TEST  GLOBALE  DEI  NEUROTRASMETTITORI  

PSICOSOMATICI    

Evasio  Pasini  (Cardiologo)  

COSA  C’ENTRA  LA  CARDIOLOGIA  CON    

LA  PNEI?  

3

The  Neuro,  Endo,  and  Immune  systems  are  in  constant  conversaFon  

and  regulate  global  metabolism    and  cell  life  

 

! … ?

3

N E I

The  Neuro-­‐Endo-­‐Immune  (NEI)  System  is  Represented  By:  

Cytokines  

Hormones  

NeurotransmiNers  

5

The  NEI  System  

Understanding  the  Cross  talk  between  the  3  key  systems  

Regional  SNS  Control  of  Immunity  Consists  of  Two  Components  

 1.  Neuronal  component  (Sympathe=c  Nerves)  

–  Through  innerva=on  of  immune  organs  and  release  of  NE  and  other  neurotransmiBers  or  pep=des  

2.  Hormonal  component  (HPA-­‐axis)  –  Regulates  immunity  (inflamma=on)  systemically  –  Through  release  of  Epi  and  cor=sol  from  the  adrenal  

glands  

The  Brain  Monitors  and  Regulates  Immune  Responses  (A)  

•  Signaling  between  the  immune  system  and  the  CNS  is  mediated  by:  –  Sympathe=c  nervous  system  (SNS)  

–  Parasympathic  nervous  system  (PNS)  

•  Vagus  nerve  

Sternberg, E.M. (2006). Neural regulation of innate immunity: A coordinated nonspecific host response to pathogens. Nature Reviews, 6, 318-328.

8

•  Inflamma&on  influences  Hormones  

•  Hormones  influences  Inflamma&on  

 Inflammatory  triggers:    •   Bacteria  •   Parasites  •   Viruses  •   Food  proteins  •   Environmental  toxins  •   Psychosocial  stress  

 

Sternberg,  E.M.  (2006).  Nature  Reviews  6:318-­‐328.  

Neuropep=des  in  Inflamma=on  

•  S=mulatory  – Cor=cotrophin  releasing  hormone  (CRH)  – Neuropep=de  Y  (NPY)  – Substance  P  – Calcitonin  gene-­‐related  pep=de  (CGRP)  

•  Inhibitory  – Vasoac=ve  intes=nal  pep=de  (VIP)  – Opiods  (methionine-­‐eukephaline)  – α-­‐Melanocyte  s=mulatory  hormone  (α-­‐MSH)    

ENDOCRINE  PLAYERS  IN  INFLAMMATION    

•  Adrenal  Hormones  (cor=costeroids)  

•  Sex  Hormones  (Estrogens,  Progesterone)  

•  Thyroid  Hormones  

InflammaFon  can  affect    neurotransmiNer  levels  &  behavior  

↓  serotonin  

↑  glutamate  

↑  quinolinic          acid1

1Halperin & Heyes, 1992

Excitotoxicity  &  apoptosis  

Do  these  symptoms  look  familiar?  

12

Brain Fog

Insomnia Cognitive Issues

Anxiety Weight Gain

Fatigue Depression

Poor Psychomotor Performance

Irritability

Sensory Hyperarousal

Chronic  inflamma&on  can  result  in  these  and  other  neuro/endo/metabolic  

symptoms  

12

ESEMPIO  (Intake  Alimentare)  RETE  SEGNALI  TRA  ORGANI  Cervello-­‐IntesFno-­‐Tessuto  Adiposo-­‐Muscolo-­‐Pancreas  

                                                   BRAIN                                                                                AgRP            Catecholam.  

                               MCH              Cor&sol                                  NPY                  Neurotrasm.                                    Α-­‐MSH        Releas.  Factors                                  Orexin          CART  

                                                                           Neurotensin      

     GastrointesFne                        Adipose  Tissue                                                    Muscle                                                                Pancreas    

                 Gherlin                  GLP1                                                Adiponec&n                      AAs                                                                          Bombesin          Obesta&n                                                Lep&n                                                                                                                                                                                                                                                                Amylin            CCK                                                  Resis&n                                                                                                                                                                                                                                                          Glucagon            GIP                                                  TNF-­‐α                                            Insulin            PYY                                                  Polipe&des  

 

COME  GLI  ORNOMI  E  LE  CITOCHINE  INFLUENZANO    

IL  METABOLISMO/FUNZIONE  GENERALE    

E  MUSCOLARE?  

16  

MUSCLE  

Protein  Breakdown  Protein  syntesis  

AA   AA              Energy  

Catabolic Stimuli

• Cortisol • Catecholamines • Glucagone • Cytokines • Others

Anabolic  S&muli    

• Insulin  •   IGF-­‐alfa  •  Others  

AA Release

Blood  pool  Of  AA  

Glucose (via gluconeogenesis)

Cellular Protein Syntesis

Cellular Energy Production

NORMAL

17  

MUSCLE  

Protein  Breakdown  

Protein  syntesis  

AA Release

Blood  pool  Of  AA  

Glucose (via gluconeogenesis)

Cellular Protein Syntesis

Cellular Energy Production

Catabolic Stimuli

• Cortisol • Catecholamines • Glucagone • Cytokines •  Others

Anabolic Stimuli

• Insulin •  IGF •  Others

Ipercatabolic Sindrom Insulin Resistence

EffeBo  NEI  sull’ANZIANO  

Evidenze  Clinico/Sperimentali  

19  

Young Control (water)

Elder Control. Large space between myofibres are seen commonly (arrows).

