития ГЛЖ (82,2%), а также вы-является высокая распространенность таких ФР, каккурение, патогенное абдоминальное ожирение и СДтипа 2, что указывает на низкий их контроль в реаль-ной клинической практике.

Одним из путей позитивного влияния на прогноззаболевания и качество жизни пожилых пациентовявляется более активное применение статинов. В ре-альной клинической практике 2009–2010 гг. врачирекомендовали статины достаточно часто (в 77%).Проблема заключается в том, что пациенты либо от-казываются от их приема (18,7%), либо предпочи-тают курсовое лечение (41,5%). Здесь имеется 6 ос-новных причин:



1) отсутствие четкого понимания важности непре-рывного приема статина (52,6% пациентов);

2) страх перед развитием НЯ (45%);3) отсутствие мотивации к лечению (21,6%);4) низкая эффективность лечения (20,7%);5) проблемы с памятью (17,5%);6) полипрагмазия (16,7%).

Если ввести критерий «отсутствие влияния статинана состояние», то он встречается у 42,3% пациентов.Это в 2 раза чаще, чем в другом российском исследо-вании ОСКАР у пациентов высокого ССР (22,6%), укоторых средний возраст был на 11,2 лет ниже, чем внашей когорте [10]. Возможно, у пожилых вычленитьпозитивный эффект статинов в силу полиморбидно-сти достаточно трудно (известно, что с возрастомчисло сопутствующих заболеваний увеличивается).

Такие факторы, как полипрагмазия, полиморбид-ность, наличие нескольких ФР, высокий (до лечения)уровень ХС ЛПНП в крови существенно снижаютприверженность пациентов терапии статинами влюбом возрасте, но особенно после 60 лет (собствен-ные данные) [11, 12]. Приверженность лечению су-щественно возрастает при достижении показателяэффективности терапии статинами – целевого уров-ня ХС ЛПНП [13]. Об этом свидетельствуют и резуль-таты настоящего исследования, поскольку каждый10-й пациент отказывался принимать статин именноиз-за отсутствия его позитивного влияния на уро-вень ХС крови. L.Wei и соавт. показали, что у пациен-тов с целевым значением ХС ЛПНП на фоне высокойприверженности терапии относительно тех, кто за-бывал принимать статин и, следовательно, имел ГХС,наблюдалось более заметное снижение риска ССО,включая смертность, на 59% (относительный риск0,41, 95% доверительный интервал 0,35–0,48) [13].

Многочисленные клинические исследования под-тверждают важность непрерывного приема статиновв течение длительного времени (расхождение кри-вых выживаемости наступает по меньшей мере через2 года). Как показано в нашем исследовании, реальноактивный прием статинов осуществляется в первые 3 мес. По мере отдаления от инициации терапииприверженность резко снижается: до 5 лет принима-ет статин только каждый 3-й пациент, а более 5 лет –всего 6,9% пациентов!

Результаты исследования определили две важныетенденции в современной терапии статинами, кото-рые развенчивают сложившиеся в последние годымифы. Во-первых, стоимость статина – не ведущаяпричина, ограничивающая их широкое применениев клинической практике. Причем 25,9% пожилых па-циентов отказываются принимать даже «бесплат-ный» статин. В исследовании ОСКАР, проводимом в2005–2006 гг., «стоимость препарата» была причи-ной отказа или курсового приема статина у 28,8%(это в 2 раза больше, чем в нашем исследовании, про-водимом в 2009–2010 гг.).

Во-вторых, реальное развитие НЯ на фоне приемастатинов в 6,4 раза ниже, чем чувство страха, возни-кающее у пациента перед приемом статина (соответ-ственно 7 против 45%). Реально зафиксированноеповышение КФК, связанное с приемом гиполипиде-мической терапии, встречалось у 0,83% включенныхв исследование (например, в исследовании ОСКАР у0,8% пациентов), т.е. процент пациентов ничтожнонизкий.

Мышечные и сухожильные НЯ легкой и умереннойвыраженности выявлены у 9,2% пожилых пациентов,что соотносимо с данными французского исследова-ния PRIMO (мышечные НЯ развивались у 10,5% паци-ентов). Однако в нашем исследовании это были пре-имущественно (>90%) пожилые (≥65 лет) пациенты,среди которых 70% принимали низкие дозы стати-нов и только 30% – повышенные дозы, тогда как в ис-следовании PRIMO пациентов ≥65 лет было 30,2% ивсе 100% (n=7924) получали повышенные дозы ста-тинов. В целом бессимптомное повышение КФК, мы-шечные и сухожильные осложнения на фоне гипо-липидемической терапии (преимущественно тера-пии статинами) встречались у 10% пожилых пациен-тов, вошедших в российское исследование. В обсле-дованной когорте пожилых пациентов не было за-фиксировано ни одного случая развития рабдомио-лиза на фоне терапии статинами.

При назначении статинов пожилым пациентам,конечно, оправдан взвешенный подход, основанныйна применении статина с наименьшим риском раз-вития НЯ, прежде всего мышечного характера. Этоважно, поскольку в связи с хроническим течениематеросклеротического процесса существует необхо-димость длительного приема статина.

Пожилой возраст, сниженная мышечная масса те-ла, гипотиреоз, наличие мышечной патологии ванамнезе, СД, злоупотребление алкоголем, полипраг-мазия – это факторы, которые повышают риск раз-вития миопатии [7]. В развитии мышечных НЯ опре-деленное значение придается фармакологическимсвойствам статина. Как показывают опыты на живот-ных, в большей степени миотоксическое действиеприсуще липофильным статинам, активно прони-кающим в мембраны миоцитов [14]. Так, высокая ча-стота развития миопатий и рабдомиолиза была заре-гистрирована в двух крупных многоцентровых кли-нических исследованиях – A to Z и SEARCH на фонеприема липофильного симвастатина в дозе 80 мг, атакже в исследованиях, посвященных риску развитиямышечных НЯ, – PRIMO, В2406, ADRAC на дозах сим-вастатина 40–80 мг (в сравнении с другими статина-ми) [7, 15–18]. По результатам этих исследованийсделано заключение о необходимости осторожногоназначения высоких доз статинов пожилым людям(особенно старше 70 лет), пациентам с почечной ипеченочной недостаточностью, при гипотиреозе идиабете.

К статинам, наиболее подходящим для пожилыхпациентов, вполне обосновано относят флуваста-тин форте. Низкий риск миопатий на фоне 80 мгфлувастатина форте относительно других статиновв высоких дозах продемонстрирован в исследова-нии PRIMO [7]. Особый интерес представляет ран-домизированное исследование В2406, в котороевключали лиц (n=199) с историей развития мышеч-ных НЯ при отсутствии или повышении КФК более3 ВГН на статинах [17]. У 84% пациентов с мышеч-ными НЯ на фоне статинов после их перевода на 80 мг флувастатина форте в монотерапии или ком-бинации с эзетимибом удалось избежать повторно-го развития этих осложнений. Не было зафиксиро-вано ни одного случая повышения КФК более 5 ВГН.Высокой безопасности флувастатина форте в отно-шении мышечных НЯ способствуют его фармако-логические особенности:



• иной путь метаболизма через изофермент CYP2C9,что резко снижает риск межлекарственных взаимо-действий;

• меньшая липофильность, а значит и тропность кмышечной ткани;

• особая лекарственная форма в виде медленного вы-свобождения активного вещества, позволяющая из-бегать пикового повышения его концентрации вплазме крови, но поддерживать достаточную тера-певтическую концентрацию в течение 8 ч (установ-лено, что миотоксическое действие статинов зави-сит именно от их концентрации в крови) [14].Важно подчеркнуть образовательную ценность

российской наблюдательной программы. Пациентыв программе не получали флувастатин форте бес-платно, тем не менее врачам удалось их убедить сле-довать рекомендациям и принимать купленное имисамими лекарства. Флувастатин форте назначали па-циентам в высокой дозе – 80 мг/сут, что привело к су-щественному снижению уровней атерогенных липи-дов и липопротеидов сыворотки крови: ОХС – на30,4%, ХС ЛПНП – на 42,2%, ТГ – на 30,1%. Выполнен-ный в 2005 г. метаанализ 14 крупных исследованийсо статинами (n>90 000) обнаружил снижение рискаосновных коронарных осложнений на 23% и сосуди-стых осложнений на 21% на каждый 1 ммоль/луменьшения ХС ЛПНП (в нашем исследовании ∆ХСЛПНП через 3 мес терапии флувастатином форте 80 мг составила 1,95±0,03 ммоль/л) [19].

Гиполипидемическая эффективность флувастати-на форте в российской когорте пожилых пациентовоказалась более выраженной, чем в двойном слепомплацебо-контролируемом исследовании FAME (Flu-vastatin Assessment of Morbid-Mortality in the Elderly),включавшем 1229 пациентов в возрасте 70–85 лет спервичной ГХС (в FAME снижение ОХС составляло25%, ХС ЛПНП – 33 и ТГ – 13%) [20].

Отличительной от других статинов особенностьюфлувастатина форте является заметное повышениеконцентрации антиатерогенного ХС ЛПВП: в нашемисследовании это +13,8%. Наиболее выраженное (на21%) повышение ХС ЛПВП при приеме флувастатинафорте выявлено у лиц с уровнем ТГ сыворотки кровиболее 3,4 ммоль/л, имеющих исходно низкую кон-центрацию ХС ЛПВП [21].

В нашем исследовании на флувастатине форте 80 мг отмечено некоторое снижение уровня АД(∆САД – 13,7 мм рт. ст. и ∆ДАД – 6,9 мм рт. ст.). На ги-потензивный эффект статинов обращали вниманиеи другие авторы [9, 22–24]. Milionis и соавт., анализи-руя исследования по влиянию статинов на уровни АДв различных группах пациентов, показали возмож-ность снижения САД (в пределах 8–13 мм рт. ст.) иДАД (в пределах 5–7 мм рт. ст.) [25]. Метаанализ 20клинических рандомизированных контролируемыхисследований (n=828) установил, что АД-снижаю-щий эффект статинов тем выраженнее, чем выше ис-ходное АД [26]. Нетрадиционный для статинов гипо-тензивный эффект может реализоваться через их ва-зопротективное действие, возможность уменьшатьплотность ангиотензиновых рецепторов типа 1 и ихчувствительность к ангиотензину II [9, 22, 24].

В нашем исследовании, выполняемом в условияхреальной клинической практики, у пожилых пациен-тов были обнаружены умеренный гипогликемиче-ский эффект флувастатина форте, стабильность кон-

центрации креатинина, отсутствие заметного (вышеВГН) повышения среднего уровня ферментов печени(АЛТ, АСТ) и КФК, что указывает на отличную пере-носимость данного статина. На фоне приема флува-статина форте в дозе 80 мг пожилыми пациентами висследовании любые НЯ были зафиксированы в1,35% случаев, любые НЯ, приведшие к отмене стати-на, в 0,1% случаев. Это меньше, чем в других россий-ских исследованиях, выполненных на более молодойгруппе пациентов. Так, в исследованиях ОСКАР (сим-вастатин 20 мг и аторвастатин 10 мг) любые НЯ раз-вивались у 2,7% пациентов, АТЛАНТИКА (аторваста-тин 10–80 мг) – у 2,1%, ПОРА (симвастатин 40 мг) – у2,3% [9, 24].

В настоящем исследовании только у 1 пациентабыла зарегистрирована мышечная слабость, а у дру-гого – повышение ферментов печени. Такие резуль-таты свидетельствуют о хорошей переносимости ивысокой безопасности флувастатина форте в дозе80 мг у пожилых пациентов. Это согласуется с дан-ными, полученными в крупном исследовании FAME(n=1229 70–85 лет) и в объединенном анализедвойных слепых исследований 2005 г. (n=3717 ≥65лет) [20, 27].

Комплайенс (регулярность приема флувастатинафорте) в исследовании был высоким – 94,6%. Для ста-тинов имеется тот минимальный комплайенс, сопря-женный с предельным уровнем их терапевтическогодействия, который необходимо поддерживать дляполучения позитивного клинического эффекта. Так,субгрупповой анализ в исследовании WOSCOPS(West of Scotland Coronary Prevention Study) показал,что у пациентов, регулярно принимающих статин(комплайенс ≥75%), вероятность смерти уменьшает-ся на 1/3 относительно пациентов с низким компла-йенсом (более 75%) [28]. Wei и соавт. обнаружили, чтоу более 5500 пациентов, перенесших ИМ, веро-ятность развития повторного ИМ уменьшается прирегулярном приеме статинов (комплайенс более80%) [29].

ЗаключениеСегодня очевидно, что пожилой возраст не являет-

ся помехой к активному применению статинов с це-лью профилактики ССО. Выявленные факторы низ-кой приверженности пожилых пациентов рекомен-дациям по приему статинов демонстрируют очевид-ную необходимость приобретения врачом навыковведения данной когорты пациентов. Рациональноеведение пожилого пациента обязательно предпола-гает достижение взаимопонимания и согласия междуним и лечащим врачом.

Проведенная наблюдательная программа четко по-казала, что в условиях обычной врачебной практикиРоссии флувастатин форте, назначаемый однократ-но в суточной дозе 80 мг пожилым пациентам, про-являет себя как эффективный препарат с широкимспектром выраженного действия по снижению уров-ней ОХС, ХС ЛПНП, ТГ и повышению концентрации«кардиопротективного» ХС ЛПВП. Это сочетается схорошей переносимостью, отличным профилем без-опасности и высокой приверженностью пациентовлечению. При сопоставлении полученных результа-тов с данными международных многоцентровыхрандомизированных исследований можно сделатьзаключение об обоснованности и целесообразности



применения флувастатина форте в практическомздравоохранении России для лечения пожилых (от60 до 80 лет и старше) пациентов с КБС (коронарныматеросклерозом) и/или атерогенными ГЛП и ДПЛ.Представленную российскую наблюдательную про-грамму можно считать первым шагом на пути внед-рения в реальную практику профилактических тех-нологий по снижению риска ССО, увеличения про-должительности и качества жизни у пожилых паци-ентов высокого ССР.

Литература1. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Смертность от сердечно-сосу-дистых и других хронических неинфекционных заболеванийсреди трудоспособного населения России. Кардиоваск. тер. ипрофилакт. 2002; 3: 4–8.2. Hamm CW, Heeschen C, Falk E et al. Acute Coronary Syndromes:Pathophysiology, Diagnosis and Risk Stratification. In Camm AJ, Lusc-her T, Serruys PW (eds): The ESC Textbook of Cardiovascular Medici-ne, Edition Blackwell Publishing Ltd. 2006; 333–65.3. Здоровье населения России и деятельность учреждений здра-воохранения в 1998 (1999) г. (статистические материалы). 4. Catapano AL, Reiner Z, Backer GD et al. ESC/EAS Guidelines for themanagement of dyslipidaemias. Atherosclerosis 2011; 217S: S1–S44.5. Pasternak RC, Smith SC Jr, Bairey-Merz CN et al. ACC/AHA/NHLBIclinical advisory on the use and safety of statins. J Am Coll Cardiol2002; 40: 567–72.6. McKenney JM, Davidson MH, Jacobson TA, Guyton JR. Final conclu-sions and recommendations of the National Lipid Association StatinSafety Assessment Task Force. Am J Cardiol 2006; 97: 89–94.7. Bruckert E, Hayem G, Dejager Set al. Mild to Moderate MuscularSymptoms with High-Dosage Statin Therapy in Hyperlipidemic Pati-ents – The PRIMO Study. Cardiovasc Drugs Ther 2005; 19 (6):403–14.8. Barilla D, Prasad P, Hubert M, Gumbhir-Shah K. Steady-state phar-macokinetics of fluvastatin in healthy subjects following a new exten-ded release fluvastatin tablet, Lescol XL. Biopharm Drug Dispos 2004;25: 51–9.9. Kannel W. Coronary Heart Disease Risk factors in the Elderly. Am JGeriatr Cardiol 2002; 11 (2): 101–7.10. Шальнова С.А., Деев А.Д. Уроки исследования ОСКАР Эпиде-миология и особенности терапии пациентов высокого риска вреальной клинической практике 2005–2006 гг. Кардиоваск.тер. и профилакт. 2007; 6: 47–53.11. Perreault S, Blais L, Dragomir A et al. Persistence and determi-nants of statin therapy among middle-aged patients free of cardio-vascular disease. Eur J Clin Pharmacol 2005; 61: 667–74.12. Caspart H, Chan AK, Walker AM. Compliance with a statin trea-tment in a usual-care setting: retrospective database analysis over 3years after treatment initiation in health maintenance organizationenrollees with dyslipidemia. Clin Ther 2005; 27 (10): 1639–46.13. Wei L, MacDonald TM, Watson AD, Murphy MJ. Effectiveness of twostatin prescribing strategies with respect to adherence and cardio-vascular outcomes: observational study. Pharmacoepidemiology anddrug safety 2007; 16: 385–92.

14. Rosenson RS Current Overview of Statin-Induced Myopathy. Am JMed 2004; 116: 408–16.15. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD et al. A to Z investigators/ Ear-ly intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in pаtientswith acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial. JAMA2004; 292: 1307–16.16. SEARCH Study Collaborative Group. Study of the effectiveness ofadditional reductuons in cholesterol and homocysteine (SEARCH):characteristics of randomized trial among 12064 myocardial in-farction survivors. Am Heart J 2007; 154: 815–23, 823.e1–823.e6.17. Stein EA, Ballantyne CM, Windler E et al. Efficacy and tolerability ofFluvastatin XL 80 mg alone, Ezitimibe alone, and Combination of Flu-vastatin XL 80 mg with Ezitimibe un Patients with a history of muscle-related side effects with other statin. Am J Cardiol 2008; 101: 490–6.18. Adverse Drug Reactions Advisory Committee (ADRAC). Risk fac-tors for myopathy and rhabdomyolysis with the statins. Aust Adv DrugReactions Bull 2004; 23 (1): 1–2.19. Cholesterol Treatment Trialists` (CTT) Collaborators. Efficacy andsafety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis ofdata from 90056 participants in 14 randomised trial of statins. Lan-cet 2005; 366: 1267–78.20. Bruckert E, LiПvre M, Giral P et al. Short-term efficacy and safetyof extended-release fluvastatin in a large cohort of elderly patients.Am J Geriatr Cardiol 2003; 12 (4): 225–31.21. Ballantyne CM, Pazzucconi F, Pinto X et al. Efficacy and tolerabi-lity of fluvastatin extended-release delivery system: a pooled analysis.Clin Ther 2001; 23: 177–92.22. Мирилашвили Т.Ш., Виллевальде С.В., Котовская Ю.В., Коба-лава Ж.Д. Эффекты флувастатина и валсартана и их комби-нации на состояние эндотелия у пациентов с артериальнойгипертонией и дислипидемией. Кардиоваск. тер. и профилакт.2009; 8: 28–32.23. Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н., Оганов Р.Г., Барбик-Жагар Б. отимени рабочей группы. Аторвастатин в лечении пациентов сишемической болезнью сердца и дислипидемией и высоким об-щим риском: оценка эффективности и безопасности. Дизайни основные результаты исследования АТЛАНТИКА. Кардиоло-гия. 2008; 11: 4–13.24. van der Linde NAJ, Sijbrands EJG, Boomsma F, van der MeirackerAH. Effect of low-density lipoprotein cholesterol on angiotensin II sen-sitivity: A randomized trial with fluvastatin. Hypertension 2006; 47:1125–30.25. Milionis HJ, Liberopoulous EN, Elisaf MS, Mikhailidis DP. Analysisof antihypertensive effects of statin. Curr Hypertens Rep 2007; 9:175–83.26. Stazzullo P, Kerry SM, Barbato A et al. Do Statin Reduce BloodPressure? A Meta-Analysis of Randomized, Controlled Trials. Hyper-tension 2007; 49: 792–8.27. Bruckert E, Verpilleux MP, Dejager S, Isaacsohn J. Comparison ofefficacy and safety assessment of fluvastatin in patients <65 yearsversus > or =65 years of age. Am J Cardiol 2005; 96 (8): 1142–8.28. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I et al. Prevention of coronary heartdisease with pravastatin in men eith hypercholesterolemia: West ofScotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med 1995: 333(20): 1301–7.29. Wei L, Wang J, Thompson P et al. Adherence to statin treatmentand readmission of patients after myocardial infarction: a six yearfollow up study. Heart 2002; 88: 229–33.

*

О возможности использования лорноксикамау больных инфарктом миокарда с подъемомсегмента STЕ.Я.Парнес1, С.А.Гаврилова2

1ГОУ ВПО Московский медико-стоматологический университет Минздравсоцразвития РФ2Факультет общей медицины Московского государственного университета им. М.В.Ломоносова

Резюме. Только у 10% больных с острым инфарктом миокарда (ИМ) с подъемом сегмента ST, которымпроводят реперфузионную терапию в ранние сроки от начала заболевания, не появляются маркеры некро-за миокарда. В условиях реперфузии миокард у больных с острым ИМ с подъемом сегмента ST повреждает-ся в результате активации оксидативного стресса и воспалительного процесса, которая происходит немед-ленно после восстановления кровотока. Циклооксигеназа 1 и циклооксигеназа 2 принимают участие в по-вреждении миокарда при реперфузии.Материалы и методы. Для изучения протективной роли лорноксикама проведен эксперимент на крысах.Исследование выполнено на 4 группах крыс. Контрольная группа в модели необратимой ишемии миокар-да состояла из 38 крыс, при ишемии-реперфузии – из 43. Экспериментальные группы – необратимая ише-мия миокарда и лорноксикам – 38 крыс и ишемии-реперфузии – 43. Лорноксикам назначался внутривен-но 230 мкг/кг через 20 мин после окклюзии. Размеры ИМ и микроскопическое исследование рубцовойобласти миокарда оценивались на 3-и и 28-е сутки соответственно после пережатия передней нисходящейветви левой коронарной артерии. Мы также изучили влияние лорноксикама (ксефокам рапид) в дозе 16 мгчерез 20 мин (под язык) после поступления и 8 мг через 8 ч после поступления. Терапия альтеплазой прове-дена 12 больным, 10 больным тромболитическая терапия не проводилась. Лорноксикам был назначен 7больным с тромболитической терапией и 5 больным – без нее. Все пациенты получали антитромбоцитар-ную, антикоагулянтную терапию, b-адреноблокаторы. Первичными конечными точками считали смерть иразвитие сердечной недостаточности. Они анализировались на 30-й день ИМ и через 1 год.Результаты. В эксперименте на крысах лорноксикам снижал площадь рубца на 40% в модели необрати-мой ишемии миокарда, при этом качество рубца было таким же, как в контроле. В модели ишемия-репер-фузия лорноксикам приводил к уменьшению площади рубца на 37%, при этом не отмечалось истончениямиокарда в зоне рубца, менее выраженной склеротизации миокарда, как это было в контроле. Мы не отме-тили существенной разницы в развитии конечных точек в группах больных с различным видом лечения.Негативного влияния лорноксикама на течение ИМ и развитие сердечной недостаточности не отмечено. Заключение. Лорноксикам оказал существенное протективное влияние в модели необратимой ишемии иишемии-реперфузии у крыс. Для выяснения роли лорноксикама в предотвращении расширения зоны нек-роза и развития сердечной недостаточности необходимо провести рандомизированное плацебо-контро-лируемое исследование на большой когорте больных.Ключевые слова: инфаркт миокарда, постреперфузионное поражение миокарда, циклооксигеназа, лор-ноксикам.

Lornoxicam for prevention of myocardial injury during acute ST-elevention myocardial infarction (STEMI)

E.Ia.Parnes1, S.A.Gavrilova2

1Moscow State University of Medicine and Dentistry, Russian Agency, Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation2Faculty of Basic Medicine, M.V.Lomonosov Moscow State University

Summary. Background and objectives. 10% of patients with acute ST-elevation myocardial infarction (STEMI) trea-ted with reperfusion therapy fail to develop an enzyme rise, but do exhibit transient ECG changes, which are consi-stent with an aborted myocardial infarction. Following reperfusion by primary PCI in STEMI, oxidative stress andan inflammatory response are induced immediately. Inflammation is a critical component of STEMI. Both COX iso-forms are involved in reperfusion and ischemic myocardial injury.Methods and results. To evaluate the effectiveness of lornoxicam – nonselective NSAID, in decrease of myocardial inj-ury during acute ST-elevation myocardial infarction. We also analyzed 22 patients with STEMI, 14 of them received 16mg and 8 mg lornoxicam after 20 min and 8 hours, respectively, after arrival to hospital. 12 оf them received alteplase,10 patients with cardiac pain up to 24 hours from the beginning, didn’t receive reperfusion therapy. All patients recei-ved anticoagulants, antiplatlet therapy, b-blockers. The primary end point was all-cause mortality by the day 30 andhospitalization due to congestive heart failure by the 1st year. There was no difference in mortality and heart failure bythe day and 1st year respectively, between the patients with STEMI treated with lornoxicam or placebo.Conclusion. Lornoxicam has significant cardio protective effect both in ischemic and ischemic/reperfused rat heart.Randomized controlled trials are needed to explore potential cardioprotective effects of lornoxicam in patientswith acute STEMI.Key words: ST-elevation myocardial infarction, reperfusion myocardial injury, cyclooxygenase, lornoxicam.

и н ф а р к т м и о к а р д а




Основной задачей в лечении больных с ин-фарктом миокарда (ИМ) с подъемом сегмен-та ST является как можно более быстрое вос-

становление кровотока в инфаркт-связанной коро-нарной артерии. С этой целью в настоящее время ис-пользуют системный тромболизис (СТЛ) и ангиопла-стику пораженного коронарного сосуда. Подобнаятактика лечения в сочетании с агрессивной анти-тромбоцитарной и антикоагулянтной терапией далосущественное снижение летальности больных. Од-нако стали накапливаться данные, что, несмотря наранние сроки восстановления кровотока в инфаркт-связанной артерии, участок некроза миокарда фор-мируется достаточно больших размеров, хотя именьше чем без реперфузионной терапии. В иссле-довании J.Lønborg и соавт. размер ИМ, по данныммагнитно-резонансной томографии, у больных сострым инфарктом миокарда (ОИМ) с подъемом сег-мента ST, которым проводилась ангиопластика состентированием, в среднем составил 17% от массылевого желудочка (ЛЖ) [1].

В нашем исследовании по моделированию повреж-дения миокарда в результате обратимой ишемии-ре-перфузии, вызванной пережатием коронарной арте-рии крыс на 2 ч, зона некроза на 3-и сутки составила16,6±7,9% от объема ЛЖ, а при необратимой ишемиинекроз на 3-и сутки был 21,7±7,2%. К 28-му дню вгруппе крыс с ишемией-реперфузией рубцовая тканьсоставляла 25,3±5,4% стенки ЛЖ, а в группе крыс с не-обратимой ишемией – 31,1±7,9% [2]. Таким образом, уисходно здоровых крыс ишемия-реперфузия про-должительностью 2 ч вызывает практически такое жеповреждение миокарда, что и необратимая ишемия,но что остаточного стеноза коронарной артериипосле прекращения пережатия коронарной артериине было.

F.Verheugt и соавт. констатируют, что отсутствиемаркеров некроза миокарда после реперфузии на-блюдается только у 10% больных, а если терапия на-чалась в пределах первого часа от начала симптомов,то оборвать развитие инфаркта можно только у 25%больных [3]. Основными причинами гибели миокар-да в условиях ишемии-реперфузии является актива-ция перекисного окисления липидов и воспалитель-ных процессов, а также появление патологическогосостояния – феномена no-reflow, при котором, не-смотря на проходимость проксимальных отделовкоронарных артерий, кровоснабжение ишемизиро-ванного участка миокарда не осуществляется в ре-зультате нарушения микроциркуляции в поражен-ной области миокарда. Существенную роль в возник-новении этого синдрома отводят воспалительнымпроцессам, а также микроэмболам и дисфункции эн-дотелия коронарных артерий [4, 5].

К.Berg и соавт. изучали маркеры оксидативногостресса и воспаления у больных с ИМ, в лечении ко-торых использовали ангиопластику (чрескожноекоронарное вмешательство – ЧКВ) до 6 ч от начала

заболевания. Оказалось, что концентрация в крови8-изопростан-простагландина F2-a (8-Iso-PGF2-a) –маркера оксидативного стресса и активированноговоспаления после восстановления кровотока резкоповысилась, а через 3 ч вернулась к исходномузначению. Через 1 сут после реперфузии его уровеньбыл ниже, чем до проведения ЧКВ. Однако на сле-дующий день после реперфузии отмечалось резкоеснижение общего антиоксидантного статуса и рез-кое увеличение уровня С-реактивного белка (СРБ).Таким образом авторы пришли к убеждению, что ре-перфузия в результате ЧКВ при ИМ немедленно вы-зывает повышение оксидативного стресса и воспа-лительный ответ [6].

K.Astrom-Olsson и соавт. установили, что у больныхс ИМ с подъемом сегмента ST, которым проводилосьЧКВ в сочетании с абсиксимабом, в крови произош-ло значительное повышение металлопротеиназы 9(MMP-9), интерлейкина-6 (IL-6), IL-8, TNF-a и СРБ. В связи с чем авторы считают, что ЧКВ увеличиваетсистемный воспалительный ответ в результате акти-вации провоспалительных цитокинов [7]. P.Thérouxи соавт. показали, что при реперфузии в инфарк-тсвязанной артерии, вызванной ЧКВ, в крови через24 ч повышаются СРБ, ИЛ-6, фактор некроза опухо-ли a и что их повышение сопряжено с существен-ным повышением риска смерти и кардиогенногошока [8]. Эти работы подтверждают важную рольвоспалительного процесса, усугубляющегося в ре-зультате реперфузии, в повреждении миокарда иразвитии осложнений.

G.Rossoni и соавт. изучали модель с самцами крыс,которым через 5 дней приема напроксена и нитрона-проксена вызывали на 30 мин ишемию миокарда и ре-перфузию. На фоне нитронапроксена отмечалась бо-лее сохранная функция миокарда, что коррелировалосо снижением тромбоксана В2 в крови. Напроксен неоказывал кардиопротективного влияния. Авторы счи-тают, что оксид азота и простагландин I2 оказываюткардиопротективное действие, а тромбоксан участву-ет в ишемическом повреждении миокарда [9].

T.Saito и соавт. изучали содержание простаноидов вкрови, циклооксигеназы-2 (СОХ-2) в миоцитах, эн-докарде, эндотелиальных клетках сосудов и макро-фагах в зоне инфаркта, вызванного перевязкой левойкоронарной артерии у крыс, которым до этого на-значался ингибитор COX-2. У крыс, леченных инги-битором COX-2, были лучше конечное диастоличе-ское давление в ЛЖ, систолическая функция ЛЖ именьше область ИМ, чем у контрольных крыс. Приэтом у крыс, леченных ингибитором СОХ-2, в плазмекрови значительно снижалась концентрация тром-боксана В2, отмечалась выраженная экспрессия СОХ-2 в миоцитах, эндокарде, эндотелиальных клеткахсосудов и макрофагах в зоне инфаркта, а у контроль-ных крыс повышение СОХ-2 было незначительным.Авторы считают, что ингибиторы СОХ-2 могутуменьшать повреждение миокарда при ишемии [10].

Сведения об авторахПарнес Евгений Яковлевич – д-р мед. наук, проф. каф. внутренних болезней стоматологического фак.МГМСУ. E-mail: [email protected]Гаврилова Светлана Анатольевна – канд. биол. наук, доц. каф. физиологии и общей патологии ФФММГУ им. М.В.Ломоносова.E-mail: [email protected]



В работах на животных было показано, что СОХ-2участвует в инфильтрации ишемизированной зонымиокарда клетками воспаления и пролиферациифибробластов. Для уточнения роли СОХ-2 в патоге-незе M.LaPointe и соавт. через 2 дня после перевязкилевой коронарной артерии крысам с водой давалиNS-398 – ингибитор СОХ-2 на протяжении 2 нед. NS-398 не оказал влияния на размеры ИМ, но частичнопредотвращал пролиферацию фибробластов. На фо-не приема NS-398 в меньшей степени поражалась со-кратительная функция сердца, хотя на концентра-цию BNP препарат влияния не оказал [11].

Для изучения влияния СОХ-2 на функцию миокар-да в условиях перевязки левой коронарной артериикрыс T.Saito и соавт. применили DFU – ингибиторСОХ-2, низкие и высокие дозы ацетилсалициловойкислоты (АСК) и плацебо на протяжении 3 мес послеперевязки артерии. У крыс, получивших DFU, былизначительно лучше показатели насосной функциисердца, меньше размер ИМ по сравнению с крысами,получавшими плацебо. При лечении низкими и вы-сокими дозами АСК существенного улучшения на-сосной функции сердца по сравнению с контролемне произошло. Это исследование еще раз доказываетважную роль СОХ-2 в формировании зоны некрозапри ишемии и формировании сердечной недоста-точности у крыс [12].

B.Heindl и соавт. в модели изолированного сердцагвинейских свиней изучали влияние различных ин-гибиторов COX на сердечную функцию после ише-мии-реперфузии. Оказалось, что АСК существенноснижает сократимость миокарда, в то время как ме-локсикам и изолированный ингибитор COX-2 –SC58125 на сократимость практически не влияет. Па-радоксально, что АСК повышала реактивную гипер-емию в зоне ишемии и увеличивал потребление пи-рувата на ранней стадии после реперфузии посравнению с другими СОХ-ингибиторами. Продук-ция простациклина была одинакова при всех СОХ-ингибиторах. Однако продукция тромбоксана через2 мин после реперфузии повысилась в 5 раз при ис-пользовании SC58125, а при назначении мелоксика-ма и АСК не повышалась. Авторы считают, что АСКугнетает сократительную функцию сердца не в ре-зультате ингибирования СОХ [13].

Учитывая, что СОХ-2 играет важную роль в по-вреждении миокарда при ишемии-реперфузии,K.Oshima и соавт. изучили подавляющее влияниеFK3311, который оказывает подавляющее влияниена активацию СОХ-2, на функцию пересаженногосердца у собак. FK3311 вводили внутривенно до ре-перфузии. Через 3 ч после трансплантации оцени-вали сократительную функцию, которая была суще-ственно выше у собак, чьи пересаженные сердцабыли обработаны FK3311 [14].

C другой стороны, показано, что повышенная ак-тивность СОХ-2 в миокарде оказывает протективнуюроль в поздней фазе ишемического прекондициони-рования, предотвращая станнинг и ИМ. АктивацияСОХ-2 приводит к снижению активности провоспа-лительной NO синтазы (iNOS), с чем связывают про-тективное действие этого фермента при позднемишемическом прекондиции. Это ставит под сомне-ние идею, что СОХ-2 вызывает только негативноевоздействие в условиях ишемии миокарда и болееоправдывает применение комбинированного инги-

битора СОХ-1 и СОХ-2 для подавления воспалитель-ных процессов в миокарде [15].

О кардиопротективном влиянии СОХ-2 сообщаюти G.Rossoni и соавт., которые изучали влияние АСК ицелекоксиба, мелоксикама, DuP-697 – ингибиторовСОХ-2 – на модели изолированного перфузирован-ного сердца кролика. Авторы считают, что СОХ-2участвует в процессах адаптации к ишемии, так нафоне этих препаратов коронарная перфузия в зонеишемии и сократительная способность миокардаухудшались [16].

Следует отметить, что ишемия-реперфузия можетвызывать патологические состояния, не связанные сактивацией СОХ-1 и СОХ-2. Например, при ишемии-реперфузии повышается ответ коронарных артерийна эндотелин-1, причем если ишемия продолжалась60 мин, то ответ был более выраженный, чем после15-минутной ишемии. Этот повышенный ответ наэндотелин-1 не зависел от продукции оксида азота иот простаноидов [17].

С другой стороны, о протективном влиянии дикло-фенака на функцию эндотелия коронарных артерийв условиях ишемии-реперфузии на модели изолиро-ванного сердца крыс сообщали J.Bouchard и соавт.[18]. Это может быть связано с тем, что COX 1 участву-ет в активации 8-iso-PGF(2a) [19 ].

Таким образом, как можно заключить из имеющей-ся литературы, воспалительный процесс в ишемизи-рованном участке миокарда, индуцированный ише-мией и реперфузией, играет существенную роль вформировании участка некроза миокарда и замеще-нии его соединительной тканью. Важную роль в ор-ганизации этого воспаления принимает COX-1 иCOX-2. Как показано в приведенных выше работах,роль СОХ-2 неоднозначна, так как продемонстриро-ваны как положительное, так и патологическое влия-ние этого фермента на формирование некроза мио-карда при ишемии-реперфузии. С другой стороны,продемонстрирована отрицательная роль СОХ-1 вэтом процессе. Отрицательные результаты, связан-ные с применением СОХ-2 в представленных моде-лях по уменьшению зоны некроза, были связаны сиспользованием сверхселективных ингибиторовСОХ-2. В связи с этим с целью подавления воспали-тельного процесса при ишемии-реперфузии мио-карда нам представляется более оправданым исполь-зование ингибиторов СОХ, влияющих как на СОХ-1,так и на СОХ-2.

Одним из представителей нестероидных противо-воспалительных препаратов (НПВП) – ингибиторовСОХ – является лорноксикам. Лорноксикам обладаетсложным механизмом действия, в основе котороголежит подавление синтеза простагландинов, об-условленное угнетением активности изоферментовСОХ-1 и СОХ-2 как в очаге воспаления, так и в здоро-вых тканях. Кроме того, лорноксикам угнетает вы-свобождение свободных радикалов кислорода из ак-тивированных лейкоцитов, что имеет самостоятель-ное и большое значение для уменьшения поврежде-ния миокарда в зоне ишемии-реперфузии.

Для проверки гипотезы о кардиопротективномвлиянии лорноксикама провели эксперимент в моде-ли ишемии-реперфузии и постоянной ишемии в бас-сейне левой коронарной артерии у крыс.

При разработке эксперимента учитывали также не-гативные свойства НПВП, которые связывают с за-

держкой жидкости, способностью повышения арте-риального давления (АД), усугубления сердечной не-достаточности, нарушением созревания рубца. Таккак эти особенности НПВП проявляются при дли-тельном употреблении НПВП, а основные механиз-мы активации воспалительной реакции в миокардепри ишемии-реперфузии закладываются в первыечасы от возникновения ишемии, то мы посчитали,что достаточный кардиопротективный эффект мо-жет быть достигнут при назначении максимальнойрекомендованной для людей дозы лорноксикаматолько в первый день ишемии.

Исследование выполнено на 4 группах крыс. Конт-рольная группа в модели необратимой ишемии мио-карда состояла из 38 крыс, при ишемии-реперфузии– из 43 крыс. Экспериментальные группы необрати-мой ишемии миокарда и лорноксикама – 38 крыс иишемии-реперфузии – 43 крысы. Лорноксикам на-значался внутривенно 230 мкг/кг через 20 мин послеокклюзии. В модели ишемии-реперфузии восстанов-ление кровотока осуществляли через 120 мин послепережатия артерии. Размеры ИМ и микроскопиче-ское исследование рубцовой области миокарда оце-нивались на 3-и и 28-е сутки соответственно послепережатия передней нисходящей ветви левой коро-нарной артерии. Результаты исследования показали,что через 3 сут после моделирования ИМ объем по-ражения в группе крыс с необратимой окклюзией ко-ронарной артерии составил 21,7±7,2% от объема ЛЖ;в группе с реперфузией – 16,6±7,9%. Однократноевнутривенное введение лорноксикама приводило куменьшению объема некроза на 18 и 36% соответ-ственно (рис. 1).

Применение лорноксикама у крыс через 28 сутпосле ИМ привело к уменьшению области пораже-ния ЛЖ на 40,1% в первом случае и на 36,7% – во вто-ром (рис. 2).

Внутривенное введение лорноксикама приводилок уменьшению острой смертности в группе ИМ+КС в4 раза по сравнению со своим контролем, у крыс среперфузией миокарда, в группе ИР+КС препарат невлиял на этот показатель [2].

Таким образом, наше исследование показало, чтооднократная доза лорноксикама уменьшает смерт-ность крыс при необратимой ишемии миокарда,уменьшает объем некроза как при необратимой ише-мии миокарда, так и при ишемии-реперфузии,уменьшает объем соединительной ткани в области

выжившего миокарда, уменьшает истончение стенкиЛЖ в области ИМ (рис. 3), увеличивает количествокапилляров в случае ИМ при необратимой ишемии.

Данные литературы и проведенное нами исследо-вание дают основание предположить, что лорнокси-кам может обладать кардиопротективным эффектоми у людей с острым коронарным синдромом с подъе-мом сегмента ST.

Материалы и методыВ исследование отобраны 22 больных с острым ко-

ронарным синдромом с подъемом сегмента ST, кото-рые поступили в отделение кардиореанимации с ок-тября 2007 по май 2008 г. Критериями отбора былиналичие ОИМ с подъемом сегмента ST продолжи-тельностью не более 1 сут, возраст от 40 до 80 лет(женщины в постменопаузе), наличие добровольноподписанного информированного согласия.

Критерии исключения больных из исследования:• выраженная острая сердечная недостаточность

(Killip >1);• выраженные проявления энцефалопатии, препят-

ствующие контакту с врачом;• наличие хронической сердечной недостаточности

перед возникновением острой коронарной недо-статочности (NYHA >II);

• тяжелые сопутствующие заболевания, сопровож-дающиеся нарушениями функции внутренних органов (хроническая легочная, печеночная, почечная недостаточность – креатинин более 150 мкмоль/л в анамнезе), онкологические заболе-вания, заболевания нейроэндокринной и психиче-ской сферы;

• ожирение: индекс массы тела превышает 35 кг/м2;• ревматоидный артрит и другие аутоиммунные за-

болевания;• клинически значимая анемия (НВ менее 90 г/л);• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной

кишки;• сахарный диабет типа 1, а также типа 2 тяжелого

течения или средней тяжести с уровнем глюкозы вкрови более 20 ммоль/л;

• нарушения сердечного ритма при поступлении: ча-стая экстрасистолия, синдром слабости синусовогоузла, миграция водителя ритма, мерцательная арит-мия, парасистолия;

• нарушения проводимости сердца при поступле-нии: АВ-блокада 2–3-й степени;



Рис. 1. Площадь некроза миокарда ЛЖ на 3-и сутки послеоперации.

Рис. 2. Площадь рубцовой ткани в миокарде ЛЖ на 28-есутки после операции.

• наркотическая или алкогольная зависимость;• юридическая недееспособность или ограниченная

юридическая недееспособность;• участие пациента в другом клиническом испытании.

Проводилась рандомизация методом случайныхчисел. Больным сразу после выполнения электрокар-диографии (ЭКГ) в кардиореанимационном отделе-нии давали под язык ксефокам рапид в дозе 16 мг, по-вторная доза препарата ксефокам рапид в дозе 8 мгвыдавалась через 8 ч после поступления. Режим прие-ма лорноксикама соответствовал данным литературыи результатам проведенного нами исследования. 32 мг ксефокама является максимально допустимойсуточной дозой препарата при однодневном приемеи испытан в качестве обезболивающего препарата устоматологических больных. При ежедневном прие-ме ксефокама максимально допустимая доза препара-та 16 мг. Подобная форма лекарства быстро всасыва-ется из ротовой полости и по силе соответствуетвнутривенно вводимому препарату ксефокам. Макси-мальные концентрации в плазме достигаются через1–2 ч после приема внутрь. Максимальная концент-рация (Сmax) препарата ксефокам рапид выше, чемСmax препарата ксефокам таблетки и эквивалентнаСmax для лекарственных форм лорноксикама, предна-значенных для парентерального введения [20].

СТЛ альтеплазой был выполнен 12 пациентам, 10больным СТЛ не проводился из-за наличия противо-показаний или срока больше 6 ч от начала болевогосиндрома.

Все наблюдаемые нами больные в отделении кар-диореанимации получали АСК 125 мг, клопидогрель75 мг, клексан 1 мг/кг, нитраты внутривенно, �b-адре-ноблокаторы per os, ингибиторы ангиотензинпре-вращающего фермента, фуросемид и верошпиронпо показаниям, аторвастатин 10 мг, омепрfзол 20 мг.

Оценку состояния больных проводили по клини-ческим проявлениям хронической сердечной недо-статочности, уровню Т-тропонина через 24 ч, МВ-КФК на протяжении 3 дней после поступления, дина-мике ЭКГ, эхокардиографии, суточному монитори-рованию ЭКГ и АД на 3-й и 14-й день от поступления.Конечными точками считали смерть в стационаре ипосле выписки из стационара на протяжении одногогода и случаи госпитализации по поводу сердечнойнедостаточности на протяжении одного года.

РезультатыСредний возраст больных, отобранных в исследо-

вание, составил 59±11,6 года, мужчин было 16, жен-щин – 6.

Ксефокам рапид получили 7 больных, которымбыл проведен СТЛ и 3 больных без такового, 12 паци-ентов ксефокам рапид не получали: 5 больных с СТЛи 7 – без такового. Таким образом было сформирова-но 4 группы больных (табл. 1).

Летальных исходов за время нахождения в стацио-наре и на протяжении одного года наблюдения небыло, выраженная сердечная недостаточность в ста-ционаре развилась у 5 больных: 4 больных без СТЛ изних 3 – без ксефокама рапид, у 1 больного – с СТЛбез ксефокама рапид (табл. 2). На протяжении одно-го года исследования по поводу обострения сердеч-ной недостаточности неоднократно госпитализиро-вались 3 больных, которым не проводился СТЛ, 2 изних не получали ксефокам рапид.

За время нахождения в стационаре побочных эф-фектов ксефокам рапид не выявлено. Уровень АД ичастоты сердечных сокращений (ЧСС) в группах, по-



Рис. 3. Микроскопическое исследование миокарда крыс на 28-е сутки после необратимой ишемии и ишемии-реперфузии.

1. Необратимая ишемия (контроль)2. Необратимая ишемия (лорноксикам)3. Ишемия-реперфузия (контроль)4. Ишемия-реперфузия (лорноксикам)

Таблица 1. Распределение больных c ОИМ с подъемом сегмента ST на группы

Группа больных СТЛ (Альтеплаза) Без СТЛ Всего

Ксефокам 7 3 10

Контроль 5 7 12

Всего 12 10 22

Таблица 2. Количество больных в стационаре с наличием сердечной недостаточности в результате ОИМ и повторногоспитализированных больных в течение одного года с явлениями декомпенсации хронической сердечной недостаточности

Группа больных СТЛ (Альтеплаза) Без СТЛ Всего

Ксефокам (стационар) 0 1 1

Контроль (стационар) 1 3 4

Ксефокам, 1 год 0 1 1

Контроль, 1 год 0 2 2

лучавших ксефокам рапид, и без его применения былсопоставим: систолическое АД (р=0,8), диастоличе-ское АД (р=0,9), ЧСС (р=0,7). Статистический анализдинамики кардиоспецифических ферментов не про-водился из-за малого числа больных в выборках.

Проведенное исследование не продемонстрирова-ло негативного влияния препарата ксефокам рапид вдозе 16 мг при поступлении больного в стационар и8 мг – через 8 ч после поступления на течение ИМ сподъемом сегмента ST. Из-за малого числа участни-ков в исследовании нельзя сделать выводы о положи-тельном влиянии этого препарата на размеры инфа-цируемого миокарда и предотвращение развитиясердечной недостаточности, хотя количество конеч-ных точек в группе больных, получивших ксефокамрапид, было меньше. Для решения вопроса о целесо-образности нового способа предотвращения по-вреждения миокарда в результате реперфузионногосиндрома необходимо провести рандомизирован-ное испытание на большей группе больных.

Литература1. Lønborg J, Kelbœk H, Vejlstrup N et al. Cardioprotective effects ofischemic postconditioning in patients treated with primary percuta-neous coronary intervention, evaluated by magnetic resonance. CircCardiovasc Interv 2010; 3: 34–41.2. Гаврилова С.А., Загитулин Т.Р., Липина Т.В., Фоминых Е.С. и др.Протекторное действие лорноксикама на развитие ИМ укрыс в условиях ишемии и ишемии-реперфузии. Кардиология.2008; 12.3. Verheugt FW, Gersh BJ, Armstrong PW. Aborted myocardial infarction:a new target for reperfusion therapy. Eur Heart J 2006; 27 (8): 901–4.4. Schwartzenberg S, Halkin A, Finkelstein A, Keren G et al. The no-ref-low phenomenon following percutaneous coronary intervention. Ha-refuah 2009;148 (6): 381–5, 411.5. Kang S, Yang Y. Coronary microvascular reperfusion injury andno-reflow in acute myocardial infarction. Clin Invest Med 2007; 30(3): E133–45.6. Berg K, Jynge P, Bjerve K, Skarra S et al. Oxidative stress and in-flammatory response during and following coronary interventionsfor acute myocardial infarction. Free Radic Res 2005; 39 (6):629–36.7. Astrom-Olsson K, Hedstrom E, Hulten LM, Wiklund O et al. Dissocia-tion of the Inflammatory Reaction following PCI for Acute MyocardialInfarction. J Invasive Cardiol 2007; 19 (11): 452–6.