Muscle

20  

Groups Treatment Sarcomere

Area

Mithocondria

Area

N° Mitocondia

Surfece Unit

1 Young

0,79

± 0,13

0,45

±0.19

12.38

± 5.77

2 Elder

0,57

± 0,2

0,15

±0.05

4.5

± 2.9

Statistic

P<0.05

1 vs 2

1 vs 2

1 vs 2

Skeletal Muscle: Morphometric Pameters

Total area examine = 115,000µ2 in each group .

21  

DNA  Mitocondriale  Totale  

012345678910

Giovani Anziani

22  

PGC-­‐1Alfa  (gene  che  regola  la  mitocondriogenesi)  

0

5

10

15

20

25

Giovani Anziani

23  

Anziano controllo 20x

Luce polarizzata

(fibre rosse = fibrosi))) oltre alla fibrosi si osserva una forte disorganizzazione delle fibre collagene.

Giovane controllo 20x

Luce polarizzata

(fibre gialle = collagene costitutivo) Non si osserva fibrosi disorganizzazione del collagene

Sirius Red: valutazione fibrosi muscolo scheletrico Luce polarizzata

Luce polarizzata

EffeBo  NEI  sullo    Scompenso  Cardiaco  

Evidenze  Clinico/Sperimentali  

25  

Is  Nutri&onal  Intake  Adequate    in  CHF  Pa&ents?  

Aquilani,  Pasini  et  al:  J  Am  Coll  Cardiol  42(7)  1218-­‐1223-­‐2003  

•  57  pz  non  obesi  anziani  (NYHA  II-­‐III)  +  49  controlli    •  BMI>25  •  Valuta=  per  7  gg:  

–  Introduzione  quan=/qualita=va  di  cibo  – Res=ng  e  Total  Energy  Expenditure  (REE  e  TEE)  mediante  calorimetria  indireBa  

–   Bilancio  azotato  (valutazione  demolizione  AA)  – Quadro  ormonale  (bilancia    ana/catabolica)  

26  

Is  Nutri&onal  Intake  Adequate  in  CHF  Pa&ents?  Consumo  EnergeFco  

Resting Energy Expenditure

0

250

500

750

1000

kcal/m

2

Control CHF

*

Total Energy Expenditure

0

1000

2000

Control CHF

*

kcal/m

2

* p<0.01

Figure 1

27  

Is  Nutri&onal  Intake  Adequate  in  CHF  Pa&ents?  Bilancio  Calorico  

Calorie Balance

-300

-200

-100

0

100

200

300

Control CHF*

kcal

/day

* p<0.01

Figure 2

28  

Is  Nutri&onal  Intake  Adequate  in  CHF  Pa&ents?  Bilancio  Azotato  

Nitrogen Balance

-3

-2

-1

0

1

2

3

Control CHF*

g/d

ay

* p<0.01

Figure 3

29  

Is  Nutri&onal  Intake  Adequate  in  CHF  Pa&ents?  Quadro  Ormonale  

     Cor&solo  (nmol/L)  

Controlli  =  308+94      CHF=631*  +182  Insulina  (uUL/ml)  

Controlli  =  13.2+7.6                      CHF=10.7+4.0  Cor&solo/Insulina  

Controlli  =  23.3+12                            CHF=  59.1*+25    *p<0.05  

Increased  Skeletal  Muscle  AA  Release  with  Light  Exercise  in  Decondi&oned  Pa&ents  with  Heart  Failure  (Aquilani,  Pasini  et  al:  J  Am  Coll  Cardiol  2005  )  

•  We  evaluate  the  effects  of  light  work  (20  WaBs  by  cycleBe)  on  the  net  muscle  release  of  AA    

•  We  studied  chronically  stable  untrained  normonourished  CHF  pa=ents  (NYHA  II/III)  +  controls  

•  Net  AAs  uptake/release  was  calculated  as  A-­‐V  difference  x  leg  flow  (by  catheters  into  and  Femoral  Artery  and  Vein)  

•  Blood  AA  concentra=on  were  measured    by    HPLC  

NET AMINOACID UPTAKE AND RELEASE

Muscle amino acid net uptake and/or release at rest and during light exercise (20W) in controls (open bars) and chronic heart failure (CHF) patients (solid Bars)

Increased  Skelatal  Muscle  AA  Release  with  Light  Exercise  in  DecondiFoned  PaFents  with  Heart  Failure  

 (J  Am  Coll  Cardiol  2005  )  

Cor&sol  (nmol/L)  Control  =  297+78      CHF=703*  +151  

Insulin  (uUL/ml)  Control  =  12.7+5.5                      CHF=11.3+6.0  

Cor&sol/Insulin  Control  =  23.4+9                            CHF=  63.2*+28    *p<0.05  

33  

   

           Cont.        Cont.  AAs  

p-mTor m-Tor

Amino acids

mTor

Insulin

AA

p70S6K

S6

Protein Synthesis

4EBP1

IRS1-2

PI3K

AKT

GLUT4

GLUT4

Glucose

Glucose Uptake

Unknownmediator

Rheb TSC1/2

TNFα

p38MAPK

IKK

MMPsApoptosis

SOCS

StimulationInhibition

eNOS/NO

PGC1-α

Number/Functionof Mitochondria

ATP

ROS

Unknownmediator

Intracellular  metabolism.  The  role  of  signalling  via  the  mTor  pathway  and  other  routes  

(Fla&,  Pasini  et  al:  Am  J  Cardiol  2008)  

Health  Issues  can  be  pinpointed  by  assessing  NEI  imbalances  ???  • Yes.  But  is  a  New  Approach…  

How???  • Measuring:  

–   Anabolic/Catabolic  Circula=ng  Molecules    – Metabolic/Func=onal  effects    on  body  organs  

•  IntegraFng  data