8. Théroux P, Armstrong PW, Mahaffey KW, Hochman JS et al. Progno-stic significance of blood markers of inflammation in patients withST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary an-gioplasty and effects of pexelizumab, a C5 inhibitor: a substudy of theCOMMA trial. Eur Heart J 2005; 26 (19): 1964–70.9. Rossoni G, Manfredi B, De Gennaro Colonna V, Brini AT et al. Nitricoxide and prostacyclin pathways: an integrated mechanism that li-mits myocardial infarction progression in anaesthetized rats. Phar-macol Res 2006; 53 (4): 359–66.10. Saito T, Rodger IW, Shennib H, Hu F et al. Cyclooxygenase-2(COX-2) in acute myocardial infarction: cellular expression and useof selective COX-2 inhibitor. Can J Physiol Pharmacol 2003; 81 (2):114–9.11. LaPointe MC, Mendez M, Leung A, Tao Z et al. Inhibition of cyclo-oxygenase-2 improves cardiac function after myocardial infarctionin the mouse. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2004; 286 (4):H1416–24.12. Saito T, Rodger IW, Hu F, Robinson R et al. Inhibition of COX pa-thway in experimental myocardial infarction. J Mol Cell Cardiol2004; 37 (1): 71–7.13. Heindl B, Becker BF. Aspirin, but not the more selective cyclooxy-genase (COX)-2 inhibitors meloxicam and SC 58125, aggravates po-stischaemic cardiac dysfunction, independent of COX function. Na-unyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2001; 363 (2): 233–40.14. Oshima K, Takeyoshi I, Tsutsumi H, Mohara J et al. Inhibition ofcyclooxygenase-2 improves cardiac function following long-termpreservation. J Surg Res 2006; 135 (2): 380–4.15. Bolli R, Shinmura K, Tang XL, Kodani E et al. Discovery of a newfunction of cyclooxygenase (COX)-2: COX-2 is a cardioprotectiveprotein that alleviates ischemia/reperfusion injury and mediates thelate phase of preconditioning. Cardiovasc Res 2002; 55 (3): 506–19.16. Rossoni G, Muscara MN, Cirino G, Wallace JL. Inhibition of cyclo-oxygenase-2 exacerbates ischaemia-induced acute myocardial dys-function in the rabbit. Br J Pharmacol. 2002; 135 (6): 1540–6.17. Fernandez N, Martinez MA, Climent B, Garcia-Villalon AL et al. Invivo coronary effects of endothelin-1 after ischemia-reperfusion. Roleof nitric oxide and prostanoids. Eur J Pharmacol 2003; 481 (1):109–17.18. Bouchard JF, Lamontagne D. Mechanisms of protection affordedby cyclooxygenase inhibitors to endothelial function against ischemicinjury in rat isolated hearts. J Cardiovasc Pharmacol 1999; 34 (5):755–63.19. Favreau F, Petit-Paris I, Hauet T et al.. Cyclooxygenase 1-depen-dent production of F2-isoprostane and changes in redox status du-ring warm renal ischemia-reperfusion. Free Radic Biol Med 2004Apr 15;36(8):1034–42.20. Ксефокам® (Xefocam®). Монография для специалистов. Ni-comed. 2008.



*

Кровотечения у больных с ишемическойболезнью сердца при проведении терапииантиагрегантамиА.Б.Сумароков1, Л.И.Бурячковская2, И.А.Учитель2

1ГОУ ВПО Институт клинической кардиологии им А.Л.Мясникова Минздравсоцразвития РФ,Москва;2Институт экспериментальной кардиологии РКНПК Минздравсоцразвития РФ, Москва

Резюме. В статье представлен обзор данных литературы о частоте больших, средних, малых и незначитель-ных кровотечений, развивающихся у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) на фоне комбиниро-ванной антиагрегантной терапии. Рассмотрены вопросы безопасности антиагрегантной терапии у больныхс хронической ИБС. Отражены существующие классификации кровопотерь, используемые в наблюдатель-ных исследованиях при проведении терапии антиагрегантами. Приведены результаты ранее выполненногособственного исследования агрегации тромбоцитов в группе больных с малыми кровотечениями.Ключевые слова: комбинированная антиагрегантная терапия, риск кровотечения, агрегация тромбо-цитов.

Bleeding in patients with chd during antiplatelet therapy

A.B.Sumarokov, L.I.Buryachkovskaya, I.A.UchitelDepartment of Atherosclerosis problems, Institute of Clinical Cardiology named after AL. Myasnikov, Laboratory of Adhesion Molecules, Institute of Experimental Cardiology, Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation, Moscow

Summary. The article presents a review of literature data on the frequency of major, moderate, small and minorbleeding, developing in patients with CHD taking combined antiplatelet therapy. The safety of antiplatelet therapyin patients with chronic CHD is considered. The existing classifications of blood loss which is used in observationalstudies during antiplatelet therapy are rendered. The authors demonstrate the results of the previously performedown study of platelet aggregation in patients with small hemorrhages as well.Key words: combined antiplatelet therapy, the risk of bleeding, platelet aggregation.

Сведения об авторахСумароков Александр Борисович – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. ГОУ ВПО Институт клинической кар-диологии им А.Л.Мясникова Минздравсоцразвития РФ. E-mail: vokoramus@mail. ruБурячковская Людмила Ивановна – д-р. мед. наук, вед. науч. сотр. лаб. молекул адгезии Института экс-периментальной кардиологии РКНПК Минздравсоцразвития РФ.Учитель Ирина Александровна – канд. мед. наук, науч. сотр. лаб. молекул адгезии Института экспери-ментальной кардиологии РКНПК Минздравсоцразвития РФ.

Современная антиагрегантная терапия (ААТ)реально снижает угрозу осложнений атеро-тромбоза. В настоящее время применяют бо-

лее жесткий режим насыщения клопидогрелом: уве-личилась его длительность в зависимости от типаимплантированного стента; у больных с мерцатель-ной аритмией стали применять непрямые антикоа-гулянты или антагонисты IIb/IIIa рецепторов (приостром коронарном синдроме) в качестве третьегопрепарата. Сложность оценки эффекта ААТ состоитв отсутствии каких-либо опорных клиническихпризнаков, свидетельствующих о действии препа-рата, за исключением констатации побочных эф-фектов, отсутствии общепринятого лабораторногоконтроля.

Современная лечебная тактика применения ААТоснована на богатейшем опыте использования аце-тилсалициловой кислоты (АСК) и непрямых анти-коагулянтов, тромболитической терапии у больныхострым инфарктом миокарда (ОИМ), наработанных

подходах по борьбе с осложнениями. Исследованиябезопасности терапии тиенопиридинами показалиналичие, хотя и при относительно невысокой часто-те, вероятности жизненно опасных осложнений,прежде всего кровотечений (Кр). Индивидуальная(лабораторно контролируемая) оценка эффекта ААТне проводится [1]. Причиной кровопотери чаще все-го становится геморрагия из неучтенного, не диагно-стированного источника Кр или из-за недооценен-ной опасности осложнения. В некоторых исследова-ниях частота геморрагических осложнений ААТ до-стигла уровня достоверных различий по сравнениюс монотерапией. Частота больших Кр достоверноувеличилась: в исследованиях CURE с 2,7 до 3,7%,MATCH c 1,0 до 2,0%, TRITON-TIMI 38 c 2,0 до 2,5%, ачастота малых Кр статистически достоверно вырос-ла в исследованиях CURE и COMMIT.

Популяционные исследования свидетельствуют оповышении риска Кр из верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных, принимающих ААТ.





При приеме низких доз АСК риск Кр повышался в 1,8раза, у принимающих клопидогрел – в 1,1 раза, нафоне лечения антагонистами витамина К – в 1,8 раза[2]. Для двойной ААТ (ДАТ) характерны еще более вы-сокие показатели относительного риска Кр. Так, со-четание АСК и клопидогрела увеличивало его до 7,4,АСК и антикоагулянтов непрямого действия – до 5,3раз, АСК и дипиридамола – до 2,3 раза. Важно отме-тить, что Кр среди больных, получающих ДАТ послеОИМ, ухудшают отдаленные исходы заболевания[3–5]. Тромболитическая терапия при ОИМ служитдополнительным фактором риска. Частота геморра-гических осложнений не зависит от варианта ин-фаркта миокарда: с подъемом или без подъема сег-мента [6]. Месячный прогноз риска Кр существенно(от 1 до 40%) различается между группами больныхОИМ [7–8]. Прогноз больного ОИМ, осложненногоКр, хуже, поскольку проблемы последствий коронар-ной катастрофы усугубляются анемией, неизбежны-ми нарушениями регуляции гемостаза, нарушениямифункции почек. Кр у пациентов со стабильной ише-мической болезнью сердца (ИБС) чаще всего возни-кают несколько позднее, при внезапном обострениисопутствующих заболеваний, а также из-за неадек-ватного приема антиагрегантов.

Основные клинические факторы риска Кр у боль-ных, получающих непрямые антикоагулянты и анти-агреганты, одинаковы. К таким факторам следует от-нести малую массу тела, наличие потенциальных источников Кр, онкозаболевания, перенесенный ин-сульт, болезни печени и алкоголизм, анемии, почеч-ную недостаточность (снижение клиренса креати-нина), снижение количества и пониженную функ-циональную активность тромбоцитов, высокую ве-роятность получения травмы, наличие сахарногодиабета, лекарственные взаимодействия. Риск Кр уженщин выше; повышен риск и при экстренных опе-

рациях. У пожилых лиц риск геморрагии обусловле-ны прежде всего сопутствующей патологией [8]. ПриААТ риск растет по мере увеличения нагрузочной до-зы клопидогрела, при полипрагмазии, применениинестероидных противовоспалительных препаратов.В работах по оценке непосредственных и отдален-ных результатов ААТ обычно используют классифи-кации состоявшихся Кр, предложенные в исследова-ниях TIMI, GUSTO и BledScore (табл. 1) [9–11]. Оценкатяжести состояния и определения градации крово-потери в представленных классификациях основанана лабораторных данных (TIMI) и учитывает экс-пертную оценку (GUSTO, BledScore) [9–13]. При из-ложении результатов исследований о частоте Кр не-редко судят об угрозе осложнения только по частотебольших и средних Кр. В рамки критериев таких Крпопадают достаточно большие кровопотери, сопро-вождаемые значительными потерями массы крови,требующие ее восполнения. Большие Кр при приме-нении ААТ возникают реже, чем после терапии не-прямыми антикоагулянтами и тромболитиками. Ча-стота Кр всех степеней выраженности (большие,средние, малые) при длительной терапии достигает4,8% на монотерапии АСК, на терапии клопидогре-лом – 2,9%, на комбинации клопидогрела и АСК –10,1%, а при приеме вместе с непрямыми антикоагу-лянтами – 16,8% [14]. Кровопотери средней выражен-ности также могут представлять достаточно серъез-ную угрозу состоянию больного, прежде всего засчет анемизации, активации факторов гемостаза.

Проблема готовности к борьбе с медикаментозны-ми Кр остро встала во время становления методатромболитической терапии и терапии блокаторамигликопротеиновых рецепторов. Такое лечение про-водят в условиях стационара, и геморрагии разви-ваются обычно в течение 1–3-х суток после ее нача-ла. ААТ значительно реже вызывает их, однако сроки

Таблица 1. Некоторые зарубежные классификации, используемые для оценки кровотечений в наблюдательных исследованиях поантиагрегантной терапии

Название классификации и ссылка Более тяжелое Средняя тяжесть Менее тяжелое

TIMI (7)

Большое Малое Незначимое

– интракраниальное – большая спонтанная гематурия – не достигающее критериевбольшого или малогокровотечения– кровотечение со снижением

гемоглобина на 5 ед и более– спонтанная рвота кровью

– снижение гематокрита на 15 иболее %

– кровопотеря со снижениемуровня гемоглобина свыше 3г/л,но менее 15 г/л

GUSTO (8)

Тяжелое Умеренное Мягкое

– смертельное – кровопотеря, требующаягемотрансфузии

– другие кровотечения, нетребующие трансфузии или невызвавшие гемодинамическихнарушений

– внутричерепное

– вызвавшее существенныегемодинамические сдвиги,требующие лечения

BleedScore (9)

Угрожающее (6 баллов) Внутреннее (3 балла) Поверхностное (1 балл)

– необходимость трансфузии – гематома – синяки

– внутрикраниальное – носовое – кровоточивость при порезах

– жизненно опасное – кровопотеря через полость ртаили вагину

– петехии

– мелена – экхимозы

– внутриглазное

– гематурия

– кровавая рвота



наивысшей угрозы кровотечения определить труд-нее, они могут возникнуть значительно позже, ужепосле выписки больного из стационара. Наблюдае-мое в настоящее время повышение нагрузочных до-зировок при ААТ, появление новых более активныхпрепаратов, более смелое применение комбинацийААТ с непрямыми антикоагулянтами будет повышатьвероятность учащения Кр в практике специалистовпервого звена. Это обусловлено неизбежным ростомчастоты показаний для применения ААТ (экстенсив-ный рост) и использование более высоких насыщаю-щих доз (интенсивный рост).

Значимость возможного учащения Кр не стоитпреувеличивать, но и нельзя замалчивать. В настоя-щее время в исследованиях по оценке результатовААТ применяют различные классификации Кр (см.табл. 1). Градуированными различиями в прогнозежизни больных подтверждают их правомерность.Частота больших, средних и малых кровопотерь, на-блюдавшихся в ряде наиболее известных работ, при-ведена в табл. 2. Примененные здесь классификацииКр относятся прежде всего к достаточно большим пообъему кровопотерям, обычно из желудочно-кишеч-ного тракта или опасной локализации – внутриче-репным, внутриглазным. При гастроскопии получи-ла признание классификация Кр, созданная на осно-ве работ J.Forest (1974 г.) и получившая его имя [15]. С ее помощью описывают локальные изменения сли-зистой, характеризуют активность Кр – продолжаю-щееся (струйное или просачивание) и завершившее-ся, описывают кровоточащий сосуд и внешний видтромба, закрывшего его. Особенно опасна картинаспазмированного сосуда (симптом жемчужного бу-горка), угрожающая внезапным рецидивом.

Клиническая картина при тяжелом Кр определяет-ся массой потерянной крови, которую оценивают пообъему в миллилитрах или в процентах. Реакция ор-

ганизма на Кр проявляется в учащении пульса, сни-жении АД при значительной потере (более 1,0–1,5 л),снижении пульсового давления, которое отмечаетсяуже при малых кровопотерях (геморрагическийшок), учащении дыхания, снижении диуреза, возбуж-дении, сменяющимися спутанностью и потерей со-знания при тяжелой кровопотере. Количественнаяоценка объема кровопотери всегда приблизительна.

Небольшие по объему кровопотери при ААТ встре-чаются гораздо чаще, но должного внимания им непридавалось, поскольку они считаются относитель-но безобидным побочным эффектом. В последнеевремя в литературе по ААТ появились указания на такназываемые безобидные Кр (nuisance по терминоло-гии англоязычных авторов) [16–18]. Это спонтанныеили после легкого ушиба поверхностные, подкож-ные кровоподтеки, кровоизлияния в конъюнктиву,кровоточивость при бритье, появление или заметноеучащение носовых кровотечений. Подобный клини-ческий феномен ранее рассматривался в рамках ге-моррагического диатеза. Jernberg и соавт. обнаружи-ли эпизодическое появление синяков у половины(48%) больных со стабильной ИБС, принимающихтерапию АСК и клопидогрелом [17]. Различной степе-ни геморрагии Roy и соавт. [16] отметили геморрагиив течение года наблюдения у 32% больных с ИБС, по-лучавших ДАТ, 86% из них расценивались как не-значительные [16]. Еще более высокие цифры даны вработе T.Jernberg и соавт. [19]. Авторы выявили по-верхностные кровоизлияния у 56,7–60,2% больных,получающих ДАТ. Хотя подобные проявления крово-точивости не несут непосредственной угрозы жизнипациента, на практике они могут стать поводом дляотмены ААТ; ее необоснованное прерывание являет-ся фактором риска позднего тромбоза стента, харак-теризуемого высокой летальностью в случае разви-тия инфаркта миокарда [20]. Было бы ошибочно свя-

Таблица 2. Данные основных крупных исследований эффективности и безопасности антиагрегантной терапии в отношении частотыкровотечений у больных с ИБС на фоне терапии клопидогрелом и АСК

№Название

исследования, год

Характеристикаобследованнойгруппы, числонаблюдений

Длительностьнаблюдения,

критериигеморрагий

Сравнениепрепаратов в

группах

Частотабольших/малыхкровотечений в

основной исравниваемой

группах, %

Оценка уровнястатистических

различий

1 CURE, 200115 562 больных с ОИМ

б/п ST3–12 мес,

собственныеКл+АСК противАСК+плацебо

3,7–5,1 против 2,7–2,4 0,001/<0,001

2 PCI-CURE, 20012658 больных с ИБС,

ОИМ б/п ST1 мес,

аналогично CUREКл+АСК противАСК+плацебо

1,6–1,0 против 1,4–0,7 NS

3 COMMIT, 200545 852 больных с ИБС,

ОИМ15–28 дней, TIMI

Кл+АСК противплацебо+АСК

0,58–3,6 против0,55–3,1

NS/0,005

4 CLARITY, 20053491 больной с ИБС,

ОИМ с/п ST1 мес, TIMI

Кл+АСК противплацебо+АСК

1,9–1,7 против 1,6–0,9 NS

5 PCI-CLARITY, 20051863 больных с ИБС,

ОИМ и ЧКВ, вошедшие в CLARITY

1 мес, TIMIКл+АСК противплацебо+АСК

0,5–1,4 против 1,4–0,8 NS

6 CREDO, 20022116 больных с ИБС

после ЧКВ12 мес, TIMI

Кл с нагр дозой+АСКпротив Кл+АСК

8,8–5,3 против 6,7–5,6 NS

7 MATCH, 20047599 больных после

инсульта или сфакторами его риска

18 мес,собственные

критерииКл+АСК против Кл 2–3 против 1–1 <0,001/<0,001

9 CHARISMA, 200615 603 больных

сердечно-сосудистымизаболеваниями

1 мес, GUSTOКл+АСК против Кл

или АСК, или антикоагулянт

1,7–2,1 против 1,3–1,3 0,09/<0,001

10 TRITON-TIMI 38, 2007 ОИМ Среднее 14,5 меспрасугрел+АСКпротив Кл+АСК

2,4–2,6 против 1,8–2,0 0,03/нет данных

Примечание. Кл – клопидогрел; NS – отсутствие статистической достоверности различий.

зывать происхождение подкожных геморрагий ис-ключительно со снижением агрегации тромбоцитов.Они определяются большим количеством факторов –состоянием эндотелия, многочисленными плазмен-ными факторами, другими параметрами гемостаза,но, как показывают наши данные, роль клеточногогемостаза несомненна.

Ранее нами было выполнено исследование, в кото-ром оценивалось состояние агрегации тромбоцитову больных ИБС, получающих ДАТ и имеющих при-знаки кровоточивости в виде мелких подкожных ге-моррагий, носовых и десневых кровотечений [21,22]. В работе была поставлена цель сравнить показа-тели АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитову больных с малыми и незначительными Кр и у боль-ных ИБС, не имеющих подобных жалоб, а также сре-ди здоровых добровольцев.

Материалы и методыОбследованы 89 пациентов с ИБС, получавших те-

рапию АСК и клопидогрелом в стандартных поддер-живающих дозах. У 21 из них (16 мужчин и 5 жен-щин, средний возраст 53,4±13,8 года) при проведе-нии длительной ААТ были отмечены один или не-сколько эпизодов Кр, имевшие место за несколькодней или недель до исследования при сохраняющих-ся на день обследования дозировках препаратов.Сравнили показатели агрегации тромбоцитов в груп-пе больных с Кр и в группе больных с хроническойИБС, получавших ААТ и не имевших ранее каких-ли-бо жалоб на кровопотери, синячковость, кровоиз-лияния, гематомы. Сравнение полученных показате-лей проводили с показателями агрегации среди 25практически здоровых лиц (14 мужчин и 11 женщин,средний возраст 43,7±4,6 года) без признаков сер-дечно-сосудистых заболеваний и жалоб на здоровье.Под малыми кровотечениями подразумевалось впер-вые отмеченное возникновение кровоточивости де-сен, эпистаксис (носовые кровотечения), появлениеограниченных подкожных геморрагий, Кр после уда-ления зуба или из десны, ограниченное кровоизлия-ние в сетчатку глаза; у одного больного, включенногов данную работу, однократно отмечалось кишечноеКр, не потребовавшее хирургического вмешатель-ства. На момент взятия пробы больные продолжалипринимать ААТ. Эпизодов «больших» Кр в обследо-ванной группе не было.

Агрегацию тромбоцитов оценивали с помощью ла-зерного двухканального анализатора агрегации«БИОЛА» в котором помимо традиционного методарегистрации светопропускания (метод Борна), агре-гацию тромбоцитов оценивали на основании анали-за флуктуаций светового потока, проходящего черезобразец, что позволяет исследовать образование кле-точных микроагрегатов, содержащих менее 100тромбоцитов.

Способность к образованию агрегатов малого раз-мера (от 3 до 100 клеток) изучали по спонтанной ииндуцированной 0,1 и 1,0 мкмоль АДФ-агрегации спомощью метода регистрации среднего размераагрегата. Образование агрегатов большого размера(свыше 100 клеток) в ответ на 5,0 мкмоль АДФ оцени-вали по Борну. Исследование проводили не позднее 2 ч после взятия крови. Сканирующая электроннаямикроскопия была выполнена на микроскопе «PHIL-LIPS PSEM 550х» с увеличением 2500х. При анализеультрамикроскопических данных обращали внима-ние на признаки, свидетельствующие об активностиклеток – форма клетки и выраженность псевдопо-дий, образование межклеточных агрегатов. Стати-стическую обработку результатов проводили с ис-пользованием программ Statistica 6,0.

РезультатыВозникшая у больных кровоточивость имела ка-

пиллярный характер, ни в одном случае не было от-мечено глубоких гематом и гемартрозов, что болеехарактерно для коагуляционного типа кровоточиво-сти. В большинстве наблюдений активных Кр на мо-мент исследования не было, отмечены ограничен-ные следы подкожных гематом.

Исследование тромбоцитов больных с ИБС с гемор-рагическими проявлениями, находящихся на ААТ, вы-явило отчетливое подавление показателей агрегации у15 (83,3%) из 18 человек. Именно этот факт позволяетсвязать механизм развития геморрагических осложне-ний у этих больных с гипофункцией тромбоцитоввследствие приема ААТ. В табл. 3 приведены данные по-казателей спонтанной агрегации тромбоцитов и в от-вет на различные дозы индуктора АДФ среди больных сИБС с геморрагиями и без них в сопоставлении со здо-ровыми лицами. Среди больных с малыми геморраги-ческими осложнениями отмечены достоверно снижен-ные показатели агрегации, значения которых находят-ся ниже показателей здоровых лиц. Этот факт говорит оглубокой степени депрессии функциональной актив-ности тромбоцитов в этой подгруппе больных, что яв-ляется физиологическим обоснованием причин крово-точивости. Отмена клопидогрела привела к нормализа-ции показателей агрегации и исчезновению геморра-гий. Последующее наблюдение за больными этой груп-пы на протяжении 0,5–6 мес показало прекращение Кр,рикошетных проявлений сосудистой патологии на фо-не монотерапии АСК также не было отмечено.

У 2 больных на фоне подавленной способности об-разовывать агрегаты большой величины и с подкож-ными кровоизлияниями зарегистрирована высокаяспонтанная агрегация. У одного из них она совпала стромбозом сосудов глазного дна. Отмечена высокаяспонтанная и 0,1 mM АДФ индуцированная агрегацияс одновременным снижением показателей агрега-ции в ответ на высокие дозы AДФ.

Таблица 3. Показатели агрегации тромбоцитов среди групп больных с ИБС с малыми кровотечениями и без них, и в группе сравнения

ГруппаЧисло

наблюдений

Индуктор, агрегация

СПА, отн. ед 0,1 mМ, АДФ,

отн. ед.1,0 mМ АДФ, % 5,0 mМ АДФ, %

*Различия междугруппами

здоровых ибольныхЗдоровые лица 25 1,22±0,1 1,54±0,1 17,5±2,4 42,2±7,7

Больные с ИБС без МК 64 1,56±0,2* 1,67±0,3 21,4±6,1 45,7±13,5 р=0,1З

Больные с ИБС с МК 21 1,10±0,01* 1,22±0,01 3,1±1,1 12,7±4,4 р<0,05

Примечание. СПА – спонтанная агрегация; МК–малое кровотечение.



Морфологическая картина тромбоцитов у больныхс малыми Кр также оказалась интересной. В группездоровых лиц на долю дисковидных тромбоцитовприходится 92,0±6,2%, сферических тромбоцитов об-наруживается 5,7±0,9%, а биполярных протромбоци-тов – 2,3±0,4%. У здоровых отсутствуют большие ре-тикулярные тромбоциты, агрегирование тромбоци-тов с лейкоцитами и эритроцитами. Доминированиедисковидных тромбоцитов в ультрамикроскопиче-ской картине у здоровых лиц, отсутствие морфологи-ческих признаков, характерных для активированныхклеток, склонности к межклеточной адгезии, о чемможно судить по выраженности псевдоподий, свиде-тельствует об отсутствии патологической этих кле-ток. Среди больных с подавленной агрегационнойспособностью тромбоцитов и кровоточивостью пре-обладали клетки сфероидальной формы со снижен-ным объемом, гладкой клеточной поверхностью инезначительным количеством клеточных выростов. У больных, чувствительных к ААТ, чаще наблюдалисьтромбоциты, имеющие форму дисков, характернуюдля здоровых лиц.

Возможная причина геморрагических нарушенийможет также быть связана с функционированиемплазменного звена гемостаза. У одного из 3 больных,имевших нормальные показатели агрегации, былообнаружено ранее не диагностированное заболева-ние печени.

ОбсуждениеОбнаруженная нами высокая частота гипофунк-

ции тромбоцитов у больных с признаками малых Крможет говорить в ряде случаев об избыточности ААТи, возможно, о повышенной вероятности возникно-вения серьезной геморрагии. Вопрос о том, насколь-ко повышен риск внезапного развития больших Кр утаких больных, практически не изучен. Имеются дан-ные, что больные имеют повышенный риск комби-нированной конечной точки (смерть, инфаркт, ре-васкуляризация), что авторы связывают с возмож-ным преждевременным прерыванием ААТ [22].

Оцениваемое с помощью лазерной агрегатомет-рии функциональное состояние тромбоцитов яв-ляется интегральным отражением их физиологиче-ской активности. Метод может быть использован нетолько для оценки вероятности тромботических со-бытий в случае высокой остаточной реактивноститромбоцитов после назначения антиагрегантов, но ивероятности геморрагических осложнений. В на-стоящее время имеющиеся международные реко-мендации не требуют обязательной лабораторнойоценки эффекта препарата, в отличие от примене-ния непрямых антикоагулянтов, где частота геморра-гий значительно выше. Следует отметить, что многиеметоды оценки агрегации тромбоцитов, в основе ко-торых лежит оценка состояния их рецепторного ап-парата, и примененные в опубликованных зарубеж-ных исследованиях (например, VASP-фосфорилиро-вание), направлены на диагностику повышенной ре-активности тромбоцитов, грозящей тромбозом, ноне отражают возможность развития гипокоагуляции,легко диагносцируемой с помощью оптическойагрегатометрии. Рекомендации использования этогометода для выявления риска кровоточивости содер-жит Отчет рабочей группы по стандартизации свето-вой трансмиссионной агрегатометрии при комитете

по физиологии тромбоцитов ISTH, принятый в мае2010 г. на заседании 56-й ежегодной конференцииISTH по стандартизации [23].

Какой опасности можно ожидать от минимальныхКр? Во-первых, они могут сопровождаться развитиемвнутренних Кр. Во-вторых, нельзя исключить, чтодлительная ААТ может приводить к постепеннойанемизации больного за счет мелких кровопотерь вжелудочно-кишечном тракте и к гипосидерозу. Нако-нец, они могут провоцировать врача на преждевре-менную отмену комбинированной ААТ, что опасноиз-за синдрома отмены. Такая отмена более опасна убольных с исходно повышенной (остаточной) реак-тивностью тромбоцитов. Во многих таких случаях,вероятно, необходима не отмена комбинированнойтерапии, а лишь перерыв с обязательным сохранени-ем монотерапии более слабым антиагрегантом –АСК. Мелкие хирургические вмешательства (экстрак-ция зуба) не требуют отмены ААТ, необходим лишьместный гемостаз. При больших вмешательствах, на-пример перед АКШ, ААТ отменяют за 5 дней до опе-рации. На протяжении последнего десятилетия ве-дется активная дискуссия по проблеме толерантно-сти к АСК и клопидогрелу. Под толерантностью понимают отсутствие ожидаемого эффекта анти-агреганта после приема рекомендуемой дозы. В лабо-раторных показателях это выражается неполнымснижением повышенных значений агрегации тром-боцитов. Признание факта толерантности к анти-агреганту означает недостаточную или полную не-эффективность проводимого лечения у ряда боль-ных. Доза может быть недостаточной вследствие про-стого неприема препарата в силу разных причин, чточасто встречается на практике. Важно различатьбольных с отсутствием эффекта из-за недостаточно-го насыщения препаратом и больных, у которых эф-фект отсутствует из-за наличия текущих в организмепроцессов, способствующих поддерживанию повы-шенной активности тромбоцитов. Чаще всего этоскрыто протекающий воспалительный процесс. Воз-можной причиной сохраняющейся несмотря на при-ем лекарств повышенной активности тромбоцитовтакже может быть ускоренный выход тромбоцитов изкостного мозга, особенности их взаимодействия сэритроцитами и большая площадь поврежденной эн-дотелиальной выстилки вследствие распространен-ного атеросклероза, особенно у пожилых.

Другим важным аспектом в проблеме резистентно-сти к антиагрегантам является зависимость фармако-кинетики клопидогрела от особенностей генетиче-ски детерминированного состояния ферментовпечени, осуществляющих его метаболизм (системацитохромов). Считается, что значительная часть по-пуляции в силу особенностей ферментов печени неспособна переработать поступающий в стандартнойдозе препарат. Это ведет к снижению концентрацииактивного метаболита в крови и его недостаточнойэффективности в клинике. Насколько правомернатакая точка зрения, остается неясным, посколькуопубликованы данные, подвергшие сомнению пер-воначальные выводы о клинической значимостифактора генетической детерминированности мета-болизма клопидогрела. Последний может проходитчерез разные цитохромы, не только исключительночерез цитохром CYP2C19. Можно предположить, чтопри патологии часть нагрузки по метаболизму кло-





пидогрела приходится на другие цитохромы, спо-собные метаболизировать тиенопиридины (CYP2С9и др).

Наблюдаемая в настоящее время тенденция уве-личения нагрузочных дозировок до 600 мг клопидо-грела не приводит к росту Кр в течение месяца на-блюдения по сравнению с их частотой у больных,получавших 300 мг в качестве первой лозы препара-та[24]. Однако период наблюдения в данной работебыл слишком короток для выводов.

Для профилактики кровоточивости среди боль-ных, получающих ААТ, врачу следует тщательно оце-нивать потенциальный риск Кр из возможных ис-точников, при ангиопластике и угрозе Кр использо-вать стенты, требующие менее длительной ААТ,учесть особенности терапии сопутствующей патоло-гии (например, необходимость операций в близкомбудущем).

ЗаключениеАнтиагрегантная терапия несет определенный

риск Кр различной выраженности, в том числе ижизненно опасных. Исследование агрегации тром-боцитов позволяет выявить чрезмерную выражен-ность эффекта ААТ у большинства больных с малымигеморрагиями. Применение новых антигрегантныхпрепаратов III поколения тиенопиридинов можетувеличить частоту Кр. Контроль показателей агрега-ции тромбоцитов позволяет выявлять сдвиги пара-метров клеточного гемостаза не только в сторону ве-роятности тромбоза, но и возможного кровотечения.Прогностическое значение пониженной агрегациитромбоцитов, часто наблюдаемое у больных со ста-бильной ИБС во время проведения ААТ, должно бытьоценено в масштабах большого исследования.

Литература1. Ferreiro JL, Sibbing D, Angiolillo DJ. Platelet function test and risk ofbleeding complications Thromb Haemostasis 2010; 103 (6): 111–6.2. Hallas J, Doll M, Andries A et al. Use of single and combined anti-thrombotic therapy and risk of serious upper gastrointestinal ble-eding: populationbased case-control study. BMJ. doi:10.1136/bmj.38497.697558.AE (published online19.09.2006)3. Eikelboom JW, Mehta SR, Anand SS, Xie C et al. Adverse Impact ofBleeding on Prognosis in Patients With Acute Coronary Syndromes.Circulation 2006; 114 (8): 774–82.4. Manokean SV. Predictorsand impact of bleeding complications inpercutaneous coronary intervention, acute coronary syndromes, andST-segment elevation myocardial infarction. Am J Cardiol 2009; 104(Suppl. 5): 9C–15C.5. Feit F., Voeltz MD, Attubato MJ et al. Predictors and Impact of MajorHemorrhage on Mortality Following Percutaneous Coronary Inter-vention from the Replace-2 Trial. Am J Cardiol 2007; 100 (1364–9).6. Wong P, Robinson A, Shaw S, Rodriges E. Long term clinical outcomeand bleeding complications among hospital survivors with acute co-ronary syndromes. Postgrad Med J 2006; 82 (965): 224–7.

7. Mehran R, Pocock SJ, Nikolsky E et al. A Risk Score to Predict Ble-eding in Patients With Acute Coronary Syndromes. JACC 2010; 55(23): 2556–66.8. Subherwal S, Bach R, Chen A et al. Baseline Risk of Major Bleedingin Non ST-Segment Elevation Myocardial Infarction: The CRUSADE(Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients SuppressAdverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHAguideli-nes) Bleeding Score. Circulation 2009; 119: 1873–82.9. Rao AK, Pratt C, Berke A et al. Thrombolysis in Myocardial Infarc-tion (TIMI) Trial- phase I: hemorrhagic manifestations and changesin plasma fibrinogen and fibrinolytic system in patients treated withrecombinant tissue plasminogen activator and streptokinase. JACC1988; 11 (1): 1–11.10. The GUSTO Investigators. An International Randomized TrialComparing Four Thrombolytic Strategies for Acute Myocardial In-farction. N Engl J Med 1993; 329 (10): 673–82.12. Serebruany VL, Atar D. Assesment of bleeding events in clinical tri-als-proposal of a new classification. Am J Cardiol 2007; 99 (2):288–90.13. Serebruany VL, Rao SV, Silva MA, Donovan JL et al. Correlation ofinhibition of platelet aggregation after clopidogrel with post dischargebleeding events: assessment by different bleeding classifications. EurHeart J 2010; 31 (2): 227–35.14. Usman MH, Notaro L, Nagarakanty R et al. Combination Antipla-talet Therapy for Secondary Stroke Prevention: Enhanced Efficacy orDouble Trouble? Stroke 2009; 103: 1107–12.15. Forest JA, Finlayson ND, Shearman DJ et al. Endoscopy in uppergastrointestinal bleeding. Lancet 1974; 2: 394–7.16. Roy P, Bonello L, Torgusson R et al. Impact of «nuisance» bleeding onclopidogrel compliance in patients undergoing intracoronary drug-eluted stent implantation. Am J Cardiol 2008; 102 (12): 1614–7.17. Waksman R. Definition, Incidence, Correlates, and Clinical Impactof «Nuisance» Bleeding in Patients Undergoing Drug-Eluted Stent Im-plantation. Am J Cardiol 2009; 104 (Suppl.): 30C–33C.18. Ben-Dor I, Torgusos R, Scheinowitz M, Li Y et al. Incidence, correlates,and clinical impact of nuisance bleeding after antiplatelet therapy forpatients with drug-eluting stent. Am Heart J 2010; 159 (5): 871–5.19. Jernberg T, Paine CD, Winters KJ et al. Prasugrel achieves greaterinhibition of platelet aggregation and a lower rate of non-responderscompared with clopidogrel in aspirin treated patients with stable co-ronary artery disease. Eur Heart J 2006; 27: 1166–73.20. Sumarokov AB, Buryachkovskaya LI, Uchitel IA, Shirokova TE. Mi-nor bleeding in CHD patients receiving dual antiplatelet therapy. JThromb Haemost 2009; 7 (Suppl. 2). Abstract PP-MO-770.21. Сумароков А.Б., Бурячковская Л.И., Учитель И.А., ШироковаТ.Е. Малые кровотечения у больных ИБС, получающих двойнуюантитромбоцитарную терапию. Кардиол. вестн. 2009; 4 (16,2): 49–53.22. Grines CL, Bonow RO, Casey DE et al. Prevention of PrematureDiscontinuation of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Coro-nary Artery Stents: Ascience Advisory From the American Heart Asso-ciation, American College of Cardiology, Sociaety for CardiovascularAngiography and Interventions, American College of Surgeons, andAmerican Dental Association, With Representation Fromthe Ameri-can College of Physisions. Circulation 2007; 115: 813–8.23.Отчет рабочей группы по стандартизации световойтрансмиссионной агрегатометрии при комитете по физио-логии тромбоцитов ISTH (2010). Материалы 56 ежегоднойконференции ISTH по стандартизации. www.isth.org/default/as-sets/File/SSCMinutes/201024. Siller-Matula J, Huber K, Christ G et al. Impact of clopidogrel loa-ding dose on clinical outcome in patients undergoing percutaneouscoronary intervention: a systematic review and meta-analysis. Heart2011; 97: 98–105.

*



Стабильная стенокардия – наиболее распро-страненный в России синдром среди другихпроявлений ишемической болезни сердца

(ИБС). В 2003 г. были опубликованы результаты меж-дународного исследования Angina Treatment Pattern(ATP), в котором были представлены сведения о рос-сийской когорте, состоявшей из 1653 больных с ди-агнозом «ИБС, стабильная стенокардия». Больныхвключали в исследование безвыборочно в 40 городахРоссии. Эту когорту сравнивали с объединенной ко-гортой подобных больных из европейских стран.Откровенно говоря, картина представилась в невы-годном свете для наших больных. Количество при-ступов стенокардии за 1 нед в европейских странахравнялось 5,6, а у россиян в 2 раза больше – 10,3 раза.Другие характеристики больных российской когор-ты указывали на худший статус по сравнению с евро-пейскими больными. Число получавших лечение

нитратами медленного высвобождения было в 1,6раза больше у российских больных. Все это – свиде-тельство малоэффективного лечения наших пациен-тов [1].

В 2010 г. появилось исследование ПЕРСПЕКТИВА сновыми данными о характеристике больных со сте-нокардией по критериям исследования ATP [2] (нахо-дится в печати). По данным этого исследования боль-ные со стабильной стенокардией в 2010 г. отмечалиее приступы не 10,3 раза в неделю, как это было в2001 г., а в 2 раза реже – 5,02 раза (напомним, что уевропейцев в 2001 г. возникало 5,3 приступа стено-кардии за неделю). Соответственно у них уменьши-лось количество таблеток нитроглицерина для купи-рования приступов (почти в 2 раза), стало меньшебольных III и IV функционального класса (ФК) изначительно больше I и II ФК. Существенно возрослочисло больных, подвергнутых транслюминальной

Значение метаболическогомиокардиального цитопротекторатриметазидина модифицированного высвобождения в реабилитации и вторичнойпрофилактике после перенесенногоинфаркта миокардаД.М.АроновФГУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медициныМинздравсоцразвития РФ

Резюме. В статье представлен обзор данных об использовании цитопротектора триметазидина (Предуктал МВ) при реабилитации больных c ишемической болезнью сердца (ИБС). Протективные свой-ства триметазидина в отношении к кардиомиоцитам позволяют применять его при различных формахИБС, в том числе после перенесенного инфаркта миокарда. Установлено, что триметазидин достоверноуменьшает число приступов стенокардии и количество таблеток для ее купирования, увеличивает продол-жительность нагрузки при ЭКГ-пробе с физической нагрузкой, уменьшает дефект перфузии миокарда,особенно в сегментах со сниженной перфузией, и улучшает качество жизни больных.Ключевые слова: триметазидин, реабилитация, физические тренировки, ишемическая болезнь сердца.

Value of the cytoprotector trimetazidine in the rehabilitation and secondary prevention following myocardial infarction

D.M.AronovState Research Center of Preventive Medicine, Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation

Summary. The paper reviews data on the use of the cytoprotector trimetazidine (Preductal MB) in the rehabilita-tion of patients with coronary heart disease (CHD). The cardiomyocyte-protective properties of trimetazidine al-low it to be used in different forms of CHD, including postmyocardial infarction. Trimetazidine has been found tosignificantly reduce the number of attacks of angina pectoris and that of tablets for its arrest, to increase the dura-tion of exercise during exercise ECG testing, to diminish myocardial perfusion defect, particularly that in the seg-ments with lower perfusion, and to improve the quality of life in patients. Key words: trimetazidine, rehabilitation, physical trainings, coronary heart disease.

Сведения об автореАронов Давид Меирович – д-р мед. наук, проф., засл. деятель науки РФ, руководитель лаб. кардиологиче-ской реабилитации ФГУ ГНИЦ профилактической медицины Минздравсоцразвития РФ. E-mail: [email protected]



баллонной коронарной ангиопластике и стентиро-ванию, – с 0,5 до 6,9 (в 2001 г. у европейских больных– 9,06%).

Выявлены и другие изменения в лечении. Статиныстали получать 71,8% больных против 10,8% в 2001 г.,пролонгированные нитраты – 53,3 вместо 87,3%больных в 2001 г. Изменилось и число пациентов, по-лучавших триметазидин модифицированного вы-свобождения (Предуктал МВ, Лаборатории Сервье,Франция), т.е. метаболическую цитопротективнуютерапию (34,6 против 22,3%).

Указанная динамика свидетельствует об улучше-нии ФК больных с ИБС, вследствие чего потребностьв нитропрепаратах снизилась. В связи со значитель-но возросшим применением Предуктала МВ в Рос-сии за последнее десятилетие можно допустить, чтоопределенную роль в уменьшении приема нитратовмог играть Предуктал МВ, который принимала третьбольных с ИБС.

Однако было бы упрощением считать, что Предуктал МВ является одним из антиангинальныхсредств, применяемых в качестве симптоматическо-го лечения. Фактически его роль более сложна, по-скольку он активно вмешивается в процессы энерго-образования в миокарде.

Известно, что в миокарде постоянно происходитсинтез аденозинтрифосфата, – самого богатого ис-точника энергии. Это позволяет обеспечить доста-точной энергией сократительную функцию миокар-да. Говоря упрощенно, «топливом» для энергообразо-вания служат свободные жирные кислоты (СЖК), по-ступающие в кровоток из жировых депо при возрас-тающей потребности миокарда в кислороде. У взрос-лых здоровых людей и особенно у высокотрениро-ванных спортсменов этот путь – главный. Дело в том,что именно жир является источником большого ко-личества энергии – 1 г жира при окислении дает 9,3 ккал. При этом затраты кислорода составляют2019 мл. Окисление сахаров (углеводов) и белков на1 г дает 4,1 и 4,2 ккал, т.е. в 2 раза меньше. Соответ-ственно и расход кислорода при этом значительноменьше (829 и 966 мл).

У здоровых людей подавление малоэффективногопути энергообразования за счет окисления углево-дов является ценным приспособительным механиз-мом. Здоровым людям в условиях возрастающих фи-зических нагрузок углеводный путь энергообразова-ния не нужен. При физическом напряжении необхо-димо обеспечить энергией не только миокард, но ибольшие мышечные группы. Только утилизация жи-ров, обладающих самыми большими запасами энер-гии, может удовлетворить возрастающую потреб-ность в ней.

Филогенетически сложилось так, что энергообес-печение миокарда возможно из двух источников – засчет окисления жирных кислот и/или глюкозы.

Глюкоза через образование пируватов использу-ется организмом во внутриутробном состоянии, враннем детском возрасте, а у взрослых – при преиму-щественно углеводном питании. Однако у подавляю-щего числа взрослых людей преобладает механизмокисления жирных кислот, тем более что их запасовв организме всегда достаточно. Особенно важен этотпуть энергообразования при физических нагрузках,когда потребность в энергетическом обеспечениирезко возрастает.

При физической нагрузке и спонтанно развившем-ся приступе стенокардии наступает гиперкатехола-минемия (преимущественно за счет адреналина), ко-торая стимулирует быстрый выброс в кровоток боль-шого количества СЖК.

Для их окисления требуется возрастающее потреб-ление кислорода. У здорового и тренированного че-ловека это не представляет затруднений. Но в усло-виях коронарного атеросклероза возможности удов-летворения потребности миокарда в кислородеограничены. Тем более что повышение потребностив кислороде стимулирует образование ацетил-КоА идалее 3-кетоацил-КоА-тиолазы (3-КАТ). Активацияэтих коферментов имеет цель увеличить количествоиспользуемых СЖК. Но в условиях недостаточностикровоснабжения миокарда их активация приводит кподавлению активности пируватдегидрогеназы, из-быточному накоплению в мышцах лактата, что спо-собствует развитию внутриклеточного ацидоза, из-быточному накоплению Са++ в кардиомиоцитах. В организме нарастает так называемый кислород-ный долг, провоцирующий ишемию и далее сниже-ние сократимости миокарда.

Будучи ингибитором 3-КАТ, Предуктал МВ подав-ляет его активность. Вследствие этого происходитпереключение энергообразования на путь использо-вания менее кислородзатратного механизма – ис-пользования глюкозы. При этом должно прекратить-ся или существенно снизиться окисление СЖК. Тескромные количества кислорода, которые при окис-лении СЖК приводили к ишемии миокарда, вполнедостаточны для утилизации гликогена. В результатеишемия миокарда прекращается, тканевый ацидозкардиомиоцитов нивелируется, так же как избытоквнутриклеточного Са++. Последнее способствует вос-становлению и сократимости кардиомиоцитов [3].

Благодаря этому механизму в организме больного,принимающего Предуктал МВ, создаются условиядля предупреждения развития ишемии миокарда и,следовательно, сохранения кардиомиоцитов. Иначеговоря, речь идет о кардиопротективном эффектенаряду с антиангинальным.

Один из главных инструментов кардиореабилита-ции – применение программы тренировок умерен-ной интенсивности (50–60% от пороговой мощно-сти, достигнутой при ЭКГ-пробе с нагрузкой). По-добные тренировки в конечном счете приводят кзначительным изменениям тканевого обмена в мио-карде. При этом увеличивается экстракция кислоро-да миокардом, уменьшается потребление кислородана единицу произведенной работы. В результате уве-личивается экономичность функционированиясердца, т.е. один из механизмов положительного дей-ствия тренировок – цитопротекция [4].

К сожалению, система кардиореабилитации в Рос-сии после развала СССР очень сильно пострадала.Длительные тренировки, необходимые для диспан-серного этапа реабилитации, вообще недоступны. В этих условиях Предуктал МВ становится естествен-ной альтернативой программе реабилитации, хотяего эффекты распространяются на гораздо болееширокий круг больных. Это положение было закреп-лено в пособии для врачей «Современные методыреабилитации больных ИБС на постстационарном(диспансерно-поликлиническом) этапе», утвержден-ном Минздравом России в 2003 г.

В пособии указано, что «…при отсутствии реальнойвозможности предоставить реабилитационную по-мощь больному с инфарктом миокарда (ИМ) тримета-зидин (Предуктал МВ) может служить частичной аль-тернативой программе физической реабилитации».

Имеется большое число клинических исследова-ний, результаты которых однозначно показывают,что Предуктал МВ у больных с хронической ИБС вы-ступает как антиишемическое и антиангинальноесредство.

Под его влиянием достоверно уменьшаются часто-та приступов стенокардии и количество таблетокнитроглицерина для их купирования, снижаютсячисло ишемических событий при мониторированииЭКГ и потребность в лечении нитратами замедленно-го высвобождения. Предуктал МВ влияет на увеличе-ние времени до появления признаков ишемии мио-карда при ЭКГ-пробе с нагрузкой, общего временивыполнения нагрузочной пробы, объема выполняе-мой работы и повышение толерантности к нагрузке[5, 6, 11–15].

Представляют интерес работы, сравнивающие эф-фективность программ тренировок больных, перенес-ших ИМ, и Предуктала МВ [5, 7].

В исследовании Д.М.Аронова и соавт. [5] сравнивали3 одинаковые группы больных, перенесших острыйИМ: 1 – занимавшиеся 6-месячными тренировками; 2 – получавшие триметазидин; 3 – получавшие и то, идругое. Все больные находились на базовом лечении,которое осуществлял участковый врач. Под влияниемтренировок время до появления ишемической де-прессии сегмента ST при ВЭМ-пробе достоверно возросло на 12%, под влиянием Предуктала МВ – на27%, при их сочетании – на 29%. Эффективность Предуктала МВ в 2 превысила эффективность трени-ровок (рис. 1).

Нами впервые было обращено внимание на то, чтоПредуктал МВ производил антиаритмический эффект:число желудочковых экстрасистол у больных, полу-чавших Предуктал МВ, сократилось на 57%, наджелу-дочковых – на 41%. Тренировки не оказали влияния наэкстрасистолию. Однако при сочетанном примене-нии тренировок и Предуктала МВ антиаритмическийэффект Предуктала МВ сохранился (рис. 2).

Весьма интересны результаты изучения перфузиимиокарда с помощью радиоактивного изотопа приповторных нагрузочных пробах (рис. 3). Через 6 мес

| www.con-med.com | ТОМ 2 | № 3 | КАРДИОСОМАТИКА


Рис. 1. Время до возникновения ишемической депрессиисегмента ST.



после лечения величина дефекта перфузии миокардапод влиянием тренировок не изменилась достовер-но. Но у больных 2-й (триметазидин) и 3-й (тримета-зидин + тренировки) групп, получавших ПредукталМВ, произошло достоверное уменьшение дефектаперфузии на 23 и 27%. Кроме того, в 3-й группе боль-ных на 44% увеличилось накопление радиофармпре-парата при физической нагрузке, свидетельствую-щее об усилении перфузии миокарда, особенно всегментах гипоперфузии. Аналогичные результатыполучены также в исследовании Е.М.Орлова [6]. По ихданным лечение триметазидином у больных с ИБС втечение 3 мес привело к снижению глубины дефек-тов перфузии миокарда на 24,2% и площади дефектаперфузии на 20,3% (p<0,001 в обоих случаях).

Конечно, эти и другие положительные эффекты немогли не сказаться на показателях качества жизни. И программа физических тренировок больных, иПредуктал МВ достоверно снижали баллы неудовле-творительных показателей качества жизни. При этомпод влиянием комбинированного действия трениро-вок и Предуктала МВ произошло более значимоеулучшение качества жизни [5].

R.Belardinelli и соавт. [7] сравнивали эффекты трени-ровок и Предуктала МВ у больных, перенесших ИМ, порезультатам спироэргометрической пробы. Установ-лено, что Предуктал МВ достоверно увеличивал мак-симальное потребление кислорода при нагрузочнойпробе в большей степени, чем программа тренировок.Фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) сердцапод влиянием Предуктала МВ возрастала в большейстепени, чем под влиянием тренировок (рис. 4).

Приведенные данные этих двух исследований ста-ли основанием для предположения о том, что подвлиянием Предуктала МВ восстанавливалась функ-циональная активность кардиомиоцитов, находив-шихся в состоянии гибернации.

При введении больным с ишемической кардиопа-тией и низкой ФВ ЛЖ малых доз добутамина через 2 мес лечения Предукталом МВ происходило суще-ственное увеличение ФВ (с 33,5 до 43%, p<0,001) иувеличение индекса систолического утолщения ЛЖ.

Предуктал МВ занял место в ряду средств, применяе-мых при хронической сердечной недостаточности(ХСН). В плацебо-контролируемом рандомизирован-ном исследовании (100 и 100 больных с ИБС с дис-функцией ЛЖ и множественным поражением коро-

нарных артерий) изучали влияние триметазидина наперфузию и сократительную способность миокардапри приеме плацебо или триметазидина у больных сишемической кардиомиопатией и ХСН [8]. Через 24мес при окончательной оценке лечения оказалось, чтов группе триметазидина значительно возросла дли-тельность выполнения нагрузки (+73%, p<0,001), вре-мя до развития стенокардии при нагрузочной пробе(+31%, p<0,0001), значительно уменьшились частотаприступов стенокардии и число таблеток нитрогли-церина за 1 нед. По данным повторной одномомент-ной эмиссионной компьютерной томографии ФВ ЛЖвозросла с 35,6±17,1 до 43,9±21,2% (p<0,0001 присравнении с данными плацебо-группы в конце иссле-дования). Систолическое утолщение стенки ЛЖ посравнению с данными группы плацебо увеличивалосьна 23% (p<0,001). К окончанию 24-месячного периодав группе триметазидина были живы 92% больных, а вгруппе плацебо – 62%. Последние цифры чрезвычай-но важны. Получается, что риск смерти в основнойгруппе за 2 года снизился на 65,2% (p<0,0001).

Положительное влияние Предуктала МВ при ХСНпродемонстрировано в ряде клинических исследо-ваний.

Di Napoli и соавт. [9] наблюдали 2 группы больных сишемической дилатационной кардиомиопатией инизкой ФВ (30 и 32% соответственно в основной иконтрольной группах). У 1/3 больных обеих группбыло трехсосудистое поражение венечных артерий.Известно, что прогноз у подобных больных крайненеблагоприятный. Тем не менее при длительном по-стоянном лечении в группе Предуктала у больных

Рис. 2. Влияние тренировок и Предуктала МВ нажелудочковую экстрасистолию.

Рис. 3. Влияние тренировок и Предуктала МВ на показателиперфузии миокарда при пробе с физической нагрузкой.

Рис. 4. Влияние Предуктала МВ и его сочетания стренировками на больных, перенесших ИМ.



выживаемость оказалась более чем в 2 раза лучше (на56%, p<0,004), чем у больных контрольной группыбез Предуктала. В группе Предуктала госпитализациибольных в связи с обострением сердечной недоста-точности (СН) происходили реже (на 47%, p=0,002).

Благоприятное течение СН могло сформироватьсятолько при условии реального улучшения гемодина-мики и сократимости миокарда. И действительно, убольных, получавших Предуктал, через 1 год наблю-далось достоверное снижение тяжести ФК, котороесохранялось в течение последующих лет. У больныхконтрольной группы класс тяжести СН нарастал [9].Таким образом, Предуктал в этом исследовании вы-ступил в качестве средства стратегического назначе-ния, поскольку он реально сократил смертность угруппы тяжелых больных с очень высоким рискомсмертности в ближайшие 10 лет.

Установлено, что Предуктал обладает плейотро-пными свойствами. Он усиливает вазодилатирую-щий эффект ацетилхолина у лиц с высокой степеньюоксидативного стресса [7]. Улучшение состояниябольных сопровождалось снижением малоновогоальдегида и ростом антиоксидантных субстратов(глютатионпероксидазы, каталазы и супероксиддис-мутазы мембран эритроцитов).

Другим важным дополнительным (плейотропным)эффектом Предуктала МВ является противовоспали-тельный. Роль асептического воспаления интимы исамой атероматозной бляшки при ИБС в развитии еетяжелых клинических осложнений (например, раз-витие острого коронарного синдрома) чрезвычайноважна. Без эффективного воздействия на воспалениетерапевтический эффект немыслим. Общеизвестныенестероидные противовоспалительные средства, ан-тимикробные и антипротозойные средства при этомвиде воспаления неэффективны. Наилучшим проти-вовоспалительным свойством при ИБС обладаютстатины, в меньшей степени – ингибиторы ангио-тензинпревращающего фермента. Оказывается, чтотриметазидин также подавляет воспаление интимыартерий [7]. Это неожиданное дополнительное свой-ство должно быть особенно ценно в лечении ИБСпри наличии в артериях нестабильной атероматоз-ной бляшки, при обострениях ИБС, при хрониче-ской СН [8–10]. Он весьма эффективен в качествепремедикации при баллонировании и/или стенти-ровании венечных артерий, а также после аортоко-ронарного шунтирования [11] .

Таким образом, имеются разносторонние и об-основанные доказательства того, что Предуктал МВ,будучи доступным, безопасным, удобным в использо-вании для больного, вполне может быть примененпри реабилитации больных c ИБС, перенесших серь-езные сосудистые инциденты, включая операции пореваскуляризации сердца. При этом Предуктал МВможно применять и в дополнение к указанной вышереабилитации, потенцируя ее положительный эф-фект. Он может выступить и как ее альтернатива приневозможности предоставления больному реабили-тационной помощи.

В России выполнено много клинических исследо-ваний с применением Предуктала МВ в широкой

клинической практике, показавших его безопас-ность и клиническую эффективность при различныхформах ИБС – нестабильной стенокардии, у боль-ных, перенесших ИМ, при выраженной ХСН, до ипосле хирургических и эндоваскулярных вмеша-тельств на сосудах сердца [11–15].

Тем не менее думается, что терапевтические эф-фекты (особенно плеотропные) Предуктала МВ ис-следованы еще недостаточно, как и механизмы егодействия. Поэтому не будет неожиданностью выявле-ние у препарата новых свойств, которые позволятподнять его терапевтический рейтинг еще выше.

Литература1. Оганов Р.Г., Лепахин В.К., Фитилев С.Б. и др. Особенности ди-агностики и терапии стабильной стенокардии в РоссийскойФедерации (международное исследование ATP – Angina Trea-tment Pattern). Кардиология. 2003; 5: 9–15.2. Бубнова М.Г., Аронов Д.М., Оганов Р.Г. Эволюция антианги-нальной терапии в России за 10 лет. Российское кооператив-ное исследование ПЕРСПЕКТИВА (в печати).3. Асташкин Е.И. Коррекция энергетического обмена в миокар-де – новое направление в лечении сердечно-сосудистых забо-леваний. Сердце и метаболизм. 2008; 21: 1–3.4. Аронов Д.М., Николаева Л.Ф., Крамер А.А. Физические трени-ровки у больных ишемической болезнью сердца: основные не-достатки и перспективы. Кардиология. 1985; 2: 5–11.5. Аронов Д.М., Тартаковский Л.Б., Новикова Н.К. и др. Сравни-тельная оценка влияния физических тренировок и тримета-зидина на динамику ишемии миокарда и показатели физиче-ской работоспособности больных ишемической болезньюсердца. Кардиоваск. тер. и профилакт. 2002; 4: 32–40.6. Орлова Е.М., Миронова И.Ю.. Матвеева М.А. и др. Оценка анти-ангинального и антиишемического эффекта триметазиди-на и его влияния на перфузию миокарда у больных ишемиче-ской болезнью сердца. Кардиология. 2004; 9: 23–8.7. Belardinelli R, Purcaro A. Effects of trimetazidine on the contractileresponse of chronically dysfunctional myocardium to low-dose do-butamine in ischemic cardiomyopathy. Eur Heart J 2001; 22 (23):2164–70.8. El-Kady T et al. Effects of Trimetazidine on Myocardial Perfusion andthe Contractile Response of Chronically Dysfunctional Myocardium inIschemic Cardiomyopathy. Am J Cardiovasc Drugs 2005; 5: 271–8.9. Di Napoli P et al. Trimetazidine and Reduction in Mortality andHospitalizationin Patients with Ischemic Dilated Cardiomyopathy: APost Hoc Analysis of the Villa Pini D’Abruzzo Trimetazidine Trial. J ofCardiovascular Pharmacol 2007; 50 (5): 585–9.10. Fradasso G, Palloshi A, Puccetti P et al. A Randomized Clinical Tri-al of Trimetazidine, a Partial Free Fatty Acid Oxidation Inhibitor, inPatients with Heart Failure. JACC 2006; 48: 992–8.11. Лопатин Ю.М., Дронова Е.П. Клинико-фармакоэкономиче-ские аспекты применения триметазидина модифицирован-ного высвобождения у больных ишемической болезнью сердца,подвергнутых коронарному шунтированию. Кардиология.2009; 2: 15–21.12. Chazov EI, Lepakchin VK, Zharova EA et al. Trimetazidine in Angi-na Combination Therapy – the TACT study: Trimetazidine versusconventional treatment in patients with stable angina pectoris in arandomized, placebo-controlled, multicenter study. Am J Ther 2005;12 (1): 35–42.13. Сыркин А.Л., Лепахин В.К., Фитилев С.Б. и др. Триметазидинпри стабильной стенокардии напряжения у больных старше65 лет. Исследование TRIMEР (Trimetazidine in Elderly People).Кардиология. 2002; 6: 24–31.14. Маколкин В.И., Осадчий К.К. Эффективность и переноси-мость триметазидина при лечении стабильной стенокардиинапряжения в течении 8 недель (российское исследованиеТРИУМФ). Кардиология. 2003; 6: 18–22.15. Васюк Ю.А., Школьник Е.Л., Куликов К.Г. и др. Влияние тера-пии Предукталом МВ на течение ХСН у больных стабильнойстенокардией напряжения, перенесших острый инфарктмиокарда. Результаты исследования ПРИМА. Сердеч. недоста-точность. 2009; 10 (1): 34–6.

Сердечно-сосудистые и сосудистые заболева-ния играют ведущую роль в формированииструктуры заболеваемости и смертности прак-

тически всех экономически развитых стран мира [1].Во многом это связано со старением населения иширокой распространенностью факторов риска(ФР), к важнейшим из которых относится гиперли-пидемия. Проведенные клинические и эпидемиоло-гические исследования наглядно доказали корреля-цию между уровнем холестерина липопротеидовнизкой плотности (ХС ЛПНП) и частотой развитиясердечно-сосудистых осложнений (ССО) [2].

Для нормализации липидного профиля, достиже-ния целевых уровней ХС ЛПНП и снижения рискаССО наиболее приемлем комплексный подход с уче-том индивидуальных особенностей пациентов. Приэтом, наряду с соблюдением гиполипидемическойдиеты, во многих случаях показан длительный приемгиполипидемических препаратов. Для максимально-го клинического эффекта доказана необходимостьпроведения интенсивной профилактики ССО с до-стижением достаточно низких уровней ХС ЛПНП иприменением концепции «чем ниже – тем лучше» [3].

В руководстве для лечения дислипидемий, приня-том Европейским обществом по атеросклерозу (EAS),Европейским кардиологическим обществом (ESC) в2011 г., в рекомендациях Всероссийского научногообщества кардиологов 2009 г. подчеркнута роль ста-тинов в качестве препаратов первого выбора и об-основана необходимость их применения для дости-

жения целевых уровней общего холестерина (ОХС)и ХС ЛПНП [4]. Сделан новый акцент на повышениесниженного уровня ХС липопротеидов высокойплотности (ХС ЛПВП) и снижение повышенногоуровня триглицеридов (ТГ). Дислипидемия признанаосновным ФР у больных, страдающих сахарным диа-бетом (СД) типа 2, и у пациентов с метаболическимсиндромом [1]. В качестве основы для определениястратегии и тактики лечения рекомендуется принятьуровень сердечно-сосудистого риска по шкале SCO-RE с выявлением пациентов 4 уровней риска: оченьвысокого, высокого, среднего или низкого.

Атеросклероз, тромбоз и гипертония – наиболеераспространенные патофизиологические процессыв сердечно-сосудистой системе, а инсульт и ишеми-ческая болезнь сердца (ИБС) – наиболее частые за-болевания с летальным исходом [5].

Этиология сердечно-сосудистых заболеваний(ССЗ), за исключением достаточно редко встречае-мых моногенных заболеваний, чрезвычайно сложна.

Повышенные уровни атерогенных липидов и ли-попротеидов ХС ЛПНП, ТГ и низкий уровень ХСЛПВП в плазме крови относятся к важнейшим ФРразвития атеросклероза и его осложнений.

В последние годы статинам как наиболее эффек-тивному и перспективному классу лекарственныхсредств уделяется пристальное внимание [6, 7]. Ихгипохолестеринемическое действие основано наспособности конкурентно ингибировать актив-ность ГМГ-КоА-редуктазы, превращение которой в

Возможности применения розувастатина в повышении эффективностифармакотерапии атеросклерозаМ.В.Журавлева, М.Л.МаксимовГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздравсоцразвития РФ

Резюме. Приведены новые данные, проанализированы ряд рандомизированных исследований относи-тельно целесообразности применения розувастатина (Мертенила) в лечении больных группы риска сосу-дистых осложнений атеросклероза и общего сердечно-сосудистого риска, а также эффективность и без-опасность воспроизведенных препаратов.Ключевые слова: атеросклероз, дислипидемия, гиперхолестеринемия, статины, генерики, розувастатин.

Possibilities of using rosuvastin to enhance the efficiency of pharmacotherapy for atherosclerosis

M.V.Zhuravleva, M.L.MaksimovI.M.Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation

Summary. The paper gives new evidence, an analysis of a number of randomized trials, information on the expedi-ency of using rosuvastatin (Mertenil) to treat patients at risk for vascular complications of atherosclerosis and anoverall cardiovascular risk, and the efficacy and safety of reproduced drugs. Key words: atherosclerosis, dyslipidemia, cholesterolemia, statins, generics, rosuvastatin.

Сведения об авторахЖуравлева Марина Владимировна – д-р мед. наук, проф. Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрав-соцразвития РФ. E-mail: [email protected]Максимов Максим Леонидович – д-р мед. наук, доц. Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздравсоцраз-вития РФ


а т е р о с к л е р о з и а р т е р и а л ь н а я г и п е р т е н з и я

мевалоновую кислоту – ключевойэтап синтеза эндогенного ХС. Се-годня на российском фармацев-тическом рынке представленывсе современные статины: лова-статин, симвастатин, флуваста-тин, правастатин, аторвастатин,розувастатин.

Статины подразделяют на есте-ственные (симвастатин, ловаста-тин, правастатин) и синтетиче-ские (аторвастатин, цервистатин,флувастатин). Розувастатин – син-тетический ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы (производное гептано-вой кислоты, связанное с пирими-диновой и сульфониламиднойгруппой).

Эффективность этого классапрепаратов в лечении пациентов сатеросклерозом и заболеваниями,способствующими развитию ИБС(артериальная гипертония – АГ –и СД типа 2), не вызывает сомне-ний и подтверждена во многих ис-следованиях по первичной и вто-ричной профилактике. С каждымгодом растет количество клиниче-ских исследований, а следователь-но, объем знаний о применениистатинов.

По результатам метаанализаклинических исследований с уча-стием статинов с высоким уров-нем доказательности выявлена не-обходимость расширения показа-ний к назначению статинов, в томчисле у больных с острым коро-нарным синдромом, АГ, СД типа 2,у пожилых и перенесших инсультбольных [3, 4]. Наряду с основны-ми фармакодинамическими эф-фектами статинов, присущимивсему классу, возрастает интерес к«нелипидным» эффектам стати-нов, что значительно расширяетобласти их применения. В первуюочередь это благоприятное влия-ние на функцию эндотелия и ме-диаторы воспаления, антитромбо-тическое и антипролиферативноедействие [1, 4].

По данным исследования EU-ROASPIRE, назначение статинов вЕвропе выросло за последнее де-сятилетие с 32,2 до 88,8%, однакодостижение целевых уровней ХСЛПНП остается на уровне 40% [8,9]. Несмотря на солидную доказа-тельную базу, терапевтическийпотенциал статинов сегодня неиспользуется полностью. Есличастота назначения статинов вСША достигает 95% от потребно-сти, в Европе – 55%, а в России –только 12% [7].

Международное исследованиеVALIANT, в котором приняли уча-стие более 30 стран, показало,что в России статины назначаютпочти в 100 раз реже, чем за рубе-жом [2]. Кроме того, в реальнойклинической практике, в томчисле в нашей стране, врачи на-значают минимальные старто-вые дозы препаратов, поэтомуцелевого уровня ХС ЛПНП дости-гает лишь незначительное числопациентов. При этом доказано,что при использовании высокихдоз статинов (розувастатина вдозе 40 мг/сут; аторвастатина вдозе 80 мг/сут) наблюдается вы-раженное замедление, по сутипрекращение увеличения толщи-ны комплекса интима–медиа, чтоявляется предиктором возникно-вения инфаркта миокарда (ИМ) исмерти [10].

Поэтому применение статиновостается одной из наиболее акту-альных проблем рациональнойфармакотерапии. Это обусловле-но в том числе одновременнымназначением нескольких лекарст-венных препаратов, множествен-ностью их фармакологическихэффектов, взаимодействием ле-карственных средств (ЛС), про-являющих синергизм или антаго-низм фармакологического дей-ствия, низкой приверженностьюпациентов терапии, что требуетобязательного контроля ее эф-фективности и безопасности.

Доказана роль статинов в пер-вичной профилактике ССЗ. Так,крупнейшее эпидемиологиче-ское исследований MRFIT, в кото-рое были включены 361 662 муж-чины в возрасте 35–57 лет, вы-явило основные ФР развития


ИБС, пороговый уровень ОХС (5,2 ммоль/л), абсо-лютный риск развития ИБС при самых высокихзначениях ОХС (в 20 раз выше, чем при наиболеенизких среднепопуляционных уровнях, равных 4,7 ммоль/л). Показано, что снижение уровня ХС накаждые 10% снижает смертность от ИБС на 15, а об-щую смертность – на 11% [3].

Для лучшего понимания места и роли статинов улиц без установленного атеросклеротического забо-левания E.Mills и соавт. в 2008 г. выполнили метаана-лиз рандомизированных клинических исследований(РКИ), в которых были прослежены общая и сердеч-но-сосудистая смертность, фатальный и нефаталь-ный ИМ и другие коронарные события. Общаясмертность, по объединенным данным 19 РКИ (n=63899), в группе статина оказалась на 7% ниже, чем вконтроле (группа плацебо, стандартной терапии илибез лечения).

Влияние статинов на сердечно-сосудистую смерт-ность оценено также в 17 РКИ (n=59 469). Риск дан-ной конечной точки оказался на 11% ниже в группестатина, что подтверждает вывод об эффективностии безопасности терапии статинами в целях первич-ной профилактики смерти от всех причин и основ-ных сердечно-сосудистых событий, связанных с ате-росклерозом [11].

По данным исследований, проведенных в послед-ние годы, медикаментозная гиполипидемическая те-рапия статинами приводит к снижению на 25–40%коронарной смертности, на 26–36% уменьшает рискразвития ишемических событий (4S, HPS,AFCAPS/TexCAPS, WOSCOPS, CARE, LIPID, MIRACL,AVERT) [4, 5]. При этом снижение коронарных ослож-нений у женщин (46%) было более выраженным, чему мужчин (20%) [12].

В первичной профилактике ИБС было полученодостоверное снижение сердечно-сосудистой смерт-ности на 28 и 34% (ловастатин – AFCAPS/TexCAPS – иправастатин – WOSCOPS) [2, 5]. Во вторичной про-филактике ИБС, когда у больных исходный рискосложнений атеросклероза исходно выше, снижениесердечно-сосудистой смертности в исследованияхCARE, LIPID (правастатин) составило 20 и 24% соот-ветственно [5, 9] и 42% – в исследовании 4S [4, 8]. В за-вершившемся исследовании GREACE [6] впервые по-казана возможность снижения сердечно-сосудистойсмертности на 47% при лечении аторвастатином всредней дозе 24 мг/сут в рутинной клиническойпрактике, хотя исследование не было плацебо-конт-ролируемым. Достоверно показаны хорошая эффек-тивность и переносимость суточных доз аторваста-тина 20 мг и даже 80 мг у больных с семейной гипер-холестеринемией [8, 10].

Метаанализ, обобщивший итоги длительноголечения более 90 тыс. пациентов, был опубликованв октябре 2005 г. в журнале «Lancet» [1]. По резуль-татам 14 лучших многоцентровых плацебо-конт-ролируемых исследований сделан вывод, что ста-тины достоверно снижают риск общей (на 12%) икоронарной (на 19%) смерти, достоверно умень-шают риск острого ИМ (на 26%) и реваскуляриза-ций (на 24%), одновременно достоверно огра-ничивают риск цереброваскулярных осложнений(инсультов – на 17%, ишемических – на 19%), неувеличивают риск смерти от несердечных причини рака.

Сегодня наибольшее внимание привлекает проти-вовоспалительное действие статинов. Уровень С-ре-активного белка (СРБ) в данном случае служит важ-ным индикатором активности воспалительногопроцесса как в стенке сосуда, так и в сформировав-шейся атеросклеротической бляшке. Нестабильно-сти атеромы обязательно сопутствует воспаление сактивным выделением цитокинов, медиаторов вос-паления, интерлейкинов, что в совокупности с изме-нением липидного ядра, нарушением целостностифиброзной оболочки бляшки, склонностью к тром-бообразованию приводит к атеротромбозу и разви-тию жизнеугрожающих событий. Во многих клини-ческих исследованиях показано, что снижение уров-ня СРБ под воздействием лечения статинами умень-шает риск сердечно-сосудистой заболеваемости исмертности. Статины все шире назначают пациен-там с ревматическими заболеваниями. Результатыретроспективного исследования, проведенного вВеликобритании, позволили выявить увеличениериска развития ревматоидного артрита у больных сгиперлипидемией и снижение заболеваемости у па-циентов, принимавших статины. Обнадеживающиерезультаты применения статинов получены у боль-ных, страдающих системной красной волчанкой.

Появились сообщения о клинической эффектив-ности статинов при демиелинизирующих заболева-ниях нервной системы, СД, который рассматривает-ся в качестве самостоятельного показания к посто-янному приему статинов.

Наибольший интерес представляют статины по-следнего поколения, к которым относится розуваста-тин – относительно новый, полностью синтетиче-ский ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы – основногофермента в процессах синтеза ХС гепатоцитами [2].Молекулы розувастатина более гидрофильны, чеммолекулы большинства других статинов, высокосе-лективны к мембранам гепатоцитов и оказывают бо-лее выраженное ингибирующее влияние на синтезХС ЛПНП и ХС липопротеидов очень низкой плотно-сти, чем другие статины. Этот факт свидетельствует опотенциальной большей безопасности розувастати-на по сравнению с другими препаратами класса. Ро-зувастатин быстро всасывается из кишечника. Био-доступность розувастатина при пероральном прие-ме составляет примерно 20%, что выше, чем у лова-статина и симвастатина, и примерно соответствуеттаковой у права-, флува- и аторвастатина. Максималь-ная концентрация розувастатина в плазме достигает-ся через 3–5 ч после приема, период его полувыведе-ния – 18–20 ч, связь с белками плазмы – 88%, причему других статинов этот показатель превышает 95%, заисключением правастатина (~50%).

В отличие от остальных статинов розувастатин ми-нимально взаимодействует с ферментами системыцитохрома Р-450, в связи с чем вероятность его взаи-модействия со многими лекарственными препарата-ми невелика. Пациентам с дислипидемией и сопут-ствующими заболеваниями рекомендуется назначатьметаболически нейтральные препараты – розуваста-тин, правастатин и питавастатин (руководство EAS).

До 90% принятого препарата выделяется в неизме-ненном виде с калом, около 10% – с мочой. Метабо-лизируется лишь 10% розувастатина, его главный ме-таболит – N-десметилрозувастатин – примерно в 2раза менее активен, чем основное вещество.



Одной из главных особенностей розувастатинаследует считать его высокую гиполипидемическуюэффективность уже в начальной суточной дозе (10 мг/сут), которая возрастает с повышением дозыдо максимальной. Установлено, что в дозе 10 мг/сутрозувастатин снижает уровень ХС ЛПНП на 47–52%от исходного, а при назначении максимальной раз-решенной дозы (40 мг/сут) – на 63% [2].

Для изучения клинических эффектов приема раз-ных доз розувастатина была проведена крупномас-штабная исследовательская программа GALAXY. В нее вошли 17 крупных испытаний с участием не-скольких десятков тысяч пациентов (исследованияSTELLAR, MERCURY-1, MERCURY-2, COMETS, PULSAR,POLARIS, ORION, ASTEROID и METEOR, CORONA иAURORA). В указанных исследованиях всестороннеизучались влияние розувастатина на течение атеро-склероза, возможности первичной и вторичной про-филактики ССЗ и их осложнений.

В рандомизированное плацебо-контролируемоеисследование JUPITER (розувастатин) были включе-ны 17 800 пациентов с близким к норме уровнем ХСЛПНП, однако входящих в группу риска развитияССЗ в связи с возрастом и повышенным уровнем СРБ.Показано, что розувастатин на 44% снижает рискразвития ССЗ у всех групп пациентов в сравнении сплацебо. Выявлено сокращение риска по всем ком-понентам первичной конечной точки, котораявключала сердечный приступ, инсульт, смерть и арте-риальную реваскуляризацию. В исследовании JUPI-TER не зарегистрировано увеличения частоты гемор-рагических инсультов на фоне приема розувастати-на, а риск ишемических инсультов достоверно сни-зился. Так, если под действием статинов удается сни-зить уровень ЛПНП до величины менее 1,8, а СРБ –менее 2 мг/л, такие больные выживают существеннолучше, чем те, у кого целевые уровни не достигнуты.При этом настоящее утверждение справедливо и длябольных с ИБС, в том числе при остром коронарномсиндроме (исследование PROVE-IT), и для первичнойпрофилактики (исследование JUPITER). У относи-тельно здоровых людей с повышенным уровнем СРБназначение активного статина приводит не только кснижению риска ИМ или инсульта, но и к уменьше-нию частоты тромбоэмболических осложнений исмертности от онкологических заболеваний.

Результаты исследования CORONA (Controlled Ro-suvastatin Multinational Trial in Heart Failure) показали,что применение розувастатина в противополож-ность плацебо приводило к уменьшению числа гос-питализаций в связи с осложнениями ССЗ, а также кэффективному снижению концентрации ХС ЛПНП ивысокочувствительного СРБ в крови. Изучение эф-фективности и дозозависимых эффектов статиновпозволяет ранжировать препараты этого класса. Так,при использовании одних и тех же доз эффектив-ность снижения ХС ЛПНП при применении розува-статина выше в 1,5–2 раза таковой при приеме атор-вастатина, в 4 раза – при приеме симвастатина, в 8раз – при приеме правастатина и ловастатина.

Безусловно, при выборе препаратов важно учиты-вать их переносимость и безопасность. Имеющиесяданные свидетельствуют о хорошей переносимостивсех зарегистрированных статинов (в том числе ро-зувастатина) в рекомендованных терапевтическихдозах. Случаев фатального рабдомиолиза при лече-

нии розувастатином не отмечено [4, 6]. По современ-ным данным, на 1 млн назначений всех статиновприходится 0,15 летального случая, обусловленногорабдомиолизом. Миотоксическое действие статиновзависит от концентрации препарата в крови и связа-но с состояниями, повышающими ее.

Ряд ЛС существенно увеличивает риск осложне-ний. Это фибраты (особенно гемфиброзил), нико-тиновая кислота, циклоспорин, противогрибковыепрепараты (азолы), антибиотики макролиды, вера-памил, амиодарон. Поэтому важное значение имеетизучение возможностей развития клиническизначимого их взаимодействия. Известно, что розува-статин не влияет на плазменную концентрациюциклоспорина, в то же время циклоспорин усилива-ет эффект розувастатина (замедляет его выведение,увеличивает AUC в 7 раз, Cmax – в 11 раз). Гемфибро-зил также усиливает действие розувастатина (уве-личивает его Cmax и AUC в 2 раза). Антациды, содер-жащие Al3+ и Mg2+, приводят к снижению плазменнойконцентрации розувастатина примерно на 50%, поэ-тому их следует применять через 2 ч после примене-ния розувастатина.

Не ожидается клинически значимого взаимодей-ствия розувастатина с дигоксином или фенофиб-ратом.

Гемфиброзил, другие фибраты и липидснижающиедозы никотиновой кислоты (большие дозы или экви-валентные 1 г/сут) увеличивают риск возникновениямиопатии при одновременном использовании с дру-гими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно, всвязи с тем, что они сами могут вызывать миопатиюпри использовании монотерапии. Результаты иссле-дований in vivo и in vitro показали, что розувастатинне является ни ингибитором, ни индуктором фер-ментов цитохрома Р-450. Кроме того, розувастатинявляется непрофильным субстратом для этих фер-ментов. Не было отмечено клинически значимоговзаимодействия между розувастатином и флуконазо-лом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазо-лом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4). Таким обра-зом, не ожидается взаимодействия, связанного с ме-таболизмом посредством системы цитохрома Р-450.Одновременное применение с ЛС, снижающимиконцентрацию эндогенных стероидных гормонов (втом числе циметидином, кетоконазолом, спироно-лактоном), увеличивает риск снижения эндогенныхстероидных гормонов.

Что касается протеинурии и гематурии, то они на-блюдались лишь у небольшого числа пациентов ибыли транзиторными. При длительном применениирозувастатина (в течение 3,8 года) более чем у 10 тыс.пациентов функция почек не ухудшалась, а в рядеслучаев имела тенденцию к улучшению [1, 7]. Необхо-димо также отметить, что при назначении розуваста-тина у большинства пациентов нет необходимости втитровании дозы, что способствует повышению при-верженности лечению. Повышение уровня печеноч-ных ферментов – наиболее частый побочный эф-фект статинов – наблюдается в 0,5–2% случаев и за-висит от дозы препарата. Других признаков гепато-токсичности на фоне лечения статинами не зареги-стрировано.

У больных гепатитом С и В с повышенным уровнемтрансаминаз назначение статинов не ухудшает тече-ние заболевания. Лечение гиперлипидемии у боль-





ных с жировым гепатозом может даже уменьшитьуровень трансаминаз в крови.

Частота побочных эффектов розувастатинасравнима с таковой у других статинов. Сообщается,что наиболее частыми побочными эффектами (ча-стота 5%), согласно данным контролируемых иссле-дований, были: фарингит (12,2%), боль (6,7%), голов-ная боль (6,6%), гриппоподобный синдром (5,3%), имиалгия (5,1%). Все случаи миопатии развивались упациентов, получавших розувастатин в дозе 80 мг/сут, а повышение уровня креатинфосфокина-зы регрессировало после отмены препарата.

Безопасность и переносимость розувастатина оце-нивали по данным лечения 16 876 пациентов, кото-рые в рамках мультинациональной программы полу-чали препарат в дозе 5–40 мг/сут. Побочные эффек-ты встречались у 52,1% пациентов на фоне приемарозувастатина и у 51,8% – на фоне плацебо. Во всехсравнительных контролируемых исследованияхпрофиль безопасности розувастатина в дозе 5–40 мгбыл аналогичным таковому у других статинов (атор-вастатин – 10–80 мг, симвастатин – 10–80 мг, права-статин – 10–40 мг) [13].

В условиях экономической доступности длитель-ное применение статинов представляется рентабель-ным методом первичной и вторичной профилакти-ки ССЗ, если учесть частоту госпитализаций в связи сними, стоимость дорогостоящих процедур, эконо-мические потери от снижения трудоспособности иее утраты [2].

В настоящее время активно рекомендуется назна-чать статины в максимальных дозах, однако приэтом лечение становится настолько дорогим, что да-же в развитых странах такой подход не используютповсеместно.

Основой для анализа послужили результатысравнительного исследования STELLAR (Statin Thera-pies for Elevated Lipid Levels compared Across doses toRosuvastatin), в которое были включены 2268 паци-ентов с первичной гиперхолестеринемией и уров-нем ХС ЛПНП в пределах 160–250 мг/дл [11]. Целе-вые уровни ХС ЛПНП соответствовали рекоменда-циям экспертов Национальной образовательной

программы по холестерину (NCEP АТР III) [10]. После6-недельной терапии розувастатином в дозе 10–80 мг уровень ХС ЛПНП достоверно снизился(р≤0,001), при этом розувастатин по эффективностипревосходил на 26% правастатин (10–40 мг), на 18%– симвастатин (10–80 мг), на 8,2% – аторвастатин(10–80 мг). Установлено также, что препарат способендостоверно повышать уровень ХС ЛПВП плазмы и поэтому эффекту превосходит аторвастатин [5]. Приме-нение розувастатина привело не только к увеличениюклинической эффективности, но и к снижению стои-мости лечения, т.е. препарат был доминирующей аль-тернативой. Стоимость поддерживающей дозы у розу-вастатина была минимальной (см. таблицу).

В клиническом исследовании ПОРА у пациентов,страдающих ИБС/СД (n=531), в качестве причиныотказа от приема статинов в 32% случаев отмеченавысокая стоимость, а в 33% – боязнь побочных эф-фектов.

С учетом положительного фармакоэкономическо-го профиля в настоящее время широко обсуждаютсявопросы использования в клинической практикевоспроизведенных препаратов – ЛС, поступивших вобращение по истечении срока действия патентныхправ на оригинальные ЛС [6, 14, 12].

Считается, что генерики, повторяющие оригиналь-ные или брендовые ЛС, существенно (в связи с отсут-ствием затрат на научные исследования, экономиейна производстве, маркетинговых технологиях) де-шевле и доступнее для здравоохранения [2, 5].

При этом активно дискутируется вопрос о точно-сти воспроизведения генериком фармакологиче-ских и терапевтических свойств, а также профилябезопасности референтного оригинального ЛС.

Исследование биоэквивалентности (БЭ) в настоя-щее время – ключевой момент, определяющий воз-можность регистрации воспроизведенного ЛС вСША, Канаде, Японии, Европейском сообществе [8,10]. Во всем мире регистрация генериков в основномпроводится на основании данных о БЭ и является не-обходимым условием сопоставимости оригинально-го и воспроизведенного ЛС по эффективности и без-опасности [9, 12].

Таблица. Годовая стоимость одной дозы статинов и ее клинический эффект

Статин Доза, мг

Годоваястоимость

(в долларахСША)

Средний процентснижения ХС ЛПНП

Доля больных,достигших

целевого уровняХС ЛПНП

Средняястоимость 1%снижения ХС

ЛПНП

Средняя стоимость достиженияцелевого уровня ХС ЛПНП

на одного пациента (в долларахСША)

Розувастатин 10 813,95 45,87 0,82 17,74 992,62

20 813,95 52,34 0,89 15,55 914,55

40 813,95 54,96 0,89 14,81 914,55

Аторвастатин 10 755,55 36,73 0,69 20,57 1,095,00

20 1,095,00 42,57 0,75 25,72 1,460,00

40 1,095,00 47,79 0,85 22,91 1,288,24

80 1,095,00 51,05 0,82 21,45 1,335,37

Правастатин 10 945,35 20,13 0,31 46,96 3,049,52

20 963,60 24,29 0,44 39,67 2,190,00

40 1,412,55 29,68 0,55 47,59 2,568,27

Симвастатин 10 803,00 28,30 0,51 28,37 1,574,51

20 1,397,95 34,98 0,63 39,96 2,218,97

40 1,397,95 38,81 0,66 36,02 2,118,11

80 1,397,95 45,78 0,82 30,54 1,704,82



Известно, что оценка биоэквивалентности илифаpмакокинетической эквивалентности ЛС – основ-ной вид медико-биологического контроля качествагенерических препаратов [11]. Относительная био-доступность – относительное количество ЛС, кото-рое достигает системного кровотока (степень всасы-вания), и скорость, с которой этот процесс происхо-дит (скорость всасывания). Два лекарственных препарата являются биоэквивалентными, если ониобеспечивают одинаковую биодоступность ЛС. В на-стоящее время в РФ зарегистрирован и широко при-меняется первый генерик розувастатина –Мертенил® (ЗАО «Гедеон Рихтер-РУС»). Мертенил®

(розувастатин) – статин нового поколения. Это ги-полипидемический препарат с хорошим профилембезопасности для лечения и профилактики атеро-склероза. Проведено сравнительное изучение БЭ ифармакокинетики Мертенила и оригинального розу-вастатина. Исследование показало, что они эквива-лентны по фармакокинетическим показателям иимеют одинаковую биодоступность.

Мертенил® эффективен при лечении взрослых па-циентов с гиперхолестеринемией с или без симпто-мов гипертриглицеридемии вне зависимости от ра-совой принадлежности, пола, возраста, а также прилечении особой категории пациентов, больных СДили наследственной формой семейной гиперхоле-стеринемии. У 80% пациентов, получавших 10 мг ро-зувастатина, достигнуты целевые значения ХС ЛПНП,установленные Европейским обществом по исследо-ванию атеросклероза (менее 3 ммоль/л).

Препарат Мертенил® зарегистрирован в Россий-ской Федерации для применения у пациентов с пер-вичной гиперхолестеринемией (тип IIа) или смешан-ной гиперхолестеринемией (тип IIb) в качестве до-полнения к диете, когда диета и другие немедикамен-тозные методы лечения недостаточны, а также у паци-ентов с семейной гомозиготной гиперхолестерине-мией. Мертенил® – единственный в России розуваста-тин с полным спектром дозировок (5, 10, 20 и 40 мг),что облегчает оптимальный подбор терапии для раз-ных категорий пациентов с атеросклерозом и нару-шениями липидного обмена. Препарат рекомендованк применению в суточных дозах 5–40 мг. Стартоваядоза – 5–10 мг/сут. Дозу 40 мг следует назначать толь-ко пациентам с тяжелой формой гиперхолестерине-мии и высокой степенью риска развития ССЗ.

Доступная цена имеет большое значение для дол-госрочного применения препарата широкими слоя-

ми населения. Назначение Мертенила в эквивалент-ной дозе позволит уменьшить затраты на курсовуюфармакотерапию пациентов (до 40%).

Таким образом, препарат Мертенил® продемон-стрировал высокую клиническую эффективность,широкий спектр показаний к применению, досто-верно высокую безопасность, положительный фар-макоэкономический профиль, что ставит его в пер-вый ряд препаратов выбора в качестве базисногосредства для профилактики и лечения атеросклеро-тического процесса и связанных с ним осложненийосновных ССЗ.

Литература1. Затейщиков Д.А. Розувастатин: новые возможности борьбыс атеросклерозом. Фарматека. 2004; 19–20: 25–30.2. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г. Факторы, влияющие насмертность от сердечно-сосудистых заболеваний в россий-ской популяции. Кардиоваск. тер. и профилакт. 2005; 4 (1):4–8.3. Маколкин В.И. Оптимизация лечения стабильной стенокар-дии. Cons. Med. 2007; 9 (5): 44–8.4. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators – Efficacy andsafety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis ofdata from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins.Lancet 2005; 366: 1267–78.5. Glynn R, Danielson E, Fonseca F et al. A Randomized Trial of Rosu-vastatin in the Prevention of Venous Thromboembolism. N Engl J Med2009; 360: 1851–61.6. Jones P, Davidson M, Stein E et al. Comparison of the efficacy andsafety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravasta-tin across doses (STELLAR Trial). Am J Cardiol 2003; 92 (2): 152–60.7. Michos E, Blumenthal R. Prevalence of Low Low-Density Lipoprote-in Cholesterol With Elevated High Sensitivity C-Reactive Protein in theUS: Implications of the JUPITER (Justification for the Use of Statins inPrimary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin)Study. J Am Coll Cardiol 2009; 53: 931–6.8. Nissen S, Tuzcu E, Schoenhagen P et al. Effect of Intensive ComparedWith Moderate Lipid-Lowering Therapy on Progression of CoronaryAtherosclerosis. A Randomized Controlled Trial. JAMA 2004; 291:1071–80.9. Schuster H. Rosuvastatin – a highly effective new 3-hydroxy-3-met-hylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor: review of clinical trialdata at 10–40 mg doses in dyslipidemic patients. Cardiology 2003;99 (3): 126–39.10. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA et al. Reduction in C-reactiveprotein and LDL cholesterol and cardiovascular event rates after ini-tiation of rosuvastatin: a prospective study of the JUPITER trial. Lan-cet 2009; 373 (9670): 1175–82.11. Olsson G. Safety and efficacy of rosuvastatin. Lancet 2004; 364:135.12. Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circula-tion 2008: 117; 25–146.13. Vidt D, Cressman M, Harris S et al. Rosuvastatin-induced arrest inprogression of renal disease. Cardiology 2004; 102: 52–60.14. Нeart diseases and stroke statistics-2008 update. A report fromthe American Heart Association.

*

Антагонисты кальция (АК, син. – блокаторы мед-ленных кальциевых каналов) являются препа-ратами первой линии для лечения артериаль-

ной гипертонии (АГ) [1]. Крупные рандомизирован-ные клинические исследования, выполненные в по-следние годы, – ALLHAT, INSIGHT, INVEST, ASCOT, VA-LUE и NORDIL подтвердили клиническую пользу те-рапии, основанной на АК, в предотвращении сердеч-но-сосудистых осложнений и снижении сердечно-сосудистой смертности у больных АГ, в том числепри стабильной стенокардии и после перенесенногоинфаркта миокарда [2–7].

Класс АК неоднороден. Принципиальные различияимеются между дигидро- (родоначальник класса –нифедипин) и недигидропиридиновыми АК (верапа-мил и дилтиазем). Так, последние напрямую влияютна сократимость и проводимость сердца, способныуменьшать частоту сердечных сокращений (ЧСС). Неменее важны и существующие различия в пределах

самих дигидропиридинов, о которых, однако, не все-гда помнят.

В последнее десятилетние разработка новых ди-гидропиридиновых АК в основном была направленана синтез лекарственных форм с более длительнымпериодом полувыведения (например, препарат ам-лодипин) или с модифицированным высвобождени-ем активного вещества (например, нифедипин-GITS,фелодипин ER) [8]. Не так давно проявилось новоепоколение АК – препарат лерканидипин с отно-сительно коротким периодом полувыведения, нодлительной активностью вследствие высокого коэф-фициента (степени) связывания с мембраной клеток.

Лерканидипин, несмотря на короткий период по-лужизни в плазме крови (2–5 ч), медленно проникаетв липидный биослой клеточных мембран, где накап-ливается в высоких концентрациях, взаимодействуя скальциевыми каналами [9]. Высокое содержание лер-канидипина в клеточных мембранах (в 10–15 раз вы-



Антагонисты кальция и нефропротекция:современное положение и перспективыпрепарата нового поколения лерканидипинаМ.Г.БубноваФГУ Государственный научно-исследовательский Центр профилактической медициныМинздравсоцразвития РФ, Москва

Резюме. В статье представлен обзор нефропротективных свойств антагонистов кальция (АК), которые от-носятся к антигипертензивным препаратам первой линии. В настоящее время роль АК в терапии больныхс хроническими заболеваниями почек до конца не определена, а полученная в клинических исследова-ниях информация об их ренопротективном действии достаточно противоречива. В обзоре показано, чтовлияние АК на функцию почек варьирует в зависимости от типа АК (дигидропиридиновый и недигидропи-ридиновый). Представлены гемо- и негемодинамические механизмы нефропротективного влияния АК.Обращается внимание на рациональное сочетание АК с блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероно-вой системы. Описаны отличительные от «классических» АК особенности нефропротективного действиянового представителя АК – препарата лерканидипина и обозначены перспективы его применения в кли-нической практике.Ключевые слова: антагонисты кальция, артериальная гипертония, нефропротекция, лерканидипин.

Calcium antagonists and nephroprotection: state-of-the-art and perspectives of the new generation drug lercanidipine

M.G.Bubnova State Research Center for Preventive Medicine, Ministry of Health and Social Development of the RF, Moscow

Summary. The paper reviews the nephroprotective properties of calcium antagonists (CAs) that belong to first-line antihypertensive drugs. As of now, the role of CAs in therapy for chronic kidney diseases has not been com-pletely defined and the data obtained from clinical trials of their renoprotective effects are rather ambiguous. Thereview shows that the effect of CAs on renal function varies with their type (dihydropyridine and nondihydropyri-dine). It describes the hemodynamic and nonhemodynamic mechanisms of their nephroprotective action Atten-tion is given on that AC should be reasonably combined with renin-angiotensin-aldosterone system blockers. Thenephroprotective effects of the new CA representative lercanidipine, which are distinct from those of classical CAs,are described and promises for its clinical application defined. Key words: calcium antagonists, arterial hypertension, nephroprotection, lercanidipine.

Сведения об автореБубнова Марина Геннадьевна – д-р мед. наук, проф., руководитель отд. реабилитации и вторичной про-филактики сочетанной патологии с лаб. профилактики атеросклероза и тромбоза ФГУ Государственныйнаучно-исследовательский Центр профилактической медицины Минздравсоцразвития РФ, Москва. E-mail: [email protected]



ше, чем у амлодипина) и медленное вымывание ихлипидного слоя определяют его длительное действие.У лерканидипина выше липофильность, чем у амло-дипина. Для него характерна наибольшая высокаятканевая селективность, особенно в отношении сосу-дов. Для сравнения: индекс вазоселективности лерка-нидипина составляет 730:1 против 193:1 у лацидипи-на, 95:1 у амлодипина и 6:1 фелодипина. Единствен-ный путь элиминации лерканидипина из организма –метаболизм в печени с образованием неактивных ме-таболитов, которые выводятся почками.

В суточных дозах 10 и 20 мг лерканидипин заметнои равномерно снижает уровни артериального давле-ния (АД) на 10–20/10–25 мм рт. ст. за счет уменьше-ния общего периферического сопротивления(ОПСС) при отсутствии изменения ЧСС и ударногообъема сердца. Антигипертензивное действие лерка-нидипина продолжается свыше 24 ч [9]. При выра-женном повышении АД или резистентной АГ воз-можно назначение более высоких доз препарата(30–40 мг/сут). Лерканидипин вызывает дилатациюне только периферических (системных) артерий, нои коронарных, мозговых и почечных артерий. Этоведет не только к снижению уровня АД, но и к улуч-шению регионального кровообращения. Прием лер-канидипина не сопровождается рефлекторной акти-вацией симпатической нервной системы и измене-нием уровня норадреналина в плазме крови.

При длительном применении лерканидипин ока-зывает благоприятное влияние на структурно-функ-циональные изменения в сосудистой стенке, про-исходящие при АГ, вызывая обратное развитие ги-пертрофии мышечного слоя сосудистой стенки, уве-личение просвета резистивных артерий и восстанов-ление эндотелиальной функции. Как и другие АК,лерканидипин проявляет выраженное антиишеми-ческое (антиангинальное) действие и может ослаб-лять ишемически-реперфузионное повреждениемиокарда. В основе кардиопротективных эффектовлерканидипина лежит его способность тормозитьокислительный стресс и ослаблять вазоконстриктор-ное действие эндотелина-1. В эксперименте проде-монстрирован его антиатерогенный эффект вне за-висимости от снижения уровня АД.

АГ и заболевание почекОпасность неадекватного контроля АГ обусловле-

на ее отрицательным влиянием на органы-мишени(сердце, мозг, почки); она может стать причиной иследствием нарушения функции почек. АГ – важней-ший фактор, определяющий прогрессирование за-болевания почек независимо от их этиологии. Отно-сительный риск развития терминальной хрониче-ской почечной недостаточности (ХПН) у больных АГпо сравнению с пациентами с «оптимальными» уров-нями АД в 3 раза выше при росте диастолического АДдо 90 мм рт. ст. [10]. Даже у пациентов с АД в пределах130–139/85–89 мм рт. ст. (повышенное нормальное)вероятность появления микроальбуминурии (МАУ)увеличивается в 2,13 раза относительно пациентов снормальными значениями АД.

При АГ в почках происходят сосудистые измене-ния в виде утолщения интимы, фиброза, утолщениястенок луговых и междольковых артерий, гиалинозаартериол. На начальных стадиях повреждение клу-бочков носит локальный характер, а на более позд-

них – сочетается с атрофией и фиброзом канальцев.Гемодинамическими механизмами повреждения по-чек при АГ являются ишемия на фоне ремоделирова-ния микрососудистого русла почки с развитием гло-мерулярной гипоперфузии, гломерулосклероза и ту-булоинтерстициального фиброза. При повышенииАД нарушается ауторегуляция тонуса афферентнойартериолы, ее дилатация приводит к повышениювнутриклубочкового давления, и, следовательно, на-рушению внутриклубочковой гемодинамики и по-вреждению мембраны, что запускает каскад патоло-гических изменений, приводящих к развитию гломе-рулосклероза.

Влияние разных антигипертензивныхпрепаратов на функцию почек

Сегодня убедительно доказано первостепенноезначение достижения целевого уровня АД с целью за-медления развития нарушений функции почек, МАУи протеинурии. Для достижения целевого АД могутбыть использованы антигипертензивные препараты(АГП) всех классов, хотя установлено, что из них мо-гут обладать дополнительными нефропротективны-ми свойствами и поэтому рутинно назначаются па-циентам с АГ и патологией почек [11]. В первую оче-редь речь идет о применении ингибиторов ангио-тензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блока-торов рецепторов к ангиотензину II (БРА). АГП этихклассов не только сохраняют, но даже увеличиваютпочечный кровоток в условиях снижения системно-го АД, уменьшают внутриклубочковую гипертонию,расширяя эфферентные (выносящие) артериолыклубочков [12–14]. Блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) эффективноуменьшают протеинурию и замедляют прогрессиро-вание заболеваний почек. Есть данные, поддержи-вающие назначение БРА в более высоких дозах, чемтрадиционно используемые для снижения АД, с це-лью обеспечения максимальной нефропротекции иуменьшения протеинурии у больных сахарным диа-бетом (СД) типа 2. Следует помнить, что у пациентовс ХПН [скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ме-нее 30 мл/мин 1,73 м2] необходима коррекция стар-товой дозы ИАПФ и некоторых БРА.

Влияние АК на функцию почекРоль АК при заболеваниях почек менее обоснова-

на. Длительные дискуссии вокруг АК во многом об-условлены отличным влиянием дигидро- и недигид-ропиридиновых АК на структурно-функциональноесостояние почек. В целом определено, что примене-ние АК у больных АГ не ухудшает функцию почек, на-против, они в большей степени, чем диуретики и b-адреноблокаторы (БАБ), ее сохраняют.

Как показано в эксперименте, АК патогенетическимогут осуществлять нефропротективное действиечерез гемодинамический и негемодинамический ме-ханизмы [15–19]. Механизм изменения клубочковойгемодинамики на фоне приема АК обусловлен балан-сом между их высокой антигипертензивной актив-ностью и способностью расширять преимуществен-но афферентные (вносящие) артериолы клубочковпочек при небольшом действии на эфферентные(выносящие) артериолы. Диуретический и натрийу-ретический эффекты АК есть следствие увеличенияпочечного плазмотока и непосредственного воздей-

ствия на канальцевую экскрецию натрия. Негемоди-намические нефропротективные механизмы АК свя-заны с улучшением функции эндотелия; ослаблени-ем воспалительных и пролиферативных реакций;противостоянием митогенному действию тромбо-цитарного фактора роста и фактора, активирующеготромбоциты; подавлением пролиферации мезанги-альных клеток; модуляцией транскрипции гена, уча-ствующего в провоспалительных изменениях; анти-оксидантным действием; ингибированием почечныхэффектов эндотелина-1, участвующего в развитии АГи заболеваний почек.

Механизм нефропротективного действия АК гемо-динамического характера в пределах класса несколь-ко различается. Нефропротективный эффект «клас-сических» АК дигидропиридиновых (нифедипин,никардипин и амлодипин) и недигидропиридино-вых (верапамил, дилтиазем) в отличие от новой гене-рации (препарат лерканидипин) лимитирован ихвлиянием на афферентные (прегломерулярные) ар-териолы клубочков, тогда как эфферентная артерио-ла оставалась относительно рефрактерной к сосудо-расширяющему действию этих препаратов [20–23].Такое воздействие может снижать внутриклубочко-вое давление, но не в полной мере. Аналогичные ре-зультаты на модели изолированной перфузионнойпочки крысы получены для нисолдипина, никарди-пина и амлодипина [21, 24]. На моделях животныхпоказано разнонаправленное влияние разных АК напочечные параметры: так, если верапамил и нифеди-пин уменьшали протеинурию и повреждение клу-бочков почек, то нитрендипин и фелодипин, наобо-рот, могли нарушать почечную ауторегуляцию и да-же увеличивать протеинурию, а следовательно, про-грессирование гломерулосклероза [25–28].

Влияние недигидро- и дигидропиридиновых АКна функциональное состояние почек в сравнении сплацебо или другими АГП изучалось в многочислен-ных клинических исследованиях. G.Bakris и соавт. врандомизированном исследовании у больных диа-бетической нефропатией (n=34) показали достовер-ное снижение протеинурии и клиренса креатининачерез 54±6 мес терапии верапамилом против атено-лола, на котором отмечено повышение этих пара-метров [29]. В то же время в других исследованияхпродемонстрирован минимальный эффект верапа-мила на внутриклубочковое давление, но описаныего антипролиферативные свойства [8]. Очевидно,верапамил может давать дополнительный ренопро-тективный эффект у больных АГ, у которых функцияпочек остается сниженной на фоне предшествую-щего приема блокаторов РААС. В проспективномрандомизированном двойном слепом исследованииPROCOPA сравнивали влияние АК (верапамил), БАБ(атенолол) и ИАПФ (трандалоприл) на протеину-рию у 119 пациентов с первичными заболеваниямипочек [30]. Через 6 мес при одинаковом сниженииуровня АД достоверное уменьшение протеинуриипроизошло на фоне трандолаприла (на 40,2%) с наи-большим эффектом при его комбинации с верапа-милом (на 48,5%) по сравнению с назначением этихпрепаратов по отдельности. Следует отметить отсут-ствие антипротеинурического эффекта у верапами-ла и атенолола.

Сегодня имеются сообщения об антипротеину-рическом действии и дигидропиридиновых АК [31].

Показано, что амлодипин обладает более выражен-ным нефропротективным действием по сравнениюс диуретиками и, возможно, сравнимым эффектомс ИАПФ [12, 32, 33]. В рандомизированном двойномслепом клиническом исследовании ALLHAT (n=33357) пациенты получали хлорталидон или амлоди-пин, или лизиноприл в течение 5 лет. В конце ис-следования установлено большее повышение СКФна амлодипине против хлорталидона и лизинопри-ла [34].

В исследовании J-MIND, изучавшем влияние ни-федипина-ретард и эналаприла на прогрессирова-ние нефропатии у больных (n=436) АГ и СД типа 2,через 2 года не обнаружено различий в динамикеперехода нормоальбуминурии в МАУ, МАУ – в выра-женную протеинурию и регресса МАУ в нормоаль-буминурию [35].

В то же время в ряде исследований показаны опре-деленные нефропротективные преимущества блока-торов РААС. В исследовании ESPIRAL у пациентов с АГс первичными заболеваниями почек (n=239) через 3года удвоение уровня сывороточного креатининаи/или необходимость включения в программу гемо-диализа встречались в 1,5 раза реже на фоне приемафозиноприла, чем на нифедипине GITS [36]. Приэтом после лечения физиноприлом протеинурияснижалась на 57% против ее возрастания на 7% на те-рапии нифедипином GITS.

Таким образом, учитывая различные фармаколо-гические характеристики АК и их различное влия-ние на функцию почек (в эксперименте и клиниче-ских исследованиях), на сегодняшний день не пред-ставляется возможным говорить о нефропротек-тивном действии АК как класс-эффекте. При выбореконкретного АК с целью достижения нефропротек-тивного воздействия требуется индивидуальныйподход.

Согласно современным рекомендациям [1] при на-личии признаков поражения органов-мишеней чащевсего применяется комбинированная антигипертен-зивная терапия, причем наиболее заметного рено-протективного эффекта следует ожидать от комби-нации АК с блокаторами РААС. Fogari и соавт. сравни-вали долгосрочное влияние монотерапии амлодипи-ном, фозиноприлом и их комбинацией на скоростьэкскреции альбумина (СЭА) у больных (n=309) АГ сСД типа 2 и МАУ [37]. Через 4 года на комбинирован-ной терапии отмечено более эффективное сниже-ние уровня АД и СЭА, чем на монотерапии (следуетотметить наличие антиальбуминурического эффек-та и на амлодипине, и на физиноприле).

Shigihara и соавт. изучали влияние комбинации ам-лодипина с ИАПФ и монотерапии ИАПФ у больных(n=30) АГ с СД типа 2 и МАУ [38]. Через 32 нед сниже-ние СЭА было статистически значимо только на фо-не комбинации АГП. Это еще раз доказывает, что ди-гидропиридиновый АК амлодипин оказывает собст-венный нефропротективный эффект. Тогда как вмногоцентровом рандомизированном исследова-нии REIN-2 у больных (n=169) недиабетической неф-ропатией и протенурией добавление АК фелодипинак ИАПФ рамиприлу не сопровождалось дальнейшимулучшением первичной конечной точки (время доразвития терминальной ХПН) [39].

При назначении АК пациентам с нормальным АД ихвлияние на почечную гемодинамику слабое [40, 41].





Влияние лерканидипина на функцию почекСегодня появляется все больше публикаций о неф-

ропротективном влиянии новой генерации АК. Ис-следования с препаратом нового поколения АК лер-канидипином демонстрируют связь его выраженно-го нефропротективного эффекта и заметного сни-жения внутриклубочкового давления с устойчивойвазодилатацией не только афферентных (как у «клас-сических» АК), но и эфферентных (как у ИАПФ иБРА) артериол клубочков почек. Sabbatini и соавт. по-лучили гистологическое подтверждение влияния 12-недельной терапии лерканидипином на дилатациюне только афферентных, но и эфферентных арте-риол у крыс со спонтанной гипертонией [15].

Механизм вазодилатации эфферентных артериолпочек на фоне приема новых АК до конца не ясен. По-лагают, что определенную роль в этом играют выра-батываемые эндотелием сосудов такие мощные вазо-дилататоры, как оксид азота и простагландин II [42].Hansen и соавт. показали, что в регуляции тонуса эф-ферентных артериол ключевая роль принадлежиткальциевым каналам Т-типа, которые активно блоки-руют АК именно новой генерации [43]. Имеющиесянаблюдения свидетельствуют о том, что блокада каль-циевых каналов Т-типа ингибирует выработку ангио-тензина II, вызывая вазодилатацию эфферентных ар-териол. В эксперименте на животных показано, чтоновые АК (лерканидипин и другие) существенно сни-жают внутриклубочковое давление, замедляя про-грессирование повреждения почек [44–46].

Лерканидипин (10–20 мг/сут в течение 9–12 мес)снижал уровни АД и СЭА в рандомизированном двой-ном слепом исследовании DIAL у 277 пациентов с АГ,СД и МАУ аналогично приему 5–10 мг/сут рамиприла[47]. Способность лерканидипина в отличие от нифе-дипина достоверно уменьшать протеинурию подтвер-дилась и в исследовании K.Hayashi и соавт. [48]. Пози-тивное влияние нового АК последней генерации лер-канидипина в комбинации с блокаторами РААС (ИАПФполучали 63,4% пациентов, а остальные БРА) на про-теинурию установлено и в исследовании ZAFRA [49].

Таким образом, на основании имеющихся на сего-дняшний день публикаций экспериментальных иклинических результатов относительно влияния АКна функцию почек новый препарат этого класса лер-канидипин обладает явными нефропротективнымисвойствами. Это представляется особенно интерес-ным в свете ранее опубликованных разноречивых ре-зультатов исследований о влиянии «классических» АК.

ЗаключениеИнформация о ренопротективном действии «клас-

сических» АК, полученная в клинических исследова-ниях, позволяет сделать некоторые выводы [8]. Во-первых, АК различаются по своему влиянию (степенивыраженности) на функцию почек. Во-вторых, при-менение АК у больных АГ и заболеваниями почекбезопасно и не ухудшает функцию почек. В-треть-их, отдельные представители АК обладают значимымнефропротективным действием относительно ди-уретиков и БАБ. В-четвертых, в целом блокаторыРААС эффективнее, чем АК уменьшают протеинуриюи замедляют прогрессирование ХПН. В-пятых, ком-бинация АК с блокаторами РААС может усиливатьнефропротективное действие монотерапии ИАПФили БРА. В-шестых, согласно последним сообще-

ниям, новый представитель АК лерканидипин, обла-дающий в отличие от «классических» АК вазодилати-рующим действием в отношении как афферентных,так и эфферентных артериол клубочков почек, имеетсобственный значимый нефропротективный эф-фект, что определяет его более активное использова-ние в широкой клинической практике.

Литература1. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Roset E et al. Reappraisal of Europeanguidelines on hypertension management: a European Society of Hy-pertension Task Force document. J Hypertesion 2009; 27: 2112–58.2. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A et al. Morbidity and mortality inpatients randomised to double-blind treatment with a long-actingcalcium-channel blocker or diuretic in the International NifedipineGITS Study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (IN-SIGHT). Lancet 2000; 356: 366–72.3. The ALLHAT officers and coordinators for the ALLHAT Collaborativeresearch group. Major outcomes in high-risk hypertensive patientsrandomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calciumchannel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid Loweringtreatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288:2981–97.4. Pepine CJ, Handberg EM, Cooper-Dehoff RM et al. A calcium anta-gonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategyfor patients with coronary artery disease. The International Verapa-mil–Trandolapril Study (INVEST), a randomized controlled trial. JA-MA 2003; 290: 2805–16.5. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M et al. Outcomes in hypertensive pati-ents at high cardiovascular risk treated with valsartan – or amlodi-pine – based regimens: VALUE, a randomised trial. Lancet 2004; 363:366–72.6. Dalhöf B, Sever PS, Poulter NR et al. Prevention of cardiovascularevents with antihypertensive regimen of amlodipine adding perindo-pril as required versus atenolol adding bendrofluazide as required,in Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial Blood Pressure Lowe-ring Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial.Lancet 2005; 366: 895–906.7. Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P et al. Randomised trial ofeffects of calcium antagonists compared with diuretics and �-blockerson cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nor-dic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet 2000; 356: 359–65.8. Robles NR. Calcium Antagonists and renal failure: new propertiesfor new generations. Med Hypotheses Res 2006; 3: 709–25.9. Borghi C. Lercanidipine in hypertension. Vascular Health and RiskManagement 2005; 1 (3): 173–82.10. Klag MJ, Whelton PK, Randall BL et al. Blood pressure and end-stage renal disease in men. N Engl J Med 1996; 334: 13–8.11. Herbette LG, Gaviraghi G, Tulenko T, Mason RP. Molecular inte-raction between lacidipine and biological membranes. J Hypertens1993; Suppl. 11: S13–19.12. Reams GP, Bauer JH. Acute and chronic effects of calcium antago-nists on the essential hypertensive kidney. In: Epstein M. and Loutzen-hiser R. (EDITORS), Calcium Antagonists and the Kidney. Philadelp-hia. Hanley & Belfus 1990: 247–56.13. Kon V, Fogo A and Ichikawa I. Bradykinin causes selective efferentarteriolar dilation during angiotensin I converting enzyme inhibition.Kidney Int 1993; 44: 545–50.14. Ichikawa I. Will angiotensin II receptor antagonists be renopro-tective in humans? Kidney Int 1996; 50: 684–92.15. Sabbatini M, Leonardi A, Testa R et al. Effect of Calcium Antago-nists on Glomerular Arterioles in Spontaneously Hypertensive Rats.Hypertension 2000; 35: 775–9.16. Sugiura T, Imai E, Moriyama T et al. Calcium channel blockers in-hibit proliferation and matrix production in rat mesangial cells: Po-ssible mechanism of suppression of AP-1 and CREB activities. Ne-phron 2000; 85: 71–80.17. Roth M, Keul R, Emmons LR et al. Manidipine regulates the trans-cription of cytokine genes. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 4071–5.18. Hayashi M, Yamaji Y, Nakazato Y, Saruta T. The effects of calciumchannel blockers on nuclear factor kappa B activation in the mesan-gial cells. Hypertens Res 2000; 23: 521–5.19. Epstein M. Calcium antagonists and renal protection: emergingperspectives. J Hypertens 1998; 18 (Suppl. 4): S17–S25.20. Carmines PK, Navar LG. Disparate effects of Ca channel blockerson afferent and efferent arteriolar responses to ANG II. Am J Physiol1989; 256: F1015–F20.21. Loutzenhiser R, Epstein M. Renal hemodynamic effects of calciumantagonists. In: Epstein M and Loutzenhiser R (EDITORS). Calcium



Antagonists and the Kidney. Philadelphia. Hanley & Belfus 1990:33–74.22. Fleming JT, Parekh N, Steinhausen M. Calcium antagonists prefe-rentially dilate preglomerular vessels of hydronephrotic kidney. Am JPhysiol 1987; 253: F1157–F63.23. Arima S, Ito S, Omata K et al. Diverse effects of calcium antagonistson glomerular hemodynamics. Kidney Int 1996; 55 (Suppl.): S132–S4.24. Hayashi K, Ozawa Y, Fujiwara K et al. Role of actions of calciumantagonists on efferent arterioles – with special references to glome-rular hypertension. Am J Nephrol 2003; 23: 229–44.25. Dworkin LD, Tolbert E, Recht PA et al. Effects of amlodipine on glo-merular filtration, growth, and injury in experimental hypertension.Hypertension 1996; 27: 245–50.26. Harris DC, Hammond WS, Burke TJ, Schrier RW. Verapamil pro-tects against progression of experimental chronic renal disease. Kid-ney Int 1987; 31: 41–6.27. Dworkin LD, Feiner HD, Parker M, Tolbert E. Effects of nifedipineand enalapril on glomerular structure and function in uninephrecto-mized SHR. Kidney Int 1991; 9: 1112–7.28. Wenzel UO, Troschau G, Schoeppe W et al. Adverse effect of the cal-cium channel blocker nitrendipine on nephrosclerosis in rats with re-novascular hypertension. Hypertension 1992; 20: 233–41.29. Bakris GL, Mangrum A, Copley JB et al. Effect of Calcium Channelor b-Blockade on the Progression of Diabetic Nephropathy in AfricanAmericans. Hypertension 1997; 29: 744–50.30. THE PROCOPA STUDY GROUP. Dissociation between blood pres-sure reduction and fall in proteinuria in primary renal disease: Arandomized doubleblind trial. J Hypertension 2002; 20: 729–37.31. Voyaki SM, Staessen JA, Thijs L et al. Systolic Hypertension in Euro-pe (SYST-EUR) Trial Investigators. Follow-up of renal function in trea-ted and untreated older patients with isolated systolic hypertension. JHypertens 2001; 19: 511–9.32. National Intervention Cooperative Study in Elderly Hypertensives.Randomized double-blind comparison of a calcium antagonist anda diuretic in elderly hypertensives. Hypertension 1999; 34: 1129–33.33. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A et al. Morbidity and mortalityin patients randomised to double-blind treatment with a long-actingcalcium-channel blocker or diuretic in the International NifedipineGITS Study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (IN-SIGHT). Lancet 2000; 356: 366–72.34. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT CollaborativeResearch Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients ran-domized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channelblocker vs diuretic: The Antihyperten-sive and Lipid Lowering treatmentto prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981–97.35. Baba S and J-MIND Study Group. Nifedipine and enalapril equal-ly reduce the progression of nephropathy in hypertensive Type 2 dia-betics. Diabetes Res Clin Pract 2001; 54: 191–201.

36. Marin R, Ruilope LM, Aljama P et al. A random comparison of fosi-nopril and nifedipine GITS in patients with primary renal disease. JHypertens 2001; 19: 1871–6.37. Fogari R, Preti P, Zoppi A et al. Effects of amlodipine fosinoprilcombination on microalbumnuria in hypertensive Type 2 diabeticpatients. Am J Hypertens 2002; 15: 1042–9.38. Shigihara T, Sato A, Hayashi K, Saruta T. Effect of combination the-rapy of angiotensin-converting enzyme inhibitor plus calcium chan-nel blocker on urinary albumin excretion in hypertensive microalbu-minuric patients with Type II diabetes. Hypertens Res 2000; 23:219–26.39. Ruggenenti P, Perna A, Loriga G et al. The REIN-2 Study Group.Blood pressure control for renoprotection in patients with non-dia-betic chronic renal disease (REIN-2): Multicentre, randomised cont-rolled trial. Lancet 2005; 365: 939–46.40. Yokoyama S and Kaburagi T. Clinical effects of intravenous nife-dipine on renal function. J Cardiovasc Pharmacol 1983; 5: 67–71.41. Wallia R, Greenberg A and Puschett JB. Renal hemodynamic andtubular transport effects of nitrendipine. J Lab Clin Med 1985; 105:498–503.42. Ozawa Y, Hayashi K, Oka K et al. Divergent action of calcium an-tago-nists on the efferent arteriole (abstract). J Hypertens 1998; 16(Suppl. 2): S27.43. Hansen PB, Jensen BL, Andreasen D, Skøtt O. Differential expres-sion of T- and L-type voltage-dependent calcium channels in renalresistance vessels. Circ Res 2001; 89: 630–38.44. Takakura S, Furuichi Y, Yamamoto T et al. Effects of nilvadipine onthe development of neurological deficits in stroke-prone spontaneo-usly hypertensive rats. Stroke 1994; 25: 677–82.45. Shudo C, Masuda Y, Sugita H et al. Effects of efonidipine, nicardipi-ne and captopril on proteinuria in aged spontaneously hypertensiverats. Arzneimittel-Forsch 1996; 46: 852–4.46. Fujimaki M, Nagase M and Uchida S. Long-term effect of manidi-pine on renal function and structure in uninephrectomized sponta-neously hypertensive rats. Clin Exp Pharmacol Physiol 1997; 24:506–12.47. Vestra MD, Pozza G, Vosca A et al. Effect of lercanidipine com-pared with ramipril on albumin rate in hypertensive Type 2 dia-betic with microalbuminuria: DIAL Study (Diabete, Ipertensione,Albuminuria, Lercanidipina). Diab Nutr Metab 2004; 17:259–66.48. Hayashi K, Ozawa Y, Fujiwara K et al. Role of actions of calciumantagonists on efferent arterioles – with special references to glome-rular hypertension. Am J Nephrol 2003; 23: 229–44.49. Robles NR, Ocon J, Gomez CampderЗ F et al. Lercanidipine inchronic renal failure patients: The ZAFRA Study. Renal Failure 2005;27: 73–80.

*

Физические тренировки при вторичнойпрофилактике метаболических нарушений у больных артериальной гипертониеймолодого возрастаН.П.Лямина1, С.В.Лямина2, Е.В.Котельникова1, А.Н.Носенко1, Т.П.Липчанская1, В.Н.Сенчихин1,Э.С.Карпова1

1ФГУ Саратовский НИИ кардиологии Минздравсоцразвития РФ;2ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университетМинздравсоцразвития РФ

Резюме. В проспективном открытом исследовании установлено, что длительные (не менее 6 мес) контро-лируемые систематические физические тренировки умеренной интенсивности у пациентов молодого воз-раста с гипертензивным анамнезом не более 5 лет, имеющих избыточную массу тела и метаболические на-рушения (дислипидемию, инсулинорезистентность), способствуют снижению уровня, нормализации ва-риабельности систолического и диастолического АД, восстановлению его суточного профиля, а такженормализации липидного и глюкозоинсулинового обмена.Ключевые слова: физические тренировки, молодой возраст, артериальная гипертония, метаболическиенарушения.

Physical exercises in secondary prevention of metabolic disorders in youngpatients with arterial hypertension

N.P.Lyamina1, S.V.Lyamina2, E.V.Kotelnikova1, A.N.Nosenko1, T.P.Lipchanskaya1, V.N.Senchikhin1, E.S.Karpova1

1Federal State Institution Saratov Research Institute of Cardiology Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation;2State Higher Education Institution Moscow State Medical University of Medicine and Dentistry

Summary. Open prospective study showed that long-term (at least 6 months) controlled systemic moderate phy-sical exercise performed in young patients with short-term hypertensive anamnesis (up to 5 yrs) with overweightand metabolic disorders (dyslipidemia, insulin resistance) promote decrease of systolic and diastolic blood pressu-re, normalization of systolic and diastolic blood pressure variability, restoration of blood pressure daily profily andpromote normalization of lipid and glucose-insulin metabolism.Key words: physical exercise, young age, arterial hypertension, metabolic disorders.

Сведения об авторахЛямина Надежда Павловна – д-р мед. наук, проф., зам. дир. по науке ФГУ Саратовский НИИ кардиологииМинздравсоцразвития РФ. E-mail: yana@sanЛямина Светлана Владимировна – канд. мед. наук, асс. каф. факультетской терапии и профболезнейГОУ ВПО Московского государственного медико-стоматологического университета Минздравсоцразви-тия РФ. E-mail: [email protected]Котельникова Елена Владимировна – ст. науч. сотр. ФГУ Саратовский НИИ кардиологии Минздрав-соцразвития РФ. Тел.: 8 (845) 276-15-16Носенко Анна Николаевна – аспирант ФГУ Саратовский НИИ кардиологии Минздравсоцразвития РФ.Тел.: 8 (917) 210-51-80Липчанская Татьяна Павловна – канд. мед. наук, науч. сотр. ФГУ Саратовский НИИ кардиологии Минзд-равсоцразвития РФ. E-mail: [email protected]Сенчихин Валерий Николаевич – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. ФГУ Саратовский НИИ кардиологииМинздравсоцразвития РФ. E-mail: [email protected]Карпова Элла Станиславовна – канд. мед. наук, мл. науч. сотр. ФГУ Саратовский НИИ кардиологииМинздравсоцразвития РФ. E-mail: [email protected]



Внастоящее время у лиц молодого возраста до-статочно часто встречаются метаболическиенарушения и повышенное артериальное дав-

ление (АД) [1–3]. По данным российских исследова-ний, артериальная гипертония (АГ) молодых наибо-лее распространена среди мужчин и колеблется от6,7 до 21,2% в различных регионах, увеличиваясь свозрастом [2, 3]. Избыточную массу тела имеют

13,5–20% молодых пациентов, каждый 6-й молодоймужчина – повышенный уровень холестерина (ХС), акаждый пятый – пониженный уровень ХС липопро-теидов высокой плотности (ЛПВП) [3]. По даннымВсемирной организации здравоохранения (ВОЗ),около 30% молодых пациентов с повышенным АДимеют избыточную массу тела, что значительно уве-личивает риск развития и осложнений ССЗ [4].

Метаболические нарушения значительно ухуд-шают прогноз у больных АГ: атрибутивный рисксмертности увеличивается при гиперхолестерине-мии на 30%, при гипертриглицеридемии – на 27%,при ожирении – на 23% [5]. Поэтому раннее выявле-ние и эффективная коррекция повышенного АД иметаболических нарушений обеспечивают своевре-менное проведение профилактических и лечебныхмероприятий, улучшая прогноз жизни пациентов[6–8]. Согласно «Национальным рекомендациям попрофилактике, диагностике и лечению АГ 2008 г.» [9]немедикаментозные методы – обязательный компо-нент лечебных и профилактических программ приАГ и метаболических нарушениях, при этом, по дан-ным ряда авторов, наиболее эффективны дозирован-ные физические тренировки [10, 11].

Целью исследования стала оценка влияния дли-тельных, контролируемых систематических физиче-ских тренировок (КСФТ) умеренной интенсивностина уровень АД и метаболические нарушения (дисли-пидемию, глюкозоинсулиновый обмен) у молодыхмужчин с АД I стадии.

Материалы и методыВ проспективное открытое исследование были

включены 49 мужчин в возрасте 18–45 лет (в сред-нем 31±5 лет) с АГ I стадии и метаболическими нару-шениями (дислипидемия, инсулинорезистентность),с уровнем АД не выше 160/100 мм рт. ст. и гипертен-зивным анамнезом не более 5 лет.

В исследование не включали пациентов с сахар-ным диабетом (СД), ишемической болезнью сердца(ИБС), индексом массы тела (ИМТ) более 30 и сопут-ствующими заболеваниями опорно-двигательногоаппарата.

После скрининга все пациенты были рандомизи-рованы в 2 группы: основную (n=23) и контрольную(n=26), сравнимые по возрасту, длительности АГ,уровню АД, ИМТ, показателям углеводного и липид-ного обмена (табл. 1).

Всем пациентам согласно алгоритму врачебнойтактики «Национальных рекомендаций по профи-лактике, диагностике и лечению АГ 2008 г.» были ре-комендованы динамическое наблюдение с монито-рингом АД в течение 3–6 мес и немедикаментознаякоррекция образа жизни (низкосолевая диета, ком-плексное изменение режима питания, отказ от вред-ных привычек, снижение массы тела, увеличение фи-зических нагрузок), при этом пациентам основнойгруппы были дополнительно рекомендованы КСФТумеренной интенсивности.

КСФТ проводили в течение 6 мес в интервальномдинамическом режиме на тредмиле (ATEMI BT-5400)3–5 раз в неделю. Тренирующая нагрузка у больныхосновной группы рассчитывалась как 60% (умерен-ной интенсивности) от индивидуальной пороговойтолерантности к физической нагрузке с учетом ЧСС-тренирующей, определенной в начале исследованияпо тредмил-тесту (MARQUGTTE «General electric»США 2000 г.).

Курс тренировок проходил в специально оборудо-ванном кабинете под контролем врача и состоял изподготовительного и основного периодов. Цель под-готовительного периода заключалась в подготовкебольных к усвоению нагрузок основного периода иобучении основным методам самоконтроля. Основ-ной период состоял из 3 этапов: вводного (10–12 за-нятий по 30–40 мин), базового (25 занятий по 45–50 мин) и поддерживающего (занятия по 50–55 миндо окончания курса тренировок). Подготовительныйпериод тренировок позволял плавно перейти к ос-новному, исключая возможность перетренировки.Критериями усвоения нагрузок и перехода к следую-щему этапу служили повышение толерантности к до-зированной физической нагрузке или позитивнаяреакция на первоначальную физическую нагрузку[меньший подъем АД, меньшее увеличение частотысердечных сокращений (ЧСС), уменьшение величи-ны «двойного произведения»].

Всем пациентам в начале исследования, а также че-рез 3 и 6 мес были проведены общеклиническое, ин-струментальное, биохимическое, антропометриче-ское исследования с вычислением ИМТ [масса(кг)/рост (м2)].

Суточное мониторирование АД (СМАД) проводи-лось автоматической амбулаторной системой мони-торирования TM 2421/TM 2021 AND (Япония) в тече-ние 24 ч. Измерения начинали в 9 ч утра с интервала-ми 30 мин днем и 60 мин ночью. По данным СМАДвыполняли анализ усредненных, максимальных иминимальных значений систолического и диастоли-ческого АД (САД и ДАД) в целом за сутки, отдельноднем и ночью, суточный профиль и вариабельностьАД. Программирование регистратора и расшифров-ку данных осуществляли с помощью прилагаемогокомпьютерного аналитического программногообеспечения.

Для оценки структурных и функциональных изме-нений в сердце было проведено допплерэхокардио-графическое исследование на ультразвуковом скане-ре «Hewlett Packard» (США) согласно рекомендациямамериканского эхокардиографического общества.



Таблица 1. Клиническая характеристика обследуемых пациентов

Показатели Контрольная группа (n=26) Основная группа (n=23)

Средний возраст 32±5 33±5

Длительность АГ 3,5±0,5 3,6±0,5

САД, мм рт. ст. 153,7±9,1 151,1±7,2

ДАД, мм рт. ст. 93,9±5,8 95,6±3,8

ИМТ, кг/м2 28,51±0,90 29,06±0,80

Глюкоза натощак (ммоль/л) 5,1±0,6 5,2±0,8

Глюкоза/инсулин натощак 0,33±0,01 0,34±0,02

ЛПНП, мг/дл 131,9± 6,8 131,4±7,1

ЛПВП, мг/дл 31,4±2,1 32,4±2,3



Липидный спектр крови – общий холестерин (ОХС),триглицериды (ТГ), ЛПВП, ЛПНП определяли на авто-анализаторе FB-901 (Финляндия) с помощью наборареагентов «DDC» (Германия). Тест на толерантность кглюкозе выполняли с использованием 75 г глюкозы сзабором крови натощак и через 2 ч после нагрузки 75 г глюкозы (по рекомендациям ВОЗ). Уровень глю-козы определяли на автоанализаторе FB-901 (Фин-ляндия), с помощью набора реагентов «FS» (Герма-ния). Инсулин определяли методом имуннофермент-ного анализа на анализаторе «Stat-fax» (США) с помо-щью ферментативных наборов ELISA (Германия) на-тощак и через 2 ч после приема больными 75 г глюко-зы. Инсулинорезистентность оценивалась по индексуF.Caro: глюкоза крови (ммоль/л)/инсулин (мкЕд/мл)(инсулинорезистентность диагностировалась призначении индекса менее 0,33).

Статистическую обработку производили с помо-щью программы Statistica 6.0. Средние значения ис-следуемых показателей представлены с их стандарт-ными ошибками (M±m). Достоверность различийсредних значений показателей в группах оценивалис помощью t-критерия Стьюдента.

Результаты исследованияВ течение 6 мес у пациентов 2 групп проводили по-

стоянный мониторинг АД, ИМТ и каждые 3 мес –клинико-инструментальное и биохимическое обсле-дования.

У пациентов основной группы на фоне прохожде-ния курса КСФТ умеренной интенсивности и соблю-дения рекомендаций по немедикаментозной коррек-ции образа жизни отмечалось снижение САД и ДАД.(табл. 2).

Через 3 мес умеренных КСФТ у пациентов основ-ной группы САДср снизилось на 14,9±1,1 мм рт. ст.,ДАДср – на 8,6±1,8 мм рт. ст. Отмечалось также сни-жение САД и ДАД днем (на 15,7±1,6 мм рт. ст. и 9,1±2,3 мм рт. ст. соответственно) и ночью (на 14,0±0,9 мм рт. ст. и 8,2±1,3 мм рт. ст. соответственно). Припродолжении курса умеренных КСФТ до 6 мес у па-циентов основной группы отмечалось более выра-женное снижение АД: САДср – на 18,4±0,9, ДАДср – на12,6±2,1 мм рт. ст. относительно исходного уровня;САДд – на 18,7±0,6, ДАДд – на 13,1±2,1 мм рт. ст.; САДн– на 18,1±1,2, ДАДн – на 12,1±2,1 мм рт. ст.

В результате целевого уровня АД в основной группечерез 3 мес достигли 45,6% пациентов, у 30,4% паци-ентов АД было ниже 150/90 мм рт. ст., но выше140/90 мм рт. ст., и у 24,0% пациентов уровень АД неизменился, что потребовало назначения дополни-тельно медикаментозной гипотензивной терапии.При продолжении курса КСФТ умеренной интенсив-ности до 6 мес у пациентов основной группы целе-

вой уровень АД регистрировался уже у 59,9% пациен-тов, и только 4 пациента были переведены на медика-ментозную терапию, поскольку уровень АД у них неизменился.

В контрольной группе у пациентов, соблюдавшихтолько рекомендации по немедикаментозной кор-рекции образа жизни, снижение уровня САД и ДАДчерез 3 мес наблюдения было в среднем в 2–3 разаменьше, чем в основной: САДср снизилось на 4,3%,ДАДср – на 2,9%, в дневные и ночные часы САДуменьшилось на 4,6 и 4,0% соответственно, ДАД – на2,3 и 3,6% соответственно. Через 6 мес у пациентовконтрольной группы сохранилась невыраженнаятенденция к снижению АД относительно исходного(см. табл. 2).

В результате в контрольной группе через 3 мес на-блюдения целевой уровень АД был достигнут толькоу 26,9% пациентов (более 1/3). У 38,5% пациентовуровень АД не изменился, поэтому им была назначе-на медикаментозная терапия, у 34,6% отмечалась тен-денция к снижению АД, но оно превышало 140/90 ммрт. ст. Дальнейшее соблюдение немедикаментозныхмероприятий по коррекции образа жизни пациента-ми контрольной группы до 6 мес не привело к значи-тельному снижению уровня АД (см. табл. 2). В итогецелевой уровень АД определялся у 30,0% пациентов, аболее 2/3 пациентов через 6 мес уже получали меди-каментозную терапию.

При анализе данных СМАД четко определялось,что при снижении АД отмечалась положительная ди-намика и по вариабельности АД, наиболее выражен-ная в основной группе. Через 3 мес более чем у поло-вины (55,8%) пациентов основной группы отмеча-лась нормализация вариабельности АД, из них у27,4% уменьшилась вариабельность САД и ДАД, у17,6% нормализовалась вариабельность ДАД и у10,8% только САД. При выполнении курса КСФТ уме-ренной интенсивности в течение 6 мес нормализа-ция вариабельности САД и ДАД определялась уже у69,5% пациентов.

В контрольной группе нормализация показателейвариабельности через 3 мес отмечалась только у чет-верти пациентов (24,3%), у остальных вариабель-ность САД и ДАД превышала норму, и через 6 месзначительных позитивных сдвигов по ее показате-лям не наблюдалось. В итоге у 69,3% пациентов конт-рольной группы вариабельность АД не изменилась.

Курс КСФТ умеренной интенсивности, проводи-мый на фоне немедикаментозных методов коррек-ции образа жизни, привел к позитивным измене-ниям не только уровня и вариабельности АД, но и квосстановлению суточного профиля АД. В начале ис-следования у большей половины пациентов основ-ной группы определялось нарушение суточного рит-

Таблица 2. Показатели СМАД у больных АГ I стадии в течение 6 мес

ПоказателиКонтрольная группа (n=26) Основная группа (n=23)

Исходно Через 3 мес Через 6 мес Исходно Через 3 мес Через 6 мес

САДср, мм рт. ст. 153,7±9,1 147,1±7,5 146,9±7,3 151,1±7,2 136,2±6,1 132,7±5,0

САДд, мм рт. ст. 155,3±8,1 148,1±6,2 148,0±6,0 154,5±8,2 138,8±6,6 135,8±5,1

САДн, мм рт. ст. 152,1±10,1 146,1±8,8 145,9±8,7 147,7±6,1 133,7±5,2 129,6±4,9

ДАДср, мм рт. ст. 93,9±5,8 91,3±5,7 90,0±5,1 95,6±3,8 86,7±3,1 83,4±1,9

ДАДд, мм рт. ст. 94,4±6,2 92,2±6,1 91,5±5,8 96,2±5,3 87,1±3,3 83,1±3,2

ДАДн, мм рт. ст. 93,4±5,4 90,4±5,3 88,5±4,5 94,4±4,6 86,2±3,4 82,3±2,5

ма АД: у 26% пациентов – non-dipper, у 30,4% – over-dipper. Выполнение в течение 3 мес КСФТ умереннойинтенсивности молодыми пациентами с АГ I стадииспособствовало нормализации ритма АД у половиныиз них. В результате non-dipper определялся только у3 больных, over-dipper – у 4 больных, а через 6 месКСФТ умеренной интенсивности суточный профильАД dipper определялся уже у 95,6 % пациентов и non-dipper – только у 1.

У пациентов контрольной группы в начале иссле-дования нарушение суточного профиля АД опреде-лялось в 53,8% случаев: у 19,2% пациентов – non-dip-per, у 34,6% – over-dipper, но ни через 3, ни через 6 мес значимых изменений в суточном профиле АДне наступило, лишь у одного пациента суточныйпрофиль АД non-dipper перешел в dipper.

Таким образом, немедикаментозные мероприятияпо коррекции образа жизни способствуют снижениюАД у молодых пациентов с АГ I стадии, а длительные(более 6 мес) КСФТ умеренной интенсивности приво-дят к снижению уровня и восстановлению суточногопрофиля АД и нормализации вариабельности САД иДАД. При анализе антропометрических данных в ос-новной и контрольной группах все пациенты имелиизбыточную массу тела, 30 кг/м2>ИМТ<25 кг/м2, вконтрольной группе в среднем ИМТ составил28,51±0,90 кг/м2, в основной – 29,06±0,80 кг/м2.

На фоне выполнения курса КСФТ умеренной ин-тенсивности у пациентов основной группы наблюда-лась тенденция к снижению ИМТ, который через 3 мес составил 27,89±0,61кг/м2, что соответствовалоснижению на 4,06% от исходного, а через 6 мес всреднем по группе ИМТ снизился на 6,30% и составил26,72±0,32 кг/м2. У пациентов контрольной группыИМТ через 3 мес не изменился, а через 6 мес умень-шился только на 0,51±0,17 кг/м2 и соответствовал28,00±0,73 кг/м2.

При анализе метаболических нарушений в началеисследования у 80,7% обследуемых регистрирова-

лась дислипидемия: у 10 (38,4%) пациентов конт-рольной группы и у 11 (42,3%) пациентов основной.У 69,3% всех пациентов определялась инсулинорези-стентность: у 9 (34,6%) пациентов контрольной груп-пы и у 8 (34,7%) пациентов основной.

Мониторинг показателей липидного спектра кро-ви не выявил через 3 мес достоверных изменений упациентов 2 групп (табл. 3). У пациентов основнойгруппы через 3 мес отмечалась тенденция к сниже-нию уровня ОХС на 10,3±0,6 мг/дл, ТГ – на 4,5±1,1 мг/дл, ЛПНП – на 8,4±3,3 мг/дл и тенденция к уве-личению ЛПВП на 2,7±1,1 мг/дл. В контрольной груп-пе отмечалось незначительное снижение толькоуровня ОХС в среднем на 5,1±0,9 мг/дл (см. табл. 3).

Более выраженные изменения показателей липид-ного спектра крови выявлялись уже через 6 мес у па-циентов основной группы, выполнявших КСФТ, про-водимые на фоне соблюдения рекомендаций по не-медикаментозной коррекции образа жизни: уровеньОХС снизился на 8% (17,3±0,5мг/дл), ТГ – на 6,3±2,3 мг/дл, ЛПНП – на 9,7±4,3мг/дл; уровень ЛПВП уве-личился на 4,3±2,3 мг/дл (см. табл. 3). У пациентовконтрольной группы изменения показателей липид-ного спектра крови были менее выраженными: какчерез 3, так и через 6 мес наблюдения; имелась лишьтенденция к снижению ОХС на 5,1±0,9 мг/дл и на6,4±1,3 мг/дл соответственно (см. табл. 3).

При анализе показателей глюкозоинсулиновогообмена через 3 мес изменений уровней глюкозы иинсулина натощак и после нагрузочного теста у об-следуемых выявлено не было. Только через 6 мес по-явились позитивные изменения у пациентов основ-ной группы. У пациентов контрольной группы, не-смотря на соблюдение в течение 6 мес немедикамен-тозных мероприятий по коррекции образа жизни, всреднем отмечалось увеличение уровня инсулина; врезультате дополнительно еще у 6 (23%) больных бы-ла выявлена инсулинорезистентность, которая в ито-ге определялась у 57,60% (рис. 1). У пациентов основ-



Таблица 3. Показатели липидного спектра крови у больных молодого возраста с АГ I стадии

ПоказателиКонтрольная группа (n=26) Основная группа (n=23)

Исходно Через 3 мес Через 6 мес Исходно Через 3 мес Через 6 мес

ОХН, мг/дл 215,6±2,3 210,5±1,4 209,2±1,0 216,4±2,6 206,1±2,0 199,1±2,1

ТГ, мг/дл 174,1±5,6 175,1±4,3 174,9±3,9 175,6±5,1 171,1±4,0 169,3±2,8

ЛПВП, мг/дл 31,4±2,1 31,4±2,0 31,1±2,3 32,4±2,3 35,1±3,4 36,7±4,6

ЛПНП, мг/дл 131,9±6,8 128,9±6,2 128,4±5,9 131,4±7,1 123,0±3,8 121,7±2,8

Рис. 1. Динамика инсулинорезистентности у пациентовконтрольной группы.

Рис. 2. Динамика инсулинорезистентности у пациентовосновной группы.



ной группы, прошедших курс КСФТ умеренной ин-тенсивности в течение 6 мес, уровень инсулина сни-зился у 5 (21,7%) больных и в итоге через 6 мес инсу-линорезистентность определялась только у 3 (13%)больных из 23, т.е. у большей половины больных ос-новной группы глюкозоинсулиновый обмен норма-лизовался (рис. 2).

Следовательно, длительные (не менее 6 мес) КСФТумеренной интенсивности, проводимые на фоне не-медикаментозных мероприятий по коррекции обра-за жизни, способствуют позитивным изменениям влипидном спектре крови и глюкозоинсулиновом об-мене у пациентов молодого возраста.

ОбсуждениеВ связи с ростом распространенности факторов

риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), осо-бенно у молодых пациентов, проблема их коррекции(АГ, дислипидемия, ожирение) и профилактики ост-рых и хронических форм сегодня особенно значима.Поэтому эффективная коррекция уже на начальныхэтапах развития патологического состояния с ис-пользованием доступных, безопасных, физиологиче-ски обоснованных методов может стать одной из ос-нов первичной и вторичной профилактики и факто-ров риска ССЗ у молодых пациентов [7, 8]. Нередко уних определяется сочетание нескольких факторовриска, поэтому применение корректирующих эф-фективных профилактических и лечебных методоввесьма перспективно [8].

В результате многочисленных экспериментальныхи клинических исследований было показано много-плановое влияние длительных КСФТ на сердечно-со-судистую систему при АГ [10, 11]. Кроме того, в рабо-тах Д.М.Аронова было показано, что КСФТ умерен-ной интенсивности положительно влияют на гемо-динамику и обладают антиатерогенным действием упациентов с ИБС [12, 13].

Соблюдение пациентами молодого возраста с АГ Iстадии, согласно «Национальным рекомендациям подиагностике, профилактике и лечению АГ», врачеб-ных немедикаментозных рекомендаций по коррек-ции образа жизни (низкосолевая диета, изменениережима питания, отказ и ограничение вредных при-вычек, контроль за массой тела, увеличение физиче-ских нагрузок) способствовало незначительномуснижению уровня САД и ДАД: через 3 мес только у26,9% больных, а через 6 мес у 30,0%. Выполнениекурса КСФТ умеренной интенсивности привело кснижению уровня и вариабельности САД и ДАД, в 2–3 раза больше, чем у пациентов, выполняющих толь-ко немедикаментозные рекомендации по коррекцииобраза жизни, и достижению целевого уровня АД у59,9%, что объясняется дополнительным позитив-ным влиянием ФТ на патогенетические звенья АГ –нейрогуморальную регуляцию сосудистого тонуса иАД, снижение активности симпатической нервнойсистемы [14].

Поскольку АГ находится в прямой зависимости отмассы тела в любом возрасте [6], то снижение ИМТнемаловажно для молодых пациентов. В нашем ис-следовании было получено снижение ИМТ на фонеумеренных 6-месячных КСФТ на 6,3%, тогда как у па-циентов, не выполнявших КСФТ умеренной интен-сивности, ИМТ снизился только на 1,8%. В практиче-

ском отношении это важно, поскольку известно, чтоснижение массы тела на 1 кг приводит к снижениюСАД на 2,7 мм рт. ст., а ДАД – на 1,8 мм рт. ст. Этот до-полнительный гипотензивный эффект связывают суменьшением сердечного выброса, которое предпо-ложительно объясняют снижением симпатическойактивности.

Следовательно, снижение АД у больных АГ I стадиипри выполнении КСФТ умеренной интенсивностиможет быть объяснено многокомпонентным влия-нием.

Избыточная масса тела и абдоминальное ожире-ние почти всегда сопровождаются изменением ли-пидного профиля плазмы крови, что выражается уве-личением уровня свободных жирных кислот, три-глицеридов, появлением в крови большого числаЛПНП и снижением количества ЛПВП, что ведет кразвитию инсулинорезистентности [5, 6].

Только 6-месячный курс систематических КСФТумеренной интенсивности при соблюдении реко-мендаций по немедикаментозной коррекции образажизни привел к позитивным изменениям в липид-ном спектре крови у молодых пациентов с АГ I ста-дии, а 3-месячные КСФТ оказались безрезультатны,хотя имеются сведения, что уже после 4-недельнойпрограммы ФТ у пациентов с ИБС и повышенным АДобнаружили достоверные метаболические сдвиги, ив первую очередь со стороны липидного обмена [15].

Позитивные изменения в липидном спектре кровипри длительных КСФТ умеренной интенсивностиможно объяснить прежде всего запуском механиз-мов, вызывающих антиатерогенные изменения в ли-пидтранспортной системе крови. Нагрузки, равныеили ниже 60%, оказывают хорошее тренирующеевлияние на ССС, способствуют снижению уровняатерогенных липидов в крови и активизации систе-мы обратного транспорта ХС, в то время как нагруз-ки высокой интенсивности (более 70% от максималь-ной) провоцируют развитие атерогенных измене-ний в липидтранспортной системе крови даже у здо-ровых лиц, оказывая проатерогенный эффект [13].

При КСФТ умеренной интенсивности появлениюпозитивных изменений в липидтранспортной систе-ме крови способствовало экономичное потреблениекислорода тканями организма, позволяющее выпол-нять физическую работу без «кислородного долга»,что обеспечивает аэробные условия для окислениялипидов.

Сочетание АГ и инсулинорезистентности – крайненеблагоприятный фактор в отношении развития ипрогрессирования сердечно-сосудистой патологии,который лежит в основе формирования метаболиче-ского синдрома, который еще называют синдромомсовременного образа жизни. Только 6-месячныйкурс КСФТ умеренной интенсивности привел к пози-тивным изменениям глюкозоинсулинового обмена иу большей половины больных молодого возраста сАГ 1-й степени, имеющих инсулинорезистентность,нормализовался глюкозоинсулиновый обмен, чтоможно объяснить улучшением чувствительноститкани к инсулину. Согласно данным D.Wasserman(1995 г.), R.Lehmann (1996 г.), КСФТ умеренной ин-тенсивности и соблюдение мероприятий по немеди-каментозной коррекции образа жизни уменьшаютактивность симпатической нервной системы, спо-


собствуют улучшению усвоения глюкозы, уменьше-нию потребности организма в инсулине в связи с по-вышением чувствительности к нему [16, 17].

ЗаключениеКСФТ умеренной интенсивности у молодых паци-

ентов с АГ I стадии, проводимые на фоне соблюдениянемедикаментозных мероприятий по коррекции об-раза жизни продолжительностью не менее 3 мес,способствуют снижению САД и ДАД. Длительные (неменее 6 мес) КСФТ умеренной интенсивности у па-циентов молодого возраста с непродолжительнымгипертензивным анамнезом, имеющим избыточнуюмассу тела и метаболические нарушения, приводят кдостоверному снижению уровня и нормализации ва-риабельности САД и ДАД, восстановлению суточногопрофиля АД, а также способствуют нормализациилипидного и углеводного обмена.

Литература1. Чазов Е.И., Чазова И.Е. Руководство по артериальной гипер-тонии. М.: Медиа Медика, 2005; с. 79–94.2. Агеев Ф.Т., Фомин И.В., Мареев В.Ю. и др. Распространенностьартериальной гипертонии в Европейской части РоссийскойФедерации. Данные исследования ЭПОХА 2003 г. Кардиология.2004; 11: 50–3.3. Александров А.А., Розанов В.Б Предпосылки ранней первичнойпрофилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Вестн.аритмологии. 2000; 6: 48–9.4. Memorandum from a WHO/ISHM 1993. 5 report of the JNC 1993.

5. Шальнова С.А., Деев А.Д. Масса тела у мужчин и женщин (ре-зультаты обследования российской, национальной, предста-вительной выборки населения). Кардиоваск. тер. и профи-лакт. 2008; 7 (6): 60–3.6. Мычка В.Б. Артериальная гипертония и ожирение Cons. pro-visorum. 2002; 5: 18–21.7. Оганов, Р.Г., Масленникова Г.Я. Профилактика сердечно-сосу-дистых заболеваний – реальный путь улучшения демографи-ческой ситуации в России. Кардиология. 2007; 1: 4–7.8. Чазов Е.И. Пути снижения смертности от сердечно-сосуди-стых заболеваний. Тер. арх. 2008; 8: 11–6.9. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Нацио-нальный рекомендации. Кардиваск. тер. и профилакт. 2008; 7(6. Прил. 2).10. Paul D, Thompson MD. Exercise in Treating Hypertension Thephysian and sportmedicine 2002; 30 (3): 1–5.11. Janet P Wallace. Exercise in Hypertens. Sports Med 2003; 33 (6):585–98.12. Аронов Д.М., Бубнова М.Г., Погосова Г.В. и др. Реабилитациябольных ишемической болезнью сердца на диспансерно-поли-клиническом этапе. Кардиология. 2006; 2: 86–9.13. Аронов Д.М., Бубнова М.Г., Перова Н.В., Бондаренко И.З. и др.Физические нагрузки и атеросклероз: динамические физиче-ские нагрузки высокой интенсивности как фактор, индуци-рующий экзогенную дислипидемию. Кардиология. 2003; 3: 43–9.14. Fagard RH. Exercise characteristics and blood pressure response todinamic physical training. Med Sci Sport Exerc 2001 33 (6): 484–92.15. Бородина Л.М. Эффективность физических тренировок вовторичной профилактике ишемической болезни сердца. Ав-тореф. дис. … д-ра мед. наук. Новосибирск. 2000; с. 54.16. Wasserman D. Regulation of glucose fluxes during exercise in thepostabsorbtive state Ann Rev Physiol 1995; 57: 191–218.17. Lehmann R, Spinas GA. Role of physical activity in the therapy andprevention jf type 2 diabetes mellitus. Ther Umsch 1996; 12: 925–33.



Несмотря на несомненные успехи современ-ной кардиологии, хроническая сердечная не-достаточность (ХСН) остается синдромом,

ассоциированным с высокой заболеваемостью исмертностью. Прогноз больных с данной патологиейсопоставим с прогнозом у лиц, страдающих злокаче-ственными новообразованиями. В декабре 2008 г. наIX ежегодной конференции общества специалистовпо сердечной недостаточности (СН) были представ-лены результаты 9-летнего наблюдения пациентов,включенных в крупнейшее эпидемиологическое ис-следование ЭПОХА-ХСН (Фомин И.В., 2008). Соглас-но полученным результатам, диагноз ХСН выставлен7,28% всех граждан Российской Федерации, то есть9,5 млн человек. При этом ХСН наиболее тяжелойстепени, то есть III–IV функционального класса (ФК)страдают 2,1% населения (2,7 млн человек). Пробле-ма ХСН в России имеет четкую гендерную состав-ляющую – 72,5% всех пациентов с выставленным ди-агнозом ХСН составляют женщины, средний возрасткоторых – 69,6 года. Средний возраст мужчин – 63,7года, всех пациентов с ХСН – 66,7 года.

По результатам клинических исследований, у паци-ентов с выраженной дисфункцией левого желудочка(ЛЖ) краткосрочное и долгосрочное назначениеразличных блокаторов кальциевых каналов (БКК)может повышать риск неблагоприятных клиниче-

ских исходов [1–4]. В результате в реальной клиниче-ской практике специалисты стараются избегать на-значения БКК пациентам с ХСН даже при наличиисочетанной артериальной гипертонии (АГ) и стено-кардии напряжения [5].

В контролируемых исследованиях получены дан-ные о том, что дигидропиридиновый БКК амлодипинне только не ухудшает клинический статус пациен-тов с ХСН, но и способен уменьшать клиническуюсимптоматику и повышать толерантность к физиче-ской нагрузке [6, 7].

Использование данного препарата в схеме леченияХСН обосновано именно у женщин.

В последние годы накоплены многочисленныесвидетельства наличия гендерных различий, касаю-щихся патогенеза ХСН и ответа на фармакотерапию.

Так, АГ является наиболее частой причиной разви-тия ХСН у женщин, тогда как у мужчин 1-е место за-нимает коронарная болезнь сердца (КБС). Во Фра-мингемском исследовании показано, что АГ ассо-циирована с 2-кратным повышением риска развитияХСН у мужчин и 3-кратным – у женщин [8].

Известны сведения о том, что увеличение индексамассы тела у женщин более значимо для развития ХСНпо сравнению с мужчинами [9]. У женщин ожирение вбольшей степени влияет на функцию ЛЖ и повышаетметаболическую нагрузку, связанную с увеличением

Амлодипин в лечении хроническойсердечной недостаточностиС.Н.Терещенко, И.В.ЖировФГУ РКНПК Минздравсоцразвития РФ, Москва

Резюме. Прогноз при хронической сердечной недостаточности (ХСН) остается неблагоприятным, чтотребует разработки новых способов лечения этого состояния. Данные последних лет свидетельствуют отом, что при ряде форм ХСН с сохраненной систолической функцией левого желудочка (ЛЖ) добавление кстандартной схеме терапии амлодипина ассоциировано с дополнительными клиническими преимуще-ствами. Представлены результаты применения амлодипина у женщин с ХСН и сохраненной фракцией вы-броса ЛЖ.Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, амлодипин, систолическая функция, левыйжелудочек, эстрогены.

Amlodipine in the treatment of chronic heart failure

S.N.Tereshchenko, I.V.ZhirovRussian Cardiology Research-and-Production Complex, Ministry of Health and Social Development of the RussianFederation, Moscow

Summary. The prognosis of chronic heart failure (CHF) remains poor, requiring new treatment options for thiscondition. Recent data suggest that the addition of amlodipine to the standard therapy regimen for a number offorms of CHF with preserved left ventricular (LV) systolic function is associated with additional clinical benefits.The results of using amlodipine in women with CHF and preserved LV ejection fraction are given. Key words: chronic heart failure, amlodipine, systolic function, left ventricle, estrogens.

Сведения об авторахТерещенко Сергей Николаевич – д-р мед. наук, проф., руководитель отд. заболеваний миокарда и сер-дечной недостаточности НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития РФ; зав.каф. скорой медицинской помощи Московского государственного медико-стоматологического универси-тета Минздравсоцразвития РФЖиров Игорь Витальевич – д-р мед. наук, ст. науч. сотр. отд. заболеваний миокарда и сердечной недоста-точности НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития РФ. E-mail: [email protected]

сердечного выброса и внутрисосудистого объемажидкости. В конечном итоге повышается давление на-полнения ЛЖ и формируется его дисфункция [10].

Показано, что гендерные различия в наибольшейстепени проявляются в типе дисфункции ЛЖ. У жен-щин гораздо чаще, чем у мужчин, развивается диа-столическая дисфункция, а фракция выброса ЛЖостается неизменной. Кроме того, необходимо такжеучитывать и более пожилой возраст женщин с мани-фестированной ХСН. Как известно, с увеличениемвозраста растет процент пациентов с сохранной си-столической функцией ЛЖ [11].

Целью нашей работы стало изучение клинико-ге-модинамической эффективности амлодипина у жен-щин, страдающих ХСН.

Материалы и методы исследованияВ исследование включены 60 женщин, страдающих

ХСН неклапанной этиологии, находящихся в постме-нопаузе. Все пациентки до включения в исследованиепроходили плановое обследование у гинеколога.

Критерии включения в исследование:• возраст до 75 лет;• наличие ХСН II–III ФК по NYHA;• согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения в исследование:• наличие гемодинамически и клинически значимо-

го клапанного порока сердца;• наличие иной клинически значимой патологии,

способной повлиять на результаты исследования;• наличие противопоказаний к амлодипину.

Пациентки методом простой рандомизации разде-лялись на 2 группы. 1-я группа помимо стандартнойтерапии ХСН [ингибиторы АПФ (ИАПФ), b-адрено-блокаторы (БАБ), диуретики в целевых дозах] полу-чала амлодипин. 2-я группа получала только стан-дартную терапию в течение 6 мес. Титрование дозыамлодипина происходило каждые 2 нед по стандарт-ной схеме. Средняя доза амлодипина составила 4 мг/сут. Клиническая характеристика пациентов погруппам представлена в табл. 1.

В план обследования входили определение анамне-за, демографических характеристик, физикальное об-следование, измерение АД, ЧСС, определение ФК ХСН.

Эхокардиографическое исследование проводилина аппарате ALOKA-4000.

Определяли следующие параметры: конечный диа-столический размер (КДР) ЛЖ, конечный систоличе-ский размер (КСР) ЛЖ, фракция выброса (ФВ), тол-щина задней стенки ЛЖ (ЗСЛЖ) в диастолу, толщинамежжелудочковой перегородки (МЖП) в диастолу.

Оценку систолической функции ЛЖ (ФВ) произво-дили по методу дисков (модифицированный методSimpson). Если визуализация была затруднительна, тоиспользовали оценку сократительной способностиЛЖ по данным одномерной ЭхоКГ. Наличие диасто-лической дисфункции ЛЖ определяли по как мини-мум одному из скорректированных по возрасту па-раметров митрального кровотока [отношение E/A,время изоволюмического расслабления (IVRT)].

Определение качества жизни проводили с помо-щью стандартизированной анкеты, имеющей струк-туру целочисленной мультиноминальной шкалы«Опросник Миннесотского Университета для боль-ных сердечной недостаточностью» (Minnesota Livingwith Heart Failure Questionnaire). Выбор этого опрос-ника обусловлен его высокой специфичностью длябольных с недостаточностью кровообращения, атакже высокой чувствительностью и воспроизводи-мостью.

Толерантность к физической нагрузке определялис помощью 6-минутного теста ходьбы, проводимогопо стандартной методике.

Исходно и через 6 мес терапии определяли содер-жание в крови эстрадиола, фолликулостимулирую-щего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов.

У 15 пациенток из каждой группы исходно и приокончании лечения определяли содержание в кровимозгового натрийуретического пептида (МНП). Дляопределения концентрации МНП в плазме использо-вали набор фирмы «BIOMEDICA» (Австрия). Заборкрови для определения МНП проводили в вакутайне-ры с антикоагулянтом ЭДТА. Для предотвращенияпротеолиза центрифугирование крови с целью полу-чения плазмы проводили сразу или после транспор-тировки на льду при 3000 оборотах в течение 15 минпри +5°С, к полученной плазме добавляли препарат«Гордокс» из расчета 50 мкл на 1 мл плазмы.

Статистический анализ проводили с использова-нием статистического пакета программ «SPSS 11.5».Количественные непрерывные показатели проверя-ли на нормальность распределения с помощью кри-терия Колмогорова–Смирнова, а также по величинеасимметрии и эксцесса кривой Гаусса. Если данныепредставлены в виде M±m, где М – среднее арифме-тическое, m – стандартная ошибка средней. Каче-ственные, дискретные количественные и количе-ственные непрерывные при ненормальном распре-делении величины оценивали методами непарамет-рической статистики: критерии Манна–Уитни, c2,рангового критерия Вилкоксона. Из методов пара-метрической статистики применяли критерий tСтьюдента для оценки количественных непрерыв-ных величин при нормальном распределении.Значение р считали достоверным при a≤0,05. Дляоценки корреляционной взаимосвязи применялиметод Спирмена.

РезультатыПо основным клинико-демографическим характе-

ристикам группы были сопоставимы между собой(см. табл. 1). Обращали на себя внимание высокая ча-стота избыточной массы тела, довольно высокое рас-пространение курения. В качестве этиологическихпричин ХСН ведущее место занимала АГ, доля ИБСбыла незначительной. Почти у каждой третьей паци-ентки был выявлен сахарный диабет, частота фиб-



Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов по группам

Показатель Амлодипин (n=30) Контроль (n=30)

Возраст, лет 59,5±1,2 57,9±1,4

ИМТ, кг/м2 32,5±2,6 32,2±5,4

Курение, % 16,7 20

ИБС, % 13,3 10

АГ, % 90 93,3

Сахарный диабет, % 40 33,3

Фибрилляцияпредсердий, %

6,7 10

ФК ХСН, %

– II 66,7 70

– III 33,3 30

рилляции предсердий была невысокой. В обеих груп-пах наиболее часто определяли II ФК ХСН.

Полный курс лечения (6 мес) закончили все паци-ентки. Средняя доза амлодипина составила 5,4 мг. От-мены исследуемого препарата в связи с развитиемнежелательных явлений не было. За время наблюде-ния в группе амлодипина был зарегистрирован 1 слу-чай развития инфаркта миокарда (ИМ) и 1 случай не-стабильной стенокардии, в группе контроля – 1 слу-чай коронарной смерти и 2 случая нестабильной сте-нокардии.

Средний ФК ХСН в обеих группах исходно состав-лял 2,3. На фоне назначенного лечения произошлоизменение данного показателя в обеих группах: до1,6 в группе амлодипина (р=0,033) и до 1,8 в группеконтроля (р=0,047).

В табл. 2 представлены изменения основных пара-метров гемодинамики у пациенток в зависимости отназначенной терапии.

Дополнительное назначение амлодипина посравнению с контролем не приводило к достоверноболее низкому уровню систолического и диастоли-ческого АД. В группе амлодипина временной отменыпрепарата вследствие развития гипотонии не было.

Средняя дистанция 6-минутного теста ходьбы ис-ходно составила 330±23 м в группе амлодипина и345±34 м в группе контроля. Через 6 мес терапии вобеих группах выявлено достоверное улучшениеданного показателя: 486±21 м в группе амлодипина и437±33 м в группе контроля. Наблюдалась тенденцияк более высокой дистанции теста в группе амлодипи-на (р=0,052).

В табл. 3 представлены результаты ЭхоКГ пациенток.Очевидно, что в изучаемой выборке подавляющее

количество пациенток имели диастолическую дис-функцию ЛЖ. Показатели систолической функциибыли нормальными практически у всех больных. Те-рапия ХСН во всех группах привела к недостоверно-му уменьшению толщины стенок и размеров ЛЖ. Нафоне добавления амлодипина происходило досто-верное уменьшение признаков диастолической дис-функции на ЭхоКГ.

Исходный балл качества жизни по Миннесотскомуопроснику составил в группе амлодипина 52,9±2,5, вконтроле – 52,6±3,4. После 6 мес терапии полученодостоверное улучшение качества жизни в группе ам-лодипина по сравнению с группой стандартной тера-пии (44,2±3,4 и 49,7±1,7 соответственно, р=0,042). Та-кие различия связаны с изменением толерантности кфизической нагрузке, объективно выявляемые в те-сте 6-минутной ходьбы.



Таблица 2. Изменения основных параметров гемодинамики упациенток в зависимости от назначенной терапии


Систолическое АД, мм рт. ст.

– исходно 147±32 149±37

– через 6 мес лечения 121±13 124±8

Диастолическое АД, мм рт. ст.

– исходно 87±12 84±15


ЧСС, уд/мин

– исходно 84±6 88±4




В рамках исследования уровень МНП на практиче-ски здоровых людях (n=10) в среднем соста-вил 106,4±25,3 фпмоль/мл. Исходное содержаниеданного показателя в группе амлодипина было301,2±32,6 фпмоль/л, в группе контроля – 317,4±29,4 фпмоль/л. Терапия в течение 6 мес приводила куменьшению данного показателя в основной и конт-рольной группах (239,1±21,8 и 275±22,1 фпмоль/лсоответственно, р<0,01 для всех групп). При этом вы-явлена тенденция к более значимому уменьшениюданного показателя в группе амлодипина (р=0,059).

Показано, что концентрация женских половых гор-монов не изменялась в процессе лечения. Не было вы-явлено какой-либо взаимосвязи между уровнями ЛГи/или ФСГ и эффективностью терапии. При изученииконцентрации эстрогена были получены следующиеданные. Средняя концентрация эстрадиола составля-ла исходно 42,6±2,3 пмоль/л в группе амлодипина и44,8±3,8 пмоль/л в контроле, на фоне лечения измене-ния данного показателя не выявлено (44,3±5,6 и47,2±4,0 пмоль/л соответственно). Проведенный ста-тистический анализ выявил наличие прямой досто-верной корреляционной связи средней степени выра-женности между уровнем эстрогена в крови и дистан-цией теста 6-минутной ходьбы (r=0,432, p<0,05).

Многофакторный регрессионный анализэффективности БКК амлодипина в терапииженщин с ХСН

Для определения факторов, влияющих на эффектив-ность применения БКК амлодипина у женщин с ХСН,нами проведен пошаговый регрессионный анализ.

В понятие «эффективность» в рамках настоящегорегрессионного анализа входили следующие показа-тели в период наблюдения:1) отсутствие конечных точек;2) отсутствие побочных эффектов;3) отсутствие увеличения ФК ХСН;4) отсутствие снижения показателей теста ходьбы;5) отсутствие снижения ФВ;6) отсутствие снижения качества жизни.

Полученные результаты можно интерпретироватьследующим образом. Значение 1-Р показывает общееколичество пациентов с данной переменной, у кото-рых не удалось достичь эффективности по указан-ным выше параметрам. Следовательно, мы можемсделать вывод о том, что у пациенток, перенесшихИМ, и у женщин с исходно низким содержаниемэстрадиола добавление амлодипина к схеме терапиине сопряжено с появлением дополнительных клини-ческих преимуществ. И, наоборот, при неишемиче-ском генезе ХСН, наличии АГ использование этогосредства ассоциировано с улучшением клиническойсимптоматики ХСН. Достаточно противоречивые ре-зультаты, показанные у пожилых женщин, скореевсего связаны именно с гипоэстрогеновым статусом.

На основании коэффициентов бинарной логисти-ческой регрессии (b) рассчитывалась вероятностьдостижения эффективности по препаратам в зависи-мости от сочетания независимых переменных.

Полученные данные в отношении вероятностиклинического улучшения на фоне применения анта-гониста кальция амлодипина подтверждают нашивыводы, полученные при изучении коэффициентарегрессии. Наименьшая дополнительная эффектив-ность амлодипина показана у женщин с ишемиче-ской ХСН, а также у пациенток более пожилого воз-раста (степень успешности лечения соответственно7,1 и 13,9%). В остальных подгруппах отмечено, чтодобавление амлодипина сопряжено с улучшениемкак минимум одного из параметров, вошедших в по-нятие «эффективность».

Таким образом, учитывая тот факт, что нами опре-делена клинически значимая связь между содержа-нием эстрадиола в крови и степенью улучшения ка-чества жизни, можно сделать заключение о том, чтодобавление амлодипина в схему фармакотерапииХСН у женщин в наибольшей степени эффективнопри неишемическом генезе ХСН и при отсутствиивыраженного гипоэстрогенового состояния.

Обсуждение полученных результатовВ исследовании ЭПОХА получены очень интерес-

ные данные, свидетельствующие об особенностяхфункции ЛЖ при ХСН. Показано, что большинствослучаев ХСН развивается при сохраненной функцииЛЖ. Так, фракция выброса ЛЖ>60% была выявлена у78% всех пациентов с ХСН, а при изучении больных сIII–IV ФК ХСН такой показатель был характерен для71% больных (Фомин, 2008).

Таким образом, ХСН при сохраненной ФВ ЛЖпредставляет собой значимую проблему для россий-ского здравоохранения, особенно актуальную дляженщин.

Почему данный тип ХСН актуален именно для жен-щин? Накоплено большое количество эксперимен-

Таблица 3. Результаты ЭхоКГ пациенток


ФВ ЛЖ, %

– исходно 48,4±+3,8 49,2±4,8

– через 6 мес лечения 52,4±4,0 51,0±5,6

ЗСЛЖ, см

– исходно 1,2±0,2 1,3±0,3


МЖП, см

– исходно 1,3±0,4 1,3±0,2


КСР, см

– исходно 3,5±0,3 3,4±0,2


КДР, см

– исходно 4,9±0,3 4,8±0,4


Нарушение соотношения Е/А, %

– исходно 83,3 86,6

– через 6 мес лечения 66,6* 76,6

*р<0,05.

Таблица 4. Влияние клинико-демографических характеристикпациенток на эффективность терапии амлодипином визучаемой выборке

Независимые переменные (x) b 1-P, %

Неишемический генез ХСН -0,327 47,8

АГ -0,277 57,1

ИМ 0,531 96,9

Снижение концентрации эстрадиола 0,798 94,2

Возраст (старше 70 лет) 0,911 70,9



тальных и клинических подтверждений гендерныхразличий в адаптации сердечно-сосудистой системына стресс и повреждения. У животных выявлено, чтоу самцов наблюдается меньший контрактильный ре-зерв в ответ на схожие уровни механического стрес-са и степень гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ) [12]. Известнотакже, что у спонтанно гипертензивных крыс ГЛЖ вбольшей степени снижает функциональные характе-ристики сердца именно у самок [13].

Для женщин характерна нормальная или даже не-сколько повышенная ФВ в ответ на аортальный стенозили АГ [14, 15]. При изучении взаимоотношений объ-ем–давление в ЛЖ у пациентов, направленных на кате-теризацию сердца, показано, что при стратификации взависимости от конечно-диастолического давления вЛЖ, у женщин конечно-диастолический объем досто-верно ниже, чем у мужчин [16].

По результатам многочисленных работ показано,что гендерные различия в наибольшей степенипроявляются в типе дисфункции ЛЖ. У женщин го-раздо чаще, чем у мужчин развивается диастоличе-ская дисфункция, а фракция выброса ЛЖ остаетсянеизменной.

Кроме того, необходимо также учитывать и болеепожилой возраст женщин с манифестированнойХСН. Как известно, с увеличением возраста растетпроцент пациентов с сохранной систолическойфункцией ЛЖ. Таким образом, превалирование диа-столической дисфункции ЛЖ у женщин связано сособенностью реакции женского сердца на повреж-дающие факторы и с гендерными особенностямираспространения ХСН в зависимости от возраста.

Крайне важно еще раз подчеркнуть, что различия вответе кардиомиоцитов на повреждающие факторыиграют определяющую роль в процессе возникнове-ния ХСН. Это в полной мере относится к ремодели-рованию ЛЖ. ГЛЖ у женщин обычно развивается поконцентрическому типу, тогда как для мужчин харак-терен ее эксцентрический тип [17].

Все это убедительно подтверждается наличием со-храненной ФВ ЛЖ у пациенток с ХСН. Особенностиремоделировани ЛЖ показывают, что для женщинведущим является формирование эксцентрическойгипертрофии без дилатации камер сердца или кон-центрической гипертрофии ЛЖ. Таким образом, со-гласно закону Франка–Старлинга, сократительнаяспособность миокарда практически не нарушена.

Краткосрочное назначение недигидропиридино-вых БКК пациентам с систолической дисфункциейЛЖ способно вызвать ухудшение клинического со-стояния [18–21], а длительное использование этихсредств приводит к повышению риска декомпенса-ции ХСН, развития ИМ и смерти [1, 3, 4, 22].

И напротив, накоплены данные о том, что дигидро-пиридиновый БКК амлодипин способен стать однимиз базовых препаратов в лечении определенныхгрупп пациентов с ХСН.

В настоящее время не существует сомнений в ген-дерных различиях ответа на фармакотерапию ХСН.Известно, что эффективность ИАПФ у женщин нижечем у мужчин, в меньшей степени это можно сказатьи о БАБ. В отношении амлодипина также имеютсязначимые половые отличия.

В 1996 г. в Amlodipine Cardiovascular Community Tri-al (ACCT) были получены первые данные о том, чтоэффективность данного препарата у женщин досто-

верно выше [23]. Еще более впечатляющие результа-ты выявлены в исследования PRAISE [24]. В этот про-ект были включены 1153 пациента (средний возраст64,7 года) с тяжелой СН (ФВ менее 21%). Пациентыбыли рандомизированы на группы плацебо (582 па-циента) и амлодипина (571 пациент). Срок лечениясоставлял 6–33 мес, доза препарата – 5–10 мг/сут.Первичной конечной точкой исследования являласьсмерть по любой причине и госпитализация в связи ссерьезным сердечно-сосудистым событием. Она на-ступила у 42% в группе плацебо и 39% в группе амло-дипина (p=0,31). Смерть по любой причине про-изошла у 38% больных в группе плацебо и 33% в груп-пе амлодипина (p=0,07). Среди пациентов с ишеми-ческой этиологией СН различий между группами невыявлено. Напротив, у лиц с неишемическими при-чинами СН амлодипин уменьшал комбинированныйриск фатальных и нефатальных событий на 31%(p=0,04) и риск смерти на 46% (p<0,001). При анализев подгруппах были получены следующие данные: те-рапия амлодипином достоверно снижала рисксмертности по любой причине у женщин на 38%(95% доверительный интервал – 0,40–0,96). У муж-чин снижение смертности на 8% не являлось стати-стически достоверным [25]. Эти результаты моглибыть вызваны именно тем, что у женщин чаще вы-являли неишемическую причину СН. Таким образом,представляется клинически и прогностически вы-годным применение амлодипина у женщин с СН не-ишемической этиологии.

Преимущественно неишемическая этиология ХСНв нашей работе сопровождалась очень высокой ча-стотой диастолической дисфункции ЛЖ при сохра-ненной систолической функции. Терапия амлодипи-ном в течение 6 мес вела к достоверно более выра-женному улучшению функции диастолы. Это сопро-вождалось тенденцией к улучшению клиническойсимптоматики ХСН, достоверному повышению толе-рантности к физической нагрузке и улучшению ка-чества жизни пациенток.

Доказательства снижения механического стрессана стенки левых отделов сердца выявлены при опре-делении динамики уровня мозгового натрийурети-ческого пептида с тенденцией к более благоприятно-му эффекту в группе амлодипина.

Считаем необходимым подчеркнуть результаты,полученные при анализе содержания женских поло-вых гормонов. Нами выявлено, что исходный болеевысокий уровень эстрадиола коррелировал с улуч-шением толерантности к физической нагрузке. Этоможет объяснить факт боле благоприятного дей-ствия амлодипина на течение ХСН у женщин.

Таким образом, добавление амлодипина в стан-дартную схему фармакотерапии ХСН у женщин нетолько не ухудшает течение данного заболевания, нои позволяет достичь дополнительных клиническихпреимуществ.

Следует отметить, что в последнем пересмотре На-циональных рекомендаций по ХСН четко показаноместо амлодипина в лечении ХСН: «…использованиеБМКК (обязательно в комплексе с ИАПФ, БАБ, диуре-тиками, антагонистами альдостерона) может бытьпоказано при ХСН, преимущественно вызваннойдиастолическими расстройствами (уровень доказан-ности С). Короткодействующие дигидропиридиныбольным c ХСН противопоказаны. Из группы дли-



тельнодействующих дигидропиридинов амлодипин(исследование PRAISE I и II) … доказали способностьне ухудшать прогноз больных ХСН. При этом в неко-торых случаях применение этих препаратов можетулучшать клинику и уменьшать выраженность симп-томов декомпенсации.

Возможными показаниями к использованию амло-дипина … в лечении ХСН (на фоне основных средствлечения) являются:• наличие упорной стенокардии;• наличие сопутствующей стойкой гипертонии;• высокая легочная гипертония;• выраженная клапанная регургитация.

Применение дигидропиридиновых кальциевыхантагонистов позволяет уменьшать степень клапан-ной регургитации (митральной и аортальной). При-чем эффект дигидропиридинов сохраняется и приорганической, и при относительной митральной не-достаточности».

Проведение дальнейших работ, посвященных этойтематике, позволит более точно ответить на вопрос оместе амлодипина в лечении ХСН у женщин.

Литература1. Elkayam U, Amin J, Mehra A et al. A prospective, randomized, do-uble-blind, crossover study to compare the efficacy and safety ofchronic nifedipine therapy with that of isosorbide dinitrate and theircombination in the treatment of chronic congestive heart failure. Cir-culation 1990; 82: 1954–61.2. Barjon JN, Rouleau J-L, Bichet D et al. Chronic renal and neurohu-moral effects of the calcium entry blocker nisoldipine in patients withcongestive heart failure. J Am Coll Cardiol 1987; 9: 622–30.3. Goldstein RE, Boccuzzi SJ, Cruess D. Adverse Experience Committee,Multicenter Diltiazem Postinfarction Research Group. Diltiazem in-creases late-onset congestive heart failure in postinfarction patientswith early reduction in ejection fraction. Circulation 1991; 83: 52–60.4. The Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial Research Group. Theeffect of diltiazem on mortality and reinfarction after myocardial in-farction. N Engl J Med 1988; 319: 385–92.5. Packer M, Kessler PD, Lee WH. Calcium-channel blockade in themanagement of severe chronic congestive heart failure: a bridge toofar. Circulation 1987; 75 (Suppl. V): V56–64.6. Packer M, Nicod P, Khandheria BR et al. Randomized, multicenter,double-blind, placebo-controlled evaluation of amlodipine in pati-ents with mild-to-moderate heart failure. J Am Coll Cardiol 1991; 17(Suppl. A): 274A.7. Smith WB, DeAbate AC, Gollub SB et al. Beneficial long-term hemo-dynamic and clinical effects of amlodipine in chronic heart failure:results of a multicenter randomized, double-blind, placebo-control-led, dose-ranging study. Circulation 1994; 90 (Suppl.): I–603.

8. Levy D, Larson M, Vasan R et al. The progression from hypertensionto congestive heart failure. JAMA 1996; 275: 1557–662.9. Chen YT, Vaccarino V, Williams CS et al. Risk factors for heart failurein the elderly: a prospective community based study. Am J Med 1999;106: 605–9.10. Hoffman R, Psaty BM, Kronmal RA. Modifiable risk factors for inci-dence of heart failure in the Coronary Artery Surgery Study. Arch In-tern Med 1994; 154: 417–24.11. Jessup M, Pina I. Is it important to examine gender differences inthe epidemiology and outcome of severe heart failure? J Thorac Car-diovasc Surg 2004; 127: 1247–52.12. Weinberg E, Thienelt C, Katz S et al. Gender differences in molecu-lar remodeling in pressure overload hypertrophy. J Am Coll Cardiol1999; 34: 264–73.13. Pfeffer J, Pfeffer M, Fletcher P et al. Favorable effects of therapy oncardiac performance in spontaneously hypertensive rats. Am J Phy-siol 1982; 242: H776–84.14. Carroll J, Carroll E, Feldman T et al. Sex-associated differences inleft ventricular function in aortic stenosis of the elderly. Circulation1992; 86: 1099–107.15. Aurigemma G, Gaasch W. Gender differences in older patientswith pressure-overload hypertrophy of the left ventricle. Cardiology1995; 86: 310–7.16. Mendez L, Davidoff R, Cupples L et al. Congestive heart failure inpatients with coronary artery disease: the gender paradox. Am HeartJ 1997; 134: 207–12.17. Krumholz H, Larson M, Levy D. Sex differences in cardiac adap-tation to isolated systolic hypertension. Am J Cardiol 1993; 72:310–3.18. Packer M, Lee WH, Medina N et al. Prognostic importance of theimmediate hemodynamic response to nifedipine in patients with se-vere left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 1987; 10:1303–11.19.Witchitz S, Haiat R, Tarrade T et al. Accidents cardio-vasculairesau cours des traitements par le verapamil: a propos de 6 observa-tions. Nouv Press Med 1975; 4: 337–8.20. Elkayam U, Weber L, McKay C et al. Spectrum of acute hemodyna-mic effects of nifedipine in severe congestive heart failure. Am J Car-diol 1985; 56: 560–6.21. Packer M, Lee WH, Medina N, Yushak M. Comparative negativeinotropic effects of nifedipine and diltiazem in patients with severeleft ventricular dysfunction. Circulation 1985; 72 (Suppl. III):III–275.22. Ferlinz J, Gallo CT. Responses of patients in heart failure to long-term oral verapamil administration. Circulation 1984; 70 (Suppl. II):II–305.23. Kloner R, Sowers J, DiBona G et al. Sex- and age-related antihy-pertensive effects of amlodipine. Am J Cardiol 1996; 77: 713–22.24. Packer M, O`Connor C, Ghali J et al. Effect of amlodipine on mor-bidity and mortality in severe chronic heart failure. N Engl J Med1996; 335: 1107–14.25. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагности-ке и лечению ХСН (третий пересмотр). Доступно наhttp://medic.ossn.ru/upload/ossn_pdf/Recomend/Guidelines%20SSHF%20rev.3.01%202010.pdf

*


Хотим представить Вашему вниманию руковод-ство по профилактике ишемической болезнисердца (ИБС, коронарной болезни сердца)

карманного формата, подготовленное Международ-ной рабочей группой по профилактике ИБС со-вместно с Международным обществом по изучениюатеросклероза. Среди редакционной комиссии дан-ного руководства хочется особо выделить профессо-ра Герда Ассманна, который известен тем, что впер-вые в Европе (точнее в Германии) провел продолжи-тельное Мюнстерское исследование по выявлениюфакторов, позволяющих с высокой вероятностьюпредсказывать глобальный 10-летний риск ИБС.

Метод расчета глобального 10-летнего рискаИБС основан на анализе 462 коронарных событий,имевших место среди 18 460 мужчин и 49 событийсреди 8518 женщин при наблюдении за ними втечение 11,7 года. Результаты этих наблюдений впоследующем легли в основу оригинальной моде-ли оценки риска развития ИБС, которая встала водин ряд с такими популярными моделями, какФрамингемская шкала (разработана на основе

Фрамингемского исследования в США для оценки10-летнего риска развития ИБС) и шкала SCORE(разработана на основе Европейских исследова-ний для оценки 10-летнего риска смерти от сер-дечно-сосудистых заболеваний). По начальнымбуквам исследования Г.Ассманна его модель полу-чила название PROCAM.

PROCAM выгодно отличается от других оценочныхшкал тем, что, кроме параметров, используемых воФрамингемской и SCORE шкалах, учитывает и ряддругих важных факторов, например уровень тригли-церидов, холестерина (ХС), липопротеидов высокойплотности (ЛПВП), глюкозы и т.д. Причем каждомупараметру придается оценка в зависимости от выра-женности показателя. Так, уровень общего ХС ранжи-руется в пределах от 0 до 21 балла, величина ХСЛПВП – от 0 до 11 баллов.

Модель риска PROCAM прошла широкую апроба-цию среди населения, получила высокую оценку ипризнана адекватной контингенту северных странЗападной Европы. Для применения методики PRO-CAM в других странах установлены поправочные

Руководство по профилактике ишемическойболезни сердца

Guidelines for the prevention of coronary heart disease



коэффициенты, в том числе для городов России.Иначе говоря, метод стал универсальным.

Руководство содержит четыре раздела.Раздел 1 включает практические советы по

оценке коронарного риска. Раздел 2 обобщает ме-тоды лечения различных коронарных факторовриска. В разделе 3 представлены рекомендации позабору крови, ссылки на полезные интернет-ре-сурсы, литературные источники для читателей,желающих ознакомиться с некоторыми темамиболее подробно, а также сведения о широко при-меняемых альтернативных методах расчета сер-дечно-сосудистого риска. В разделе 4 содержатсябиблиография и расширенный алфавитный указа-тель, позволяющий читателю быстро находитьнужную информацию.

Авторы руководства начинают с рассмотрения ос-новных факторов риска ИБС, а далее акцентируютвнимание на новых биохимических маркерах (липо-протеин А, гомоцистеин, Д-димер, натрийуретиче-ский пептид и др.), а после этого переходят к вопро-сам профилактики и лечения ИБС. При этом обраща-ется значительное внимание на те разделы диагно-стики и терапии, которые, как правило, либо замал-чиваются, либо преподносятся достаточно скромно.Например, специально обсуждаются вопросы гипер-коагуляции, уровня липидов и болезней почек, ги-

пертония у женщин, фармакологическое лечение по-жилых пациентов, женщин постклимактерическоговозраста, профилактика ИБС у детей. Авторы скрупу-лезно детализируют методические вопросы по гра-мотному забору и хранению образцов крови для ис-следования.

Следует отметить еще одно достоинство руковод-ства – краткий, четкий стиль изложения. К руковод-ству также прилагается диск, использование которо-го позволяет быстро и легко рассчитать 10-летнийриск развития ИБС и мозгового инсульта даже дляврача, загруженного работой.

Думаем, что предлагаемая книга понравится и бу-дет полезна нашим врачам. В ней много советов и но-вой информации, способных улучшить качество ме-дицинской профилактической помощи населению.

Российское общество кардиосоматическойреабилитации и вторичной профилактики(РосОКР)Аронов Д.М., президент РосОКРБубнова М.Г., вице-президент РосОКР

Russian Society of Cardiosomatic Rehabilitation andSecondary Prevention (RusSCR) D.M.Aronov, President, RusSCRM.G.Bubnova, Vice-President, RusSCR

Ранняя диагностика атеросклероза у больныхревматоидным артритомН.М.Никитина1, А.П.Ребров1, Е.В.Волошинова1, О.В.Карпова2, Т.В.Мартынова2

1ГОУ ВПО Саратовский государственный медицинский университет им. В.И.РазумовскогоМинздравсоцразвития РФ;2ГУЗ Саратовская областная клиническая больница с патологоанатомическим центром, Саратов

Резюме. Основной причиной смерти у больных ревматоидным артритом (РА) является кардиоваскуляр-ная патология. Для улучшения прогноза жизни при РА необходима ранняя диагностика атеросклероза, ле-жащего в ее основе.Цель работы – оценка толщины комплекса интима–медиа (ТИМ) сонных артерий у больных РА в зависи-мости от степени коронарного риска.Допплерографическое исследование сонных артерий проведено у 110 больных РА и 20 практически здо-ровых лиц. Оценка развития смертельных осложнений была проведена по шкале SCORE, рассчитан сум-марный риск развития ишемической болезни сердца (суммарный коронарный риск).Результаты: у 44,6% больных РА выявлено утолщение комплекса интима–медиа. Обнаружена зависимостьТИМ от традиционных факторов риска (ФР). В то же время в отсутствие традиционных ФР особенноститечения РА (наличие системных проявлений, продолжительность РА, выраженность системного воспале-ния) способствуют увеличению ТИМ сонных артерий, особенно у лиц молодого возраста.Таким образом, наличие РА можно рассматривать в качестве самостоятельного ФР развития атеросклероза.Измерение ТИМ у больных РА c умеренным риском развития фатальных осложнений можно применятьдля ранней диагностики атеросклероза у больных РА.Ключевые слова: ревматоидный артрит, кардиоваскулярный риск, атеросклероз, толщина комплекса ин-тима–медиа сонных артерий.

к а р д и о с о м а т и к а



Early diagnostics of atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis

N.M.Nikitina1, A.P.Rebrov1, E.V.Voloshinova1, O.V.Karpova2, T.V.Martynova2

1State Educational Institution of Higher Professional Education « Saratov State Medical University named after V.I.Razumovsky Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation;2Saratov Regional Hospital with Pathology Center, Saratov

Summary. The main cause of death in patients with rheumatoid arthritis (RA) is a cardiovascular pathology. To im-prove the prognosis of living in RA patients an early diagnostics of atherosclerosis which lies in the base of it is nec-essary. Purpose of the study: to estimate the intima-media thickness (IMT) of carotid arteries in RA patients depending onthe degree of coronary risk.Doppler sonography of carotid arteries was performed in 110 patients with RA and in 20 healthy individuals. Evalu-ation of fatal complications on a SCORE scale was performed; the overall risk of coronary heart disease (total coro-nary risk) was calculated. Results: In 44,6% patients with RA thickening of the intima–media complex has been revealed. The IMT depen-dence on the traditional risk factors (RF) is found. At the same time in the absence of the traditional RF the featuresof the course of RA (the presence of systemic manifestations, RA duration, and systemic inflammation severity)contribute to increased carotid IMT, especially in young patients.Thus, the presence of RA can be considered as a separate RF of atherosclerosis development. Measurement of IMT inRA patients with moderate risk of fatal complications can be used for early diagnosis of atherosclerosis in RA patients.Key words: rheumatoid arthritis, cardiovascular risk, atherosclerosis, thickness of intima–media of carotid arter-ies.

Сведения об авторахНикитина Наталья Михайловна – д-р мед. наук, доц. каф. госпитальной терапии лечебного факультетаГОУ ВПО Саратовский государственный медицинский университет им. В.И.Разумовского Минздравсоцраз-вития РФ. E-mail: [email protected]Ребров Андрей Петрович – д-р мед. наук, проф., зав. каф. госпитальной терапии лечебного факультетаГОУ ВПО Саратовский государственный медицинский университет им. В.И.Разумовского Минздравсоцраз-вития РФ E-mail: [email protected]Волошинова Елена Викторовна – канд. мед. наук, ассистент каф. госпитальной терапии лечебного фа-культете ГОУ ВПО Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. РазумовскогоМинздравсоцразвития РФ. Тел.: 8 (845) 251-49-60Карпова Ольга Вячеславовна – врач отд-ния функциональной диагностики ГУЗ Саратовская областнаяклиническая больница с патологоанатомическим центром. Адрес: 410053, г. Саратов, ул. Смирновскоеушелье, д. 1.Мартынова Татьяна Васильевна – врач отд-ния функциональной диагностики ГУЗ Саратовская област-ная клиническая больница с патологоанатомическим центром. Адрес: 410053, г. Саратов, ул. Смирновскоеушелье, д. 1.

Актуальность темыРевматоидный артрит (РА) является наиболее рас-

пространенным воспалительным заболеванием суста-вов. По данным эпидемиологических исследованийосновной причиной смерти у данной группы больныхявляется кардиоваскулярная патология [1–4]. В этойсвязи актуальным для улучшения прогноза жизни приРА представляется выявление наиболее угрожаемыхпациентов по развитию сердечно-сосудистых заболе-ваний и риску кардиоваскулярной смертности. В ос-нове сердечно-сосудистой патологии у больных РА ле-жит раннее развитие атеросклероза.

В качестве скринингового доступного и относи-тельно недорогого метода для выявления раннихатеросклеротических изменений в сосудах широкоиспользуется метод УЗИ сонных артерий. Эта неин-вазивная методика позволяет оценить структурустенки и состояние просвета сосуда, измерить тол-щину слоя интима–медиа (ТИМ), характеризуетсявысокой воспроизводимостью измерений, низкойвнутри- и межэкспертной вариабельностью. Показа-но, что увеличение ТИМ ассоциируется с риском раз-вития инфаркта и инсульта [5, 6] и может быть пре-диктором сердечно-сосудистых событий [7]. Величи-

на ТИМ при УЗИ сонных артерий тесно коррелируетс таковым при аутопсии [8]. Рекомендации исследо-вания именно ТИМ сонных артерий для раннейоценки атеросклероза базируются на данных много-численных исследований, свидетельствующих овзаимосвязи этого показателя с риском развитиякардиальных и цереброваскулярных осложнений(OPERA, Финляндия; Kuopio Ischemic Heart DiseaseStudy, Финляндия; Atherosclerosis Risk in Communities;Роттердамское исследование; ELSA, Европа).

Существуют данные о возможности использованияТИМ как наиболее надежного доклинического мар-кера атеросклероза у больных РА. Так, по мнениюM.Nurmohamed [9], прогрессирующее увеличениеТИМ наблюдается у больных РА по сравнению с об-щей популяцией вне зависимости от исходного кар-диоваскулярного риска. Изменения ТИМ наблюдают-ся у больных РА вне зависимости от длительности за-болевания [10, 11]. Нарастание изменений в динами-ке (через 18 мес) было отмечено у больных c раннимРА, а в группе практически здоровых лиц значенияТИМ не изменялись [10]. В этой же работе выявленыпрямые взаимосвязи между ТИМ и традиционнымифакторами кардиоваскулярного риска, уровнем тка-

невого активатора плазминогена, фактора Вилле-бранда, белка, активирующего хемотаксис моноци-тов – MCP-1, и обратные – с уровнем sL-селектина.Причиной роста ТИМ, по мнению E.Bartoloni и соавт.,может быть сочетание иммуновоспалительных фак-торов с генетической предрасположенностью [12].Показаны взаимосвязи между ТИМ у больных РА итрадиционными факторами сердечно-сосудистогориска, выраженностью воспаления. Выявлены корре-ляции между ТИМ, воспалительными и атерогенны-ми маркерами [13].

В отечественной литературе данные о состояниисонных артерий у больных РА с различной степеньюкоронарного риска немногочисленны [14, 15], что ипослужило основанием к проведению данного ис-следования.

Целью работы стала оценка ТИМ сонных артерий(СА) у больных РА в зависимости от степени коро-нарного риска.

Материалы и методыВ открытое нерандомизированное исследование

были включены 110 больных (95 женщин и 15 муж-чин) с достоверным диагнозом РА по критериям ACR,которые находились на лечении в ревматологиче-ском отделении Саратовской областной клиниче-ской больницы. Возраст пациентов – 35–74 года(средний возраст 53,6±8,6 года), длительность забо-левания – от 6 мес до 34 лет (в среднем 9,4±8,1 года).Группу контроля составили 20 практически здоро-вых человек (16 женщин и 4 мужчин), средний воз-раст – 50,4±9,6 года (40–65 лет). Проведение работыбыло одобрено этическим комитетом СаратовскогоГМУ им. В.И.Разумовского. Перед включением в ис-следование все обследованные подписали информи-рованное согласие.

Активность РА по DAS28 у 7 (8,8%) больных быланизкой (2,6≥DAS28<3,2), у 28 (30,8%) – умеренная(3,2≥DAS28<5,2), у остальных (66,6%) – высокая(≥5,2%). Серопозитивность по РА была выявлена у 72пациентов (65,5%). Системные проявления отмеча-лись у 35 (31,8%) больных. Рентгенологическую ста-дию определяли согласно медицинской документа-ции (протокол рентгенологического исследования,проведенного во время настоящей госпитализации,или ранее по данным предыдущих выписок или за-писей в амбулаторной карте). Эрозии были выявле-ны у 70,9% больных.

Учитывалась терапия по поводу РА, проводимая втечение 3 мес перед включением в исследование. Ба-зисные препараты получали 85,5% пациентов. Дли-тельность базисной терапии составляла от несколь-ких месяцев до 10 лет. Критериями исключения изисследования являлись клинические или анамнести-ческие данные в пользу атеросклероза.

Всем больным, включенным в исследование, про-водилось и допплерографическое исследование сон-ных артерий на аппарате ACUSON 128 XP/10.

ТИМ сонных артерий измеряли в трех точках сдвух сторон. Одна точка располагалась в общейсонной артерии на расстоянии 10 мм до луковицы,вторая – на уровне бифуркации на 5–10 мм крани-альнее ее начала, третья – 10 мм после разветвле-ния, в области внутренней сонной артерии. Учиты-вали среднее арифметическое трех полученных по-казателей и максимальное значение ТИМ. Нормой

считали ТИМ менее 0,9 мм, утолщением – от 0,9 до1,2 мм [16], критерием бляшки – более 1,2 мм [17].Кроме того, отдельно были проанализированы слу-чаи формирования бляшки при исходно нормаль-ных значениях ТИМ. Допплерография сонных арте-рий выполнена на базе отделения функциональнойдиагностики Саратовской областной клиническойбольницы.

Были изучены ФР атеросклероза. Проведено иссле-дование липидов крови [общего холестерина (ОХС),холестерина в составе липопротеидов высокой (ХСЛПВП) и низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицери-дов (ТГ)], измерено артериальное давление (АД), про-ведено исследование маркеров воспаления – уровнялейкоцитов, фибриногена крови, скорости оседанияэритроцитов (СОЭ). Риск развития смертельныхосложнений сердечно-сосудистых заболеваний рас-считывали по шкале SCORE [18] и выражали в баллах.При наличии 0–2 баллов риск развития фатальныхсердечно-сосудистых осложнений расценивали какнизкий, от 3 до 4 баллов – как средний, при наличии5 баллов и выше – как высокий.

Риск развития ишемической болезни сердца (ИБС)в ближайшие 10 лет определяли по алгоритму, реко-мендованному ГНИЦ профилактической медициныМинздравсоцразвития РФ [19]. Суммарный коронар-ный риск (СКР) считался высоким у тех индивидуу-мов, у которых в течение следующих 10 лет он равенили превышает 20% или будет таковым при достиже-нии 60 лет.

Обработка результатов была проведена с помо-щью программ Microsoft Excel и Statistica 6.0 с ис-пользованием описательных методов статистики,коэффициента корреляции Пирсона, Спирмена, Т-теста для независимых выборок. Характер рас-пределения считали нормальным при значенииp>0,05. Описание признаков, имеющих нормальноераспределение, представлено в виде M±g, где М –среднее арифметическое, g – стандартное отклоне-ние; для признаков с распределением, отличным отнормального, результаты представлены в виде Ме[Q1; Q3], где Me – медиана, Q1 и Q3 – соответственнопервый (25%) и третий (75%) квартили. Различиямежду изучаемыми параметрами признавали досто-верными при р<0,05.

Результаты и обсуждениеВ сопоставимых по полу и возрасту группах ТИМ

сонных артерий была достоверно выше во всех точ-ках измерения у больных РА по сравнению с таковойу лиц группы контроля (табл. 1).

Так, средняя ТИМ левой сонной артерии составила0,66±0,31 мм у больных и 0,39±0,10 мм у лиц группыконтроля (p<0,001), средняя ТИМ правой сонной ар-терии – 0,65±0,31 мм и 0,40±0,12 мм соответственно(p<0,001).

Увеличение ТИМ встречалось у 49 (44,6%) больных,из них у 29 (26,4%) пациентов ТИМ превышала 1,2 мм, что является абсолютным признаком атеро-склеротического поражения сосуда (у лиц группыконтроля толщина стенки была в пределах 1,2 мм).Атеросклеротические бляшки, выступающие в про-свет артерии, сформированные на исходно не изме-ненной стенке артерии (ТИМ<0,9 мм), были обнару-жены у 19 (17,3%) пациентов, из них у 6 пациентовбляшки располагались в обеих сонных артериях.





Частота встречаемости атеросклеротических из-менений в стенке сонных артерий и локализации по-ражения сонных артерий у больных РА представленав табл. 2.

Пациенты, имеющие атеросклеротические бляш-ки, были старше пациентов без атеросклеротическихизменений в сосудах (средний возраст 59,2±7,9 годаи 52,5±8,1 года соответственно, p<0,05), имели досто-верно более высокие значения SCORE (1,28±0,46 и1,09±0,28, p<0,05). Необходимо отметить, что толщи-на стенки сонной артерии возрастала по мере уве-личения SCORE. Так, при SCORE до 5% ТИМ составила0,63±0,17 мм слева и 0,62±0,23 мм справа, а при SCO-RE более 5% ТИМ была существенно больше –0,88±0,24 мм слева (p<0,05) и 0,88±0,32 мм справа(p<0,05), что отражает взаимосвязь ТИМ и тради-ционных ФР атеросклероза у больных РА. В то жевремя, по нашим данным, изменения ТИМ выявляют-ся не только у больных с высоким СКР, но и у пациен-тов с умеренным и низким риском (табл. 3).

Результаты анализа частоты встречаемости изме-нений ТИМ у больных РА с различной величиной ин-декса SCORE представлены в табл. 4.

Таким образом, измерение ТИМ у пациентов с уме-ренным кардиоваскулярным риском необходимо длялучшей оценки риска. Наиболее частой локализаци-ей атеросклеротических бляшек, по данным нашегоисследования, является бифуркация общей сонной

артерии (встречается у 83% пациентов, имеющих из-менения ТИМ). При этом нет преимущественногопоражения правой или левой сонной артерии.

При изучении ТИМ у больных РА в зависимости отпола было выявлено, что женщины и мужчины с РА,сопоставимые между собой по возрасту (53,4±8,9 и51,4±7,9 года), продолжительности заболевания(8,4±7,4 и 10,7±9,7 года) и индексу активности DAS28различались по ТИМ сонных артерий (табл. 5).

Толщина стенки сонных артерий у мужчин в сред-нем составила 1,07±0,92 мм, у женщин – 0,79±0,77 мм(p<0,05). Мы проанализировали возможные причи-ны данных различий. Было выявлено, что при сопо-ставимости по основным клиническим характери-стикам с женщинами мужчины с РА в нашем исследо-вании имели статистически значимое повышениеуровня СОЭ и числа лейкоцитов по сравнению с жен-щинами наряду с более высокими индексами сердеч-но-сосудистого риска (табл. 6). При этом по липид-ным показателям, уровню АД мужчины и женщины сРА были сопоставимы. В общей группе больных РАвыявлены статистически значимые взаимосвязиТИМ с возрастом (r=0,41, p<0,001), уровнем систоли-ческого (r=0,37, p<0,001) и диастолического давле-ния (r=0,26, p<0,05), курением (r=0,23, p<0,05). Ли-нейной корреляционной зависимости между ТИМсонных артерий и показателями липидного обменане выявлено.

Таблица 1. ТИМ сонных артерий (СА) у больных РА по сравнению с лицами группы контроля, M±g

Показатель РА (n=110) Контроль (n=20) p

Возраст 53,1±8,8 50,4±9,6 0,21

Пол (ж/м) 95/15 16/4

ТИМ общей СА слева, мм 0,59±0,29 0,38±0,10 0,002

ТИМ в зоне бифуркации слева, мм 0,77±0,42 0,41±0,12 0,0004

ТИМ внутренней СА слева, мм 0,60±0,34 0,38±0,10 0,006

Средняя ТИМ слева, мм 0,66±0,31 0,39±0,10 0,0004

Максимальная ТИМ СА слева, мм 0,82±0,46 0,41±0,12 0,0002

ТИМ общей СА справа, мм 0,58±0,25 0,41±0,10 0,005

ТИМ в зоне бифуркации СА справа, мм 0,78±0,53 0,44±0,16 0,006

ТИМ внутренней СА справа, мм 0,60±0,35 0,40±0,11 0,01

Средняя ТИМ, мм 0,65±0,31 0,40±0,12 0,0008

Максимальная ТИМ, мм 0,81±0,50 0,45±0,16 0,002

Таблица 2. Частота встречаемости атеросклеротических изменений в стенке сонных артерий и локализация поражения у больных РА

Толщина ТИМ Левая СА Правая СА Левая и правая СА

Менее 0,9 мм 69 (62,7%) 77 (70%) 61 (55,4%)

От 0,9 до 1,2 мм (утолщение ТИМ) 18 (16,4%) 15 (13,6%) 20 (18,2%)

Более 1,2 мм (бляшка) 23 (20,9%) 18 (16,4%) 29 (26,4%)

Таблица 3. Частота встречаемости изменений ТИМ у больных РА с различным риском развития ИБС

СКР ТИМ 0,9–1,2 мм, % ТИМ более 1,2 мм и/или бляшки, %

Низкий (до 5%) 49,1 17,2

Средний (5–20%) 38,9 55,9

Высокий (более 20%) 11,2 26,9

Таблица 4. Частота встречаемости различной ТИМ у больных РА в зависимости от величины индекса SCORE

SCORE, баллы ТИМ 0,9–1,2 м, % ТИМ более 1,2 мм и/или бляшки, %

0–2 (низкий риск) 50 17,2

3–4 (средний риск) 27,8 62,1

5 и более (высокий риск) 22,2 20,7

Учитывая высокую распространенность АГ у боль-ных РА, мы проанализировали ТИМ у больных в за-висимости от наличия у них АГ. Как следует из дан-ных, представленных в табл. 7, АГ способствует про-грессированию атеросклеротических изменений всосудах у больных РА, что проявляется утолщениемкомплекса интима–медиа сонных артерий. Законо-мерным представляются и полученные положи-тельные умеренной силы взаимосвязи между ТИМ ииндексами SCORE (r=0,48, p<0,0001) и СКР (r=0,32,p<0,001).

Поскольку РА является хроническим воспалитель-ным заболеванием, нас интересовало, существует лизависимость между особенностями течения РА и ате-росклерозом сонных артерий. Для этого был прове-ден корреляционный анализ взаимосвязей ТИМ ипоказателей, характеризующих особенности тече-ния РА. Выявлена статистически значимая взаимо-связь между ТИМ и продолжительностью заболева-ния (r=0,29, p=0,004), индексом нетрудоспособностиHAQ (r=0,24, p<0,05).

Связи ТИМ с индексом активности заболевания попоказателю DAS28 не было выявлено, но отмечена от-четливая тенденция к повышению уровня высокочув-ствительного С-реактивного белка у больных РА, имею-щих бляшки в сонных артериях, по сравнению с паци-ентами без атеросклеротических изменений в сосудах(52,1±38,0 и 32,5±37,9 мг/л соответственно, p=0,058). У лиц молодого возраста без атеросклеротических из-менений в сонных артериях частота встречаемостиутолщения комплекса интима–медиа на уровне общейи внутренней сонной артерий была выше при систем-ном варианте РА, чем при изолированном суставномсиндроме (c2=6,34 и c2=5,9, p<0,01). При наличии у нихатеросклеротических изменений в сонных артериях, атакже у лиц старше 55 лет, зависимости показателя ТИМот варианта течения РА выявлено не было. Можно пред-положить, что у лиц старшего возраста традиционныефакторы кардиоваскулярного риска играют большуюроль в развитии атеросклероза, чем у молодых пациен-тов с РА, для которых более важное значение приобре-тают течение РА и выраженность воспаления.



Таблица 5. ТИМ сонных артерий у больных РА различного пола, М±g

Показатель Женщины с РА, n=95 Мужчины с РА, n=15 p

Возраст 53,4±8,9 51,4±7,9 0,42

Продолжительность РА, лет 8,4±7,4 10,7±9,7 0,30

DAS28 (Me 25%; 75%) 6,13 (5,4; 6,8) 6,35 (5,6; 6,8) 0,13


ТИМ бифуркации слева, мм 0,73±0,39 1,09±0,56 0,002


Средняя ТИМ слева, мм 0,68±0,26 0,93±0,49 <0,001

Максимальная ТИМ слева, мм 0,78±0,45 1,15±0,54 0,007


ТИМ бифуркации справа, мм 0,78±0,56 0,86±0,34 0,58


Средняя ТИМ справа, мм 0,63±0,30 0,83±0,34 0,03

Максимальная ТИМ справа, мм 0,77±0,46 1,1±0,69 0,02

Таблица 6. Маркеры воспаления и ФР атеросклероза у больных РА различного пола, М±g

Показатель Женщины с РА (n=95) Мужчины с РА(n=15) p

Лейкоциты, ¥ 109/л 6,64±1,77 8,65±2,65 <0,001

СОЭ, мм/ч 22,8±11,15 30,8±14,56 0,016

Фибриноген, г/л 6,38±2,28 7,63±2,59 0,07

ОХС, ммоль/л 5,57±1,09 5,13±1,11 0,17

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,44±0,44 1,26±0,33 0,18

ХС ЛПНП, ммоль/л 3,78±1,31 3,59±0,98 0,59

ТГ, ммоль/л 1,41±0,68 1,36±0,57 0,80

SCORE 1,65±1,96 4,86±3,25 <0,001

Индекс СКР 2,54±1,13 3,86±1,23 <0,001

АД, мм рт. ст. 134,75±22,73/80,65±12,68 130,82±18,73/83,91±16,23 0,59/0,46

Таблица 7. ТИМ сонных артерий у больных РА в зависимости от наличия артериальной гипертензии, М±g

Показатель РА+АГ, n=59 РА, n=26 p


ТИМ бифуркации слева, мм 0,82±0,44 0,75±0,42 0,048



ТИМ бифуркации справа, мм 0,90±0,63 0,69±0,36 0,012


ЗаключениеТаким образом, у 44,6% больных РА выявлено утол-

щение ТИМ. Обнаружена зависимость ТИМ от тради-ционных ФР. В то же время в отсутствие традицион-ных ФР особенности течения РА (наличие системныхпроявлений, большая продолжительность РА, выра-женность системного воспаления) способствуют уве-личению ТИМ сонных артерий, особенно у лиц мо-лодого возраста. В связи с этим наличие РА можнорассматривать в качестве самостоятельного ФР раз-вития атеросклероза у молодых пациентов, не имею-щих традиционных ФР сердечно-сосудистых заболе-ваний. Измерение ТИМ у больных РА c умереннымриском развития фатальных осложнений можноприменять для ранней диагностики атеросклероза убольных РА.

Литература1. Callahan LF, Pincus T. Mortality in the rheumatic diseases. ArthritisCare Res 1995; 8: 229–41.2. Goodson N, Marks J, Lunt M et al. Cardiovascular admissions andmortality in an inception cohort of patients with rheumatoid arthritiswith onset in the 1980s and 1990s. Ann Rheum Dis 2005; 64:1595–601.3. Maradit-Kremers H, Nicola PJ, Crowson CS et al. Cardiovasculardeath in rheumatoid arthritis: A population – based study. ArthritisRheum 2005; 52: 722–32.4. Solomon DH, Karlson E H, Rimm EB et al. Cardiovascular morbidityand mortality in women diagnosed with rheumatoid arthritis. Circu-lation 2003; 107: 1303–7.5. Bots ML, Hoes AW, Koudstaal PJ et al. Common carotid intima–me-dia thickness and risk of stroke and myocardial infarction. Circula-tion 1997; 96: 1432–7.6. Hollander M, Bots ML, del Sol AJ et al. Carotid plaques increase therisk of stroke and sub-types of cerebral infarction is asymptomatic el-derly. The Rotterdam study. Circulation 2002; 105: 2872–85.7. Hodis HN, Mack WJ, LaBree L et al. The role of carotid arterial inti-ma–media thickness in predicting clinical coronary events. Ann In-tern Med 1998; 128 (4): 262–9.8. Кобалава Ж.Д. Артериальная гипертония и атеросклероз:обзор результатов исследования ELSA. Сердце. 2002; 3: 144–50.9. Nurmohamed M.T. The increased cardiovascular risk in rheuma-toid arthritis: when does it start? Arthritis Res Ther 2010; 12 (4):R158.10. Södergren A, Karp K, Boman K et al. Atherosclerosis in early rheu-matoid arthritis: very early endothelial activation and rapid progres-sion of intima–media thickness. Arthritis Res Ther 2010; 12 (4):140–5.11. WМllberg Jonsson S, Ohman M, RantapКК–Dahlqvist. Which fac-tors are related to the presence of atherosclerosis in rheumatoid art-hritis? Scand J Rheumatol 2001; 28: 2597–602.12. Bartoloni E, Alunno A, Bistoni O, Gerli R. How early is the atherosc-lerotic risk in rheumatoid arthritis? Autoimmun Rev 2010; 9 (10):701–7.13. Cuomo G, Di Micco P, Niglio A et al. Atherosclerosis and rheuma-toid arthritis: evaluation of intima–media thickness and correlationwith inflammatory and atherogenic markers. Ann Rheum Dis 2003;62 (Suppl.1): 465.14. Мазуров В.И., Столов С.В., Якушева В.А. и др. Кардиоваскуляр-ные проблемы в ревматологии. Научно-практ. ревматол.2007; 4: 28–34.15. Насонов Е.Л. Проблема атеротромбоза в ревматологии.Вестн. РАМН 2003; 7: 6–11.16. Haward G, Sharretti AR, Heiss G et al. Carotid artery intima–me-dia thikness distribution in general population as evaluated by B-mode ultrasound. ARIC Investigators. Stroke 1993; 24: 1297–304.17. Ghiadoni L, Taddei S, Agostino V et al. Endothelial function andcommon carotid artery wall thickening in patients with essential hy-pertension. Hypertension 1998; 32: 25–32.18. Краткие Российские рекомендации «Диагностика и кор-рекция нарушений липидного обмена с целью профилактики илечения атеросклероза». Разработаны группой экспертов сек-ции атеросклероза ВНОК. М., 2005; с. 11.19. Перова Н.В. Суммарный риск ишемической болезни сердца ипоказания к лечению гиперхолестеринемии. Кардиология.1996; 3: 47–53.



Уважаемые коллеги! Приглашаем Вас принять участие в 8-м Глобальном форуме по клиническим исследованиям в кардиологии

(СVCT), который состоится в Париже 1–3 декабря 2011 г.Форум будет организован профессором Файз Зеннандом и профессором Бертам Питом совместно с

Европейским обществом кардиологов (Рабочая группа сердечно-сосудистой фармакологии и лекарст-венной терапии) и Французским обществом кардиологов.

СVCT-форум представляет собой наиболее всеобъемлющий и авторитетный в мире обзор текущих работпо клиническим испытаниям в области сердечно-сосудистых заболеваний.

Посетители СVCT-форума – это эксперты, вовлеченные в клинические испытания лекарственных средств вкардиологии: врачи-кардиологи, научные сотрудники профильных научно-исследовательских учреждений,специалисты в области организации здравоохранения, представители фармацевтических компаний.

Цели CVCT-форума• Ознакомление практикующих врачей и молодых исследователей с научной базой клинических испытаний,

начиная с дизайна протокола клинического испытания и до интерпретации результатов клинического ис-пытания.

• Изучение базовых знаний, которые приводят к разработке дизайна основных клинических исследований.• Определение и понимание наилучших доказательств, полученных в клинических испытаниях.• Изучение влияния результатов клинических испытаний на обновление руководств.• Определение наиболее важных положений в сердечно-сосудистой медицине.• Поиск новых направлений клинических исследований в кардиологии. Зарегистрировавшись в качестве участника форума, Вы получаете возможность:• посетить и принять участие в пленарных заседаниях;• участвовать во всех основных секциях, дискуссиях и семинарах;• представить постерное сообщение.

Цена участия составляет 400 евро для представителей стран Центральной и Восточной Европы. Научный комитет также предоставляет ограниченное количество грантов для молодых ученых (до 35 лет),

грант включает оплату регистрационного взноса и проживание в отеле.Просим всех желающих представить свои научные работы, срок подачи тезисов до 1 октября 2011 г. Ре-

гистрация и подача тезисов осуществляется через сайт конгресса www.globalcvctforum.com. Тезисы, приня-тые Научным комитетом, будут опубликованы в материалах форума.

Организационная поддержка конгресса в Восточной Европе осуществляется компаниейEast Site Management & Research. Тел.: +38 057 702 63 76. Факс: +38 057 702 63 77Анна Терентьева – е-mail: [email protected], Музычко Ольга – е-mail: [email protected]



Особенности ремоделированиякардиоваскулярной системы у больныхэссенциальной артериальной гипертензией в сочетании с субклиническим первичнымгиперпаратиреозомБ.Г.Искендеров, О.Н.Сисина, Н.В.Беренштейн, С.В.СаушкинаГОУ ДПО Пензенский институт усовершенствования врачей

Резюме. У 95 больных эссенциальной артериальной гипертензией (АГ) изучены особенности структур-но-функционального ремоделирования левого желудочка и плечевой артерии в зависимости от уровня па-ратиреоидного гормона (ПТГ) в крови. Показано, что у больных эссенциальной АГ субклинический пер-вичный гиперпаратиреоз, соответствующий уровню ПТГ выше 51 пг/мл, т.е. верхнему пределу нормально-го диапазона гормона в плазме, выявляется в 22,1% случаев. У данной категории больных чаще имеет местонарушение циркадного ритма артериального давления (АД). Показано, что при патологических типах АД –нон-диппер и найт-пикер содержание ПТГ плазмы достоверно выше, чем при типе диппер. Также отмеченадостоверная корреляция уровня ПТГ плазмы с показателями диастолической функции левого желудочка иэндотелийзависимой вазодилатацией.Ключевые слова: эссенциальная артериальная гипертензия, паратиреоидный гормон, первичный гипер-паратиреоз, ремоделирование сердца и сосудов.

Remodeling specifics of cardiovascular system in patients with essentialhypertension in conjunction with subclinical primary hyperparathyroidism

B.G.Iskenderov, O.N.Cicinho, N.V.Berenstein, S.V.SaushkinaPenza Institute of Postgraduate Medical Education of Federal Agency for Public health and Social development

Summary. The structural and functional features of left ventricular and the brachial artery remodeling dependingon the level of parathyroid hormone (PTH) levels have been studied in 95 patients with essential hypertension(EH). It is shown that in patients with essential hypertension subclinical primary hyperparathyroidism, corre-sponding to the level of PTH above 51 pg/ml, ie upper limit of normal range of hormone in plasma, is detected in22,1% of cases. In this category of patients a violation of the circadian rhythm of blood pressure (BP) is more often.It is shown that in pathological types of BP – non-dipper and night-picker content of plasma PTH was significantlyhigher than in type dipper. A significant correlation between plasma PTH levels and indexes of left ventricular dias-tolic function and endothelium-dependent vasodilatation has been demonstrated as well.Key words: essential hypertension, parathyroid hormone, primary hyperparathyroidism, cardiac and vascular re-modeling.

Сведения об авторахИскендеров Бахрам Гусейнович – д-р мед. наук, проф. каф. терапии, кардиологии и функциональнойдиагностики ГОУ ДПО ПИУВ. E-mail: [email protected]Сисина Ольга Николаевна – канд. мед. наук, доц. каф. терапии, общей врачебной практики и эндокри-нологии ГОУ ДПО ПИУВБеренштейн Наталья Васильевна – канд. мед. наук, ассистент каф. ультразвуковой диагностики ГОУПИУВСаушкина Светлана Владимировна – аспирант каф. терапии, кардиологии и функциональной диагно-стики ГОУ ДПО ПИУВ

Впоследнее время стало актуальным изучениевзаимосвязей структурно-функциональныхнарушений сердечно-сосудистой системы

(ССС), кардиоваскулярного риска и уровня паратире-оидного гормона (ПТГ) при отсутствии клиническивыраженного (асимптомного) первичного гиперпа-ратиреоза – ГПТ [1, 2]. Это связано с устойчивой тен-денцией к увеличению выявляемости асимптомного

первичного ГПТ и доказанностью причинно-след-ственных связей поражений ССС при относительнонормальных значениях ПТГ в плазме крови [3]. В свя-зи с этим возникает необходимость уточнения поро-говых уровней ПТГ плазмы, позволяющих разграни-чить клинически манифестирующий ГПТ, в том чис-ле его ранние проявления, от физиологическихуровней этого гормона. Как известно, уровень ПТГ



плазмы при использовании разных диагностическихметодов и тест-систем варьирует в широком диапа-зоне [4].

Кроме того, пороговые уровни ПТГ плазмы, соот-ветствующие верхней границе нормального диапа-зона ПТГ и ассоциирующиеся с поражением ССС инеблагоприятным прогнозом, по данным разных ав-торов, различаются [1, 5, 6]. Так, E.Hagström и соавт. [1]показано, что высокое содержание ПТГ, соответ-ствующее уровню ПТГ>52,7 пг/мл, но ниже верхнейграницы нормы (68 пг/мл) по сравнению с болеенизким уровнем ПТГ сопровождается увеличениемриска кардиоваскулярной смертности на 20%. T.Sugi-moto и соавт. [6] при оценке прогностическогозначения уровня ПТГ плазмы у больных с хрониче-ской сердечной недостаточностью выявили, что уро-вень ПТГ выше 47 пг/мл является независимым не-благоприятным фактором и ассоциируется с уве-личением коэффициента сердечно-сосудистого рис-ка в 7,13. Наверное, этими факторами объясняетсяиспользование в литературе разных терминов(асимптомный ГПТ, мягкий ГПТ, малосимптомныйГПТ и т.д.), описывающих клинические ситуации,когда, несмотря на отсутствие специфических при-знаков ГПТ, наблюдаются ПТГ-обусловленные пора-жения ССС [3, 6–8].

Нарушения регуляции системного и клеточногометаболизма кальция приводят к различным струк-турно-функциональным изменениям ССС [7, 9]. Какизвестно, в обеспечении гомеостаза кальция в орга-низме центральную роль играет уровень ПТГ в плаз-ме крови, секретируемого паращитовидными желе-зами [4]. В многочисленных исследованиях доказанозначение первичного ГПТ в патогенезе, клиническомтечении и прогнозе сердечно-сосудистой патологии.Кардиоваскулярные эффекты первичного ГПТ объ-ясняются тем, что циркулирующий в крови ПТГ взаи-модействует с ПТГ-рецепторами, расположенными вкардиомиоцитах, гладкомышечных клетках и эндо-телиальных клетках сосудов [2, 4, 8]. Также установле-но, что повышенные уровни ПТГ плазмы ассоции-руются с развитием метаболического синдрома – ар-териальной гипертензии (АГ), инсулинорезистент-ности и ожирения, обладающего дополнительнымфактором поражения ССС [10, 11].

Целью нашего исследования явилось выявлениеструктурно-функциональных изменений ССС у боль-ных эссенциальной АГ в зависимости от плазменно-го уровня ПТГ при субклиническом течении первич-ного ГПТ.

Материал и методыВ открытое клиническое исследование включили

95 больных (53 мужчины и 42 женщины) в возрастеот 40 до 65 лет (средний возраст – 51,8±2,5 года).Из них у 23 (24,2%) больных диагностировалась 1-я

степень АГ, у 53 (55,8%) – 2-я и у 19 (20,0%) – 3-я.Все больные подписывали информированное со-гласие на участие в исследовании. Протокол иссле-дования был одобрен локальным этическим коми-тетом института. Критериями исключения из ис-следования являлись: перенесенный инфаркт мио-карда и мозговой инсульт; хроническая почечнаянедостаточность; хроническая сердечная недоста-точность выше II функционального класса; остео-патии и онкологические заболевания, сопровож-дающиеся нарушениями фосфорно-кальциевогообмена.

Допплер-эхокардиографию проводили на аппара-те ALOKA 1700 SSD (Япония) в В- и М-режимах, ис-пользуя датчики 3,5 и 7,0 МГц. Гипертрофию левогожелудочка (ГЛЖ) диагностировали при величине ин-декса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ)более 110 г/м2 для женщин и более 125 г/м2 – длямужчин [12]. Структурно-геометрические типы ЛЖопределяли по общепринятым величинам ИММЛЖ иотносительной толщины стенок (ОТС).

Эндотелийзависимую и эндотелийнезависимуювазодилатацию (ЭЗВД, ЭНЗВД) плечевой артерии(ПА) изучали неинвазивным методом, предложен-ным D.Celemajer и соавт. [13], используя, соответ-ственно, пробу с реактивной гиперемией и нитро-глицерином. Также определяли толщину комплексаинтима–медиа (КИМ), диаметр просвета ПА, соотно-шение толщины стенки к диаметру просвета ПА ипиковую систолическую скорость кровотока.

Диастолическую функцию ЛЖ изучали по транс-митральному кровотоку. Вычисляли максимальнуюскорость быстрого и медленного кровенаполнения(Ve, Va), их соотношение (Ve/Va), время изоволюми-ческого расслабления (IVRT) и время замедленияпотока в фазу быстрого кровенаполнения (DT). Так-же определяли толщину межжелудочковой перего-родки (ТМЖП) и задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ), фрак-цию выброса (ФВ), сердечный индекс (СИ), размерлевого предсердия (ЛП), конечный диастолическийи конечный систолический объемы ЛЖ (КДО ЛЖ,КСО ЛЖ) и удельное периферическое сопротивле-ние (УПС).

Суточное мониторирование АД (СМАД) проводилис помощью прибора ABPM-02 («Meditech», Венгрия) встандартном режиме. Интервалы между измерения-ми АД составляли 30 мин в дневное время и 60 мин –ночью. Вычисляли следующие параметры: средниепоказатели систолического (САД) и диастолическогоАД (ДАД) за сутки, день и ночь; степень ночного сни-жения САД и ДАД; индекс времени «нагрузки давле-нием» (ИВ САД, ИВ ДАД); средние значения ЧСС засутки, день и ночь; вариабельность САД и ДАД.

Колориметрическим методом исследовали кон-центрацию общего кальция в плазме, используя тест-набор «Calcium FL-E» (Vital Diagnostics SPh, Санкт-Пе-

Таблица 1. Показатели кальциевого обмена в сравниваемых группах (M±SD)

Показатели 1-я группа 2-я группа 3-я группа

Содержание ПТГ плазмы, пг/мл 18,1±1,2 39,7±1,8* 58,4±2,5***+

Общий кальций плазмы, ммоль/л 2,2±0,2 2,4±0,3 2,7±0,2*

Кальцийурия, мг/100 мл 183,4±11,7 229,0±12,3* 254,1±14,6**

Суточный кальцийурез, ммоль/сут 4,6±0,4 5,8±0,4* 7,3±0,5**+

Здесь и в табл. 2, 3: *достоверность различий (р) показателей по сравнению с 1-й группой: *p<0,05; **p<0,01; ***<0,001; (+) – достоверностьразличий показателей между 2 и 3-й группами: (+) – p<0,05.



тербург), а также определяли кальцийурию на 100 млмочи и суточный кальцийурез (в норме от 2,5 до 7,5 ммоль/сут). Содержание ПТГ в крови определялииммуноферментным методом с помощью набораDSL-10-8000 ACTIVE I-PTH (США), абсолютные значе-ния ПТГ у здоровых лиц составляли от 12 до 60 пг/мл(32±12 пг/мл).

В нашем исследовании абсолютные значения ПТГ вкрови у разных больных колебались от 0 («не опреде-ляется») до 78 пг/мл. Несмотря на относительно нор-мальные показатели ПТГ плазмы, для сравнительнойоценки структурно-функционального состоянияССС больных разделили на 3 группы. В 1-й группе (32больных) содержание ПТГ составило от 0 до 25 пг/мл, во 2-й (42 больных) – от 26 до 50 пг/мл и в3-й (21 больной) – выше 51 пг/мл (табл. 1).

Статистическую обработку полученных данныхпроводили с помощью компьютерной программыStatistica 6,0 и Excel для Windows. Достоверность раз-личий между выборками при нормальном распреде-лении определяли с помощью t-критерия Стьюдентаи асимметричного распределения – критерия UМанна–Уитни. Для анализа связи переменных ис-пользовали однофакторный корреляционный ме-тод – ранговую корреляцию Спирмена. Данные пред-ставлены в виде M±SD. Различие считалось достовер-ным при p<0,05.

Результаты исследованияПо данным СМАД, у 51 (53,7%) больного выявлен су-

точный профиль АД типа диппер, у 30 (31,6%) – нон-диппер и у 14 (14,7%) – найт-пикер. При патологиче-ских типах суточного профиля АД (нон-диппер инайт-пикер) содержание ПТГ плазмы, уровень суточ-ного кальцийуреза и кальцийурии оказались досто-

верно выше, чем у больных с типом диппер (табл. 2).Кроме того, у больных с типом нон-диппер содержа-ние ПТГ было достоверно выше, чем у больных с ти-пом найт-пикер (в среднем на 27,8%; p<0,05).

Изучение структурно-геометрических измененийЛЖ с учетом уровня ПТГ в крови выявило преоблада-ние ГЛЖ у больных 3-й группы (в 80,6% случаев). Приэтом частота концентрической ГЛЖ во 2 и 3-й груп-пах была значительно выше (45,2 и 57,1% соответ-ственно), чем эксцентрической ГЛЖ (9,6 и 23,8% со-ответственно). Наоборот, больных с нормальнойгеометрией ЛЖ в 1-й группе оказались значительнобольше, чем во 2 и 3-й группах: 37,5; 28,6 и 9,5% соот-ветственно.

При одинаковых средних показателях САД и ДАД всравниваемых группах наибольшие величиныТЗСЛЖ и ТМЖП отмечены у больных 3-й группы(табл. 3). Показатели ТЗСЛЖ и ТМЖП по сравнению с1-й группой во 2-й были выше в среднем на 12,4 и13,1% соответственно (p<0,05) и в 3-й – на 20,6 и22,2% соответственно (p<0,01). Несмотря на отсут-ствие достоверных различий показателей КДО ЛЖ иКСО ЛЖ, величина ИММЛЖ у больных 2 и 3-й группбыла достоверно выше, чем в 1-й: в среднем на 16,4%(p<0,05) и 20,3% (p<0,01) соответственно. Различиепоказателей систолической функции � СИ и ФВ вгруппах недостоверно, что, возможно, объясняетсяоднородным составом больных и отсутствием выра-женной сердечной недостаточности у больных,включенных в исследование.

Изучение диастолической функции ЛЖ выявило,что показатели трансмитрального кровотока у боль-ных 2 и 3-й групп достоверно отличаются от таковыхв 1-й группе. При этом отмечено более выраженноенарушение диастолической функции во 2 и 3-й груп-

Таблица 2. Сравнение уровней ПТГ и общего кальция в крови, суточного кальцийуреза и кальцийурии при различных типахсуточного профиля АД (М±SD)

Показатели Диппер (n=51) Найт-пикер (n=30) Нон-диппер (n=14)

ПТГ, пг/мл 34,3±2,7 43,5±3,6* 55,6±4,4**+

Общий кальций плазмы, ммоль/л 2,2±0,2 2,5±0,3 2,6±0,3

Кальцийурия, мг/100 мл 198,5±13,4 216,1±14,7 269,3±15,8*

Суточный кальцийурез, ммоль/сут 5,1±0,4 6,3±0,4* 7,2±0,5**

Таблица 3. Сравнение показателей кардиогемодинамики в зависимости от содержания ПТГ в крови у больных АГ (M±SD)


САД, мм рт. ст. 173,0±17,4 171,9±16,8 170,6±18,3

ДАД, мм рт. ст. 105,2±9,1 106,5±10,5 107,2±11,2

КДО ЛЖ, мл 158,6±15,3 154,7±13,5 162,4±16,9

КСО ЛЖ, мл 65,4±8,0 62,3±7,4 65,0±7,6

ФВ, % 63,4±6,5 62,5±7,1 61,2±6,9

СИ, л/мин/м2 3,04±0,43 2,89±0,31 2,76±0,39

ТЗСЛЖ, мм 9,7±0,4 10,9±0,4* 11,7±0,5**

ТМЖП, мм 9,9±0,4 11,2±0,5* 12,1±0,5**

ИММЛЖ, г/м2 135,7±9,6 157,9±10,5* 163,2±11,4**

ОТС 0,42±0,03 0,46±0,04 0,51±0,03**

ЛП, мм 38,6±3,5 42,5±3,6 44,1±3,5

Vе, см/с 87,3±4,1 83,5±4,5 72,5±3,8**

Vа, см/с 94,6±5,3 103,4±5,7* 118,1±6,2**+

Vе/Vа 0,93±0,06 0,79±0,05* 0,67±0,04***+

IVRT, мс 90,7±4,5 102,8±4,7* 116,3±5,4**+

DT, мс 191,2±9,8 208,4±11,3 224,0±10,1**

пах (см. табл. 3). Так, по мере повышения содержанияПТГ в крови достоверно уменьшаются показатели Veи Ve/Va, наоборот увеличиваются показатели Va, IVRTи DT. Достоверное различие между 2 и 3-й группамиимели показатели Ve, Ve/Va и IVRT: в среднем на 13,2;15,2 и 13,1% соответственно (p<0,05).

Необходимо отметить, что в сравниваемых груп-пах структура диастолической дисфункции ЛЖ(ДДЛЖ) различается. Так, у больных 1-й группы в72,0% случаев диагностируется 1-й тип ДДЛЖ, об-условленный нарушением релаксации миокарда, уостальных больных функция диастолы в норме. Во 2-й группе ДДЛЖ была выявлена у 90,9% больных, втом числе 1-й тип у 72,7% и 2-й (псевдонормальный)– у 18,2%. Наконец, в 3-й группе у всех больных диаг-ностировалась ДДЛЖ: из них у 1/2 (50,0%) больныхбыл 1-й тип и у 1/2 (50,0%) – 2-й тип.

Известно, что при системной АГ происходят ремо-делирование и развитие эндотелиальной дисфунк-ции сосудистой стенки, что способствует дальнейше-му прогрессированию АГ и возникновению ослож-нений со стороны органов-мишеней. Изучение со-стояния ПА и ее эндотелийзависимой дилатации сучетом содержания ПТГ в крови показало, что во всехсравниваемых группах имеются признаки структур-но-функционального ремоделирования ПА, которыенаиболее выражены у больных 3-й группы (табл. 4).Так, в 3-й группе показатели толщины КИМ, пиковойсистолической скорости кровотока и соотношениястенка/просвет были достоверно больше (в среднемна 23,3; 26,2 и 41,2% соответственно), а диаметр ПА иЭЗВД, наоборот, меньше (в среднем на 15,9 и 28,4%соответственно), чем в 1-й группе. Индивидуальныйанализ выявил, что в 1-й группе эндотелиальная дис-функция была у 81,3% больных, во 2-й – у 88,1% и в 3-й – у всех (100%) больных.

Изучение однофакторных корреляционных связейвыявило наличие достоверной прямой зависимостисодержания ПТГ с показателями ИММЛЖ (r=0,70;p<0,001), ТМЖП (r=0,64; p<0,01) и ТЗСЛЖ (r=0,73;p<0,001). Кроме того, отмечена достоверная прямаякорреляция ПТГ с показателями Va (r=0,58; p<0,01) иIVRT (r=0,63; p<0,01), обратная корреляция – с пока-зателями Ve (r=-0,57; p<0,01) и Ve/Va (r=-0,65; p<0,01).

Также установлена прямая корреляция ПТГ с тол-щиной КИМ (r=0,69; p<0,001) и пиковой систоличе-ской скоростью кровотока (r=0,60; p<0,01), обратнаякорреляция – с ЭЗВД (r=-0,58; p<0,01) и диаметромПА (r=-0,53; p<0,01). Показатели суточного кальцийу-реза и кальцийурии также имели корреляционныесвязи со структурно-функциональными показателя-ми ЛЖ и ПА. Необходимо отметить, что корреляцияПТГ с уровнем САД и ДАД недостоверна.

ОбсуждениеНесмотря на отсутствие серьезных факторов нару-

шений кальциевого обмена и их клинических про-явлений, нами у больных эссенциальной АГ выявле-ны некоторые особенности структурно-функцио-нального ремоделирования ССС в зависимости откальцийрегулирующей функции паращитовидныхжелез. Эпидемиологические исследования показали,что уровень ПТГ плазмы достоверно (p<0,05) пред-сказывает массу миокарда ЛЖ [14]. Кроме того, приналичии ГЛЖ уровни ПТГ выше 97,5 перцентилейвыявлены у 33,3% мужчин, что свидетельствует о пре-дикторной роли нормально-повышенных уровнейПТГ плазмы в отношении ГЛЖ [1].

Роль нормально-повышенного уровня ПТГ плазмыдля ремоделирования кардиоваскулярной системыподтверждается тем, что структурно-функциональ-ные нарушения сердца и сосудов выявляются нетолько у больных АГ, но и у нормотензивных лиц [9].Также показано благоприятное влияние паратиреои-дэктомии на обратную динамику ремоделированиякардиоваскулярной системы и прогноз при асимп-томном ГПТ [15]. Эти обстоятельства дают основаниерассматривать ССС как дополнительный орган-ми-шень для кальцитропных гормонов.

Установлены корреляции нормально-повышенно-го уровня ПТГ плазмы с частотой выявления ГЛЖ,ДДЛЖ, нарушением циркадного ритма АД, структур-ным ремоделированием и вазомоторной функциейсосудистой стенки. Кроме того, выявленные взаимо-связи интактных (нормальных) уровней ПТГ плазмысо степенью кардиоваскулярного риска при различ-ной кардиальной патологии демонстрируют важнуюроль концентрации вне- и внутриклеточного каль-ция как посредника (мессенджера) патофизиологи-ческих процессов, лежащих в основе сердечно-сосу-дистых заболеваний. Для субклинического первич-ного ГПТ прежде всего характерно нарушение кле-точных механизмов регуляции кальциевого обмена.При этом системные механизмы с участием другихорганов-регуляторов кальциевого обмена (почки,кишечник, кости) в процесс не вовлечены. Возмож-но, этим объясняются невыраженные нарушениякальциевого обмена и отсутствие характерных при-знаков клинически выраженного ГПТ.

Среди возможных причин, объясняющих неблаго-приятное влияние субклинического ГПТ на кардио-васкулярную систему, можно выделить следующиефакторы. Во-первых, предполагается роль повышен-ной восприимчивости кальцийзависимых рецепто-ров, расположенных в различных кардиоваскуляр-ных структурах, что делает ССС наиболее уязвимойпри нормальных концентрациях внеклеточного

Таблица 4. Сравнение структурно-функциональных показателей плечевой артерии с учетом содержания ПТГ в крови у больных АГ(M±SD)


Толщина КИМ, мм 0,43±0,02 0,46±0,03 0,53±0,03**+

Диаметр просвета ПА, мм 6,48±0,25 6,23±0,21 5,45±0,19**+

ЭЗВД, % 6,89±0,27 6,34±0,24 4,93±0,21**

ЭНЗВД, % 16,8±0,7 15,9±0,8 15,0±0,6*

Соотношение стенка/просвет 0,68±0,04 0,79±0,05** 0,96±0,04***++

Пиковая систолическая скорость кровотока, м/с 0,65±0,03 0,71±0,04 0,82±0,03**+

УПС, дин•с ¥ см –5/м2 1057,1±52,6 1083,2±56,3 1176,1±59,0*

Примечание. УПС – удельное периферическое сосудистое сопротивление.





кальция [3, 10]. Во-вторых, патофизиологическим ме-ханизмом гиперфункции паращитовидных желез убольных АГ может являться симпатическая актива-ция, которая стимулирует гиперсекрецию ПТГ [4]. Таккак период полураспада ПТГ составляет около 25 мин, то в ранней стадии развития ГПТ стабильно-го и выраженного повышения уровня ПТГ плазмы ненаблюдается. Наверное, этим объясняется также от-сутствие значимого повышения содержания кальцияв плазме крови – гиперкальциемии у больных с пер-вичным асимптомным ГПТ [1, 7 10]. Наконец, требу-ется уточнение предельно допустимого физиологи-ческого повышения уровня ПТГ плазмы, необходи-мого для определения асимптомного или малосимп-томного первичного ГПТ [2, 5, 6]. Нам представляетсянаиболее адекватным определение «субклиническаягиперфункция паращитовидных желез», характери-зующаяся нормально-повышенными значениямиПТГ плазмы и проявляющаяся признаками пораже-ний ССС, что, возможно, означает начальную стадиюклинически манифестирующего первичного ГПТ.

Таким образом, выявлено неблагоприятное про-гностическое влияние субклинического первичногоГПТ, проявляющееся высокой частотой и выражен-ностью ремоделирования кардиоваскулярной систе-мы у больных АГ. В связи с этим целесообразно опре-деление содержания ПТГ и кальция в плазме крови,суточного кальцийуреза, чтобы идентифицироватьгруппу больных АГ и субклиническим первичнымГПТ для определения сердечно-сосудистого риска ивыбора оптимальной тактики антигипертензивнойтерапии.

Литература1. HagstrЪm E, Hellman P, Larsson TE et al. Plasma parathyroid hor-mone and the risk of cardiovascular mortality in the community. Cir-culation 2009; 119 (21): 2765–71.

2. Andersson P, Rydberg E, Willenheimer R. Primary hyperparathyroi-dism and heart disease: a review. Eur Heart J 2004; 25: 1776–87.3. Silverberg SJ, Lewiecki EM, Mosekilde L et al. Presentation of asymp-tomatic primary hyperparathyroidism: Proceedings of the Third In-ternational Workshop. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94 (2):351–65.4. Старкова Н.Т. Клиническая эндокринология. Руководство. М.,2002.5. Kamycheva E, Sundsfjord J, Jorde R. Serum parathyroid hormonelevels predict coronary heart disease: the Troms� Study. Eur J Cardio-vasc Prev Rehabil 2004; 11 (1): 69–74.6. Sugimoto T, Tanigawa T, Onishi K et al. Serum intact parathyroidhormone levels predict hospitalization for heart failure. Heart 2009;95: 395–8.7. Вороненко И.В., Мокрышева Н.Г., Рожинская Л.Я., Сыркин А.Л.Состояние сердечно-сосудистой системы при клинически вы-раженном и малосимптомном первичном гиперпаратиреозе.Проблемы эндокринологии. 2009; 3: 17–22.8. Rubin MR, Maurer MS, McMahon DJ et al. Arterial stiffness in mildprimary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2010; 90 (6)3326–30.9. Walker MD, Fleischer JB, Di Tullio MR et al. Cardiac structure anddiastolic function in mild primary hyperparathyroidism. J Clin En-docrinol Metab 2010; 95 (5): 2172–9.10. Lumachi F, Ermani1 M, Luisetto G et al. Relationship between se-rum parathyroid hormone, serum calcium and arterial blood pres-sure in patients with primary hyperparathyroidism: results of a mul-tivariate analysis. Eur J Endocrinol 2002; 146: 643–7.11. Chiu KC, Chuang LM, Lee NP et al. Insulin sensitivity is inverselycorrelated with plasma intact parathyroid hormone level. Metabo-lism 2000; 49: 1501–5.12. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Реко-мендации Российского медицинского общества по артериаль-ной гипертонии и Всероссийского научного общества кардио-логов (третий пересмотр). Кардиоваск. тер. и профилакт.2008; 6 (2): 3–32.13. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM et al. Non-invasive detec-tion of endothelial dysfunction in children and adults at risk of athe-rosclerosis. Lancet 1992; 340: 1111–5.14. Saleh FN, Schirmer H, Sundsfjord J, Jorde R. Parathyroid hormoneand left ventricular hypertrophy. Eur Heart J 2003; 24: 2054–60.15. Bollerslev J, Rosen T, Mollerup CL et al. Effect of surgery on cardio-vascular risk factors in mild primary hyperparathyroidism. J Clin En-docrinol Metab 2009; 94 (7): 2255–61.

*



Адекватность пелоидотерапии адаптивным и резервным возможностям больныхартериальной гипертензией с сопутствующим остеоартрозомТ.А.Князева, М.Г.ЕстенковаФГУ Российский научный центр восстановительной медицины и курортологи Минздравсоцразвития РФ, Москва

Резюме. Проведена оценка адекватности пелоидотерапии сниженным резервным и адаптивным возмож-ностям больных артериальной гипертензией (АГ) с сопутствующим остеоартрозом. При артериальной ги-пертензии возможности одного из самых эффективных немедикаментозных методов лечения остео-артроза резко ограничены в связи со стимуляцией симпатоадреналовой системы сульфидно-иловыми гря-зями тепловых характеристик. Установлена адекватность реакции напряжения регуляторных систем напервые процедуры с развитием реакции адаптации на последующие, что отражает активацию регулятор-ных систем с целью адекватной мобилизации системы кровообращения и свидетельствует о щадяще-тре-нирующем действии пелоидов умеренных температур на сердечно-сосудистую систему. Под влияниемкурсового лечения пелоидами установлены восстановление вегетативной регуляции сердечного ритма,нормализация артериального давления (АД), суточного профиля, циркадного ритма, вариабельности АД,улучшение коронарного и аэробного резервов с повышением работоспособности. Освещены количе-ственные критерии ответной реакции дезадаптации, при которой грязелечение тепловых характеристикбольным АГ противопоказано.Ключевые слова: артериальная гипертензия с сопутствующим остеоартрозом, илово-сульфидная пелои-дотерапия, вариабельность сердечного ритма, адекватность резервным возможностям.

Pelotherapy adequacy to adaptive and reserve abilities in hypertensive pa-tients with concomitant osteoarthrosis

T.A.Knyazeva, M.G.EstenkovaFSI Russian Scientific Center for Restorative Medicine and Balneotherapy Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation, Moscow

Summary. An assessment of the pelotherapy adequacy to the reduction in reserve and adap-tive capacity in hyper-tensive patients with concomitant osteoarthritis has carried out. Abilities of one of the most effective non-drug tre-atments for osteoarthrosis are severely limited in hypertension due to the sulfide-silt mud stimulation of the sym-pathoadrenal system. There determined the adequacy of regulation systems tension reaction for the first procedurewith the development of adaptation reaction to subsequent, which reflects the activation of regulatory systems toadequately mobilize the circulatory system and indicates the trainee-sparing action of the moderate temperaturespeloids on the cardiovascular system. The course of peloid therapy promotes restoration of auto-nomic heartrhythm regulation, blood pres-sure (BP), its circadian rhythm and variability norma-lization, improvement of coro-nary and aerobian reserves with an increase in efficiency.This report indicates the quantitative criteria of desadaptation response in which pelotherapy of thermal characte-ristics in hypertensive patients is contraindicated as well.Key words: arterial hypertension with concomitant osteoarthrosis, silt-sulphide pe-loidotherapy, heart rate varia-bility, the adequacy to reserve abilities.

Сведения об авторахКнязева Татьяна Александровна – проф., д-р мед. наук ФГУ Российский научный центр восстанови-тельной медицины и курортологии Минздравсоцразвития РФ, МоскваЕстенкова Марина Георгиевна – канд. мед. наук, санаторий «Заря» Медицинского управления деламипрезидента РФ

Внастоящее время назрела необходимость раз-вития специализированного реабилитацион-ного направления, разрабатывающего и опти-

мизирующего подходы и технологии реабилитациикардиологических заболеваний, утяжеленных нали-чием как ассоциированных кардиологических со-стояний [ишемической болезни сердца (ИБС), цереб-роваскулярной болезни], так и социально значимыми

сопутствующими заболеваниями, от которых зависитриск развития жизнеугрожающих осложнений.

Адекватность разрабатываемых лечебных техноло-гий возможностям адаптации и резервам, снижен-ным при сердечно-сосудистых заболеваниях, служитглавной оценкой эффективности и корректноститехнологий, свидетельствует об оптимизации тера-певтических подходов.



Артериальная гипертензия (АГ) для большинства раз-витых стран является серьезной медицинской пробле-мой. Именно с ее прямыми последствиями – инсультомголовного мозга и инфарктом миокарда, связаны мно-гочисленные случаи преждевременной смерти.

Более 80% больных АГ страдают сопутствующейпатологией опорно-двигательного аппарата – остео-артрозом, который сам по себе приводит к инвали-дизациии.

Имеет место взаимная отягощенность этих социаль-но значимых заболеваний. Практически все приме-няемые при остеоартрозе лекарственные средства по-вышают уровень артериального давления (АД) у ги-пертоников, нивелируют эффективность гипотензив-ной терапии и провоцируют развитие АГ даже у нор-мотоников. Наличие остеоартроза резко затрудняетреабилитацию больных АГ методами лечебной физ-культуры (ЛФК), общей бальнео-пелоидотерапией. В свою очередь нарушение периферического крово-обращения при АГ приводит к ухудшению метаболиз-ма хряща, служит важным патогенетическим звеном впроисхождении и поддержании остеоартроза.

Одним из самых активных немедикаментозныхфакторов лечения остеоартроза является пелоидоте-рапия.

Не в полной мере получила оценку адекватностьпелоидотерапии сниженным резервным и адаптив-ным возможностям больных АГ при использованиигрязей тепловых характеристик, обладающих влия-нием на патогенетические звенья остеоартроза: из-вестна активизация симпатоадреналовой системыпод влиянием сульфидно-иловых грязей. В то же вре-мя гиперактивность симпатической нервной систе-мы – одно из главных патогенетических звеньев АГ,особенно на стадии ее становления. Повышение ак-тивности симпатоадреналовой системы, как извест-но, может вызвать неблагоприятные последствия ввиде повышения потребности миокарда в кислороде,усиления ишемии миокарда и нарушений ритма.

Цель данного исследования заключалась в изуче-нии эффективности и адекватности методов пелои-дотерапии сниженным адаптивным и резервнымвозможностям больных АГ с сопутствующим гонарт-розом с целью разработки методов грязелечения длятаких пациентов.

Материалы и методы леченияПод наблюдением находились 105 пациентов с ги-

пертонической болезнью I–II стадии, АГ 1–2-й степе-ни тяжести с низким, средним или выраженным до-полнительным риском: 1, 2 или 3 (согласно Рекомен-

дациям РМО по АГ ВНОК, 2008 г.) с сопутствующимгонартрозом I–III рентгенологической стадии.

У 25 (23,8%) больных диагностирована ИБС со сте-нокардией I–II функционального класса (ФК), в свя-зи с чем установлен сердечно-сосудистый риск 3(выраженный) и проведен дополнительный анализэффективности пелоидотерапии. У 6 больных от-мечены в анамнезе редкие кризы 1-го типа, 10 паци-енток страдали дисгормональной миокардиостро-фией.

После проведения первичного обследования боль-ные были рандомизированы на 3 группы. Из иссле-дования исключены пациенты, получавшие b-адре-ноблокаторы в качестве базовой гипотензивной те-рапии [в связи с их влиянием на изучаемую вариа-бельность сердечного ритма (ВСР)] и пациенты склиническими признаками синовита коленных су-ставов или воспаления периартикулярных тканей, ссахарным диабетом. Все больные получали базовоесанаторно-курортное лечение, включающее щадя-ще-тренирующий двигательный режим и ЛФК. Про-водилась пелоидотерапия по щадящей методике:ограниченная область аппликаций с наложениемилово-сульфидной грязи на область пораженных ко-ленных суставов на 20 мин, курс 8–10 процедур, 40больным 1-й группы накладывали грязевые апплика-ции умеренных температур – 38–40°С, больным 2-йгруппы (40 человек) проводили пелоидотерапию хо-лодных температур – 28–32°С. Больные 3-й группы(25 пациентов) получали базовую санаторно-курорт-ную терапию без грязелечения.

С целью установления адекватности процедур гря-зелечения адаптивным возможностям изучаемыхбольных проведено сравнительное изучение вегета-тивной регуляции сердца и гемодинамического от-вета: реакций, АД, частоты сердечных сокращений(ЧСС) на однократные процедуры грязелечения уме-ренных и низких температур: на 1, 3-ю, последнююпроцедуры и на курс лечения, суточное мониториро-вание АД (СМАД).

Результаты исследования и их обсуждениеУстановлено, что первые процедуры грязей умерен-

ной температуры вызывают больший гемодинамиче-ский ответ, чем пелоиды низких температур. Напоследующие процедуры развивается адаптационнаяреакция, приводящая к выраженному гипотензивно-му эффекту и урежению ЧСС, к окончанию курсалечения уровни которых приближаются к здоровым,отмечена большая степень снижения АД к окончаниюлечения по сравнению со 2-й группой (табл. 1).

Таблица 1. Реакция АД, ЧСС на однократные процедуры пелоидотерапии

Показатели средниезначения по группам (M±m)

1-я группа (n=40) 2-я группа (n=40)

№ процедуры

1 3 10 1 3 10

Систолическое АД, мм рт. ст.

159,71±2,1 160,1±,21 125,6±3,2* 160,6±2,9 159,3±2,8 140,2±2,3*

165,3±2,0** 3,5%

164,3±1,9 132,8±4,7164,3±1,8**

2,75%163,4±3,8 142,1±3,6

Диастолическое АД, мм рт. ст.93,34±1,8 92,3±4,21 84,6±2,1 93,27±2,95 91,14±3,21 86,1±1,4

95,31±3,1 89,1±3,7 84,2±3,27 92,1±1,23 90,12±2,34 84,24±3,37

ЧСС, уд/мин

74,24±2,10 72,18±2,3 66,2±3,1 75,25±2,18 72,12±2,12 72,4±1,1

82,25±3,1* 78,13±3,5* 72,25±2,8 78,63±1,12 74,23±1,4 72,23±3,2

10,7±2,3% 8,3±1,7% 7,3%±3,7 6±2,3%



Учащение сердечных сокращений у больных 1-йгруппы было достоверным только на 1-й процедуре(10,7%) и к окончанию курса лечения достигло нор-мальных величин.

Установлено большее количество больных 1-йгруппы, ответивших повышением АД на 1-ю проце-дуру: соответственно 10 (25%) и 6 (15%) больных приравнозначном по величине повышении АД (на9,8±1,2% в 1-й и на 9,6±2,3% во 2-й группе). В качествеоценки адекватности (в основном физических тре-нировок) в последнее время возобновлена ориента-ция на динамику ВСР.

Согласно Р.М.Баевскому (1997 г.), вегетативнаянервная система служит индикатором адаптацион-но-приспособительной деятельности организма.Определение динамики ВСР позволяет оценить уро-вень напряжения адаптационных систем, по кото-рым устанавливают адекватность нагрузки функцио-нальному состоянию организма.

До лечения выявлено снижение ВСР, связанное сослаблением парасимпатических и относительнымусилением симпатических влияний, достигающеенаибольшей выраженности у больных АГ, ассоции-рованной с ИБС.

На первую процедуру пелоидов умеренных темпе-ратур при недостоверном снижении ВСР выявленоснижение парасимпатических и увеличение симпа-тических влияний. Гиперсимпатикотония во времягрязевой аппликации умеренной температуры от-мечена в основном у больных с исходно сниженны-ми показателями ВСР. На последнюю процедуру ди-намики показателей ВСР не зарегистрировано.

Реакция АД, ЧСС и ВСР на процедуру пелоидов уме-ренных температур выражена в начале лечения, осла-бевает на 3-ю процедуру, становясь к концу лечения(на 10-ю процедуру) статистически недостоверной,что отражает умеренную динамику, возникающую какответ вегетативной нервной системы на любое внеш-нее воздействие, например на небольшое повышениефизической активности, которое сопровождается мо-билизацией симпатоадреналовой системы.

Такая умеренная динамика и направленность на-пряженности регуляторных систем и гемодинамиче-ского ответа свидетельствуют о повышении их адап-тации в процессе лечения, а главное – об адекватно-сти воздействия процедур с умеренной температу-рой грязевых аппликаций. Как известно, краткосроч-ные эффекты совместной работы этих систем у здо-ровых людей направлены на активацию компенса-торных жизнеобеспечивающих механизмов и со-провождаются подъемом АД, увеличением ЧСС, по-вышением свертываемости крови и т.д.

Курсовая пелоидотерапия умеренных температурспособствовала восстановлению вегетативной регу-ляции сердца: увеличению ВСР и улучшению балансамежду парасимпатическими и симпатическимивлияниями (табл. 2).

Положительная динамика ВСР свидетельствует обопределенном повышении под влиянием пелоидовумеренных температур адаптивных возможностейсердечно-сосудистой системы. Основой такого влия-ния следует считать тренирующее воздействие теп-лового фактора: усиление непосредственного пери-ферического вазодилатирующего эффекта, сниже-ние тонуса сосудов, а также увеличение проницаемо-сти кожи. Вследствие повышения проницаемостиувеличивается депонирование в коже ингредиентови метаболитов пелоидов за счет повышения их ре-зорбции и вследствие этого – повышение их физио-логического действия.

Отсутствие реакции на низкотемпературные пе-лоиды связано с отсутствием влияния на перифери-ческое кровообращение, тонус сосудов, являющихсясущественными звеньями АГ.

Проведен анализ по разработанным Г.И.Сидоренкои соавт. (2008 г.) критериям количественной оценкиреакции ВСР, разработанным авторами на любую на-грузку (физическую, психологическую и др.) с цельюопределения функционального резерва регулятор-ных систем.

Согласно этим критериям, у 34 из 40 (у 85,5%) об-следованных на однократную процедуру пелоидов

Таблица 2. Динамика показателей ВСР на однократные процедуры и курс пелоидотерапии у больных АГ с сопутствующимгонартрозом

Показатели (M±m)

1-я группа (n=40) 2-я группа (n=40) 3-я группа (n=15)

№ процедуры № процедуры № процедуры

1 10 1 10 1 10

SDNN, mc (40–80) 62,84±5,6 105,3±9,3** 63,2±6,3 91,4±5,3** 63,6±6,189,2±3,4**

(40,2%)

52,7±6,398,4±5,6

(+66,85%)55,4±13 89,2±6,8 (+44,6%)

RMSSD, mc (20–50) 33,50±3,2 45,2±2,12** 31,70±2,9 41,8±2,1** 34,6±4,6

27,2±3,3 42,4±6,1 27,3±3,2 39,5±3,2

HF, nu 24,3±1,25 31,9±1,7** 25,5±2,14 30,5 1±4,26** 24,37±2,34 28,85±1,15**

19,2±1,39* 27,9±2,4 21,4 2±2,8*** 29,8±2,74

LF, nu 75,6±1,25 64,4±1,7** 76,8±2,24 69,4±1,26*** 74,8±2,169,3±1,34

(-7,3%)

80,7±1,39*70,07±2,4(-14,8%)

77,3±1,3372,56±2,34

(-7,2%)

LF/HF 3,11±0,17 2,17±0,2** 2,93±0,24 2,52±0,17** 3,11±0,242,24±0,23**

(-15%)

4,2±0,27*2,58±0,23

(-30%)3,19±0,15

2,43±0,27 (-17%)

AMo, (mc) 51,1±2,9 49,7±3,3 48,3±4,4

Примечание: в числителе – значения показателей до процедуры, в знаменателе – после процедуры; *– достоверные различия на уровне <0,05между ними; **– достоверные различия между показателями до и после курса лечения, ***– тенденция к достоверности различий.



умеренных температур была установлена благопри-ятная адаптивная реакция по ВСР, сопровождаемаяадекватной динамикой ЧСС и АД.

Реакцию остальных 15% больных согласно этимкритериям следует оценить как реакцию дезадапта-ции, свидетельствующую о напряжении нейровеге-тативной регуляции с избыточной активацией сим-патического и уменьшением парасимпатическоготонуса. Количественными критериями реакции деза-даптации служат LF>50%, HF<30%, LF/HF>2,5. Этибольные страдают АГ 2-й степени с ассоциирован-ной ИБС, имели в исходе сниженную ВСР с гипер-симпатикотонией. Их реакция на 1-ю процедуру со-провождалась дальнейшим снижением ВСР и уве-личением вклада симпатической нервной системы вего регуляцию.

У данных пациентов установлена корреляция с по-вышением АД более чем на 10 мм рт. ст. и учащениемЧСС свыше 10–15 уд/мин. Все больные с установлен-ной реакцией дезадаптации страдали ИБС, стенокар-дией II ФК. У двоих из них на ЭКГ была отмечена де-прессия сегмента по ишемическому типу в покое, вовремя 1-й процедуры развилась стенокардия.

При ИБС снижение ВСР ниже нижней границы нор-мы оценивают как прогностически неблагопрятное.Установлена связь между ишемическими изменения-ми, повышением тонуса симпатической нервной си-стемы и снижением параметров ВСР, в частности прифизической нагрузке (И.В.Ахметшина, 2008). Следуетотметить, что низкой ВСР в клинике придается дока-занная значимость только у больных с ИБС, перенес-ших острый инфаркт миокарда в качестве прогнозаразвития жизнеугрожающих аритмий и летальности, атакже при диабетических ангиопатиях в качестве про-гноза развития тяжелых диабетических нейропатий.

Установлено, что реакция на грязевые аппликацииумеренных температур зависит от исходного состоя-ния вегетативной регуляции организма, гемодина-мики (отражением последнего является повышенная

реакция АД и ЧСС) и наличия ассоциированных кар-диологических заболеваний.

По данным СМАД лечебный комплекс с включени-ем грязей умеренно тепловых процедур оказал посравнению с холодными грязями большее влияниена суточный ритм АД: под его влиянием снизиласьдневная и ночная вариабельность, улучшился цир-кадный ритм, более значимо уменьшились величинаи скорость подъема АД в ранние утренние часы, чтоособенно важно для больных АГ, поскольку резкийподъем АД в ранние утренние часы (с 4 до 10 ч) вызы-вает наибольшее количество инфарктов и инсультов(Л.И.Ольбинская, 1998) (табл. 3).

Влияние на суточный ритм АД 1-го комплекса свя-зано с температурным фактором, оказывающим до-полнительный спазмолитический, в основном пери-ферический эффект со снижением сосудистого то-нуса – один из конечных патогенетических момен-тов реализации гипотензивного действия.

Повышение адаптивных возможностей констатиру-ется повышением эффективности функционированиясердечно-сосудистой системы: у больных 1-й группыотмечено большее снижение прессорных реакций,снижение потребления миокардом кислорода при вы-полнении физической работы, большая степень повы-шения мощности пороговой нагрузки, которая возрос-ла на 24,5%, в группе больных, получавших низкотем-пературную пелоидотерапию, – на 12,38%.

В исследовании подтверждены данные о большейтерапевтической эффективности при гонартрозе,неосложненном синовиитом, локального примене-ния щелочных сульфидно-иловых грязей умеренныхтемператур (38–40°С) по сравнению с пелоидаминизких температур (28–30°С).

Анализ доминирущих клинических проявленийгонартроза, таких как боль в покое и при движении(по ВАШ), а также время прохождения дистанции в15 м показал уменьшение их в большей степени приприменении пелоидов умеренных температур.

Таблица 3. Сравнительная динамика СМАД под влиянием курсов санаторного лечения с включением пелоидотерапии

Наименование показателей1-я группа (n=40) 2-я группа (n=40)

до- после курса p до- после курса р

Среднесуточноедавление, мм рт. ст. за сутки

САД 133,5±4,0 118,42±2,5 <0,01 135,3±1,8 124,06±2,0 >0,1

ДАД 88,51±0,6 82,67±2,52 <0,01 85,5±3,1 77,11±3,0 >0,1

Среднедневноедавление, мм рт. ст.

САД 142,86±4,9 127,0±2,27 <0,01 139,9±4,0 127,02±4,9 >0,1

ДАД 94,14±1,9 85,57±2,36 <0,02 89,0±2,0 82,00±1,9 >0,1

Средненочное давление,мм рт. ст.

САД 127,25±2,87 114,0±2,5 <0,01 128,0±2,0 116,0±2,7 >0,1

ДАД 86,4±2,2 75,25±1,12 <0,01 86,5±1,7 84,4±2,3 >0,1

Суточный индекс, %,перепад день/ночь

САД 10,59±0,05 18,31±0,31 <0,01 9,9±1,8 16,60±1,3 >0,1

ДАД 13,49±0,16 24,3±1,35 <0,01 15,0±2,3 16,5±2,0 >0,1

Величина утреннегоподъема, мм рт. ст.

САД 19,4±1,6 13,6±3,0 >0,1 17,5±2,3 14,2±3,1 >0,1

ДАД 13,5±3,0 6,0±1,29 <0,01 11,4±2,9 7,2±1,7 >0,1

Скорость утреннегоподъема, мм рт. ст., ч

САД 12,10±1,38 6,25±4,7 >0,1 17,31±2,8 18,5±2,4 >0,1

ДАД 6,88±0,6 7,4±2,6 >0,1 8,4±2,6 9,1±2 >0,1

Вариабельность АД за 24 ч, мм рт. ст.

САД 18,29±0,84 13,71±0,95 <0,05 17,88±1,33 16,4±0,9 >0,1

ДАД 15,97±0,93 10,24±0,8 <0,05 14,94±0,9 14,2±0,8 >0,1

Вариабельность АД за день, мм рт. ст.

САД 18,66±1,16 11,17±0,69 <0,02 17,42±0,9 12,8±0,4 >0,1

ДАД 15,26±0,84 11,23±0,31 <0,01 15,1±0,7 11,3±0,7 >0,1

Вариабельность АД за ночь, мм рт. ст.

САД 15,84±0,52 10,53±0,79 <0,02 16,74±0,9 15,6±0,7 >0,05

ДАД 14,3±0,52 8,44±0,37 <0,01 13,2±0,9 12,7±0,8 >0,05

Примечание. 1-я группа – больные, получавшие пелоиды умеренных температур, 2-я группа – больные, получавшие пелоиды низкихтемператур.

Такой важный показатель эффективности прово-димого лечения, как снижение потребности в несте-роидных противовоспалительных препаратах(НПВП), имеет самостоятельное значение для изу-чаемых больных АГ, поскольку известно гипертен-зивное действие медикаментов этой группы, имелдостоверность к концу курса лечения только в груп-пе больных, получавших пелоиды умеренных темпе-ратур. Снижение потребности в НПВП до 14,5%(р<0,05) продолжалось у этих пациентов еще в тече-ние последующих 3 мес. У больных, леченных пе-лоидами низких температур, по окончании курсалечения не отмечено снижения необходимых дозНПВП, имело место лишь краткосрочное снижениеих доз только через месяц после окончания лечениявсего до 9%, через 3 мес зарегистрировано их повы-шение на 4%.

Таким образом, установлено, что пелоидотерапия сограниченной областью аппликаций, щадящей рас-становкой процедур у больных АГ с сопутствующимгонартрозом улучшает функциональное состояниеопорно-двигательного аппарата и сердечно-сосуди-стой системы.

Установлена адекватность ответной реакции веге-тативной регуляции на процедуры пелоидов умерен-ных температур системам адаптации и регуляциибольных АГ с сопутствующим гонартрозом.

Реакция на однократные воздействия пелоидовумеренных температур заключается в перестройкевегетативной регуляции с адекватным повышениемсимпатических влияний и гемодинамического отве-та, приводящая в результате курсового лечения к по-вышению ВСР и парасимпатических влияний насердце, гипотензивному эффекту с улучшением су-точного профиля, циркадного ритма, вариабельно-сти АД, экономизации работы, повышению толе-рантности к физическим нагрузкам, отражает акти-вацию регуляторных систем с целью мобилизациисистемы кровообращения, оказывает тренирующеедействие, аналогичное физическим и бальнеологи-ческим нагрузкам.

Установлена большая терапевтическая эффектив-ность сульфидно-иловых грязей умеренных темпе-ратур по сравнению с низкотемпературными пелои-дами при неосложненных воспалительным процес-сом формах гонартроза, сопутствующего АГ.

Из грязелечения этой категории больных нерацио-нально исключать тепловой фактор, способствую-щий длительной местной гиперемии кожи с влияни-ем на периферическое кровообращение и общую ге-модинамику, усилению метаболизма подлежащихтканей (в данном исследовании суставов), ускоре-нию регенерации и повышению адсорбционнойспособности кожи, сосудистой проницаемости.

В то же время установлено, что пелоидотерапияумеренных температур вызывает повышенную на-пряженность вегетативных регуляторных систем,выраженный гемодинамический ответ у больных сисходно сниженной ниже нормы ВСР, присущейбольным АГ с ассоциированной ИБС. Это диктуетцелесообразность ограничения показанности пе-лоидотерапии умеренных температур у больных АГ1–2-й степени с ассоциированными кардиологиче-скими состояниями (ИБС, дисгормональной кар-диомиопатией и др.), сопровождаемыми в боль-шинстве случаев прогностически неблагопри-

ятным, по данным проспективных исследований,снижением ВСР.

Таким больным показано санаторное лечение свключением пелоидов низких температур.

Выводы1. Установлены терапевтическая эффективность и

адекватность адаптационным и резервным воз-можностям больных АГ с сопутствующим гонарт-розом пелоидотерапии умеренных и низких тем-ператур, которая улучшает функциональное со-стояние как опорно-двигательного аппарата, так исердечно-сосудистой системы.

2. Адекватность реакции напряжения регуляторныхсистем на первые процедуры с развитием реакцииадаптации на последующие процедуры (по дина-мике ВСР, АД и ЧСС) отражает активацию регуля-торных систем с целью адекватной мобилизациисистемы кровообращения и свидетельствует о ща-дяще-тренирующем действии пелоидов умерен-ных температур на сердечно-сосудистую систему.

3. Под влиянием санаторного лечения с включениемпелоидов умеренных температур происходит вос-становление вегетативной регуляции сердечногоритма, суточного профиля, циркадного ритма, вариабельности АД, улучшение коронарного и аэробного резервов с повышением работоспособ-ности, а также нормализация АД. У больных, полу-чавших низкотемпературное грязелечение, неустановлено влияния на вышеуказанные системырегуляции и резервы сердечно-сосудистой систе-мы: динамика была равнозначна, а следовательно,обусловлена влиянием факторов, входящих в базо-вое санаторное лечение.

4. Сульфидно-иловые грязи умеренных температур(38–40°С) при неосложненных воспалительнымпроцессом формах гонартроза в большей степени,чем пелоиды низких температур (28–30°С), умень-шают артралгии (по суммарному показателю Wo-mac на 20,4 и 10,36% соответственно), способ-ствуют более значимому улучшению функцио-нальной способности коленных суставов по дан-ным индекса Leguesne, снижению потребности вНПВП, что отражается в оценке качества жизни па-циентов по индексу HAQ (19 и 9,5%).

5. Отмечены более раннее наступление и большаядлительность (до 6 мес) сохранения лечебного эф-фекта после санаторного лечения с включениемпелоидов умеренных температур, в то время какпри применении пелоидов низких температур ре-зультаты по разным показателям сохранялись от 1до 3 мес.

6. У больных с исходной ВСР ниже нормы (SDNN<40)реакция на процедуры пелоидов умеренных тем-ператур характеризуется дальнейшим снижениемВСР, большим, чем в общей группе, повышениемактивности симпатической нервной системы, ЧССи АД и коррелирует (-r=0,67) с присутствием в этойгруппе больных с ИБС и климактерической мио-кардиодистрофией, ассоциированных с АГ и ха-рактеризующихся повышенной симпатическойреактивностью.Это диктует целесообразность ограничения пока-

занности пелоидотерапии умеренных температурбольным АГ 1–2-й степени с ассоциированнымиИБС и дисгормональной кардиомиопатией.



Практические рекомендации1. Разработанные методики пелоидотерапии реко-

мендованы для лечения больных АГ 1–2-й степенис сопутствующим гонартрозом II–III рентгено-ло-гической стадии, которые восстанавливают функ-циональное состояние опорно-двигательного ап-парата и сердечно-сосудистой системы.

2. В связи с доказанной большей эффективностьювосстановления клинико-функционального состоя-ния сердечно-сосудистой системы, уменьшениемпроявлений гонартроза и повышением качестважизни пациентов под влиянием пелоидов умерен-ных температур больным АГ без ассоциированныхкардиологических состояний (ИБС, дисгормональ-ная кардиомиопатия) при неосложненном воспали-тельным процессом остеоартрозе коленных суста-вов (клинически значимых синовита, бурсита, вос-паления периартикулярных тканей) рекомендованоприменение грязелечения умеренных температур(38–40°С). Используют ограниченные по площадиаппликации (на область коленных суставов) прищадящей расстановке процедур (через день).

3. Для определения показаний к включению в лечеб-ный комплекс пелоидов умеренных температурследует проводить оценку адекватности реакциирегуляторных и адаптивных систем на первуюпроцедуру по динамике ВСР, АД, ЧСС.Количественными критериями ответной реакции

дезадаптации служат повышение активности симпа-тических (>50%), снижение парасимпатических(>30%) влияний и повышение их отношения >2,5%,сопровождаемых повышением АД на процедуру бо-лее чем на 10 мм рт. ст. и учащением ЧСС свыше10–15 уд/мин. В учреждениях практического здраво-охранения можно ориентироваться на реакцию АД иЧСС, поскольку тахикардия является адекватнымпроявлением гиперсимпатикотонии.

Этой категории больных рекомендуют пелоидынизких температур, обладающие меньшей терапевти-ческой эффективностью, но не оказывающие влиянияна регуляторные и гемодинамические процессы.4. Больным АД 1–2-й степени тяжести с ассоцииро-

ваными кардиологическими заболеваниями – ИБСи дисгормональной кардиомиопатией, сопровож-даемыми в большинстве случаев прогностическинеблагоприятным для этой нозологии снижениемисходно сниженной ВСР, не рекомендуетсявключение в лечебный комплекс пелоидотерапииумеренных температур. Для этой категории паци-ентов более адекватным является грязелечениенизких температур.

5. Из представленных результатов следует, что в дан-ном исследовании разработаны дифференциро-ванные методики пелоидотерапии больных АГ ссопутствующим гонартозом с установлением пока-заний и противопоказаний к каждой из них.

Список использованной литературы1. Алмазов В.А., Шляхто Е.В., Конради А.О. Показатели вариа-бельности сердечного ритма у больных гипертонической бо-лезнью, взаимосвязь с параметрами гемодинамики и струк-турно-функциональным состоянием миокарда. Артериаль-ная гипертензия. 1996; 2: 7–11.2. Ахметшина И.В. Оптимизация двигательного режима накурортном этапе реабилитации больных ИБС. Автореф. дис. …канд. мед. наук. Пятигорск, 2008.

3. Баевский Р.М., Берсенева А.П. Оценка адаптационных воз-можностей организма в риске развития заболевания. М., 1997.4. Баевский Р.М., Иванов Г.Г. Вариабельность сердечного ритма:теоретические аспекты и возможности клинического приме-нения. Ультразвуковая функциональная диагностика. 2001; 3:108–27.5. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Россий-ские рекомендации. Кардиоваск. тер. и профилакт. 2008; Прил.2.6. Калинин С.В. Физиология грязелечения как частный случайнеспецифической адаптации организма. Вопр. курортологии,физиотерапии и лечебной физкультуры. 2003; 4: 52–3.7. Каннел В.Б. Кардиопротекция и антигипертензивная тера-пия: важность оценки ассоциированных факторов коронар-ного риска (Фремингемский опыт). Медицинские новости.1999; 3: 32–6.8. Кирьянова В.В. Грязелечение. В кн. I Физиотерапия и курор-тология. Под ред. В.М.Боголюбова. М.: Бином, 2008; с. 105–21.9. Князева Т.А., Бадтиева В.А. Физиобальнеотерапия сердечно-сосудистых заболеваний. Практ. руководство. М.: МЕД-пресс-информ, 2008.10. Лила А.М., Карпов О.И. Остеоартроз: социально-экономиче-ское значение и фарма-коэкономические аспекты патогене-тической терапии. РМЖ. 2004; 11 (23): 1277–80.11. Львова Н.В.. Тупицына Ю.Ю., Орус-Оол В.К., Лебедева О.Д.Влияние аппликаций пелоидов разных температур на со-стояние сердечно-сосудистой системы больных остеоартро-зом в сочетании с гипертонической болезнью и ишемическойболезнью сердца. Вопр. курорт. 2009; 5.12. Медицинская реабилитация. Изд. второе дополненное в 3т. Под ред. В.М.Боголюбова. М., 2007.13. Мультановский Б.Л., Лещинский Л.А., Кузелин Ю.Л. Влияниеартериальной гипертензии на частотные показатели ва-риабельности сердечного ритма по данным суточного мони-торирования электрокардиограммы. Вестн. аритмологии.2005; 40: 39–44.14. Ольбинская Л.И., Мартынов А.И., Хапаев Б.А. Мониторирова-ние артериального давления в кардиологии. М.,1998; с.122–3.15. Рябыкина Г.В., Соболев А.В. Вариабельность ритма сердца.М., 2001.16. Сергиенко И.В., Алексеева И.А., Камбегова А.А., Наумов В.Г. На-рушения вегетативной иннервации миокарда у больных ише-мической болезнью сердца. Кардиология. 2004; 8: 82–7.17. Сидоренко Г.И., Комиссарова С.М., Островский Ю.П. Вопросыадаптации в клинической кардиологии (количественнаяоценка резервов адаптации по данным прекондиционирова-ния). Кардиология. 2006; 3: 19–24.18. Соколов С.Ф., Малкина Т.А. Клиническое значение оценки ва-риабельности сердечного ритма. Сердце. 2002; 2: 72–5.19. Физиотерапия и курортология. Под ред. В.М.Боголюбова. Кн.1, 2. М.: Бином, 2008; кн. 1. с. 407, кн. 2 с. 311.20. Хаспекова Н.Б. Диагностическая информативность мони-торировани вариабельности ритма сердца. Вестн. аритмол.2003; 32: 15–28.21. American Coll. Rhevmatology Subcommittee on OA Guidelines.Recommendations for the melical management of the hip and knee.Artritis Rheum 2000; 43: 1905–15.22. Gibelin P, Dadoun M, Morand P. Heart rate variability in chronicheart failure: prognostic value. Eur Heart J 1996; 17: 28.23. La Rovere MT, Pinna GD et al. Baroreflex sensitive and heart ratevfriability in the identification of patients at risr for lifethreatening ar-rytmias-Implications for clinical trials. Circulation 2001; 2072.24. Lippiello L. Glucosamine and chondroitin sulfate: biological res-ponse modifiers of chon-drocytes under simulated conditions of jointstress Osteoarthritis Cartilage 2003; 11 (5): 335–42.25. May O, Arildsen H & Moller M. Parasympathetic function duringdeep breathing inthe general population: relation to coronary riskfactors and normal range. J Intern Med 1999; 45 (3): 287–94.26. Palatini P. Sympathetic Overactivity in Hypertension: A Risk Fac-tor for Cardiovascular Disease. Current Hypertens Reports 2001; 3(Suppl. 1): 53–9.27. Task Force of the European of Cardiology and the North AmericanSociety of Pacing and Electrophysiology. Heart Rate Variability. Stan-darts of Measurements, Physiological Interpretation and Clinical Use.Circulation 1996; 93: 1043–65.28.Verbuggen G, Goemaere S and Veys EM. Sistems to assess the pro-gression of finger joit osteoarthritis and the effect of disease modifyingosteoarthritis. Clin Rheum 2002; 21: 231–43.



Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) вслед-ствие поражения сосудистой стенки атеро-склерозом – первостепенная причина преж-

девременной смертности в Европе, а также в России.К настоящему времени определена многофактор-ность в развитии ССЗ, обусловленных атеросклеро-зом. Среди факторов риска (ФР) в первую очередьследует выделить нарушения в системе транспорталипидов и липопротеидов (ЛП), выражающиеся в ви-де атерогенных гиперлипидемий (ГЛП) или дисли-пидемий (ДЛП). Наибольшего внимания требуют по-вышенные уровни общего холестерина (ХС) и егоатерогенной фракции ХС ЛП низкой плотности(ЛПНП), рассматривающихся сегодня в качестве пер-вичной цели в профилактике ССЗ.

К развитию ССЗ предрасполагают выявления в сы-воротке крови атерогенной триады нарушений мета-болизма ЛП, включающей в себя повышение уровняремнантов ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП) какотражение гипертриглицеридемии, рост количествамелких плотных частиц ЛПНП и снижение концент-рации антиатерогенного ХС ЛП высокой плотности(ЛПВП). Для эффективной профилактики ССЗ этилипидные параметры должны находиться в пределахрекомендуемых оптимальных значений.

В июне 2011 г. Европейское общество кардиологов(ЕОК) совместно с Европейским обществом по ате-росклерозу (ЕОА) при поддержке Европейской ассо-циации по кардиоваскулярной профилактике и реа-билитации представили первые самостоятельные ре-комендации по управлению ДЛП [1]. Ранее глава поконтролю ГЛП и ДЛП являлась частью Европейскихрекомендаций по профилактике ССЗ в клиническойпрактике. Издание единых рекомендаций по управ-лению ДЛП было продиктовано необходимостью до-стижения консенсуса между множеством существую-щих рекомендаций по данной проблеме, а также рас-ширением врачебной аудитории – от врачей общейпрактики и кардиологов до специалистов липидныхи метаболических клиник.

Цель любых рекомендаций – помочь врачам в при-нятии решений в процессе их ежедневной клиниче-ской практики. Любое решение о вмешательстве илиназначении пациенту лечения и обследования осно-вывается на классах рекомендаций (табл. 1) и уров-нях доказательности (табл. 2).

В новых рекомендациях выделяются 12 глав, посвя-щенных проблемам ДЛП. Это оценка общего ССР, ла-бораторная диагностика липидных нарушений, целитерапии, модификация образа жизни, лекарства для

Ведение больных с дислипидемиями в клинической практике в соответствии с Европейскими рекомендациями 2011 годаМ.Г.Бубнова ФГУ ГНИЦ Профилактической медицины Минздравсоцразвития РФ;ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздравсоцразвития РФ

Резюме. В настоящей статье представлены обзор и критические замечания по основным положениям но-вых Европейских рекомендаций по управлению дислипидемиями. Указывается на их значимость для реаль-ной клинической практики. Также в обзоре обсуждаются вопросы низкой приверженности пациентов лече-нию на примере Российской клинической программы. Приводятся суждения врачей практического здраво-охранения относительно необходимости применения клинических рекомендаций в своей практике.Ключевые слова: дислипидемия, гиперлипидемия, атеросклероз, статины.

Management of patients with dyslipidemias in clinical practice accordingto European guidelines 2011

M.G.Bubnova State Research Center for Preventive Medicine, Ministry of Health and Social Development of the RF; I.M.Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health and Social Development of the RFof the Russian Federation

Summary. The paper provides a review and criticisms of the main points of the new European guidelines for themanagement of dyslipidemias. It points to their importance for real clinical practice. The review discusses low pati-ent compliance in case of the Russian clinical program. It also gives the opinions of practitioners as to that theyshould use the clinical guidelines in their practice. Key words: dyslipidemia, hyperlipidemia, atherosclerosis, statins.

Сведения об автореБубнова Марина Геннадьевна – д-р мед. наук, проф., руководитель отд. реабилитации и вторичной про-филактики сочетанной патологии с лаб. профилактики атеросклероза и тромбоза ФГУ Государственныйнаучно-исследовательский центр профилактической медицины Минздравсоцразвития РФ. E-mail: [email protected]




коррекции различных типов ГЛПи ДЛП, в том числе в разных кли-нических ситуациях, монитори-рование липидов и ЛП крови, атакже ферментов на фоне гиполи-пидемической терапии, улучше-ние приверженности пациентовизменениям образа жизни и ли-пидкорригирующей терапии.

Основные положения пер-вых рекомендаций EОК/EОA,которые идут красной нитьючерез весь материал: • первичная цель гиполипидеми-

ческой терапии – снижениеуровня ХС ЛПНП в сывороткекрови;

• назначение гиполипидемиче-ской терапии с позиции общегоССР;

• препараты первого выбора –статины, другие в зависимостиот типа ГЛП и ДЛП;

• обязательное титрование дозыстатина до адекватной;

• при наличии показаний переходк комбинированной гиполипи-демической терапии;

• критерий эффективности гипо-липидемический терапии – до-стижение целевого уровня ХСЛПНП;

• цель ХС ЛПНП соотносится с ве-личиной ССР.

Оценка общего ССРУровень ССР рекомендуется оце-

нивать всем пациентам с ДЛП. В первичной профилактике дляэтого можно использовать разныесистемы: Фрамингемскую (Fra-mingham Heart Study) для оценкириска развития ишемической бо-лезни сердца (ИБС) в ближайшие10 лет, PROCAM (Prospective Cardio-vascular Munster study) для оценкириска общих кардиоваскулярныхсобытий в ближайшие 10 лет иSCORE (Systemic Coronary Risk Esti-mation) для оценки первого фа-тального сердечно-сосудистого со-бытия (ССС) в ближайшие 10 лет.

В новых рекомендациях указыва-ется на необходимость определе-ния суммарного (общего) ССР,включающего как фатальные, так инефатальные ССС. Так, по системеSCORE высокий фатальныйССР≥5% трансформируется в 15%общий ССР (фатальные + нефа-тальные твердые ССС) у мужчин и в20% общий ССР у женщин.

Впервые в рекомендациях пока-зано, что учет уровня ХС ЛПВПпри определении риска фаталь-ных ССС по системе SCORE реаль-но модифицирует этот риск навсех уровнях вне зависимости отвозраста и пола. Например, у куря-щего мужчины 60 лет ССР по си-стеме SCORE равняется 5,5%, но ес-ли учитывать концентрацию ХС

Таблица 1. Классы рекомендаций

Классрекомендаций

Определение Подтверждение использования

IСуществуют доказательства или соглашение экспертов о том, что процедураили вмешательство полезно и эффективно

Рекомендуется/требуется

IIСуществуют противоречивые доказательства и/или расхождение мненийэкспертов о пользе/эффективности процедуры или вмешательства

IIа Доказательства и мнения экспертов свидетельствуют в пользу процедурыили вмешательства

Должны быть рассмотрено

IIб Польза/эффективность процедуры или вмешательства менее убедительны Может быть рассмотрено

IIIСуществуют доказательства или мнение экспертов, что процедуры иливмешательство бесполезны/неэффективны и в некоторых случаях могут бытьопасны

Не рекомендуется

ЛПВП в сыворотке крови, то его риск существенноизменяется: либо увеличивается до 7,0% при ХСЛПВП 0,8 ммоль/л, либо снижается до 4,3% при ХСЛПВП 1,8 ммоль/л.

Очень важно в клинической практике выделятьгруппы пациентов (очень высокого и высокого ССР),нуждающихся в активной коррекции всех ФР и без-отлагательном назначении статинов.

К группе очень высокого риска относят пациентов: 1) с доказанной коронарной болезнью сердца (КБС),

перенесенным инфарктом миокарда, острым коро-нарным синдром (ОКС), реваскуляризацией миокар-да, ишемическим инсультом, клиническими про-явлениями периферического атеросклероза;

2) с сахарным диабетом (СД) типа 2 и типа 1 с пора-жением органов-мишеней (например, микро-альбуминурией);

3) с хроническими заболеваниями почек (скоростьклубочковой фильтрации более 60 мл/мин/1,73 м�);

4) с ССР с 10% и более по системе SCORE.К группе высокого ССР можно отнести пациентов:

1) с заметным повышением одного ФР, например се-мейная ДЛП или выраженная гипертония, или уро-вень общего ХС более 8,0 ммоль/л;

2) с риском по системе SCORE ≥5% и <10%.В рекомендациях впервые обращается внимание

на важность идентификации пациентов с умерен-ным ССР (по системе SCORE ≥1% и <5%), посколькуони должны получать профессиональную помощьотносительно изменения образа жизни, а в опреде-ленных ситуациях и назначения фармакотерапиидля контроля липидов сыворотки крови.

Сегодня интервенционная липидкорригирующаястратегия является производной общего ССР и со-держания ХС ЛПНП в сыворотке крови. Впервые дан-ная стратегия демонстрируется в виде таблицы, чтосущественно облегчает принятия решения врачом оцелесообразности использования гиполипидемиче-

ских препаратов в конкретных клинических ситуа-циях (табл. 3).

Оценка липидов и ЛП крови Значимость определяемых в лаборатории липид-

ных показателей как для оценки ССР, так и для харак-теристики ДЛП различается (табл. 4). Так, общий ХСрекомендуется использовать в скрининговых про-граммах, но для характеристики имеющего липидно-го нарушения этого недостаточно, поскольку у жен-щин его повышенный уровень может быть обуслов-лен высокой концентрацией в крови антиатероген-ного ХС ЛПВП.

В рекомендациях подчеркивается важность опре-деления уровня ХС ЛПНП, который рассчитываетсяпо формуле W.Friedewald (1972 г.), если анализ кровивыполнен натощак в течение 12 ч, т.е. при уровнетриглицеридов (ТГ) ≤4,5 ммоль/л: ХС ЛПНП=общий ХС–ХС ЛПВП–ТГ/2,2 (в ммоль/л).

Сегодня появилась возможность определять уро-вень ХС ЛПНП в крови прямым методом, что позво-ляет избежать влияния на этот показатель концент-рации ТГ.

Среди других параметров предлагается вычислятьХС не-ЛПВП, который калькулируется по формуле:общий ХС минус ХС ЛПВП. Особенно полезно знатьуровень ХС не-ЛПВП при гипертриглицеридемии,сочетающейся с СД, метаболическим синдромом(МС) или хронической болезнью почек.

Содержание ТГ в сыворотке крови, взятой натощак,дает дополнительную информацию в плане управле-ния ДЛП, но ТГ отличаются высокой вариабель-ностью своих значений (>20%) и зависимостью отряда внешних факторов. Исследования последнихлет, в том числе и собственные данные, подтвер-ждают большую значимость уровня ТГ, определяемо-го после еды (например, после жировой нагрузки), вразвитии ССС [2–4]. Ряд выполненных исследований

Таблица 2. Уровни доказательств

А (наивысший) Наличие не менее двух рандомизированных исследований, поддерживающих рекомендации

В (промежуточный)Одно рандомизированное исследование и/или метаанализы нерандомизированных исследований, поддерживающихрекомендации

С (низкий) Соглашение экспертов

Таблица 3. Интервенционная стратегия с позиции величины ССР и концентрации ХС ЛПНП в сыворотке крови (по ЕОК/ЕОА, 2011)

Общий ССР(SCORE),%

Концентрация ХС ЛПНП , ммоль/л

<1,8 1,8–<2,5 2,5–<4,0 4,0–<4,9 >4,9

<1 Нет ЛСТ Нет ЛСТИзменение образа

жизниИзменение образа

жизни

Изменение образажизни, ели нет

снижения, то ЛСТ

Класс/уровень* I/С I/С I/С I/С IIа/А

≥1–<5%Изменение образа

жизниИзменение образа

жизни







Класс/уровень* I/С I/С IIа/А IIа/А I/А

>5–<10 иливысокий ССР

Изменение образажизни + рассмотреть

ЛСТ**

Изменение образажизни + рассмотреть

ЛСТ**

Изменение образажизни + немедленно

ЛСТ


ЛСТ


ЛСТ

Класс/уровень* IIа/А IIа/А IIа/А I/А I/А

≥10Изменение образа

жизни + рассмотретьЛСТ**


ЛСТ


ЛСТ


ЛСТ


ЛСТ

Класс/уровень* IIа/А IIа/А I/А I/А I/А

Примечание. ЛСТ – липидснижающая терапия; *класс рекомендаций и уровень доказательств; **у пациентов с ИМ терапия статинами должнаназначаться вне зависимости от уровня ХС ЛПНП.



обосновывает целесообразность определения в кро-ви уровней аполипопротеина (апо) В, входящего всостав атерогенных ЛП (ЛПОНП, ЛПНП, ЛП проме-жуточной плотности) и апо АI, являющегося струк-турной единицей антиатерогенных частиц ЛПВП.

Цели гиполипидемической терапииЦели терапии, достигаемые при лечении ДЛП, ос-

новываются исключительно на результатах крупныхрандомизированных клинических исследований. В большинстве стратегий, направленных на управле-ние ДЛП, первичной целью остается уровень ХСЛПНП (класс рекомендаций I, уровень доказательствА). Как показывает метаанализ 26 рандомизирован-ных исследований со статинами с включением более170 тыс. пациентов, каждые 1,0 ммоль/л сниженияконцентрации ХС ЛПНП ассоциируются с уменьше-нием смертности от ИБС на 22% и смертности отвсех причин на 10% [5]. Согласно новым рекоменда-циям EОК/EОA, целевой уровень ХС ЛПНП сопряженс величиной ССР (табл. 5).

Такой показатель, как ХС не-ЛПВП, является вто-ричной целью гиполипидемической терапии прикомбинированной ГЛП, СД, МС, заболевании почек(см. табл. 5). Настоящие Европейские рекомендациине рассматривают уровни ХС ЛПВП и величину от-ношения апоВ/апоАI в качестве целей гиполипиде-мической терапии. Хотя сегодня четко определено,что увеличение концентрации ХС ЛПВП предупреж-дает прогрессирование атеросклероза, а низкий уро-вень ХС ЛПВП связан с высоким риском развитияССС у больных ИБС даже при достижении у них це-

лого уровня ХС ЛПНП (<1,8 ммоль/л). Низкий уро-вень ХС ЛПВП и повышенный уровень ТГ относят кмаркерам повышенного ССР.

После исследования JUPITER (Justification for theUse of statins in Primary prevention: an Intervention TrialEvaluating Rosuvastatin) уровень высокочувствитель-ного С-реактивного белка (вчСРБ) рекомендован вкачестве цели гиполипидемической терапии, но недля каждого, а только пациентам высокого и оченьвысокого ССР [6].

Лекарственная терапия различных типов ГЛП и ДЛП

Гиперхолестеринемия. К препаратам первоговыбора при лечении гиперхолестеринемии следуетотнести статины (класс рекомендаций I и уровеньдоказательств А). Механизм их действия определен исвязан с ингибированием основного фермента син-теза ХС 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А(ГМГ-КоА)-редуктазы. В крупных рандомизирован-ных клинических исследованиях доказана эффек-тивность статинов в снижении сердечно-сосудистойи общей смертности как в первичной, так и во вто-ричной профилактике. При этом показано, что упринимающих статины не имеется каких-либо спе-цифических причин, увеличивающих несердечно-сосудистую смертность, включая рак. Полезный те-рапевтический эффект статинов может проявлятьсяв течение первого года с нарастанием позитивноговоздействия в дальнейшем.

В выполненных клинических исследованиях отме-чается низкий процент развития миопатий (<1/1

Таблица 4. Рекомендации для анализа липидов с целью оценки ССР и характеристики ДЛП (по ЕОК/ЕОА, 2011)

Показатель Оценка ССР Характеристика ДЛП

Общий ХС Рекомендуется к использованию (I/C)Может использоваться, но недостаточен дляхарактеристики ДЛП перед началом лечения (IIб/C)

ХС ЛПНП Рекомендуется для первичного липидного анализа дляскрининга и оценки риска (I/C)

Рекомендуется для первичного липидного анализа (I/C)

ТГ Дополнительная информация о ССР (I/C)Дополнительная информация для диагноза и выборатерапии (I/C)

ХС ЛПВП Значимый ФР и рекомендуется для оценки ССР (I/C) Рекомендуется для анализа перед началом терапии (I/C)

ХС не-ЛПВПАльтернативный риск маркер, особенно прикомбинированной ГЛП, СД, МС (IIа/C)

Рекомендуется для характеристики ДЛП, особенно при комбинированной ГЛП, СД, МС (IIа/C)

ЛП (а)Рекомендуется в определенных случаях – при высоком ССР или у пациентов с семейной историей преждевременных ССЗ(IIа/C)

апо ВАльтернативный риск-маркер, особенно прикомбинированной ГЛП, СД, МС или хронической болезнипочек (IIа/C)

Рекомендуется для характеристики ДЛП, особенно при комбинированной ГЛП, СД, МС (IIа/C)

апоВ/апоАIРекомендован как альтернативный анализ для скринингариска (IIб/C)

Не рекомендуется

Таблица 5. Рекомендуемые целевые уровни липидов и ЛП сыворотки крови (по ЕОК/ЕОА, 2011)

Показатель Величина ССР (по SCORE) Целевой уровень, ммоль/л Класс/уровень*

ХС ЛПНП –первичная цель

Очень высокий <1,8 и/или снижение ≥50%, если цель не может быть достигнута I/А

Высокий <2,5 IIa/А

Умеренный (>1% и < 5%) <3,0 IIa/C

ХС не-ЛПВП –вторичная цель

Очень высокий <2,6 IIa/B

Высокий 3,3 IIa/B

апо В – вторичнаяцель

Очень высокий <80 мг/дл IIa/B

Высокий <100 мг/дл IIa/B

ТГ При всех рисках <1,7 Не указан

вчСРБОчень высокий <2 мг/л Не указан

Высокий <2 мг/л Не указан

*Класс рекомендаций и уровень доказательств.



тыс. леченых пациентов). Миалгии (без повышениякреатинфосфокиназы – КФК) на статинах в клини-ческой практике встречаются у 5–10% пациентов.Повышение печеночных трансаминаз встречается у0,5–2,0% пациентов, принимавших статины, и этонапрямую зависит от дозы препарата.

Рекомендуемые максимальные дозы статинов раз-личны и определяются способностью статина сни-жать уровень ХС ЛПНП. В рекомендациях впервыепрописана, пусть даже в общих чертах, схема выборалекарственного препарата для пациента. Что поша-гово должен делать врач:• оценить величину общего ССР;• вовлечь пациента в дискуссию относительно

управления его ССР;• определить цель ХС ЛПНП согласно ССР пациента;• калькулировать процент снижения ХС ЛПНП, тре-

буемый для достижения цели;• выбрать статин, посредством которого достигается

установленная цель;• так как ответ на терапию статином может варьиро-

вать, титровать его дозу к рекомендуемой высокойдозе или к наибольшей переносимой дозе для до-стижения цели терапии (класс рекомендаций I иуровень доказательств А);

• если цель не достигнута, то статин следует комби-нировать с другими гиполипидемическими препа-ратами (класс рекомендаций IIб и уровень доказа-тельств C).При непереносимости статинов рекомендуют дру-

гие классы препаратов, снижающих общий ХС и ХСЛПНП: секвестранты желчных кислот – ионообмен-ные смолы (класс рекомендаций IIа и уровень дока-зательств В); никотиновую кислоту и ее производ-ные (IIа/В); ингибитор кишечного всасывания ХС –эзетимиб (класс рекомендаций IIб и уровень доказа-тельств С). В настоящее время идет активный поиски апробация новых ХС-снижающих препаратов, чтоособенно актуально при наследственных формах ги-перхолестеринемии: например, ингибиторов микро-сомального переноса протеинов, миметиков тирео-идного гормона с гепатоселективностью, олигонук-леотидов (препарат мипомерсен), специфически по-давляющих синтез апоВ.

Гипертриглицеридемия требует активного контро-ля и особенно выраженная ее степень – уровеньТГ≥10 ммоль/л, при которой очень высок риск разви-тия клинического панкреатита. При концентрацииТГ в сыворотке крови от 5 до 10 ммоль/л развитиепанкреатина также возможно. В целом гипертригли-церидемия является причиной развития панкреати-на в 10% случаев. В таких ситуациях необходимо бы-стро снижать уровень ТГ как посредством лекарств,так и применяя метод афереза (эффект наступает бо-лее быстро).

Первичная задача при лечении гипертриглицери-демии – достижение цели ХС ЛПНП с помощью ста-тинов и далее снижение уровня ТГ. К препаратам, ре-комендуемым при гипертриглицеридемии, относят:фибраты (класс рекомендаций I и уровень доказа-тельств B), никотиновую кислоту (IIа/В), никотино-вую кислоту в сочетании с ларопипратом, предотвра-щающим развитие ряда нежелательных эффектовникотиновой кислоты (покраснения, чувство прили-ва и т.п.) (IIа/С), w-3-полиненасыщенные жирныекислоты (ПНЖК) в дозе 2 г (IIа/В). Возможна комби-

нированная терапия (особенно при комбинирован-ной ГЛП): статин + никотиновая кислота (класс реко-мендаций IIа и уровень доказательств А), статин +фибрат (IIа/С) или статин + w-3-ПНЖК (IIб/В).

Лекарства, повышающие уровень ХС ЛПВП. Низкийуровень ХС ЛПВП чаще встречается при СД типа 2,при почечной и печеночной недостаточности, ауто-иммунных заболеваниях и может сопровождатьсягипертриглицеридемией от умеренной до выражен-ной. Метаболизм ЛП, богатых ТГ (ремнанты хило-микронов, ЛПОНП), напрямую связан с уровнем ХСЛПВП в сыворотке крови.

Концентрация ХС ЛПВП может повышаться в сред-нем на 10% на фоне модификации образа жизни.Статины повышают уровень ХС ЛПВП в сывороткекрови умеренно (5–10%) (класс рекомендаций IIб иуровень доказательств В), фибраты в среднем на10–15% (IIб/В). Никотиновая кислота является болееэффективным средством для повышения концентра-ции антиатерогенного ХС ЛПВП (IIа/А).

Одним из новых направлений в повышении кон-центрации ХС ЛПВП в крови является применениепрепаратов, ингибирующих протеин, переносящийэфиры ХС (CETP), что ведет к росту ЛП на 100% и бо-лее. К сожалению, неудачными оказались клиниче-ские испытания препарата из этой группы – торсет-рапиба – вследствие нежелательных явлений, связан-ных с повышением уровня артериального давления исмертности. Однако успешно продолжаются клини-ческие исследования с далцетрапибом и анацетрапи-бом. Большие надежды возлагают на апоАI мимети-ческие пептиды.

В новых рекомендациях достаточно подробно сучетом результатов выполненных клинических ис-следований рассматривается назначение гиполипи-демических препаратов (в первую очередь стати-нов) в разных группах (дети, женщины, пожилые,ВИЧ-инфицированные) и в различных клиниче-ских ситуациях (при ОКС; сердечной недостаточ-ности; аортальном стенозе; аутоиммунных заболе-ваниях, включая ревматоидный артит, псориаз, ан-тифосфолипидный синдром; хронических болез-нях почек; после трансплантации органов; при пе-риферическом атеросклерозе; аневризме аорты;мозговом инсульте.

Мониторирование переносимостигиполипидемической терапии

Среди показателей, на которые следует обращатьвнимание при приеме гиполипидемических препа-ратов (статинов), выделяют аланинаминотрансфера-зу (АЛТ) и КФК.

Печеночные ферменты (АЛТ) следует определятьперед назначением терапии, через 8 нед после нача-ла лечения или после любого увеличения дозы пре-парата. Если значение АЛТ повышается в пределах <3верхней границы нормы (ВГН), то терапия продол-жается и через 4–6 нед анализ повторяется. Еслизначение АЛТ≥3 ВГН, то прием статина прекращает-ся или уменьшается его доза с последующим повтор-ным анализом через 4–6 нед. Возобновление тера-пии статинами возможно после возвращения ве-личины АЛТ к норме.

Активность КФК следует определять до и в процес-се лечения статинами, по крайней мере, у пациентовс высоким риском развития миопатии, т.е. у очень по-



жилых с коморбидными состояниями, с раннимимышечными симптомами или принимающих препа-раты, которые метаболизируются через ту же систе-му цитохромов, что и статины. Если исходный уро-вень КФК>5 ВГН, то терапию статинами не надо на-чинать, а анализ повторить. Рутинно выполнятьопределение КФК всем пациентам не рекомендуется.Необходимо оценить уровень КФК, если у пациентаразвилась миалгия. При КФК на фоне терапии >5 ВГНприем статинов прекратить и мониторировать КФКкаждые 2 нед. Если КФК≤5 ВГН и нет мышечныхсимптомов, то терапию статинами продолжать, рас-смотрев возможность повторного изменения КФК вбудущем. При наличии мышечных симптомов реко-мендуется постоянно следить за нежелательнымимышечными явлениями и повторять анализ КФК.

Как повысить приверженность пациентовгиполипидемической терапии (статинам)?

Впервые в рекомендациях такого высокого уровняобращается существенное внимание на проблемыприверженности сегодняшних пациентов немедика-ментозным мерам профилактики и гиполипидеми-ческой терапии. Главные барьеры на пути достиже-ния полезных эффектов от применения статинов вежедневной клинической практике всех стран, осо-бенно в России – недостаточно активное назначение(прежде всего в России) статинов, назначение низ-ких (неадекватных) доз и отказ от их титрования длядостижения целевых значений липидных парамет-ров (ХС ЛПНП). Отсюда плохая приверженность те-рапии: каждый третий пациент прекращает приемстатина в течение первого года. В целом 4 из 5 паци-ентов высокого риска не достигают целевого уровняХС ЛПНП, а значит, и максимальной пользы от стати-нопревентивной стратегии.

В российской клинической программе ПОРА, вы-полняемой в реальной практике, были проанализи-рованы причины нерегулярного приема или отказаот приема статинов пациентами очень высокогориска (ИБС+СД типа 2, n=531). Вот эти главные при-чины: боязнь развития побочных явлений (33%), вы-сокая стоимость препарата (32%), отсутствие симп-томов повышения уровня ХС в крови (29%) – поэто-му 21% пациентов забывают принимать статин, а так-же полипрагмазия (25%). Обращает на себя внима-ние тот факт, что 17% пациентов категории очень вы-сокого ССР не знали, что статин необходимо прини-мать постоянно.

Анкетирование врачей практического здравоохра-нения в программе ПОРА показало, что среди факто-ров, определяющих приверженность пациентов те-рапии, выделяют: тяжесть заболевания (78%), матери-альные возможности пациента (71%), желание паци-ента выздороветь (68%), поддержка близких (61%) иврачебный контроль (46%). При назначении препа-рата пациенту 43,7% врачей руководствуются именноматериальным положением пациента.

Известно, что достаточное финансирование здра-воохранения и благоприятная цена препарата – важ-ные составляющие успешного лечения пациента(это подчеркивается и в новых европейских реко-мендациях).

Использование в клинической практике врача ста-тинов-генериков отчасти позволяет решить пробле-му низкой приверженности пациентов терапии. На

сегодняшний день аторвастатин является одним изсамых мощных синтетических ингибиторов актив-ности ГМГ-КоА-редуктазы. Клиническая эффектив-ность аторвастатина доказана в многочисленныхмногоцентровых исследованиях, многие из которыхв целом определили стратегию применения стати-нов в клинике.

На базе ГНИЦ профилактической медицины изуча-лись эффективность и переносимость отечественно-го аторвастатина – Липтонорма в сравнении с ори-гинальным препаратом аторвастатина – Липрима-ром [7]. В исследование были включены 30 больных сочень высоким риском осложнений ИБС и уровнемХС ЛПНП более 3 ммоль/л. Начальная доза аторва-статина – 10 мг/сут с последующим удвоением до 20 мг. Общая продолжительность лечения составила12 нед. Средняя доза Липтонорма в исследовании со-ставила 16,4 мг, а Липримара – 15,7 мг (нет статисти-ческих различий). Липтонорм оказывал положитель-ное влияние на весь липидный спектр крови. Посвоему ХС-снижающему действию (снижение обще-го ХС на 39% и ХС ЛПНП на 48%) Липтонорм был со-поставим с действием Липримара (снижение общегоХС на 33% и ХС ЛПНП на 41%). Наблюдаемое не-сколько большее снижение ТГ на Липримаре (на36%) против 29% на Липтонорме было связано сбольшим количеством пациентов с гипертриглице-ридемией в группе Липримара. Известно, что свойгипотриглицеридемический эффект статины про-являют именно у пациентов с повышенными ТГ. В обеих группах отмечалось повышение уровня ХСЛПВП, которое было более выраженным у пациен-тов, получавших Липтонорм (на 10% против 4% наЛипримаре). Этот факт также объясняется особен-ностью действия статинов: более значимое повыше-ние антиатерогенного ХС ЛПВП происходит у боль-ных с гипоальфахолестеринемией.

Итак, препарат Липтонорм показал гиполипидеми-ческую эффективность, сопоставимую с оригиналь-ным аторвастатином, у больных КБС с ГЛП. Это соче-талось с хорошей переносимость Липтонорма. В на-стоящее время в ГНИЦ ПМ завершено рандомизиро-ванное сравнительное клиническое исследование поизучению плейотропных эффектов липтонорма вдозах 20 и 40 мг у пациентов (n=34) очень высокогориска, т.е. перенесших мозговой инсульт (идет стати-стическая обработка материала).

Отношение врачей к практическимрекомендациям в реальной практике

В российской клинической программе ПОРА из-учалось личное отношение врачей практическогоздравоохранения к рекомендациям по лечениюбольных очень высокого риска. 82,3% врачей исполь-зуют рекомендации в своей клинической практике,из них 97,7% указывают на то, что рекомендации об-легчают их работу. Однако только 26,4% врачей счи-тают эти рекомендации адаптированными к исполь-зованию на практике, тогда как 72,4% говорят о не-обходимости их адаптации к практике. 25,3% врачейсчитают, что рекомендации лишают врача индивиду-ального подхода к больному.

В новых рекомендациях ЕОК/ЕОА 2011 г. четко из-лагается позиция сохранения индивидуального под-хода к лечению любого пациента. Необходимо си-стематизировать имеющиеся знания и разобраться в





определенной клинической ситуации с целью при-нятия правильного решения, учитывая индивидуаль-ные особенности пациента.

Надеемся, что новые рекомендации ЕОК/ЕОА улуч-шат ситуацию с применением гиполипидемическихпрепаратов, и в первую очередь статинов, в реальнойклинической практике России, тем более что для это-го имеются все необходимые условия.

Литература 1. Catapano AL, Reiner Z, Backer G et al. ESC/EAS Guidelines for themanagement of dyslipidaemias. The Task Force the management ofdyslipidaemias of the ESC and EAS. Atherosclerosis 2011; 217S:S1–S44.2. Bansal S, Buring JE, Rifai N et al. Fasting compared with nonfastingtriglycerides and risk of cardiovascular events in women. JAMA 2007;298: 309–16.

3. Nondestgaard BG, Benn M, Schnohr P, Tybjaerg-Hansen A. Nonfa-sting triglycerides and risk of myocardial infarction, ischemic heartdisease, and death in men and women. JAMA 2007; 298: 299–308.4. Бубнова М.Г., Аронов Д.М., Перова Н.В., Мазаев В.П. Связь уровнялипемии после жировой нагрузки со степенью выраженностиатеросклероза коронарных артерий. Тер. арх. 2004; 6 (76):62–7.5. Cholesterol Treatment Triallists (CTT) Collaboration. Efficacy andsafety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysisof data from 170000 participants in 26 randomized trials. Lancet2010; 376: 1670–81.6. Ridker P et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men andwomen with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359:2195–207.7. Оганов Р.Г., Аронов Д.М., Бубнова М.Г Применение статинов –парадигма профилактики и лечения атеросклеротическихзаболеваний (фокус на аторвастатин). Кардиоваск. тер. ипрофилакт. 2006; 6: 95–107.

ВведениеРаспространенность неалкогольной жировой бо-

лезни печени (НАЖБП) в различных странах Европыочень высока и составляет, по данным разных авто-ров, 10–24% в общей популяции населения, 57–74%среди тучных людей и приблизительно 11% – у паци-

ентов, которым проводят биопсию печени в связи сповышенным уровнем трансаминаз сыворотки кро-ви при подозрении на наличие фиброза или циррозапечени[1–5]. В действительности распространен-ность НАЖБП может быть еще выше среди больныхбез клинической симптоматики (табл. 1).

Изменение иммунных маркеров и липидногоспектра при хронической патологии печениС.С.ВяловГОУ ВПО Российский университет дружбы народов, Москва

Резюме. Для оценки изменения липидного спектра и иммунных маркеров воспаления при лечении забо-леваний печени с использованием эссенциальных фосфолипидов и метионина у лиц молодого возрастапроведено исследование 46 пациентов, страдающих неалкогольной жировой болезнью печени. На фонетерапии у всех пациентов отмечено снижение выраженности мезенхимально-воспалительного, цитоличе-ского и холестатического синдромов поражения печени по сравнению с начальным уровнем. Отмеченытакже выраженное гиполипидемическое действие и снижение признаков воспаления. На фоне лечения от-мечено уменьшение выраженности признаков стеатоза печени. Исследование продемонстрировало высо-кую эффективность лечения метионином и эссенциальными фосфолипидами заболеваний печени у лицмолодого возраста.Ключевые слова: неалкогольльная жировая болезнь печени, фиброз печени, метионин, эссенциальныефосфолипиды, комбинированная терапия, гепатопротекторы, липидный спектр, иммунные маркеры, вос-паление.

Change in immune markers and lipid spectrum in chronic liver disease

S.S.VyalovDepartment of general practice Russian Peoples’ Friendship University

Summary. It wasstudied 46 patients with nonalcoholic fatty liver diseaseto evaluate the changes of lipids profileand immune indices during the treatment of liver diseases using essential phospholipid and methionine in youngadults. The therapy in all patients decreased cytolysis, inflammatory and cholestasis syndromes of liver disease com-pared with the baseline. It was also noted hypolipidemiceffect, mainly by reducing LDL cholesterol.The treatmentdecreased liver steatosis sign.The study demonstrated high efficacy treatment of liver disease using methionine andessential phospholipids in young patients.Key words: NAFLD, NASH, liverfibrosis, methionine, essential phospholipids, complex therapy, hepatoprotector,lipids, immune index, inflammation.

Сведения об автореВялов Сергей Сергеевич – канд. мед. наук каф. общей врачебной практики ГОУ ВПО Российский универ-ситет дружбы народов. E-mail: [email protected]

Современные представления о патогенезе НАЖБПпозволяют выделить два этапа ее развития (теория«двух ударов» – «two-hits model») (Day, 1995). Рези-стентность к инсулину приводит к чрезмерному по-глощению гепатоцитами высвобождающихся сво-бодных жирных кислот и блокированию b-окисле-ния. На начальном этапе происходит накопление ли-пидов (триглицеридов) в гепатоцитах, т.е. формиро-вание собственно стеатоза печени [1, 6–10].

Второй этап – развитие воспаления и формирова-ние собственно стеатогепатита. Считается, что вто-рой этап заболевания является наиболее важным, по-скольку факт воспаления, его интенсивность и сте-пень фиброза ткани печени в большей степени опре-деляют характер течения болезни и ее прогноз.

Компенсаторное увеличение инсулина уменьшаетсинтез аполипопротеина В-100 – «первый удар». В ответ на это увеличивается чувствительность пече-ни к агрессивным факторам «второго удара», кото-рый вызван активными формами кислорода и про-воспалительными цитокинами (фактор некроза опу-холи a – ФНО-a, трансформирующий фактор ростаb – ТФР-b, интерлейкины – ИЛ-6 и ИЛ-8) [1, 6, 8, 9, 11].

Также в настоящее время важную роль в развитиистеатогепатита отводят нарушениям состава микро-флоры кишечника, рассматриваемым в качестве ин-дуктора воспалительной реакции, стимулированнойФНО-a. Микрофлора кишечника является фактором, внекоторой мере определяющим чувствительность ор-ганизма к инсулину, что связано со снижением в кро-ви концентраций липополисахарида и продуцируе-мого кишечником провоспалительного цитокинаФНО-a [12–14]. Присутствие отдельных бактерий вкишечнике может обусловливать слабовыраженноехроническое системное воспаление, которое в своюочередь приводит к формированию инсулинорези-стентности. Развитие НАЖБП можно рассматриватькак общебиологическую реакцию на хроническое си-стемное воспаление, индуцированное и поддержи-ваемое дисбиотическими нарушениями [10, 12, 14].

На этом этапе происходит трансформация стеа-тоза в стеатогепатит с последующим развитием со-единительной ткани и фиброза печени. Свободныерадикалы возникают в электронно-транспортнойцепи митохондрий, в цитоплазме за счет взаимо-действий с участием цитохромов – CYP2E1 и CYP4A(гидроксилирование длинноцепочечных жирныхкислот). Регулирование максимального уровняCYP2E1 зависит от употребления алкоголя, голода-ния, наличия сахарного диабета, ожирения и инсу-линорезистентности. Поэтому система цитохромаР-450 играет ключевую роль в развитии стеатогепа-тита [1, 6, 10, 13, 16, 17].

Согласно теории оксидативного стресса как важ-нейшего универсального патогенетического меха-низма развития НАЖБП, рассматриваются эффектыперекисного окисления липидов, что объясняет ос-новную часть наблюдаемых при неалкогольном стеа-тогепатите (НАСГ) гистологических изменений. Про-цессы перекисного окисления липидов приводят кповреждению мембран гепатоцитов, к формирова-нию гигантских митохондрий и некрозу клеток. Этоактивирует звездчатые клетки, которые служат ос-новными продуцентами коллагена, а также вызываетперекрестное связывание цитокератинов с форми-рованием телец Мэллори [1, 6, 15, 16].



Таким образом, в развитии НАЖБП выделяется не-сколько этапов: гепатоз или стеатоз, стеатогепатит,фиброз печени и цирроз печени. Стеатоз печени ха-рактеризуется накоплением жира в гепатоцитах извездчатых клетках, которое в дальнейшем приводитк повреждениям гепатоцитов. Формирование стеато-гепатита сопровождается воспалительно-некротиче-скими изменениями в печени, в основе которых ле-жат универсальные механизмы, не зависящие отэтиологии стеатоза. При НАСГ происходит усилениеПОЛ и образование свободных радикалов. Образова-ние свободных радикалов приводит к повреждениюгепатоцитов, нарушению целостности мембран, на-коплению токсинов, стимулирующих синтез колла-гена. В результате несоответствия синтеза и секре-ции триглицеридов, стимулирующих воспалитель-ные реакции, усиления синтеза коллагена развивает-ся фиброз.

Дальнейшее развитие изменений и отсутствие меди-каментозной коррекции приводит к прогрессирова-нию заболевания по пути печеночного континуума(рис. 1). Усиление фибротических изменений печенипереходит в цирроз печени и при самом неблагопри-ятном прогнозе приводит к развитию осложненийили гепатоцеллюлярной карциномы [3, 5–7, 10].

Возвращаясь к первому патогенетическому факто-ру развития НАЖБП, следует помнить о пациентах сизбыточной массой тела, ожирением, атеросклеро-зом. В современном обществе проблема ожиренияприобрела высокое медико-социальное значение. У тучных пациентов практикующие врачи диагно-стируют сразу несколько серьезных заболеваний,среди которых сочетание НАЖБП и атерогеннойдислипидемии встречается довольно часто [5, 7, 17].

Первичный НАСГ, как правило, ассоциирован с эн-догенными нарушениями липидного и углеводногообмена. Наиболее высок риск развития стеатоза

печени у лиц с ожирением, инсулинонезависимымсахарным диабетом, гипертриглицеридемией.

При рассмотрении механизмов формированиясиндрома инсулинорезистентности (рис. 2) большоезначение придается печени как главному органу глю-конеогенеза. При этом печень является не только ме-стом начала метаболических нарушений, но и мише-нью этих нарушений. Так, одним из основных мор-фологических проявлений является избыточное от-ложение жира в гепатоцитах. В последующем про-исходят изменение функциональной активностиклеток печени и перестройка регуляции гомеостаза,способствующая развитию патоморфологическихизменений вначале по типу дистрофии и крупнока-пельного ожирения, а в дальнейшем – воспаления ифиброза [7, 11].

��Основная цель лечения заболеваний печени со-стоит в том, чтобы предотвратить развитие циррозапечени и его осложнений. Стандартом терапии насегодня являются эссенциальные фосфолипиды(ЭФЛ) – незаменимые средства для развития и функ-ционирования клеток печени. Основная фракцияЭФЛ обычно представлена фосфатидилхолином, ко-торый является основным компонентом биологиче-ских мембран. Попадая в организм, фосфатидилхо-лин восстанавливает целостность мембран поражен-ных клеток печени и активирует расположенные вмембране фосфолипидзависимые ферменты, норма-лизуя тем самым проницаемость и усиливая дезин-токсикационный и экскреторный потенциал клетокпечени [1, 11, 15, 18, 19].

При лечении данной патологии лекарственныесредства должны не только улучшать функциональ-ное состояние печени и предотвращать развитиефиброза печени у больных с НАЖБП, но и параллель-но устранять высокий атерогенный потенциал ли-пидного спектра для профилактики развития сердеч-



Таблица 1. Распространенность НАЖБП и ассоциированных заболеваний, % [5]

Заболевание В общей популяции Среди больных ожирением Среди больных СД

НАЖБ 20–40 50–90 –

НАСГ 2–3 19 –

Стеатоз – 48 100

Стеатогепатит – 26 50

Стеатоз и фиброз – 8 33

Стеатоз и цирроз – 8 19

Рис. 1. Печеночный континуум: стеатоз – фиброз – цирроз. Рис. 2. Механизм развития инсулинорезистентности.

но-сосудистых катастроф. В настоящее время разра-батывается множество новых препаратов для лече-ния НАЖБП. Однако для их широкого внедрения впрактику требуется длительное время. При этом рольнекоторых препаратов, уже имеющихся в арсеналепрактикующего врача, принижается, а также недо-оцененной остается возможность проведения ком-бинированной терапии (рис. 3). Так, весьма важенданный аспект при лечении заболеваний печени, втех ситуациях, когда возможна комбинация несколь-ких действующих веществ с разными механизмамидействия, что оказывает более быстрый и выражен-ный эффект по сравнению с монотерапией. Однимиз таких примеров может служить комбинация ЭФЛс метионином.

Метионин – незаменимая аминокислота, котораяявляется источником метильных групп. Особая рольэтой аминокислоты в обмене веществ связана с тем,что метильная группа подвижна и может передавать-ся на другие соединения. Таким образом, метионинучаствует в весьма важных для жизнедеятельностиорганизма процессах переметилирования, дезами-нирования, декарбоксилирования.

С процессом переметилирования связан биологи-ческий синтез холина, являющегося важнейшим ли-потропным фактором организма. Увеличение содер-жания холина способствует увеличению синтеза эн-догенных фосфолипидов и, соответственно, умень-шению отложения в печени нейтрального жира. Раз-витие нарушений в жировом обмене печени при бел-ковой недостаточности организма также имеет всвоей основе недостаточное поступление содержа-щегося в белках метионина. Введение метионина вы-зывает снижение содержания в крови холестерина иповышение уровня фосфолипидов.

При лечении заболеваний печени большее значе-ние приобретают такие функции метионина, какучастие в следующих важных метаболических реак-циях: трансметилирования, биосинтезе фосфолипи-дов [1, 15, 18, 19]. Это является важным фактором,влияющим на связанные с мембраной ферментатив-ные процессы, в регуляции выработки желчи, пред-отвращении внутрипеченочного холестаза (Chawlaи соавт., 1990). Важным аспектом действия метиони-на является участие в обмене глутатиона, защищаю-щего гепатоциты от токсического повреждения сво-бодными радикалами. Участвуя в реакциях сульфати-

рования, метионин играет важную роль в детоксика-ции метаболитов, токсичных желчных кислот.

При одновременном приеме метионин и ЭФЛ уси-ливают действие друг друга, являясь источником эн-догенных и экзогенных фосфолипидов соответ-ственно, улучшают функциональное состояние кле-ток печени и оказывают гепатопротекторный, гипо-липидемический и противовоспалительный эффек-ты. В связи с этим представляется важным изучениевлияния комбинированной терапии метионином иЭФЛ на течение заболеваний, приводящих к фиброзуи циррозу печени.

Целью исследования явилась комплексная оценкалечения НАЖБП с использованием ЭФЛ и метиони-на, оценка гепатопротективных свойств монотера-пии по сравнению с комбинированной терапией,оценка изменений лабораторных данных, в том чис-ле маркеров цитолиза, липидного спектра, иммун-ных индексов и признаков фиброза.

Материалы и методыВ исследование были включены 46 пациентов,

страдающих НАЖБП. Длительность наблюдения илечения составила 3 мес (рис. 4). В ходе исследова-ния оценивались динамика клинических проявле-ний и показатели биохимического исследованиякрови. Контролировались ультразвуковые показате-ли состояния печени.

Группа контроля включала 21 пациента с НАЖБП,средний возраст пациентов составил 32,3 года. Всепациенты контрольной группы проходили стандарт-ное обследование, которое включало общий анализкрови, мочи, биохимический анализ крови с опреде-лением маркеров цитолиза, липидного спектра, по-казателей свертывающей системы крови, иммуннойсистемы, а также маркеры воспаления. Всем пациен-там проводилось ультразвуковое исследование (УЗИ)гепатобилиарной зоны для определения состоянияпечени и стадии НАЖБП, также проводилась непря-мая эластометрия. В группе контроля проводилосьлечение ЭФЛ в стандартной дозировке 1800 мг/сут.

Рис. 5. Динамика печеночных трансаминаз.

Рис. 4. Дизайн исследования.



Рис. 3. Механизмы действия различных гепатопротекторов.

Группа лечения включала 25 пациентов с НАЖБП.Группы пациентов были сопоставимы по полу, воз-расту и исходному состоянию печени. Пациентам вэтой группе также проводилось стандартное обсле-дование на момент включения в исследование и намомент его окончания. Для оценки динамики и тем-пов изменения трансаминаз их определение прово-дилось несколько раз в ходе исследования. В каче-стве терапии пациенты получали ЭФЛ и метионин встандартной дозировке 600 мг/сут.

РезультатыУровень печеночных трансаминаз является одним

из основных показателей, позволяющих оценитьтечение и прогноз заболевания. Уровни аланинами-нотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы(АСТ) в группе лечения снизились с 76,8 до 32,4 Ед/ли с 73,7 до 16,4 Ед/л соответственно. Уровень АЛТснизился на 58,0%. Уровень АСТ снизился на 78,0%.При этом начальные уровни ферментов не различа-лись между группами.

У всех пациентов на фоне приема фосфолипидов иметионина соотношение АСТ/АЛТ нормализовалось.При анализе темпов снижения показателей АСТ иАЛТ отмечается большая положительная динамика вгруппе лечения по сравнению с группой контроля(рис. 5). К концу периода наблюдения отмечаетсянормализация показателей печеночных трансами-наз в группе лечения.

Анализ динамики одного из ключевых показате-лей оценки состояния печени – g-глутамилтранс-пептидаза (ГГТП) – обнаруживает следующую тен-денцию. На момент начала исследования уровеньпоказателя составлял 64,4 Ед/л в группе лечения и63,9 Ед/л – в группе контроля. Причем в контроль-ной группе происходила более быстрая нормализа-ция показателя по сравнению с группой лечения, од-нако после 1 мес приема темпы снижения ГГТП за-медляются и к моменту окончания исследования до-стигают нормальных значений, составляя 47,1 Ед/л.Группа пациентов, получающих комбинированноелечение, отмечает более медленную динамику, нотем не менее достигает целевых уровней. К моментуокончания исследования значение уровня ГГТП со-

ставило 29,1 Ед/л (p<0,05). Уровень ГГТП снизилсяна 54,8% по сравнению с начальным уровнем. Приоценке уровней щелочной фосфатазы (ЩФ) карти-на в целом не отличается от трансаминаз. Так жепроисходит снижение при более выраженной дина-мике в группе лечения.

Анализ динамики показателей липидного спектрапоказал более интенсивную динамику в группе паци-ентов, получающих комбинированное лечение, посравнению с контролем. Более интенсивное сниже-ние реализуется в большей степени за счет атероген-ных липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) итриглицеридов (ТГ) в группе лечения. В группе конт-роля снижение уровней липидов сыворотки про-исходило в большей степени за счет ТГ (рис. 6).

Исходно повышенный в 2 группах уровень общегохолестерина, составивший в группе контроля 8,1 ммоль/л и в группе лечения 8,0 ммоль/л, снизилсяк моменту окончания исследования по-разному в 2 группах. Различия между группами статистическидостоверны: в группе контроля уровень общего холе-стерина – 7,2 ммоль/л, снижение составило 11%, а вгруппе лечения – 5,6 ммоль/л, т.е. снижение состави-ло 28,7% по сравнению с исходным. Причем сниже-ние происходило в основном за счет ЛПНП, уровенькоторых снизился на 25,4%, что свидетельствует овзаимном потенцировании действия при совмест-ном назначении фосфолипидов и метионина.

Снижение содержания билирубина отмечалось вобеих группах (рис. 7). На момент включения в ис-следование средний уровень общего билирубина со-ставил 21,7 ммоль/л, уровень прямого билирубина –7,4 ммоль/л. После проведенного курса терапии по-ложительная динамика отмечается в обеих группах.В группе лечения уровень билирубина снизился на33,3%, в контрольной группе отмечалось менее ин-тенсивное снижение – на 16,4%. При этом различиямежду группами были статистически достоверны(p<0,05). Подобные тенденции обнаруживаются приисследовании прямого билирубина. Уровень содер-жания глюкозы не выявил значимых изменений. Об-щий белок сыворотки, сниженный изначально, кокончанию наблюдения восстановился до референт-ных значений в обеих группах.



Рис. 6. Изменения липидного профиля на фоне лечения.

Рис. 7. Динамика билирубина, ммоль/л.

Рис. 8. Иммунные индексы. Различия между группамилечения и контроля против начального уровня во всехслучаях статистически достоверны (p<0,05).

В исследуемой группе было отмечено повышениеактивных Т-лимфоцитов и индекса Т-хелперы/Т-су-прессоры (рис. 8). Показатели CD3+CD4+CD8-,CD3+CD8+CD4-, CD4+CD8+CD3- single, doublepositiveтакже имеют благоприятное значение при прогно-стической оценке дальнейшего течения заболеванияв группе лечения. Все приведенные индексы свиде-тельствуют о положительном влиянии на иммунныйстатус, в особенности на клеточное звено иммуните-та. Отмечается более быстрое снижениеCD3+CD4+CD8- в контрольной группе в течение 1-гомесяца наблюдения, однако в последующем сниже-ния значения показателя не отмечается. К моментуокончания наблюдения более выраженным оказыва-ется снижение CD3+CD4+CD8- в группе лечения. По-добная динамика отмечается при анализе CD3+CD8+CD4- с более выраженным снижением индексав группе лечения. CD4+CD8+CD3- single отмечает по-вышение в обеих группах на фоне проводимой тера-пии. При этом комбинированная терапия приводит кболее выраженной динамике индекса и большемуего росту. Изменения индекса CD4+CD8+CD3- do-ublepositive отмечают определенную динамику, одна-ко диапазон изменений не имеет большого клиниче-ского значения.

Уровни иммуноглобулинов (Ig) в ходе проведенияисследования нормализовались. Более быстрая дина-мика нормализации показателей отмечалась в груп-пе лечения. К моменту окончания исследованияуровни IgM и G в группе пациентов, получающихкомбинированную терапию, соответствовали рефе-рентным значениям. Причем более быстрые темпынормализации показателей IgG были характерны дляконтрольной группы пациентов, а IgМ – для группылечения (рис. 9). Данное различие, вероятно, связанос механизмом действия препаратов и обусловленовлиянием на клеточное и гуморальное звенья иммун-ной системы, что подтверждается изменениями им-мунных индексов.

При проведении исследования у пациентов обеихгрупп не обнаруживались антинуклеарные антитела(ANA), антитела к митохондриям (AMA), антитела кфосфолипидам (Anti-PhLA), антитела к микросомампочек 1-го типа (Anti-LKM1).

Уровень фибротических изменений печени оцени-вался нами с использованием нескольких методик.Проводилась оценка состояния печени с помощьюУЗИ, при этом определялись также размеры печени,эхогенность, наличие жидкости в брюшной полости.Учитывая сложную воспроизводимость и неоднознач-ность интерпретации полученных с помощью УЗИ

данных, а также сложностей фиксации результатовдля оценки динамики изменений, необходимо былоиспользование ряда других методик [2, 3, 20, 21].

«Золотым стандартом» диагностики фиброза пече-ни является проведение биопсии с гистологическимисследованием. Гистологическая оценка проводитсяпо шкалам Desmet (1984 г.) в модификации Серова;шкале JSHAK или METAVIR. В связи с инвазивностью, сбольшой погрешностью гистологического исследо-вания, связанной с «ошибками попадания» иглы припункционной биопсии печени, различием в интер-претации результатов для ранней диагностики пато-логических процессов в настоящее время уделяютбольшое внимание неинвазивным методам диагно-стики фиброза. К ним относят биопрогностическиелабораторные тесты; эластометрию печени; УЗИ,компьютерную и магнитно-резонансную томогра-фию печени, ультразвуковую допплерографию сосу-дов печени и селезенки с расчетом индексов фибро-за и портальной гипертензии [2, 3, 5, 12, 14, 21].

С учетом сложностей использования инвазивныхметодов и наличия множества новых современныхметодов для определения степени фиброза исполь-зовались «Стеатоскрин» (рис. 10), а также непрямаяультразвуковая эластометрия. Оба метода на дан-ный момент хорошо изучены, для них исследованакорреляция со степенями фиброза печени и под-тверждена результатами множества исследований[2–4, 19, 20].

Для оценки выраженности фиброза печени ис-пользуют также системы ФиброТест и АктиТест, рас-сматривая их в качестве альтернативы биопсии. Фиб-роТест включает 5 биохимических показателей: a2-макроглобулин (активирует клетки Ито), гаптогло-бин (отражает стимуляцию клеток печени ИЛ), апо-липопротеин А1, ГГТП, общий билирубин. АктиТестоценивает вирусную некровоспалительную актив-ность и в дополнение к перечисленным компонен-там включает аланиновую аминотрансферазу – АЛТ.

ФиброМакс является сочетанием пяти неинвазив-ных тестов: ФиброТест и АктиТест, СтеатоТест (диаг-ностирует стеатоз печени), НешТест (диагностируетНАСГ), АшТест (диагностирует тяжелый алкогольныйстеатогепатит). В ФиброМаксе определяется a2-мак-роглобулин, гаптоглобин, аполипопротеин А1, ГГТП,общий билирубин, АЛТ, АСТ, глюкоза, ТГ, холестерин.По полученным данным, с учетом возраста и пола па-циента рассчитываются стадия фиброза и уровеньактивности гепатита. Лимитируют использование те-стов признаки холестаза, отрицательно влияющие надиагностическую значимость тестов.



Рис. 9. Уровни IgM и G. Различия между группами лечения иконтроля против начального уровня во всех случаяхстатистически достоверны (p<0,05).

Рис. 10. Компоненты теста «Стеатоскрин».

Исходная степень стеатоза печени была сопоста-вима в 2 группах и составляла около 0,46 по даннымтеста «Стеатоскрин» (p<0,05). По окончании наблю-дения по данным обследования признаки развитиястеатоза печени были менее выражены у пациентов,получающих комбинированную терапию (рис. 11).Это подтверждает большее снижение степени стеа-тоза печени в группе лечения (0,22) по сравнению сгруппой контроля (0,34).

ВыводыРезультаты исследования показали клинически

значимое влияние комбинированной терапии ме-тионином и ЭФЛ у пациентов молодого возраста схроническим поражением печени на показатели ли-пидного спектра и иммунные индексы. Включение всхему терапии заболеваний печени метионина вкомбинации с ЭФЛ приводит к более быстрой нор-мализации клинических показателей, отмечаютсянормализация липидного спектра крови, ускорениевосстановления структуры печени и положительноевлияние на признаки воспаления.

Включение метионина в комплексе с ЭФЛ в тера-пию НАЖБП совместно оказывает положительноедействие на иммунные индексы, что свидетель-ствует об уменьшении воспалительных процессовс вовлечением иммунных механизмов. Это особен-но важно у пациентов с метаболическим синдро-мом. Представляется целесообразным комбиниро-вание ЭФЛ с метионином при лечении заболева-ний печени.

Литература1. Буеверов А.О., Богомолов П.О. Неалкогольная жировая болезньпечени: обоснование патогенетической терапии. Клин. пер-спективы гастроэнтерол. 2009; 1: 3–9.

2. Вялов С.С., Кузнецов В.И., Ходорович А.М. Новые возможностивыявления скрытых заболеваний у студентов с помощьюскрининговой диагностики в рамках программы «Здоровье»:внедрение и эффективность. Вестник РУДН, Серия Медицина.М.: РУДН, 2009; 4 (33): 92–8.3. Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Коновалова О.Н. и др. Сфера кли-нического применения неинвазивных методов оценки фиброзапечени: результаты собственных исследований в многопро-фильном стационаре. Клин. мед. 2009; 9: 40–5.4. Павлов Ч.С., Золотаревский В.Б., Ивашкин В.Т. и др. Структу-ра хронических заболеваний печени по данным биопсии и мор-фологического исследования ее ткани. Рос. журн. гастроэнте-рол., гепатол., колопроктол. 2007; 17 (1): 90.5. Clark JM. The epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease inadults. J Clin.Gastroenterol 2006; 40 (Suppl. 1): S5–10.6. Гриневич В.Б., Сас Е.И., Ефимов О.И. Неалкогольный стеатоге-патит как патофизиологическая адаптивная реакция наатерогенные изменения липидного спектра сыворотки крови.Медицинский альманах. 2009; 4: 54–9.7. Карнейро де Мур М. Неалкогольный стеатогепатит. Клин.перспективы в гастроэнтерол., гепатол. 2001; 2: 12–5.8. Сторожаков Г.И., Ивкова А.Н. Патогенетические аспектыфиброгенеза при хронических заболеваниях печени. Клин. пер-спективы гастроэнтерологии, гепатологии 2009; 2: 3–10.9. Donnelly KL, Smith CI, Schwarzenberg SJ et al. Sources of fatty acidsstored in liver and secreted via lipoproteins in patients with NAFLD. JClinInvest 2005; 115 (5): 1343–51.10. Parsons CJ, Takashima M, Rippe RA. Molecular mechanisms of he-patic fibrogenesis. J Gastroenterol Hepatol 2007; 22 (1): 79–84.11. Вялов С.С., Вялов И.С., Aleksanyan A.A. Коррекция иммунногостатуса у пациентов с хронической ассоциированной вирус-ной инфекцией в послеоперационном периоде. Проблемы амбу-латорной хирургии. Под ред. П.Н.Олейникова. Х научно-практ.конф. М: ИКАР, 2009; с. 342–7.12. Гриневич В.Б., Сас Е.И., Ефимов О.И. и др. Коррекция дисбиозакишечника – фактор преодоления инсулинорезистентности.Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2009; 19 (1,Прил. 33): 90–1.13. Possemiers S et al. Changes in gut microbiota control inflamma-tion in obese mice through a mechanism involving GLP–2–drivenimprovement of gut permeability. Gut 2009; 58: 1091–103.14. Vyalov SS. Bacterial overgrowth syndrome effect on the course ofnonalcoholic steatohepatitis. GASL Annual Scientific Meeting, A24; Li-ver and inflammation, Regensburg, Germany, 2011.15. Драпкина О.М., Корнеева О.Н., Ивашкин В.Т. Терапия неалко-гольного стеатогепатита при метаболическом синдроме:фокус на эссенциальные фосфолипиды. Лечащий Врач. 2010; 2:43–5.16. Permana PA, Menge C, Reaven PD. Macrophage–secreted factorsinduce adipocyte inflammation and insulin resistance. Biochem-Biophys Res Commun 2006; 341 (2): 507–14.17. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Синдром инсулинорезистент-ности. Рус. мед. журн. 2009; 3 (3): 45–9.18. Ratzui V, Zelber-Sagi S. Pharmacologic therapy of non-alcoholicsteatohepatitis. Clin Liver Dis 2009; 13 (4): 667–88.19. Vyalov SS. Polyprenols effect on inflammation and liver fibrosis.GASL Annual Scientific Meeting, A25; Liver and inflammation, Re-gensburg, Germany, 2011; 20.20. Вялов С.С. Алгоритмы диагностики. Практическое руковод-ство. Изд. 3-е, дополненное. М.: МЕДпресс-информ, 2010.21. Вялов С.С., Вялов И.С. и др. Общая врачебная практика: ди-агностическое значение лабораторных исследований. Учебноепособие. Под ред. С.С.Вялова, С.А.Чорбинской. Изд. 4-е, дополнен-ное. М.: МЕДпресс-информ, 2010.



Рис. 11. Оценка состояния печени – степень фиброза поданным «Стеатоскрин».

*

Российская общественная организация«Российское общество кардиосоматиче-ской реабилитации и вторичной профи-

лактики» (РосОКР) поздравляет известного кар-диолога, директора Института клинической кар-диологии им. А.Л.Мясникова ФГУ РКНПК, пре-зидента Медицинского общества по артериальнойгипертонии, вице-президента Всероссийского на-учного общества кардиологов и национальнойАссоциации по борьбе с инсультом, профессораИрину Евгеньевну Чазову с юбилеем!

Ирина Евгеньевна является классическим об-разцом ученого, врача, организатора научных ис-следований, успешно работающего по самымсложным и социально важным областям кардио-логии. Это – первичная легочная гипертония (поинициативе Ирины Евгеньевны создан Россий-ский реестр больных с этой тяжелой патологией),системные гипертензии, среди которых ведущеезначение имеет артериальная гипертония – одиниз главных факторов риска ишемической болезнисердца, инсульта, почечной недостаточности и ихтяжелых осложнений.

Ирина Евгеньевна была постоянным инициато-ром и руководителем рабочей группы по созда-нию популярных среди врачей Рекомендаций подиагностике, лечению и ведению этих больных.Следует отметить, что Рекомендации оперативнореагируют на появление новых данных и новыхфактов, требующих широкого оповещения средиврачей.

Ирина Евгеньевна инициировала организациюсети образовательных Школ по артериальной ги-пертонии, уже сыгравших положительную роль вэффективности лечения артериальной гиперто-нии среди населения России.

Ирина Евгеньевна является автором моногра-фий, учебных пособий и научных статей, она вос-питала плеяду учеников, работающих во многихрегионах России. Неудивительно, что Ирина Ев-геньевна награждена премией Правительства РФв области науки и техники.

Пожелаем Ирине Евгеньевне отличного здо-ровья, счастья, благополучия и новых творческихуспехов.

Президент РосОКР Д.М.АроновВице-президент РосОКР М.Г.Бубнова

К юбилею директора института клинической кардиологии им. А.Л.МясниковаИрины ЕвгеньевныЧазовой

123317, Россия, Москва, Пресненская набережная, д. 10, БЦ "Башня на Набережной", Блок Б

]e/za³^ [/eb ` РcfОКР · calcium antagonists and nephroprotection: state -of -the -art and...

Documents